Linezolida Beker

Nessas infecções estão incluídas:

• Pneumonias (hospitalares ou adquiridas na comunidade);
• Infecções de pele e de tecidos moles (incluindo pé diabético,
  não associado a osteomielite – infecção do osso);
• Infecções enterocócicas (causadas por um tipo de
  bactéria).

Como o Linezolida Beker funciona?

Linezolida pertence a uma nova classe de antibióticos. Atua
inibindo e interrompendo o processo de multiplicação de alguns
tipos de bactérias.

Contraindicação do Linezolida – Beker

Linezolida é contraindicada a pacientes que apresentam
hipersensibilidade (alergia) a Linezolida ou a qualquer componente
da fórmula.

A Linezolida também é contraindicada a pacientes que estejam
usando qualquer medicamento que seja um inibidor da enzima
monoaminoxidase (proteína que aumenta a velocidade de uma
determinada reação química) (ex.: fenelzina, isocarboxazida) ou até
duas semanas de uso de qualquer um destes medicamentos.

A Linezolida é contraindicada a pacientes que
apresentam:

• Hipertensão (pressão alta) não controlada;
• Feocromocitoma (tumor, normalmente benigno, que causa aumento
  da pressão);
• Tireotoxicose (conjunto de sintomas como nervosismo, perda de
  peso, suor excessivo, entre outros, que ocorrem pelo excesso de
  hormônios da tireoide);
• Síndrome carcinoide (conjunto de sintomas causados por um tipo
  especifico de câncer);
• Pacientes utilizando algum dos seguintes tipos de medicamentos:
  agentes simpatomiméticos de ação direta ou indireta (ex.:
  pseudoefedrina, fenilpropanolamina);
• Agentes vasoconstritores (ex.: epinefrina, norepinefrina);
• Agentes dopaminérgicos (ex.: dopamina, dobutamina);
• Inibidores de recaptação de serotonina;
• Antidepressivos tricíclicos;
• Agonistas do receptor de serotonina 5-HT1 (triptanos);
• Meperidina;
• Buspirona.

Como usar o Linezolida – Beker

Linezolida solução injetável pode ser utilizada tanto como
tratamento inicial quanto para a substituição ou continuidade de
outros tratamentos em infecções bacterianas.

Os pacientes que iniciam o tratamento com a formulação
parenteral podem passar a receber a formulação oral, quando
clinicamente indicado.

Instruções para uso e manuseio

Remova a embalagem de papel laminado quando estiver pronto para
ser usado. Verifique se existe vazamento apertando a bolsa
firmemente. Se houver qualquer vazamento, não utilize a bolsa, pois
a esterilidade pode ter sido afetada.

Toda solução não utilizada deve ser desprezada.

Administre a solução injetável em um período de 30 a 120
minutos. Não utilize as bolsas de solução injetável em conexões
seriadas. Não introduza aditivos na solução.

Se a infusão de Linezolida for realizada concomitantemente à
administração de outro fármaco, cada fármaco deve ser administrado
separadamente, de acordo com as doses recomendadas e a via de
administração para cada produto.

Não reconecte as bolsas parcialmente usadas.

A solução injetável de Linezolida é compatível com as
seguintes soluções:

• Glicose 5%;
• Cloreto de sódio 0,9%;
• Ringer Lactato para injeção (Solução de Hartmann para
  injeção).

Incompatibilidade

Não introduza aditivos na solução. Se a infusão de Linezolida
for realizada concomitantemente à administração de outros fármacos,
cada fármaco deve ser administrado separadamente, de acordo com as
doses recomendadas e a via de administração para cada produto. Do
mesmo modo, se for necessário usar o mesmo cateter intravenoso para
a infusão sequencial de várias drogas, o cateter deve ser lavado
antes e depois da administração de Linezolida, com pequeno volume
de uma solução de infusão compatível.

A solução injetável de Linezolida é fisicamente
incompatível com os seguintes compostos:

• Anfotericina B;
• Cloridrato de clorpromazina;
• Diazepam;
• Isetionato de pentamidina;
• Lactobionato de eritromicina;
• Fenitoína sódica e sulfametoxazol/trimetoprima e quimicamente
  incompatível com a ceftriaxona sódica.

Precauções especiais para armazenamento

Manter a bolsa protegida da luz dentro da embalagem de papel
laminado e caixa até o momento do uso. Nessas condições a solução é
estável de acordo com o prazo de validade descrito na embalagem
externa, antes da abertura da bolsa.

Usar imediatamente após a abertura. Se não for usada
imediatamente, nas condições de armazenamento recomendadas, não se
garantem a eficácia e principalmente a segurança de uso de
Linezolida solução injetável.

Posologia do Linezolida Beker

A solução injetável deve ser administrada durante 30 a 120
minutos. A dose recomendada de Linezolida deve ser administrada por
via intravenosa, duas vezes ao dia para pacientes adultos e três
vezes ao dia para pacientes na faixa etária pediátrica.

