Extodin Bula

Extodin

Como o Extodin funciona?

A dexmedetomidina promove sedação (indução de um estado calmo)
sem diminuição da frequência respiratória.

Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são
cooperativos. O início de ação deste medicamento ocorre em até 6
minutos e a meia vida (tempo necessário para que a quantidade da
substância administrada na corrente sanguínea se reduza à metade)
de eliminação é de cerca de 2 horas.

Contraindicação do Extodin

Extodin é contraindicado em pacientes com alergia conhecida à
dexmedetomidina (substância ativa de Extodin) ou qualquer
excipiente da fórmula.

Como usar o Extodin

Extodin deve ser utilizado apenas por profissional habilitado
tecnicamente no cuidado de pacientes sob tratamento intensivo.
Devido aos efeitos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados
continuamente. A utilização de injeções em bolus (infusão rápida)
de cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizada para
minimizar os efeitos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como
bradicardia e parada sinusal têm sido associados com a utilização
de cloridrato de dexmedetomidina em alguns voluntários jovens
saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a utilização foi
diferente da recomendada, como infusão intravenosa rápida ou
administração em bolus

Administração 

Deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para
administrar o cloridrato de dexmedetomidina.

Técnicas estritamente assépticas (livre de microrganismos) devem
ser sempre mantidas durante o manuseio da infusão de cloridrato de
dexmedetomidina. A preparação das soluções para infusão é a mesma,
tanto para dose inicial como para dose de manutenção. Para preparar
a infusão, retire 2 mL de cloridrato de dexmedetomidina solução
injetável concentrada para infusão e adicione 48 mL de cloreto de
sódio a 0,9% para totalizar 50 mL.

Para misturar de modo correto, agite suavemente. Extodin deve
ser utilizado através de um sistema de infusão controlada. Após a
diluição do concentrado, o produto deve ser utilizado
imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o
produto não seja utilizado imediatamente após a diluição,
recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2º e 8ºC
por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Produtos de uso intravenoso devem ser inspecionados visualmente,
em relação a partículas e alterações de cor, antes de serem
administrados ao paciente. 

Cada frasco-ampola deve ser usado somente em um
paciente. 

Compatibilidade 

Foi demonstrado que o cloridrato de dexmedetomidina é
compatível com a coadministração das seguintes preparações e
medicamentos intravenosos

Solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio a
0,9%, manitol a 20%, cloridrato de alfentanila, sulfato de
amicacina, aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina
sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica, azitromicina,
aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de
butorfanol, gluconato de cálcio, cefazolina sódica, cloridrato de
cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana
sódica, cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica,
ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato de clorpromazina,
cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio,
fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina,
cloridrato de diltiazem, cloridrato de difenidramina, cloridrato de
dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina,
hiclato de doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de
efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de eritromicina,
esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol,
furosemida, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, cloridrato de
granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, succinato
sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de
hidroxizina, lactato de inamrinona, cloridrato de isoproterenol,
cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de
lidocaína, linezolida, lorazepam, sulfato de magnésio, cloridrato
de meperidina, succinato sódico de metilprednisolona, cloridrato de
metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de
nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina,
ofloxacino, cloridrato de ondansetrona, piperacilina sódica,
piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloreto de potássio,
cloridrato de procainamida, edisilato de proclorperazina,
cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de ranitidina,
brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de
rocurônio, bicarbonato de sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de
sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina, ticarcilina
dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato
de tobramicina, cloridrato de vancomicina, cloridrato de verapamil,
tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de
pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de
mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina,
sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de
fentanila, além de substitutos do plasma. 

Incompatibilidade 

Extodin não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes,
exceto aqueles mencionados acima. Foi demonstrada incompatibilidade
com anfotericina B e diazepam. 

