Viekira Pak

Como o Viekira Pak funciona?

Viekira^® Pak combina três agentes antivirais de ação
direta contra o vírus da hepatite C (HCV) com diferentes mecanismos
de ação e perfis de resistência não sobreponentes para atingir o
vírus em múltiplas etapas de seu ciclo de vida.

Viekira^® Pak atua na diminuição da quantidade
do vírus da hepatite C e é composto por dois tipos de comprimidos
revestidos, os quais são fornecidos separadamente na embalagem de
Viekira^® Pak:

Comprimido revestido contendo ombitasvir / veruprevir /
ritonavir

Este comprimido apresenta um inibidor de NS5A (ombitasvir), um
inibidor da protease NS3/4A (veruprevir) e um potencializador
farmacocinético (ritonavir). O ritonavir não é ativo contra o
HCV;

Comprimido revestido contendo dasabuvir

Este comprimido apresenta um inibidor não nucleosídico da
polimerase NS5B (dasabuvir) em sua composição.

Contraindicação do Viekira Pak

Se Viekira^® Pak for utilizado com ribavirina, as
contraindicações à ribavirina também são aplicadas a esta
combinação. Consulte a bula da ribavirina.

Atenção:

Como o uso da ribavirina é contraindicado para mulheres grávidas
e para homens com parceiras grávidas, o uso de
Viekira^® Pak com ribavirina também é contraindicado para
essas populações. O uso isolado de Viekira^® Pak não é
contraindicado durante a gravidez, no entanto, seu uso deve ser
realizado com cautela quando o benefício for maior que o risco.

Viekira^® Pak é contraindicado:

• Para pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do
  fígado) moderada ou grave (Child-Pugh B ou C);
• Para pacientes com conhecida sensibilidade a qualquer um dos
  seus componentes;
• Para pacientes que usam medicamentos que interagem com sistemas
  de metabolização de fármacos.

Os medicamentos relacionados abaixo não devem ser
utilizados concomitantemente ao Viekira^® Pak, pois as
ações de ambos podem ser afetadas:

• Cloridrato de alfuzosina;
• Astemizol, terfenadina;
• Atorvastatina, lovastatina, sinvastatina;
• Blonanserina;
• Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital;
• Cisaprida;
• Colchicina em pacientes com insuficiência renal ou hepática
  (mau funcionamento dos rins ou fígado);
• Dronedarona, disopiramida;
• Efavirenz;
• Medicamentos que contêm etinilestradiol, como contraceptivos
  orais combinados;
• Ácido fusídico;
• Ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina,
  metilergonovina;
• Genfibrozila;
• Lurasidona;
• Midazolam oral, triazolam;
• Pimozida;
• Ranolazina;
• Rifampicina;
• Salmeterol;
• Erva-de-São-João (Hypericum perforatum);
• Sildenafila (quando utilizada para o tratamento de hipertensão
  arterial pulmonar).

Como usar o Viekira Pak

A dose oral de Viekira^® Pak recomendada é de dois
comprimidos revestidos de 75 mg de veruprevir/50 mg de
ritonavir/12,5 mg de ombitasvir, uma vez ao dia (pela manhã), e um
comprimido revestido de 250 mg de dasabuvir, duas vezes ao dia
(pela manhã e noite).

A dose diária é fornecida através das cartelas que contêm 4
comprimidos revestidos cada (2 comprimidos revestidos de
ombitasvir/veruprevir/ritonavir e 2 comprimidos revestidos de
dasabuvir).

1. Levante e puxe a aba conforme demonstrado na figura.

2. Abra para retirar a cartela com os comprimidos.

3. Para retirar os comprimidos, empurre de cima para baixo,
   rompendo a parte traseira.

Viekira^® Pak deve ser administrado com alimentação,
independente do conteúdo de gorduras ou calorias.

A Tabela 1, a seguir, descreve a dose recomendada de
Viekira^® Pak para pacientes que nunca receberam
tratamento para hepatite C ou que foram previamente tratados com
interferon (IFN) e ribavirina:

Tabela 1 – Descrição das doses recomendadas
de

Viekira^® Pak

^a Viekira^® Pak sem ribavirina pode ser
considerado como uma opção terapêutica para o tratamento de
pacientes infectados pelo genótipo 1a sem cirrose, que nunca
receberam tratamento anterior para infecção por HCV e que são
intolerantes ou inelegíveis para ribavirina. A decisão do
tratamento deve ser guiada por uma avaliação dos potenciais
benefícios e riscos e as terapias alternativas disponíveis para o
paciente.
^b A duração de tratamento de 24 semanas de
Viekira^® Pak e ribavirina é recomendada para pacientes
com infecção pelo genótipo 1a com cirrose e que tiveram resposta
anterior nula ao tratamento com interferon (IFN) e ribavirina.

Nota:

Em casos de infecção por subtipo desconhecido de genótipo 1 ou
infecção mista pelo genótipo 1, o tratamento recomendado é
Viekira^® Pak + ribavirina.

A depender da população de paciente, Viekira^® Pak
pode ser utilizado em combinação com ribavirina. Para instruções de
dose específicas para ribavirina, incluindo modificações de dose,
consulte a bula da ribavirina.