Duração e dosagens recomendadas

*:

De acordo com os patógenos designados.

† neonatos lt; 7 dias:

a maioria dos neonatos pré-termo lt; 7 dias de idade (idade
gestacional lt; 34 semanas) apresenta valores menores de depuração
sistêmica de linezolida e valores maiores de AUC que muitos
neonatos a termo e lactentes com idades superiores. O tratamento
para estes neonatos deve ser iniciado com uma dose de 10 mg/kg a
cada 12 horas. Deve-se considerar o uso de uma dose de 10 mg/kg a
cada 8 horas em neonatos com uma resposta clínica inadequada. Todos
os pacientes neonatos devem receber 10 mg/kg a cada 8 horas a
partir dos 7 dias de vida.

Pacientes Idosos e Pacientes do Sexo
Feminino

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste posológico.

Não há dados sobre a experiência de Linezolida administrada a
pacientes submetidos a diálise peritoneal ambulatorial continua ou
tratamentos alternativos para falência renal (outros que a
hemodiálise).

Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajuste de dose. No entanto, recomendase que a
Linezolida seja administrada em tais pacientes somente quando o
benefício previsto supere o risco teórico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Linezolida Beker?

Como Linezolida é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, o
médico pode redefinir a programação do tratamento.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Linezolida – Beker

Caso surjam sintomas de insuficiência visual, como alterações na
acuidade visual (visão embaçada, perda de foco), visão de cores,
visão embaçada ou defeito no campo visual, é recomendada uma
avaliação oftálmica imediata. A função visual deve ser monitorada
em todos os pacientes recebendo Linezolida por períodos prolongados
(3 meses ou mais) e em todos os pacientes que relatarem novos
sintomas visuais.

Pacientes com insuficiência renal grave (disfunção grave
dos rins)

Não é necessário ajuste de dose. Porém, Linezolida deve ser
administrada com cautela nestes pacientes e somente quando os
benefícios esperados superarem os riscos teóricos.

Linezolida não está aprovada para o tratamento de pacientes com
infecções da corrente sanguínea relacionadas ao cateter.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Linezolida
quando administrado por períodos superiores a 28 dias.

O significado clínico da interação entre Linezolida e
rifampicina é desconhecido.

Linezolida não tem atividade clínica contra patógenos
Gram-negativos e não é indicada para o tratamento de infecções
Gram-negativas.

Linezolida deve ser usada com cuidado especial em pacientes com
alto risco de morte por infecções sistêmicas, tais como aquelas
infecções relacionadas aos cateteres venosos centrais nas unidades
de terapia intensiva.

Linezolida não está aprovada para o tratamento de pacientes com
infecções da corrente sanguínea relacionadas ao cateter. Alguns
pacientes recebendo Linezolida podem apresentar aumento leve e
reversível da pressão sanguínea induzida pelas medicações
pseudoefedrina ou fenilpropanolamina.

As doses iniciais de fármacos adrenérgicos, como a dopamina ou
agonistas da dopamina, devem ser reduzidas e ajustadas pelo seu
médico para se alcançar a resposta desejada. Relatos espontâneos
muito raros de Síndrome serotoninérgica (pressão alta, rigidez
muscular, tremores, aumento da temperatura, aumento dos batimentos
cardíacos) foram relatados com a coadministração de Linezolida e
agentes serotoninérgicos.

Antibióticos

Não foram observadas interações nos estudos de farmacocinética
com o aztreonam ou a gentamicina. O mecanismo da interação entre
rifampicina e Linezolida e seu significado clínico são
desconhecidos.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa
avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou
da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com
cautela em diabéticos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Linezolida – Beker

⁺Reações consideradas relacionadas ao medicamento em
testes clínicos controlados com uma incidência de pelo menos
1%.
^*Reações adversas identificadas pós comercialização.
^‡Primariamente reportadas em pacientes tratados com
Linezolida por mais tempo que a duração recomendada máxima de 28
dias.
^{^}Ver item ‘Precauções’ e ‘Como usar este
medicamento’.
^ᵃAlgumas vezes progredindo para a perda de visão foram
reportados em pacientes tratados com Linezolida. Estes relatos
foram principalmente em pacientes tratados por períodos mais longos
do que a duração máxima recomendada de 28 dias.
^ᵇA descoloração era removível com limpeza dental
profissional (descamação manual) nos casos com desfecho
desconhecido.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Linezolida – Beker

Capacidade de dirigir e operar máquinas

O efeito de Linezolida sobre a habilidade de dirigir ou operar
máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Linezolida – Beker

Apresentação

Linezolida – solução injetável 2 mg/ml

Embalagem contendo bolsa de polipropileno (pp) com 300 ml;
embalagem contendo 10 bolsas de polipropileno (pp) com 300 ml.