Posologia 

Adultos

O cloridrato de dexmedetomidina deve ser individualizado e
titulado segundo o efeito clínico desejado. Para pacientes adultos
é recomendável iniciar cloridrato de dexmedetomidina com uma dose
de 1,0 mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de
manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h. A taxa de
infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito
clínico desejado. Em estudos clínicos com infusões por mais de 24
horas de duração, foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h.
O cloridrato de dexmedetomidina tem sido utilizado tanto para
pacientes que requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com
respiração espontânea após extubação (retirada da sonda usada para
intubação).

Foi observado que pacientes recebendo cloridrato de
dexmedetomidina ficam despertáveis e alertas quando estimulados.
Este é um componente esperado da sedação por cloridrato de
dexmedetomidina e não deve ser considerado como evidência de falta
de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos.

O cloridrato de dexmedetomidina foi continuamente infundido em
pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante
extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar o
cloridrato de dexmedetomidina antes da extubação. 

Extodin não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes,
exceto: solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio
a 0,9%, manitol a 20%, tiopental sódico, etomidato, brometo de
vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de
atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio,
cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato
de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma, e
demais substâncias mencionadas no item “Compatibilidade”. Para
pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, pode ser requerido
ajuste de dose.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em
pacientes menores de 18 anos não foram estudadas. 

Disfunção hepática 

Ajustes de dose podem ser necessárias para os pacientes com
insuficiência hepática.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas
(com doenças nos rins).

Idosos

Ajustes de dose podem ser necessários para idosos. Pacientes
idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses
menores de dexmedetomidina. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Extodin?

Como o cloridrato de dexmedetomidina é um medicamento de uso
exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo
médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose
deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do
tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Extodin

Administração do medicamento 

Extodin deve apenas ser utilizado por profissionais treinados no
cuidado de pacientes que necessitam de tratamento intensivo ou em
sala de operação. Devido aos conhecidos efeitos farmacológicos do
cloridrato de dexmedetomidina os pacientes devem ser monitorados
continuamente enquanto estiverem recebendo Extodin. 

Observou-se que alguns pacientes recebendo cloridrato de
dexmedetomidina podem ser despertados e ficarem alertas quando
estimulados. Este fato isolado não deve ser considerado como
evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e
sintomas clínicos. 

Hipotensão, bradicardia e parada
sinusal 

Episódios clinicamente significativos de bradicardia (lentidão
excessiva do coração) e parada sinusal (interrupção temporária na
geração de impulso nas fibras musculares do coração) foram
reportados com a utilização de cloridrato de dexmedetomidina em
voluntários jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado (aumento no
número de impulsos transmitidos pelo nervo vago) ou, pela
utilização por vias diferentes incluindo a utilização intravenosa
rápida ou em bolus

Relatos de hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa) e
bradicardia foram associados com a infusão de cloridrato de
dexmedetomidina. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina tem o
potencial para aumentar bradicardia induzida por estímulo vagal, os
médicos devem estar preparados para intervir.

Deve haver cautela quando utilizar Extodin em pacientes com
bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular grave. Uma
vez que cloridrato de dexmedetomidina diminui as atividades do
sistema nervoso simpático (resposta do corpo em situações
estressantes), hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por
serem mais pronunciados em pacientes com hipovolemia (quando há
pouco líquido dentro dos vasos sanguíneos), diabetes
mellitus ou hipertensão (pressão arterial alta) crônica e
em pacientes idosos. 

Em estudos clínicos onde outros vasodilatadores (produzem
relaxamento e dilatação dos vasos sanguíneos) ou agentes
cronotrópicos (que atuam no ritmo cardíaco) negativos foram
coadministrados com cloridrato de dexmedetomidina, não foi
observado um efeito farmacodinâmico (modo como as substâncias
afetam o corpo) aditivo. Ainda assim, deve-se ter cuidado quando
tais agentes forem administrados com cloridrato de
dexmedetomidina. 

Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir
a diminuição ou interrupção da infusão de cloridrato de
dexmedetomidina, aumentando o índice de utilização intravenosa de
fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes
vasopressores (que aumentam a pressão sanguínea).

