Precedex

Como o Precedex funciona?

O Precedex^® promove sedação (indução de um estado
calmo) sem diminuição da frequência respiratória. Durante esse
estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. O
início de ação deste medicamento ocorre em até 6 minutos e a
meia-vida (tempo necessário para que a quantidade da substância
administrada na corrente sanguínea se reduza à metade) de
eliminação é de cerca de 2 horas.

Contraindicação do Precedex

Precedex^® é contraindicado em pacientes com alergia
conhecida à dexmedetomidina (substância ativa de
Precedex^®) ou qualquer excipiente da fórmula.

Como usar o Precedex

Precedex^® deve ser utilizado apenas por profissional
habilitado tecnicamente no cuidado de pacientes sob tratamento
intensivo. Devido aos efeitos conhecidos, os pacientes devem ser
monitorados continuamente. A utilização de injeções em
bolus (infusão rápida) de Precedex^® não deve
ser utilizada para minimizar os efeitos colaterais indesejáveis.
Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido
associados com a utilização de Precedex^® em alguns
voluntários jovens saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a
utilização foi diferente da recomendada, como infusão intravenosa
rápida ou administração em bolus.

Administração

Deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para
administrar Precedex^®. Técnicas estritamente assépticas
(livre de microrganismos) devem ser sempre mantidas durante o
manuseio da infusão de Precedex^®. A preparação das
soluções para infusão é a mesma, tanto para dose inicial como para
dose de manutenção. Para preparar a infusão, retire 2 mL de
Precedex^® solução injetável concentrada para infusão e
adicione 48 mL de cloreto de sódio a 0,9% para totalizar 50 mL.
Para misturar de modo correto, agite suavemente. O
Precedex^® deve ser utilizado através de um sistema de
infusão controlada. Após a diluição do concentrado, o produto deve
ser utilizado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da
diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a
diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre
2 a 8ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco
microbiológico. Produtos de uso intravenoso devem ser inspecionados
visualmente, em relação a partículas e alterações de cor, antes de
serem administrados ao paciente.

Cada ampola deve ser usada somente em um paciente.

Compatibilidade

Foi demonstrado que o Precedex^® é compatível com a
coadministração das seguintes preparações e medicamentos
intravenosos: solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de
sódio a 0,9%, manitol a 20%, cloridrato de alfentanila, sulfato de
amicacina, aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina
sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica, azitromicina,
aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de
butorfanol, gluconato de cálcio, cefazolina sódica, cloridrato de
cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana
sódica, cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica,
ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato de clorpromazina,
cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio,
fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina,
cloridrato de diltiazem, cloridrato de difenidramina, cloridrato de
dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina,
hiclato de doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de
efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de eritromicina,
esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol,
furosemida, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, cloridrato de
granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, succinato
sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de
hidroxizina, lactato de inamrinona, cloridrato de isoproterenol,
cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de
lidocaína, linezolida, lorazepam, sulfato de magnésio, cloridrato
de meperidina, succinato sódico de metilprednisolona, cloridrato de
metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de
nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina,
ofloxacino, cloridrato de ondansetrona, piperacilina sódica,
piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloreto de potássio,
cloridrato de procainamida, edisilato de proclorperazina,
cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de ranitidina,
brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de
rocurônio, bicarbonato de sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de
sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina, ticarcilina
dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato
de tobramicina, cloridrato de vancomicina, cloridrato de verapamil,
tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de
pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de
mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina,
sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de
fentanila, além de substitutos do plasma.

Incompatibilidade

Precedex^® não deve ser misturado com outros produtos
ou diluentes, exceto aqueles mencionados acima. Foi demonstrada
incompatibilidade com anfotericina B e diazepam.

Posologia do Precedex

Adultos

O Precedex^® deve ser individualizado e titulado
segundo o efeito clínico desejado. Para pacientes adultos é
recomendável iniciar Precedex^® com uma dose de 1,0
mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que
pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h. A taxa de infusão de manutenção
pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado. Em
estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração,
foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h. O
Precedex^® tem sido utilizada tanto para pacientes que
requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração
espontânea após extubação (retirada da sonda usada para intubação).
Foi observado que pacientes recebendo Precedex^® ficam
despertáveis e alertas quando estimulados. Este é um componente
esperado da sedação por Precedex^® e não deve ser
considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de
outros sinais e sintomas clínicos. O Precedex^® foi
continuamente infundida em pacientes ventilados mecanicamente antes
da extubação, durante extubação e pósextubação. Não é necessário
descontinuar a Precedex^® antes da extubação.