Cada bolsa de polipropileno contém 600 mg de linezolida em 300
ml de solução injetável.

Via de administração: uso injetável por infusão
intravenosa.

Uso adulto.

Uso pediátrico.

Composição

Cada mL deste medicamento, na forma de solução
injetável, contém

O equivalente a 2 mg de linezolida.

Excipientes:

citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, glicose,
hidróxido de sódio^a, ácido clorídricoa e água para
injetáveis.

^a = para acerto de pH.

Superdosagem do Linezolida – Beker

Linezolida solução injetável deve ser sempre utilizada perante a
supervisão de um médico e dentro de hospitais, clínicas ou
instituições de saúde.

A posologia, frequência da utilização e possíveis doses
diferentes das preconizadas nesta bula serão avaliadas pelos
médicos responsáveis. Não foram relatados casos de
superdosagem.

As seguintes informações podem ser úteis

Recomenda-se tratamento de suporte, juntamente com a manutenção
da filtração glomerular (função do rim). Aproximadamente 30% de uma
dose de Linezolida é removida pela hemodiálise.

Em casos de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Linezolida –
Beker

A Linezolida (substância ativa) não é metabolizada de modo
detectável pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) e não
induz nem inibe as atividades das isoformas de CYP humanas
clinicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).

Por essa razão, não são esperadas interações medicamentosas
induzidas por CYP-450 com a Linezolida (substância ativa).

Fármacos como a varfarina e a fenitoína, que são substratos de
CYP2C9, podem ser administrados com a Linezolida (substância
ativa), sem alterações no esquema posológico.

A Linezolida (substância ativa) é um inibidor fraco, não
seletivo e reversível da monoaminoxidase (MAO). Portanto, alguns
pacientes recebendo Linezolida (substância ativa) podem apresentar
aumento leve e reversível da resposta pressórica induzida pela
pseudoefedrina ou fenilpropanolamina.

As doses iniciais de fármacos adrenérgicos, como a dopamina ou
agonistas da dopamina, devem ser reduzidas e ajustadas para se
alcançar a resposta desejada.

Relatos espontâneos muito raros de Síndrome serotoninérgica
foram relatados com a coadministração de Linezolida (substância
ativa) e agentes serotoninérgicos.

Antibióticos

Não foram observadas interações nos estudos de farmacocinética
com o aztreonam ou a gentamicina.

O efeito da rifampicina na farmacocinética da Linezolida
(substância ativa) foi estudado em dezesseis voluntários sadios,
adultos e do sexo masculino recebendo Linezolida (substância ativa)
600 mg duas vezes ao dia por 2,5 dias com ou sem rifampicina 600 mg
uma vez ao dia por 8 dias.

A rifampina diminuiu em média o C_máx e a AUC da
Linezolida (substância ativa) em 21% [IC 90%, 15, 27] e 32% [IC
90%, 27, 37] respectivamente.

O mecanismo desta interação e seu significado clínico são
desconhecidos.

Ação da Substância Linezolida – Beker

Resultados de eficácia

Adultos

Infecções enterocócicas resistentes à
vancomicina

Pacientes adultos com infecção enterocócica resistente à
vancomicina documentada ou suspeita foram inscritos em um estudo
randomizado, multicêntrico, duplo-cego comparando uma dose alta de
Linezolida (substância ativa) (600 mg) com uma dose baixa de
Linezolida (substância ativa) (200 mg) dadas a cada 12 horas (q12h)
por via intravenosa (IV) ou oral durante 7 a 28 dias.

As taxas de cura para a população ITT com infecção enterocócica
resistente à vancomicina documentada no baseline são
apresentadas na Tabela 1 por origem de infecção.

A taxa de cura foi maior no braço de dose alta do que no braço
de dose baixa, embora a diferença não tenha sido estatisticamente
significativa.

Tabela 1. Taxas de cura na visita do teste de cura para
pacientes adultos ITT com infecções enterocócicas resistentes à
vancomicina documentadas no baseline

* Inclui origens de infecção, tais como, abscesso hepático,
sepsia biliar, vesícula biliar necrótica, abscesso pericolônico,
pancreatite e infecção relacionada ao cateter.

Pneumonia nosocomial

Pacientes adultos com pneumonia nosocomial clínica e
radiologicamente documentada foram inscritos em um estudo
randomizado, multicêntrico, duplo-cego.

Os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias.

Um grupo recebeu 600 mg q12h em injeção intravenosa de
Linezolida (substância ativa), e o outro grupo recebeu 1 g q12h de
vancomicina intravenosa. Ambos os grupos receberam aztreonam
concomitante (1 a 2 g intravenosa a cada 8 horas), que poderia ser
continuado se clinicamente indicado.

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de
57% para os pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e
60% para os tratados com vancomicina. As taxas de cura em pacientes
clinicamente avaliáveis com pneumonia associada à ventilação foram
de 47% para pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e
de 40% para os tratados com vancomicina.

Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 94
pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 83
tratados com vancomicina incluía indivíduos que tiveram um agente
patológico isolado antes do tratamento.

As taxas de cura na análise MITT foram de 57% em pacientes
tratados com Linezolida (substância ativa) e de 46% em pacientes
tratados com vancomicina.

As taxas de cura por patógeno para pacientes avaliáveis
microbiologicamente são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de cura na visita de teste de cura para
pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com pneumonia
nosocomial

Infecções complicadas na pele e na estrutura
dérmica

Pacientes adultos com infecções complicadas na pele e na
estrutura dérmica documentadas foram inscritos em um estudo
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de uso duplo de tratamento
inativo, comparando medicações em estudo administradas por via
intravenosa seguidas de medicações dadas oralmente durante um total
de 10 a 21 dias de tratamento.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg q12h IV de
Linezolida (substância ativa) seguida de comprimidos com 600 mg
q12h de Linezolida (substância ativa); o outro grupo recebeu 2 g de
oxacilina a cada 6 horas (q6h) IV seguido de 500 mg q6h de
dicloxacilina oralmente.

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de
90% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de
85% em pacientes tratados com oxacilina.

Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 316
pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de 313
pacientes tratados com oxacilina incluía pacientes que preenchiam
todos os critérios para a entrada no estudo.

As taxas de cura na análise MITT foram de 86% em pacientes
tratados com Linezolida (substância ativa) e de 82% em pacientes
tratados com oxacilina.

As taxas de cura por patógeno para pacientes microbiologicamente
avaliáveis são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes
adultos microbiologicamente avaliáveis com infecções complicadas na
pele e na estrutura dérmica

Um estudo separado forneceu conhecimento adicional com o uso de
Linezolida (substância ativa) no tratamento de infecções devido ao
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).

Este foi um estudo randomizado, aberto, em pacientes adultos
hospitalizados com infecção devido a MRSA documentada ou
suspeita.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 600 mg q12h de
Linezolida (substância ativa) IV seguida por comprimidos com 600 mg
q12h de Linezolida (substância ativa). O outro grupo de pacientes
recebeu 1 g q12h de vancomicina IV.

Ambos os grupos foram tratados durante 7 a 28 dias e puderam
receber aztreonam ou gentamicina concomitante se clinicamente
indicado.

As taxas de cura em pacientes microbiologicamente avaliáveis com
infecção devido ao MRSA na pele ou na estrutura dérmica foram de
26/33 (79%) para pacientes tratados com Linezolida (substância
ativa) e de 24/33 (73%) para pacientes tratados com
vancomicina.

Pacientes pediátricos

Infecções devido a organismos gram-positivos: um estudo sobre
segurança e eficácia forneceu conhecimento sobre o uso de
Linezolida (substância ativa) em pacientes pediátricos para o
tratamento de pneumonia nosocomial, infecções complicadas na pele e
na estrutura dérmica, bacteremia relacionada ao cateter, bacteremia
de origem não identificada e outras infecções devido patógenos
bacterianos Gram-positivos, incluindo Staphylococcus
aureus resistente e suscetível à meticilina e Enterococcus
faecium resistente à vancomicina.

Os pacientes pediátricos recém-nascidos a 11 anos de idade com
infecções causadas por organismos Gram-positivos documentadas ou
suspeitas foram inscritos em um estudo randomizado, aberto,
comparador-controlado.

Um grupo de pacientes recebeu injeção com 10 mg/kg de Linezolida
(substância ativa) IV a cada 8 horas (q8h) seguida por Linezolida
(substância ativa) para 10 mg/kg q8h de Suspensão Oral.

Um segundo grupo recebeu 10 a 15 mg/Kg de vancomicina IV a cada
6 a 24 horas, dependendo da idade e do clearance
renal.

Pacientes que tinham infecções VRE confirmadas foram colocados
em um terceiro braço do estudo e receberam 10 mg/Kg q8h de
Linezolida (substância ativa) IV e/ou oralmente.

Todos os pacientes foram tratados durante um total de 10 a 28
dias e puderam receber antibióticos.

Na população com intenção de tratar (ITT), havia 206 pacientes
randomizados para Linezolida (substância ativa) e 102 pacientes
randomizados para vancomicina. Cento e dezessete (57%) pacientes
tratados com Linezolida (substância ativa) e 55 (54%) tratados com
vancomicina eram clinicamente avaliáveis.

As taxas de cura em pacientes ITT foram de 81% em pacientes
randomizados para Linezolida (substância ativa) e de 83% em
pacientes randomizados para vancomicina (Intervalo de Confiança de
95% da diferença do tratamento; -13%, 8%).

As taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de
91% em pacientes tratados com Linezolida (substância ativa) e de
91% em pacientes tratados com vancomicina (IC de 95%; -11%,
11%).