A utilização de agentes anticolinérgicos (por exemplo,
glicopirrolato, atropina) deve ser considerada para modificar o
tônus vagal. Em estudos clínicos, o glicopirrolato ou a atropina
foram eficazes no tratamento da maioria dos episódios de
bradicardia induzida por cloridrato de dexmedetomidina. Entretanto,
em alguns pacientes com disfunção cardiovascular significativa,
foram requeridas medidas de ressuscitação mais avançadas.

Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser
potencializados quando o cloridrato de dexmedetomidina é usado
simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar
redução de dose de propofol ou midazolam.

Pacientes idosos acima de 65 anos de idade, ou pacientes
diabéticos têm maior tendência à hipotensão com a utilização do
cloridrato de dexmedetomidina. Todos os episódios reverteram
espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão. 

Hipertensão temporária 

Hipertensão temporária foi observada principalmente durante a
infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos
iniciais do cloridrato de dexmedetomidina. O tratamento da
hipertensão temporária geralmente não foi necessário, embora a
redução da taxa de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão
inicial, os efeitos centrais do cloridrato de dexmedetomidina
dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui. 

Insuficiência adrenal 

Estudos em animais sugerem diminuição da função da glândula
adrenal a depender da dose. 

Crianças 

A eficácia, segurança do cloridrato de dexmedetomidina em
pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram
estudadas. Portanto, o cloridrato de dexmedetomidina não deve ser
utilizado nesta população. 

Pacientes idosos 

Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de
65 anos de idade. 

Disfunção hepática (fígado) 

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática os
valores da depuração (eliminação) foram menores do que em
indivíduos saudáveis. Os valores médios da depuração para
indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram
respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em
indivíduos normais e saudáveis.

Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado segundo o
efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose,
dependendo do grau de disfunção hepática do paciente. 

Abstinência 

Sedação em unidade intensiva de
tratamento 

Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e
agitação. 

Se taquicardia e/ou hipertensão ocorrerem após a descontinuação
do cloridrato de dexmedetomidina, terapia de suporte é
indicada. 

Uso durante a gravidez 

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. O cloridrato de dexmedetomidina deverá ser utilizado
durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem
os riscos potenciais para o feto. A segurança do cloridrato de
dexmedetomidina no trabalho de parto e nascimento não foi estudada
e, portanto, não é recomendada para uso obstétrico, incluindo
partos por cirurgia cesariana. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou do
cirurgião-dentista. 

Uso durante a amamentação 

Não é conhecido que o cloridrato de dexmedetomidina é eliminado
no leite humano. O cloridrato de dexmedetomidina utilizado
subcutaneamente em ratas que aleitavam foi excretado no leite.
Deve-se ter cautela em administrar cloridrato de dexmedetomidina a
mulheres amamentando. 

Interações medicamentosas 

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e
opioides 

A utilização simultânea de cloridrato de dexmedetomidina com
medicamentos anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides tende a
aumentar o seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos
com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam.
Nenhuma interação foi evidenciada entre cloridrato de
dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam.
Entretanto, devido aos efeitos, quando se utiliza cloridrato de
dexmedetomidina com estes agentes, a redução da dose de cloridrato
de dexmedetomidina ou do sedativo, hipnótico, opioide ou anestésico
concomitante pode ser necessária. 

Bloqueadores neuromusculares (medicamentos que
interrompem a transmissão de impulsos nervosos) 

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a utilização de
cloridrato de dexmedetomidina por 45 minutos na concentração
plasmática de 1 ng/mL, não resultou em aumento clinicamente
significativo da grandeza do bloqueio neuromuscular, associado com
a utilização de rocurônio. 

Citocromo P450 

Cautela deve ser usada durante a administração concomitante de
cloridrato de dexmedetomidina com outros medicamentos metabolizados
pelas enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6. 