Precedex^® não deve ser misturado com outros produtos
ou diluentes, exceto: solução de ringer lactato, dextrose a 5%,
cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%, tiopental sódico,
etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio,
succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio,
brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de
atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além
de substitutos do plasma.

Para pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, pode ser
requerido ajuste de dose.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Precedex^® em pacientes
menores de 18 anos não foram estudadas.

Disfunção hepática

Ajustes de dose podem ser necessários para pacientes com
insuficiência hepática.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas
(com doenças nos rins).

Idosos

Ajustes de dose podem ser necessários para idosos. Pacientes
idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses
menores de dexmedetomidina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Precedex?

Como Precedex^® é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste
medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Precedex

Administração do medicamento

Precedex^® deve apenas ser utilizado por profissionais
treinados no cuidado de pacientes que necessitam de tratamento
intensivo ou em sala de operação. Devido aos conhecidos efeitos
farmacológicos de Precedex^® os pacientes devem ser
monitorados continuamente enquanto estiverem recebendo
Precedex^®.

Observou-se que alguns pacientes recebendo Precedex^®
podem ser despertados e ficarem alertas quando estimulados. Este
fato isolado não deve ser considerado como evidência de falta de
eficácia na ausência de outros sinais e sintomas e clínicos.

Hipotensão, bradicardia e parada sinusal

Episódios clinicamente significativos de bradicardia (lentidão
excessiva do coração) e parada sinusal (interrupção temporária na
geração de impulso nas fibras musculares do coração) foram
reportados com a utilização de Precedex^® em voluntários
jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado (aumento no número de
impulsos transmitidos pelo nervo vago) ou, pela utilização por vias
diferentes incluindo a utilização intravenosa rápida ou em
bolus.

Relatos de hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa) e
bradicardia foram associados com a infusão de Precedex^®.
Uma vez que Precedex^® tem o potencial para aumentar
bradicardia induzida por estímulo vagal, os médicos devem estar
preparados para intervir.

Deve haver cautela quando utilizar Precedex^® em
pacientes com bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular
grave. Uma vez que Precedex^® diminui as atividades do
sistema nervoso simpático (resposta do corpo em situações
estressantes), hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por
serem mais pronunciados em pacientes com hipovolemia (quando há
pouco líquido dentro dos vasos sanguíneos), diabetes
mellitus ou hipertensão (pressão arterial alta) crônica e
em pacientes idosos.

Em estudos clínicos onde outros vasodilatadores (produzem
relaxamento e dilatação dos vasos sanguíneos) ou agentes
cronotrópicos (que atuam no ritmo cardíaco) negativos foram
coadministrados com Precedex^®, não foi observador um
efeito farmacodinâmico (modo como as substâncias afetam o corpo)
aditivo. Ainda assim, devese ter cuidado quando tais agentes forem
administrados com Precedex^®.

Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir
a diminuição ou interrupção da infusão de Precedex^®,
aumentando o índice de utilização intravenosa de fluidos, elevação
das extremidades inferiores e uso de agentes vasopressores (que
aumentam a pressão sanguínea). A utilização de agentes
anticolinérgicos (por exemplo, glicopirrolato, atropina) deve ser
considerada para modificar o tônus vagal. Em estudos clínicos, o
glicopirrolato ou a atropina foram eficazes no tratamento da
maioria dos episódios de bradicardia induzida
por Precedex^®. Entretanto, em alguns pacientes com
disfunção cardiovascular significativa foram requeridas medidas de
ressuscitação mais avançadas.

Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser
potencializados quando o Precedex^® é usado
simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar
redução de dose de propofol ou midazolam. Pacientes idosos acima de
65 anos de idade, ou pacientes diabéticos têm maior tendência à
hipotensão com a utilização de Precedex^®. Todos os
episódios reverteram espontaneamente ou foram tratados com a
terapia padrão.