Os pacientes com intenção de tratar modificada (MITT) incluíam
pacientes ITT que, nos valores basais, tiveram um elemento
patológico Gram-positivo isolado no local da infecção ou no
sangue.

As taxas de cura em pacientes MITT foram de 80% em pacientes
randomizados para Linezolida (substância ativa) e de 90% em
pacientes randomizados para vancomicina (IC de 95%; -23%, 3%).

As taxas de cura para pacientes ITT, MITT e clinicamente
avaliáveis são apresentadas na Tabela 4.

Após o estudo ter sido completado, 13 pacientes adicionais que
variavam de 4 dias a 16 anos de idade foram inscritos em uma
extensão aberta do braço VRE do estudo.

A Tabela 5 fornece as taxas de cura clínica por patógeno para
pacientes microbiologicamente avaliáveis, incluindo pacientes
microbiologicamente avaliáveis com Enterococcus faecium
resistente à vancomicina na extensão deste estudo.

Tabela 4.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes
pediátricos com intenção de tratar, intenção de tratar modificada e
clinicamente avaliáveis através de diagnóstico no
baseline

*Pacientes MITT = ITT com um elemento patológico Gram-positivo
isolado no baseline.

Tabela 5.

Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes
pediátricos microbiologicamente avaliáveis com infecções devido a
patógenos gram-positivos

*Inclui dados de 7 pacientes inscritos na extensão aberta deste
estudo.

Estudo clínico de infecções gram-positivas da corrente
sanguínea relacionadas ao cateter

Um estudo clínico, aberto, randomizado, foi conduzido em
pacientes adultos com infecções sistêmicas relacionadas ao cateter
causadas por patógenos Gram-positivos comparando Linezolida
(substância ativa) (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina
1 g IV a cada 12 horas ou oxacilina 2 g IV a cada 6
horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com duração
do tratamento de 7 a 28 dias.

A taxa de mortalidade neste estudo foi 78/363 (21,5%) e 58/363
(16,0%) para a Linezolida (substância ativa) e o comparador,
respectivamente. Com base nesses resultados de regressão logística,
a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098].

Como a causalidade não foi estabelecida, o desequilíbrio
observado ocorreu principalmente em pacientes tratados com
Linezolida (substância ativa) que apresentavam no pré-tratamento
patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos Gram-negativos e
Gram-positivos, ou nenhum patógeno.

Pacientes randomizados para Linezolida (substância ativa) que
tinham somente uma infecção Gram-positiva no pré-tratamento,
incluindo o subgrupo de pacientes com bacteremia Gram-positiva
apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Linezolida (substância ativa) é um agente antibacteriano
sintético pertencente a uma nova classe de antibióticos, as
oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias
Gram-positivas aeróbicas, algumas bactérias Gram-negativas e
microrganismos anaeróbicos.

A Linezolida (substância ativa) inibe seletivamente a síntese
proteica bacteriana através de um mecanismo de ação singular.

A Linezolida (substância ativa) liga-se aos sítios do ribossomo
bacteriano (23S da subunidade 50S) e impede a formação de um
complexo de iniciação 70S funcional, essencial para o processo de
transcrição.

Suscetibilidade

Somente microrganismos relevantes às indicações clínicas estão
presentes a seguir:

Organismos suscetíveis

(inclusive os resistentes à oxacilina e aos glicopeptídeos)

1. Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

• Enterococcus faecalis.
• Enterococcus faecium*.
• Staphylococcus aureus*.
• Staphylococci coagulase negativa.
• Streptococcus agalactiae*.
• Streptococcus pneumoniae*.
• Streptococcus pyogenes*.
• Streptococci do grupo C.
• Streptococci do grupo G.

2. Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

• Clostridium perfringens.
• Peptostreptococcus anaerobius.
• Peptostreptococcus species.

Microrganismos resistentes

• Haemophilus influenzae.
• Moraxella catarrhalis.
• Neisseria species.
• Enterobacteriaceae.
• Pseudomonas species.

* A eficácia clínica foi demonstrada para isolados
susceptíveis em indicações clinicas aprovadas.

O efeito pós-antibiótico in vitro (EPA) da Linezolida
(substância ativa) para o Staphylococcus aureus foi de
aproximadamente 2 horas.

Parâmetros de avaliação: os seguintes valores da MIC
separam as cepas isoladas sensíveis das cepas isoladas não
sensíveis

S = Suscetível.
I = Suscetibilidade Intermediária.
R = Resistente.
^a A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes
impede a definição de outras categorias que não a categoria
“suscetível”. As cepas com resultados sugestivos de uma categoria
“não suscetível” devem ser testadas novamente e caso o resultado
seja confirmado, devem ser encaminhadas para um laboratório de
referência para testes adicionais.
^b Os padrões de interpretação para S. pneumoniae e
Streptococcus spp. (exceto S. pneumoniae) são aplicáveis apenas
para testes realizados por microdiluição utilizando meio
Mueller-Hinton cátion- ajustado com 2 a 5% de sangue lisado de
cavalo semeado diretamente com uma suspensão de colônia e incubado
a 35°C por 20 a 24 horas.
^c Os padrões de interpretação dos diâmetros de zona são
aplicáveis apenas para testes realizados utilizando Agar
Mueller-Hinton enriquecido com 5% de sangue desfibrinado de ovelha
semeado diretamente com uma suspensão de colônia e incubado a
5% de CO2 a 35°C por 20 a 24 horas.