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou
operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Extodin

Os eventos indesejáveis incluem dados de estudos clínicos de
sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes
receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão
contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em
unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais
387 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina. Em geral, os
eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do
tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre,
vômitos, hipoxemia (níveis baixos de oxigênio no sangue),
taquicardia (rapidez excessiva no funcionamento do coração),
anemia, boca seca e náusea. 

Os eventos indesejáveis mais frequentemente observados,
emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão
incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados** com o
tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes
tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão
contínua:

* Diferença estatisticamente significativa entre grupo
dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p ≤ 0,05. 
** Eventos adversos relacionados com o tratamento: inclui todos os
eventos considerados possíveis ou prováveis de estarem relacionados
ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles
eventos cuja causalidade ficou desconhecida ou inespecificada.

Os efeitos adversos são relatados em ordem decrescente
de frequência

Reação adversa com incidência gt; 2% – população sedação
na UTI

Anemia (quantidade baixa de células vermelhas no sangue),
hipovolemia (quantidade baixa de fluidos dentro dos vasos),
hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), hipocalcemia (nível
baixo de cálcio no sangue), acidose, agitação, bradicardia
(frequência cardíaca baixa), fibrilação arterial (arritmia),
taquicardia, taquicardia sinusal (frequência cardíaca alta),
taquicardia ventricular, hipotensão, hipertensão, atelectasia
(áreas do pulmão colapsadas), efusão pleural (acumulo de líquido
entre as camadas que revestem os pulmões), hipóxia (menor
quantidade de oxigênio), edema e chiado pulmonar, náusea, boca
seca, vômito, pirexia, hipertermia (febre), arrepios, edemas
periféricos, diminuição da produção urinária, hemorragia
pós-procedimento. 

Reação adversa com incidência gt; 2% – população de
sedação de procedimento

Bradicardia, taquicardia, hipotensão, hipertensão, depressão
respiratória, hipóxia, bradipneia (menor frequência respiratória),
náusea, boca seca. 

Reações adversas com frequência desconhecida reportadas
após comercialização do cloridrato de dexmedetomidina

Anemia, acidose, acidose respiratória, hipercalemia, elevação da
fosfatase alcalina (enzima produzida no fígado), sede hipoglicemia
(nível baixo de açúcar no sangue), hipernatremia (nível alto de
sódio no sangue), agitação, confusão, delirium, alucinação, ilusão,
tontura, dor de cabeça, neuralgia (dor no nervo), neurite
(inflamação do nervo), distúrbio da fala, convulsão, fatopsia,
visão anormal, arritmia, arritmia ventricular, bradicardia,
bloqueio atrioventricular, parada cardíaca, extra-sístole,
fibrilação atrial, bloqueio cardíaco, inversão de ondas t,
taquicardia, taquicardia ventricular, distúrbio do coração, infarto
do miocárdio, hemorragia, oscilação da pressão arterial,
hipertensão, hipotensão, apneia, broncoespasmo (estreitamento da
via respiratória), hipercapnia (aumento de gás carbônico no
sangue), hipoventilação, hipóxia, congestão pulmonar (acúmulo de
liquido no pulmão), dor abdominal, diarreia, vômito, náusea,
elevação da gama glutamil transpeptidase (enzima hepática), função
hepática anormal, hiperbilirrubinemia (aumento de pigmento amarelo
encontrado no sangue), elevação da alanina transferase (enzima
hepática), elevação da aspartato aminotransferase (enzima
hepática), elevação do suor, elevação da ureia nitrogenada no
sangue, oligúria (diminuição da frequência urinária), poliúria
(aumento da frequência urinária), pirexia (febre), hiperpirexia,
hipovolemia, anestesia leve (diminuição sensibilidade), dor e
rigores (rigidez). 

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Extodin

Cada mL contém: 

Cloridrato de dexmedetomidina 118 mcg*.

*Equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base.

Veículo:

cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água
para injetáveis.