Hipertensão temporária

Hipertensão temporária foi observada principalmente durante a
infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos
iniciais de Precedex^®. O tratamento da hipertensão
temporária geralmente não foi necessário, embora a redução da taxa
de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão inicial, os
efeitos centrais de Precedex^® dominam e a pressão
sanguínea geralmente diminui.

Insuficiência adrenal

Estudos em animais sugerem diminuição da função da glândula
adrenal a depender da dose.

Disfunção hepática (fígado)

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática os
valores da depuração (eliminação) foram menores do que em
indivíduos saudáveis. Os valores médios da depuração para
indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram
respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em
indivíduos normais e saudáveis. Embora o Precedex^® seja
dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar
redução da dose, dependendo do grau de disfunção hepática do
paciente.

Abstinência

Sedação em unidade intensiva de tratamento

Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e agitação. Se
taquicardia e/ou hipertensão ocorrerem após a descontinuação de
Precedex^®, terapia de suporte é indicada.

Reações Adversas do Precedex

Os eventos indesejáveis incluem dados de estudos clínicos de
sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes
receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão
contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em
unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais
387 pacientes receberam Precedex^®. Em geral, os eventos
indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do
tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre,
vômitos, hipoxemia (níveis baixos de oxigênio no sangue),
taquicardia (rapidez excessiva no funcionamento do coração),
anemia, boca seca e náusea.

Os eventos indesejáveis mais frequentemente observados,
emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão
incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados^# com
o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes
tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão
contínua

* Diferença estatisticamente significativa entre grupo
dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p ≤ 0,05.
#

Eventos adversos relacionados com o
tratamento:

inclui todos os eventos considerados possíveis ou prováveis de
estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos
investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade ficou
desconhecida ou inespecificada.

Os efeitos adversos são relatados em ordem decrescente de
frequência.

Reação adversa com incidência gt; 2% – população sedação
na UTI

Anemia (quantidade baixa de células vermelhas no sangue),
hipovolemia (quantidade baixa de fluidos dentro dos vasos),
hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), hipocalcemia (nível
baixo de cálcio no sangue), acidose, agitação, bradicardia
(frequência cardíaca baixa), fibrilação arterial (arritmia),
taquicardia, taquicardia sinusal (frequência cardíaca alta),
taquicardia ventricular (arritmia), hipotensão (pressão arterial
baixa), hipertensão (pressão arterial alta), atelectasia (áreas do
pulmão colapsadas), efusão pleural (acumulo de liquido entre as
camadas que revestem os pulmões), hipóxia (menor quantidade de
oxigênio), edema e chiado pulmonar, náusea, boca seca, vômito,
pirexia, hipertermia (febre), arrepios, edemas periféricos,
diminuição da produção urinária, hemorragia pósprocedimento.

 Reação adversa com incidência gt; 2% – população
de sedação de procedimento

Bradicardia, taquicardia, hipotensão, hipertensão, depressão
respiratória, hipóxia, bradipneia (menor frequência respiratória),
náusea, boca seca.

Reações adversas com frequência desconhecida reportadas
após comercialização de Precedex^®

Anemia, acidose, acidose respiratória, hipercalemia (aumento de
potássio no sangue), elevação da fosfatase alcalina (enzima
produzida no fígado), sede, hipoglicemia (nível baixo de açúcar no
sangue), hipernatremia (nível alto de sódio no sangue), agitação,
confusão, delirium, alucinação, ilusão, tontura, dor de cabeça,
neuralgia (dor no nervo), neurite (inflamação do nervo), distúrbio
da fala, convulsão, fotopsia, visão anormal, arritmia, arritmia
ventricular, bradicardia, bloqueio atrioventricular, parada
cardíaca, extra-sístole, fibrilação atrial, bloqueio cardíaco,
inversão de ondas t, taquicardia, taquicardia ventricular,
distúrbio do coração, infarto do miocárdio, hemorragia, oscilação
da pressão arterial, hipertensão, hipotensão, apneia, broncoespasmo
(estreitamento da via respiratória), hipercapnia (aumento de gás
carbônico no sangue), hipoventilação, hipóxia, congestão pulmonar
(acumulo de liquido no pulmão), dor abdominal, diarreia, vomito,
náusea, elevação da gama glutamil transpeptidase (enzima hepática),
função hepática anormal, hiperbilirrubinemia (aumento de pigmento
amarelo encontrado no sangue), elevação da alanina transferase
(enzima hepática), elevação da aspartato aminotransferase (enzima
hepática), elevação do suor, elevação da ureia nitrogenada no
sangue, oligúria (diminuição da frequência urinaria), poliúria
(aumento da frequência urinaria), pirexia (febre), hiperpirexia,
hipovolemia, anestesia leve (diminuição sensibilidade), dor e
rigores (rigidez).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Precedex