Os estudos usados para definir os parâmetros de avaliação acima
foram os métodos padronizados de microdiluição e difusão em ágar do
NCCLS (Comitê Nacional para Padrões Laboratoriais Clínicos dos
Estados Unidos).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Linezolida (substância ativa) é absorvida rápida e
extensivamente após a administração oral. As concentrações
plasmáticas máximas são atingidas dentro de 2 horas após a
administração e a biodisponibilidade oral absoluta (equivalência
dos níveis séricos atingidos com as doses oral e intravenosa) é
completa (aproximadamente 100%).

A absorção a partir da suspensão oral é semelhante a obtida com
os comprimidos revestidos e não é afetada significativamente por
alimentos. A C_máx e C_mín (média e desvio
padrão) da Linezolida (substância ativa) plasmática no estado de
equilíbrio foram determinadas em 15,1 (2,5) mg/L e 3,68 (2,68)
mg/L, respectivamente, após administrações intravenosas de 600 mg,
a cada 12 horas.

Em outro estudo com dose oral de 600 mg a cada 12 horas, a
C_máx e C_mín foram determinadas em 21,2 (5,8)
mg/L e 6,15 (2,94) mg/L, respectivamente, no estado de equilíbrio.
As condições de estado de equilíbrio foram alcançadas no segundo
dia de tratamento.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de
40 a 50 litros em adultos saudáveis e aproxima-se do volume de água
corporal total. A ligação às proteínas plasmáticas é de
aproximadamente 31% e não é dependente da concentração plasmática.
As concentrações da Linezolida (substância ativa) foram
determinadas em vários fluidos em estudos com número limitado de
voluntários após a administração de doses múltiplas.

As razões da Linezolida (substância ativa) na saliva e no suor
em relação ao plasma foram 1,2:1,0 e 0,55:1,0, respectivamente. As
mesmas razões para a secreção líquida de revestimento epitelial e
para as células alveolares do pulmão, quando medidas na
concentração máxima em estado de equilíbrio dinâmico, foram 4,5:1,0
e 0,15:1,0, respectivamente.

Informações sobre a farmacocinética em pacientes pediátricos com
derivação ventrículo-peritoneal mostraram concentrações variáveis
de Linezolida (substância ativa) no fluido cerebrospinal após dose
únicas e múltiplas de Linezolida (substância ativa). As
concentrações terapêuticas não foram alcançadas ou mantidas no
fluido cerebrospinal. Portanto, o uso da Linezolida (substância
ativa) para tratamento empírico de pacientes pediátricos com
infecções do sistema nervoso não é recomendado.

Metabolismo

A oxidação metabólica do anel de morfolina resulta
principalmente em dois derivados inativos do ácido carboxílico de
anel aberto. O metabólito de ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) é
menos abundante.

O metabólito de hidroxietilglicina (PNU-142586) é o metabólito
humano predominante e se forma por um processo não enzimático.
Foram caracterizados outros metabólitos inativos em menor
proporção.

Eliminação

Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal de
leve a moderada, a Linezolida (substância ativa) é excretada na
urina principalmente como PNU-142586 (40%), como fármaco inalterado
(30%) e como PNU-142300 (10%), no estado de equilíbrio.

Nenhuma concentração do fármaco inalterado é encontrada nas
fezes, enquanto que aproximadamente 6% e 3% de cada dose são
excretados como PNU-142586 e PNU-142300, respectivamente. A
meia-vida de eliminação é, em média, de cinco a sete horas.

A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração
total da Linezolida (substância ativa). Observa-se um pequeno grau
de não linearidade na depuração com o aumento das doses de
Linezolida (substância ativa).

Isso parece ser devido à depuração renal e não renal menores na
presença de concentrações mais elevadas de Linezolida (substância
ativa). Entretanto, a diferença na depuração é pequena e,
aparentemente, não se reflete na meia-vida de eliminação.

Populações especiais

A C_máx e o volume de distribuição (V_ss) da
Linezolida (substância ativa) são similares independente da idade
nos pacientes pediátricos. Porém, a depuração da Linezolida
(substância ativa) varia em função da idade.

Com exceção dos neonatos pré-termo menores que uma semana de
idade, a depuração é mais rápida em grupos de pacientes mais
jovens, entre 1 semana e 11 anos de idade, resultando numa área sob
a curva (AUC) e meia- vida menores que em adultos. A depuração
da Linezolida (substância ativa) diminui gradativamente com o
aumento da idade dos pacientes pediátricos e em pacientes
adolescentes o valor médio da depuração se aproxima do observado na
população adulta.