Superdosagem do Extodin

A tolerabilidade de cloridrato de dexmedetomidina foi estudada
em um estudo no qual os indivíduos saudáveis receberam doses iguais
e acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A
concentração plasmática máxima atingida no estudo foi de
aproximadamente 13 vezes o limite superior do intervalo
terapêutico. Os efeitos mais notáveis observados em dois pacientes
que atingiram as doses mais elevadas foram bloqueio
atrioventricular de primeiro grau e bloqueio cardíaco de segundo
grau. Nenhum comprometimento hemodinâmico foi observado com o
bloqueio atrioventricular e o bloqueio cardíaco resolveu-se
espontaneamente no período de um minuto. 

Cinco pacientes receberam uma superdose de cloridrato de
dexmedetomidina nos estudos de sedação na unidade intensiva de
tratamento. Dois destes pacientes não tiveram sintomas reportados;
um paciente recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos
(duas vezes a dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a
infusão de manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que
receberam 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram
bradicardia e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu bolus de
cloridrato de dexmedetomidina não diluído (19,4 mcg/kg), teve uma
parada cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de uso de uma dose excessiva deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Extodin

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e
opioides

A coadministração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) com anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides está
suscetível ao aumento de efeitos. Estudos específicos confirmaram
estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e
midazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi evidenciada entre
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e isoflurano,
propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido à possíveis
interações farmacodinâmicas, quando coadministrado com Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa), a redução na dose de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) ou do sedativo,
hipnótico, opioide ou anestésico concomitante pode ser
necessária.

Bloqueadores neuromusculares

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a administração de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por 45 minutos na
concentração plasmática de um ng/mL não resultou em aumento
clinicamente significativo da magnitude do bloqueio neuromuscular
associado com a administração de rocurônio.

Citocromo P450

Estudos in vitro sugerem que Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) é metabolizado por várias
enzimas do citocromo P450, CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19
sem via aparentemente predominante. O Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) mostrou fortes propriedades para inibição de
CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6. Cautela deve ser utilizada durante a
administração concomitante de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) com outros medicamentos metabolizados pelas
enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6.

Ação da Substância Extodin

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de
cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam
dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação,
permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da
necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser
facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados,
o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com
voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de
oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve
evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão
intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram
confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia
intensiva.

Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebocontrolado, em
754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica.
Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam
ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades
sedativas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa)
comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um
ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível
especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de
Ramsay) entre Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e
placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração
total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é
apresentado na Tabela 1.

Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay

Nível clínico

Nível de sedação alcançado

6 Adormecido, sem resposta
5 Resposta adormecida, lenta à pulsação
glabelar leve ou estímulo auditivo alto
4 Adormecido, mas com resposta rápida à
luz glabelar tap ou alto estímulo auditivo
3 O paciente responde aos comandos
2 Paciente cooperativo, orientado e
tranquilo
1 Paciente ansioso, agitado ou
inquieto

No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para
receberem placebo e 178 para receberem Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa numa
dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7
mcg/kg/h) após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg por via
intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do
estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ≥
3.

Os pacientes foram autorizados a receber ‘resgate’ midazolam
como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo.
Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando
necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a
quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação,
assim como especificado quando intubado; Os pacientes randomizados
para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os
pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) (ver Tabela 2).

Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos
sedativos de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa)
comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de
sedação de Ramsay ≥ 3 durante a intubação sem o uso de medicação de
resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de
pacientes no grupo de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) manteve um nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber
qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo
(ver Tabela 2).

Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate
durante a intubação (ITT) (Estudo um)

A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes
randomizados.
*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de
morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os
pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os
pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h).
Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de
morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo
placebo.

No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para
receberem placebo e 203 para receberem Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa a dose
de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h)
Após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante
10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para
manter nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram
autorizados a receber ‘resgate’ propofol conforme necessário para
aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi
administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A
medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade
total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a
sedação conforme especificado enquanto intubado.