Crianças

A eficácia, segurança de Precedex^® em pacientes
pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estudadas.
Portanto, Precedex^® não deve ser utilizado nesta
população.

Pacientes idosos

Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de
65 anos de idade.

Uso durante a gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. A dexmedetomidina demonstrou atravessar a barreira
placentária em estudos publicados em animais e humanos. O
Precedex^® deverá ser utilizado durante a gravidez
somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos
potenciais para o feto. A segurança de Precedex^® no
trabalho de parto e nascimento não foi estudada e, portanto, não é
recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia
cesariana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação

O cloridrato de dexmedetomidina é excretado no leite humano, mas
não foram realizados estudos que avaliam os efeitos da
dexmedetomidina em crianças amamentadas e na produção de leite.

Os benefícios do desenvolvimento e da saúde da amamentação devem
ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de
dexmedetomidina e quaisquer potenciais efeitos adversos da
dexmedetomidina na criança amamentada.

Uma mulher que amamenta pode considerar interromper a
amamentação, ordenhar e descartar o leite materno por 24 horas após
receber a dexmedetomidina, a fim de minimizar a exposição potencial
ao medicamento a um recém-nascido amamentado.

Composição do Precedex

Cada mL de Precedex^® contém:

118 mcg de cloridrato de dexmedetomidina equivalente a 100 mcg
de dexmedetomidina base.

Excipientes:

cloreto de sódio e água para injetáveis

Apresentação do Precedex

Precedex^® 100 mcg/mL em embalagem contendo 5
frascos-ampola flip-top de 2 mL de solução injetável concentrada
para infusão.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto.

Superdosagem do Precedex

A tolerabilidade de Precedex^® foi estudada em um
estudo no qual os indivíduos saudáveis receberam doses iguais e
acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A concentração
plasmática máxima atingida no estudo foi de aproximadamente 13
vezes o limite superior do intervalo terapêutico. Os efeitos mais
notáveis observados em dois pacientes que atingiram as doses mais
elevadas foram bloqueio atrioventricular de primeiro grau e
bloqueio cardíaco de segundo grau. Nenhum comprometimento
hemodinâmico foi observado com o bloqueio atrioventricular e o
bloqueio cardíaco resolveu-se espontaneamente no período de um
minuto.

Cinco pacientes receberam uma superdose de Precedex^®
nos estudos de sedação na unidade intensiva de tratamento. Dois
destes pacientes não tiveram sintomas reportados; um paciente
recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos (duas vezes a
dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a infusão de
manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que receberam
2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram bradicardia
e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu bolus de
Precedex^® não diluído (19,4 mcg/kg) teve uma parada
cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Precedex

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e
opioides

A utilização simultânea de Precedex^® com medicamentos
anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides tende a aumentar o
seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos com
sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma
interação foi evidenciada entre Precedex^® e isoflurano,
propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido aos efeitos,
quando se utiliza Precedex^® com estes agentes, a redução
da dose de Precedex^® ou do sedativo, hipnótico, opioide
ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares (medicamentos que
interrompem a transmissão de impulsos nervosos)

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a utilização de
Precedex^® por 45 minutos na concentração plasmática de 1
ng/mL, não resultou em aumento clinicamente significativo da
grandeza do bloqueio neuromuscular, associado com a utilização de
rocurônio.

Citocromo P450

Cautela deve ser usada durante a administração concomitante de
Precedex^® com outros medicamentos metabolizados pelas
enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6. Durante o tratamento, o paciente
não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e
atenção podem estar prejudicadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Precedex

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de
cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam
dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação,
permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da
necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser
facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados,
o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com
voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de
oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve
evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão
intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram
confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia
intensiva.

Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebocontrolado, em
754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica.
Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam
ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades
sedativas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa)
comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um
ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível
especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de
Ramsay) entre Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e
placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração
total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é
apresentado na Tabela 1.

Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay

No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para
receberem placebo e 178 para receberem Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa numa
dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7
mcg/kg/h) após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg por via
intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do
estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ≥
3.

Os pacientes foram autorizados a receber ‘resgate’ midazolam
como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo.
Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando
necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a
quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação,
assim como especificado quando intubado; Os pacientes randomizados
para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os
pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) (ver Tabela 2).

Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos
sedativos de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa)
comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de
sedação de Ramsay ≥ 3 durante a intubação sem o uso de medicação de
resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de
pacientes no grupo de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) manteve um nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber
qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo
(ver Tabela 2).

Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate
durante a intubação (ITT) (Estudo um)

A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes
randomizados.
^*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
^**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de
morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os
pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os
pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h).
Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de
morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo
placebo.

No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para
receberem placebo e 203 para receberem Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa a dose
de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h)
Após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante
10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para
manter nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram
autorizados a receber ‘resgate’ propofol conforme necessário para
aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi
administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A
medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade
total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a
sedação conforme especificado enquanto intubado.

O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter
a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar
analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada
na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV, seguida da dose de 0,4
mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) durante 10
minutos ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os
resultados destes estudos dão suporte ao perfil excepcional da
dexmedetomidina. Sedação: os pacientes tratados com Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) alcançaram os níveis
clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação
de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os
pacientes tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos
medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que
os pacientes tratados com placebo.

Os pacientes randomizados para placebo receberam
significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados
para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela
3).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em comparação com
o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber
qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).

Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate
durante a intubação (ITT) (Estudo Dois)

^*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
^**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de
morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os
pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os
pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h).
Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de
morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo
placebo.

Num estudo clínico controlado, Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) foi comparado com midazolam para sedação em UTI
superior a 24 horas de duração. O Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) não mostrou ser superior ao midazolam para o
desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os
pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%).
Além disso, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) por mais de 24 horas foi associada com
tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em
eventos adversos.

No estudo SEDCOM a dexmedetomidina foi administrada a pacientes
adultos em doses de 0,2 – 1,4 mcg/kg/h (n=244) ou midazolam [0,02 –
0,1 mg/kg/h (n=122)]. Este estudo confirma que as doses de
dexmedetomidina de até 1,4 mcg/kg/h por mais de 24 horas fornecem
uma sedação semelhante à obtida com midazolam, são seguras e estão
associadas com os melhores resultados clínicos, no presente estudo
ambos os tratamentos foram eficazes em alcançar metas de sedação
desejadas com escores RASS entre -2 e +1, porém os pacientes
tratados com dexmedetomidina estiveram menos tempo na ventilação
mecânica, desenvolveram menos delirium, apresentaram menos
infecções e menos taquicardia e hipertensão que os pacientes
tratados com midazolam.

Além disso, pelo menos 60% dos pacientes tratados com
dexmedetomidina não necessitaram de midazolam ou propofol para
atingir os níveis adequados de sedação, em comparação com os
pacientes tratados com placebo, dos quais aproximadamente 60%
requereram mais de 4 mg de midazolam ou mais de 50 mg de propofol.
Mais de 21% dos pacientes recebendo dexmedetomidina necessitaram
apenas de níveis subterapêuticos de sedativo (de 0 a 4 mg de
midazolam ou de 0 a 50 mg de propofol). Nenhuma diferença
significativa foi observada na frequência respiratória, nem
tampouco nos eventos adversos respiratórios, entre os dois grupos
de pacientes.

Analgesia

Nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados
com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) necessitou de
menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente
significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além
disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos
pacientes que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de
sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de
198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.

Diminuição da ansiedade

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) demonstraram, de modo estatisticamente
significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com
placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que
representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo
dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente
significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo
(7%).

Efeitos hemodinâmicos

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) apresentaram em média pressão arterial e
frequência cardíaca mais baixas.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) é um agonista
alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades
sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após
administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 – 300
mcg/kg). As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após
administração intravenosa lenta de doses altas (≥1000 mcg/kg) ou
infusão intravenosa rápida.