Neonatos, crianças e adolescentes

Em neonatos de até 1 semana, a depuração sistêmica da Linezolida
(substância ativa) (baseado no peso corporal) aumenta rapidamente
na primeira semana de vida. Portanto, neonatos recebendo doses
de 10 mg/Kg a cada 8 horas terão maior exposição sistêmica no
primeiro dia após o nascimento.

Entretanto, não se espera acúmulo excessivo com esta dosagem
durante a primeira semana de vida devido ao aumento da depuração
durante este período. Em crianças de 1 semana a 12 anos de idade, a
administração de 10 mg/Kg a cada 8 horas resultou em exposição
semelhante a obtida em adultos recebendo 600 mg a cada 12
horas.

Crianças e adolescentes (lt; 18 anos de
idade)

Em adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da Linezolida
(substância ativa) foi similar a de adultos após uma dose de
600 mg. Portanto, adolescentes recebendo 600 mg a cada 12 horas
apresentam exposição similar à observada em adultos recebendo a
mesma dose.

Idosos

A farmacocinética da Linezolida (substância ativa) não é
significativamente diferente em pacientes com 65 anos ou mais.

Mulheres

As mulheres apresentam um volume de distribuição um pouco menor
que os homens e a depuração média diminui aproximadamente 20%,
quando corrigida para o peso corporal.

As concentrações plasmáticas são um pouco mais elevadas em
mulheres e isso pode ser atribuído, em parte, às diferenças no peso
corporal. Entretanto, como a meiavida média da Linezolida
(substância ativa) não é significativamente diferente em homens e
mulheres, não se espera que as concentrações plasmáticas em
mulheres aumentem substancialmente acima dos valores sabidamente
tolerados e, por essa razão, não são necessários ajustes
posológicos.

Pacientes com insuficiência renal

Após dose única de 600 mg, houve um aumento de 7 a 8 vezes na
exposição aos 2 principais metabólitos da Linezolida (substância
ativa) no plasma de pacientes com insuficiência renal grave (p.
ex.: depuração de creatinina lt; 30 mL/min). Entretanto, não
houve aumento na AUC do fármaco inalterado.

Embora haja remoção dos principais metabólitos da Linezolida
(substância ativa) por hemodiálise, os níveis plasmáticos dos
metabólitos após dose única de 600 mg foram consideravelmente mais
altos após diálise do que aqueles observados em pacientes com
função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada.

Em 24 pacientes com insuficiência renal grave, 21 destes estavam
sob hemodiálise regular, picos de concentrações plasmáticas dos 2
principais metabólitos após vários dias de tratamento foi cerca de
10 vezes as concentrações observadas em pacientes com função renal
normal. Nível de pico plasmático da Linezolida (substância
ativa) não foi afetado. O significado clínico destes achados
não foi estabelecido, assim como o limite de segurança.

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com
insuficiência renal leve, moderada ou grave, pois a depuração renal
é independente da depuração de creatinina. Observou-se,
contudo, que aproximadamente 30% do nível sérico é removido durante
uma sessão de hemodiálise. Assim, a Linezolida (substância ativa)
deve ser administrada preferencialmente após a diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Dados limitados indicam que a farmacocinética da Linezolida
(substância ativa) e seus metabólitos (PNU-142300 ou PNU-142586)
não se alterou em pacientes com insuficiência hepática leve a
moderada (Child-Pugh classe A ou B).

Por essa razão, não é necessário ajuste posológico nesses
pacientes. A farmacocinética da Linezolida (substância ativa) em
pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C)
não foi avaliada.

Entretanto, como a Linezolida (substância ativa) é metabolizada
por um processo não enzimático, não se espera que o comprometimento
da função hepática altere significativamente seu metabolismo.

Dados de segurança pré-clínicos

A fertilidade e reprodução de ratos machos em níveis de
exposição aproximadamente iguais aos valores esperados em humanos
foram reduzidas pela Linezolida (substância ativa), em animais
sexualmente maduros, estes efeitos foram reversíveis. Os efeitos
reversíveis sobre a fertilidade foram mediados por alterações na
espermatogênese.

Os espermatozoides afetados continham mitocôndrias formadas e
orientadas de forma anormal e não eram viáveis. A presença de
esperma anormal no epidídimo foi acompanhada por hipertrofia
epitelial e hiperplasia.

Não foi observado hipertrofia epididimal em cães tratados por 1
mês, embora as alterações de testículos, epidídimo e peso da
próstata tenham sido aparentes.