O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter
a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar
analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada
na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV, seguida da dose de 0,4
mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) durante 10
minutos ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os
resultados destes estudos dão suporte ao perfil excepcional da
dexmedetomidina. Sedação: os pacientes tratados com Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) alcançaram os níveis
clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação
de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os
pacientes tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos
medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que
os pacientes tratados com placebo.

Os pacientes randomizados para placebo receberam
significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados
para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela
3).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em comparação com
o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber
qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).

Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate
durante a intubação (ITT) (Estudo Dois)

*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de
morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os
pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância
ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os
pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h).
Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de
morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo
placebo.

Num estudo clínico controlado, Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) foi comparado com midazolam para sedação em UTI
superior a 24 horas de duração. O Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) não mostrou ser superior ao midazolam para o
desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os
pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%).
Além disso, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) por mais de 24 horas foi associada com
tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em
eventos adversos.

No estudo SEDCOM a dexmedetomidina foi administrada a pacientes
adultos em doses de 0,2 – 1,4 mcg/kg/h (n=244) ou midazolam [0,02 –
0,1 mg/kg/h (n=122)]. Este estudo confirma que as doses de
dexmedetomidina de até 1,4 mcg/kg/h por mais de 24 horas fornecem
uma sedação semelhante à obtida com midazolam, são seguras e estão
associadas com os melhores resultados clínicos, no presente estudo
ambos os tratamentos foram eficazes em alcançar metas de sedação
desejadas com escores RASS entre -2 e +1, porém os pacientes
tratados com dexmedetomidina estiveram menos tempo na ventilação
mecânica, desenvolveram menos delirium, apresentaram menos
infecções e menos taquicardia e hipertensão que os pacientes
tratados com midazolam.

Além disso, pelo menos 60% dos pacientes tratados com
dexmedetomidina não necessitaram de midazolam ou propofol para
atingir os níveis adequados de sedação, em comparação com os
pacientes tratados com placebo, dos quais aproximadamente 60%
requereram mais de 4 mg de midazolam ou mais de 50 mg de propofol.
Mais de 21% dos pacientes recebendo dexmedetomidina necessitaram
apenas de níveis subterapêuticos de sedativo (de 0 a 4 mg de
midazolam ou de 0 a 50 mg de propofol). Nenhuma diferença
significativa foi observada na frequência respiratória, nem
tampouco nos eventos adversos respiratórios, entre os dois grupos
de pacientes.

Analgesia

Nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados
com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) necessitou de
menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente
significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além
disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos
pacientes que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de
sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de
198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.

Diminuição da ansiedade

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) demonstraram, de modo estatisticamente
significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com
placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que
representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo
dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente
significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo
(7%).

Efeitos hemodinâmicos

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) apresentaram em média pressão arterial e
frequência cardíaca mais baixas.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) é um agonista
alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades
sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após
administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 – 300
mcg/kg). As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após
administração intravenosa lenta de doses altas (≥1000 mcg/kg) ou
infusão intravenosa rápida.

Farmacodinâmica

Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa
respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos
limites normais e não houve evidência de depressão respiratória
quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi
administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de
dose recomendada (0,2 – 0,7 mcg/kg/hr).

A dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória.
Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são
cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem
diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, brusca
diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão
intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina
sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2
pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G
sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a
condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído
ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da
dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam
mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula
espinhal. A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores
beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou
serotoninérgicos.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa, a dexmedetomidina exibe os
seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição,
com meia-vida de distribuição (t½) de aproximadamente 6
minutos; meia-vida de eliminação total (t½) de
aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de
equilíbrio (VSS) de aproximadamente 118 litros. A
depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal
médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.

A dexmedetomidina demonstra farmacocinética linear na faixa de
dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão
intravenosa por até 24 horas. A Tabela 4 mostra os principais
parâmetros farmacocinéticos quando Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) foi infundido (após doses de ataque adequadas) a
taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração
plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33
mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24
horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25
ng/mL) por 24 horas.