Farmacodinâmica

Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa
respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos
limites normais e não houve evidência de depressão respiratória
quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi
administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de
dose recomendada (0,2 – 0,7 mcg/kg/hr).

A dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória.
Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são
cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem
diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, brusca
diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão
intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina
sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2
pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G
sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a
condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído
ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da
dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam
mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula
espinhal. A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores
beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou
serotoninérgicos.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa, a dexmedetomidina exibe os
seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição,
com meia-vida de distribuição (t_½) de aproximadamente 6
minutos; meia-vida de eliminação total (t_½) de
aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de
equilíbrio (V_SS) de aproximadamente 118 litros. A
depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal
médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.

A dexmedetomidina demonstra farmacocinética linear na faixa de
dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão
intravenosa por até 24 horas. A Tabela 4 mostra os principais
parâmetros farmacocinéticos quando Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) foi infundido (após doses de ataque adequadas) a
taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração
plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33
mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24
horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25
ng/mL) por 24 horas.

Tabela 4: Média ± DP Parâmetros
Farmacocinéticos

^*Apresentado como média harmônica e pseudo desvio
padrão.
^#Média C_ss = Concentração média de
dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A C_SS média foi
calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9
horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18
horas para 24 horas de infusões.

As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram
0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de dexmedetomidina após doses de
manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) de
0,2 a 1,4 mcg/kg/h por gt; 24 horas foram semelhantes aos
parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por lt; 24 horas
em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de
distribuição (V) e t_½ foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67
horas, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de
dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.

A ligação de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi
avaliada no plasma de indivíduos homens e mulheres normais e
saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se
constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas
avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A
fração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) que
estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente
diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada
aos indivíduos saudáveis.

O potencial de deslocamento da ligação proteica de
dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e
lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas
alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa). O potencial de
deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina,
ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) foi explorado in vitro
e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado
por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa).

Metabolismo

A dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com
muito pouca excreção de dexmedetomidina sob a forma inalterada na
urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação
direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450.

As principais vias metabólicas da dexmedetomidina
são

Nglicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação
alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de
CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar
3-hidroxidexmedetomidina, o glicuronideo da
3-hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação
de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina,
3-carboxi N-metil dexmedetomidina e
dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal (t_½) da
dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é
estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa
demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade,
seguida de administração intravenosa de dexmedetomidina
radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi
detectada dexmedetomidina inalterada na urina.

Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi
excretada dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da
radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de
N-glucoronidação representaram aproximadamente 34% de excreção
urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do
fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o
glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido
carboxílicodexmedetomidina, em conjunto, representavam
aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação
de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil
dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e Nmetil
O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da
dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente
circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28%
dos metabólitos urinários não foram identificados.

Populações especias

Sexo

Não houve diferença observada na farmacocinética de Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) devido ao sexo.

Geriatria

O perfil farmacocinético de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) não foi alterado pela idade. Não houve
diferenças na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) em indivíduos jovens (18-40 anos), de meia-idade
(41-65 anos) e idosos (gt; 65 anos).

Disfunção Hepática

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática
(Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração
para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foram menores
em relação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de depuração
para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave
foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em
indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para fármaco
livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados
em indivíduos normais e saudáveis.

Embora o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) seja
dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar
a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

A farmacocinética de dexmedetomidina (C_máx,
T_máx, AUC, t_½, CL, e VSS) não foi
significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal
severa (depuração de creatinina: lt;30 mL/min) se comparada a
indivíduos saudáveis.

Interação Medicamentosa

Estudos in vitro

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos não
demonstraram evidências de interações medicamentosas mediadas
através do citocromo P₄₅₀ que pareceram ser clinicamente
relevantes.

Cuidados de Armazenamento do Precedex

Precedex^® deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30ºC). Não é necessária refrigeração. Após a diluição
do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e
descartado decorridas 24 horas da diluição.

Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição,
recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2 a 8ºC
por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Precedex

MS – 1.2110.0372

Farmacêutica Responsável:

Edina S. M. Nakamura
CRF-SP n° 9.258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904
São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:

Hospira Inc. Rocky Mount
Carolina do Norte – EUA

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32.501, km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica.
Só pode ser vendido com retenção da receita.

Precedex, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.