Uma leve diminuição da fertilidade após tratamento oral foi
apresentada por ratos adultos sexualmente maduros assim como ratos
jovens, que receberam tratamento durante o período de
desenvolvimento sexual (50 mg/Kg/dia do dia 7 ao 36 pós-natal e 100
mg/Kg/dia do dia 37 ao 55), com níveis de exposição de até 1,7
vezes a média da AUC em pacientes pediátricos de 3 meses a 11
anos.

A diminuição da fertilidade não foi observada após tratamento
in utero de curto prazo durante o início do período
neonatal (dia 6 da gestação até dia 5 pós-natal), exposição
neonatal (dia 5 a 21 pós-natal), ou exposição juvenil (dia 22 a 35
pós-natal).

Foram observadas reduções reversíveis na motilidade e morfologia
dos espermatozoides em ratos após tratamento durante os dias 22 a
35 pós-natal. Os estudos de toxicidade reprodutiva em
camundongos e ratos não apresentaram evidências de efeito
teratogênico para níveis de exposição até 4 vezes aos utilizados em
humanos.

Entretanto, as mesmas concentrações de Linezolida (substância
ativa) causaram toxicidade materna em camundongos e foram
observados aumento na mortalidade de embriões, incluindo perda
total da prole, pesos corporais fetais reduzidos e exacerbação da
predisposição genética normal a variações esternais na cepa de
camundongo.

Em ratos, foi observada leve toxicidade materna em doses menores
do que as exposições clínicas esperadas. Do mesmo modo, também foi
determinada toxicidade fetal leve manifestada como pesos corporais
fetais reduzidos, ossificação reduzida das esternébras, sobrevida
reduzida da prole e retardos leves da maturação.

Quando do acasalamento, esses mesmos filhotes apresentaram
evidências de aumento da perda na fase de pré-implantação com
correspondente diminuição de fertilidade, e esse achado foi
relacionado com a dose e reversível após interrupção.

A Linezolida (substância ativa) e seus metabólitos são
excretados no leite de ratas lactantes e as concentrações
observadas foram maiores do que no plasma materno.

A Linezolida (substância ativa) não foi teratogênica em coelhos
quando administrada a cada 12 horas com dose oral total de até 15
mg/Kg/dia (0,06 vezes a exposição clínica, baseado na AUC).

A toxicidade materna (sinais clínicos, redução do ganho de peso
corpóreo e consumo de alimento) ocorreu a 5 e 15 mg/Kg/dia, e
redução de peso corpóreo fetal ocorreu a 15 mg/Kg/dia.

A exposição a Linezolida (substância ativa) foi menor devido a
sensibilidade característica dos coelhos aos antibióticos.

A Linezolida (substância ativa) produziu mielossupressão
reversível em ratos e cães adultos e jovens. Em ratos recebendo 80
mg/Kg/dia de Linezolida (substância ativa) oralmente por 6 meses
foi observado degeneração axonal mínima a leve, não reversível, do
nervo ciático.

Também foi observada degeneração mínima do nervo ciático em 1
macho nesta mesma dose após 3 meses em necropsia interina. A
avaliação morfológica dos tecidos fixados por perfusão foi
conduzida para investigar a evidencia de degeneração do nervo
óptico.

Foi evidenciado degeneração do nervo óptico (mínima a moderada)
em 2 ratos machos que receberam 80 mg/Kg/dia de Linezolida
(substância ativa) por 6 meses, mas a relação direta com o
medicamento foi equivocada devido a natureza precisa do achado e
sua distribuição assimétrica.

A degeneração do nervo foi comparável microscopicamente a
relatos espontâneos de degeneração unilateral do nervo óptico em
ratos “idosos” e pode ser uma exacerbação de uma alteração de fundo
comum.

Cuidados de Armazenamento do Linezolida –
Beker

Linezolida solução injetável deve ser conservada na embalagem
original, em temperatura ambiente (entre 15° C e 30°C), protegida
da luz.

Por ser uma medicação de uso hospitalar, de clinicas ou
instituições estas condições devem ser asseguradas pelos
mesmos.

A bolsa deve estar protegida da luz dentro da embalagem de
plástico aluminizado e caixa até o momento do uso. Nessas condições
a solução é estável de acordo com o prazo de validade descrito na
embalagem externa, antes da abertura da bolsa. Usar imediatamente
após a abertura. Se não for usada imediatamente, nas condições de
armazenamento recomendadas, não se garantem a eficácia e
principalmente a segurança de uso de Linezolida solução
injetável.

O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada
deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Solução límpida, clara, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Linezolida – Beker

Reg. M.S. nº: 1.0346.0019

Responsável Técnica:

Daniela Pacheco
CRF-SP: 22.461

Fabricado e Registrado por:

Beker Produtos Fármaco Hospitalares LTDA.
Estrada Louis Pasteur, 439
Embu das Artes – SP
CNPJ: 47.231.121/0001-08
Indústria brasileira

Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor –
SAC:

(11) 4781-0101

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica – Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Produto isento de látex e de PVC.

Linezolida-Beker, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.