Tabela 4: Média ± DP Parâmetros
Farmacocinéticos

*Apresentado como média harmônica e pseudo desvio
padrão.
#Média Css = Concentração média de
dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A CSS média foi
calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9
horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18
horas para 24 horas de infusões.

As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram
0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de dexmedetomidina após doses de
manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) de
0,2 a 1,4 mcg/kg/h por gt; 24 horas foram semelhantes aos
parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por lt; 24 horas
em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de
distribuição (V) e t½ foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67
horas, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de
dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.

A ligação de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi
avaliada no plasma de indivíduos homens e mulheres normais e
saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se
constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas
avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A
fração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) que
estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente
diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada
aos indivíduos saudáveis.

O potencial de deslocamento da ligação proteica de
dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e
lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas
alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de
Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa). O potencial de
deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina,
ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Cloridrato de
Dexmedetomidina (substância ativa) foi explorado in vitro
e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado
por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa).

Metabolismo

A dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com
muito pouca excreção de dexmedetomidina sob a forma inalterada na
urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação
direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450.

As principais vias metabólicas da dexmedetomidina
são

Nglicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação
alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de
CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar
3-hidroxidexmedetomidina, o glicuronideo da
3-hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação
de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina,
3-carboxi N-metil dexmedetomidina e
dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal (t½) da
dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é
estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa
demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade,
seguida de administração intravenosa de dexmedetomidina
radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi
detectada dexmedetomidina inalterada na urina.

Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi
excretada dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da
radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de
N-glucoronidação representaram aproximadamente 34% de excreção
urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do
fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o
glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido
carboxílicodexmedetomidina, em conjunto, representavam
aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação
de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil
dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e Nmetil
O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da
dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente
circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28%
dos metabólitos urinários não foram identificados.

Populações especias

Sexo

Não houve diferença observada na farmacocinética de Cloridrato
de Dexmedetomidina (substância ativa) devido ao sexo.

Geriatria

O perfil farmacocinético de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) não foi alterado pela idade. Não houve
diferenças na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina
(substância ativa) em indivíduos jovens (18-40 anos), de meia-idade
(41-65 anos) e idosos (gt; 65 anos).

Disfunção Hepática

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática
(Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração
para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foram menores
em relação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de depuração
para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave
foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em
indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para fármaco
livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados
em indivíduos normais e saudáveis.

Embora o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) seja
dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar
a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

A farmacocinética de dexmedetomidina (Cmáx,
Tmáx, AUC, t½, CL, e VSS) não foi
significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal
severa (depuração de creatinina: lt;30 mL/min) se comparada a
indivíduos saudáveis.

Interação Medicamentosa

Estudos in vitro

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos não
demonstraram evidências de interações medicamentosas mediadas
através do citocromo P450 que pareceram ser clinicamente
relevantes.

Cuidados de Armazenamento do Extodin

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em
temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC). Não é necessária
refrigeração.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de
fabricação (vide cartucho). 

Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado
imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da
diluição. 

Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição,
recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2º e 8ºC
por não mais de 24 horas para reduzir o risco
microbiológico. 

Após preparo, manter entre 2º e 8ºC por até 24 horas. 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Solução límpida e incolor. 

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se pode
utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Extodin

Registro MS – 1.0497.1393 

União Química Farmacêutica
Nacional S/A 

Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90 
Embu-Guaçu – SP – CEP: 06900-000 
CNPJ 60.665.981/0001-18 
Indústria Brasileira 

Farm. Resp.:

Florentino de Jesus Krencas 
CRF-SP n° 49136 

Fabricado na Unidade Fabril: 

Av. Pref. Olavo Gomes de Oliveira, 4.550 
Bairro São Cristovão 
Pouso Alegre – MG – CEP: 37550-000 
CNPJ 60.665.981/0005-41 
Indústria Brasileira 

SAC 0800 11 1559

Extodin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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