Viekira^® Pak deve ser administrado de acordo com a
duração prescrita (12 ou 24 semanas), sem interrupções ou ajuste de
dose. Se Viekira^® Pak for utilizado com ribavirina, esta
deve ser utilizada pela mesma duração de Viekira^®
Pak.

Nenhum ajuste de dose de Viekira^® Pak é necessário
para pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)
leve, moderada ou grave, ou em pacientes com insuficiência renal
terminal em diálise.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Viekira Pak?

Caso se esqueça de tomar uma dose do comprimido de
ombitasvir/veruprevir/ritonavir, a dose prescrita pode ser tomada
dentro de 12 horas do horário em que o medicamento deveria ser
administrado.

Caso se esqueça de tomar um comprimido de dasabuvir, o mesmo
pode ser tomado dentro de 6 horas do horário em que o medicamento
deveria ser administrado.

Se tiver passado mais de 12 horas do horário em que o comprimido
de ombitasvir/veruprevir/ritonavir é usualmente administrado ou
mais de 6 horas no caso do comprimido de dasabuvir, a dose
esquecida não deve ser administrada e a próxima dose deve ser
tomada no horário usual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Viekira Pak

Risco de descompensação hepática (do fígado) e
insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) em pacientes
com cirrose (substituição do tecido normal do fígado por tecido
fibroso)

Casos de descompensação e insuficiência hepática, incluindo
transplante de fígado e desfechos fatais, têm sido relatados por
pacientes tratados com Viekira^® Pak, com ou sem
ribavirina na fase de póscomercialização. A maioria dos pacientes
com desfechos graves já apresentava evidências de cirrose avançada
ou descompensada antes do início do tratamento.

Os casos relatados caracterizados por aumento agudo dos níveis
de bilirrubina no sangue ocorreram, geralmente, entre uma a quatro
semanas do início do tratamento, sem elevações na ALT (alanina
aminotransferase, enzima do fígado) e com manifestação de sinais
clínicos e sintomas de descompensação hepática. Entretanto, não foi
possível estabelecer a frequência desses eventos nem sua relação
com a exposição ao medicamento de forma confiável, tendo em vista a
incerteza quanto ao tamanho da população de
pós-comercialização.

Viekira^® Pak é contraindicado para pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C).

Para pacientes com cirrose

• Os pacientes com cirrose devem ser monitorados com relação aos
  sinais clínicos e sintomas de descompensação hepática, como ascite
  (líquido na cavidade peritoneal), encefalopatia hepática (distúrbio
  cerebral devido à insuficiência hepática) e hemorragia varicosa
  (perda de sangue devido a varizes);
• Testes laboratoriais para verificação da função hepática
  (incluindo bilirrubina direta) devem ser realizados antes do início
  do tratamento, durante as quatro primeiras semanas da terapia e
  conforme indicado clinicamente;
• O tratamento deve ser descontinuado caso os pacientes
  desenvolvam evidências de descompensação hepática.

Elevações na ALT (alanina aminotransferase, enzima do
fígado)

Durante os estudos clínicos, elevações transitórias e não
sintomáticas da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT) 5
vezes acima do Limite Superior da Normalidade (LSN) ocorreram em
aproximadamente 1% de todos os pacientes. Estas elevações foram
significativamente mais frequentes em mulheres que estavam fazendo
uso de medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos
orais combinados, adesivos contraceptivos ou anéis vaginais
contraceptivos.

Medicamentos contendo etinilestradiol devem ser descontinuados
aproximadamente 2 semanas antes do início da terapia com
Viekira^® Pak. Agentes contraceptivos ou métodos de
contracepção alternativos (por exemplo, contracepção apenas com
progestina ou métodos não hormonais) são recomendados durante o
tratamento com Viekira^® Pak. Medicamentos que apresentam
etinilestradiol em sua composição podem ser retomados
aproximadamente 2 semanas após a conclusão da terapia com
Viekira^® Pak.

Nenhum monitoramento adicional da ALT é necessário.

Consulte seu médico imediatamente caso observe fadiga (cansaço),
fraqueza, falta de apetite, náusea e vômito, icterícia (coloração
amarelada na pele e mucosas) ou fezes descoloridas.

Risco de reativação do vírus da hepatite B

Casos de reativação do vírus da hepatite B (HBV), incluindo
alguns casos que resultaram em falência hepática (do fígado) ou
morte, têm sido reportados durante o tratamento com agentes
antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV) em
pacientes coinfectados com HBV e HCV. A reativação do HBV é
caracterizada por um aumento abrupto na replicação deste vírus que
é manifestado como um aumento nos níveis séricos (no sangue) de DNA
do HBV. Em pacientes com infecção por HBV resolvida (HBsAg negativo
e anti-HBc positivo), o reaparecimento de HBsAg pode ocorrer. A
reativação de HBV é frequentemente seguida por níveis anormais de
testes de função hepática, ou seja, aumento dos níveis de
aminotransferase (enzima do fígado) e/ou bilirrubina.

Uma triagem para HBV deve ser realizada em todos os pacientes
antes do início do tratamento.

Pacientes coinfectados com HBV e HCV, incluindo aqueles com
infecção passada por HBV, estão sob risco de reativação de HBV e
devem ser monitorados e gerenciados de acordo com as práticas
clínicas atuais.

Uso concomitante com outros agentes antivirais de ação
direta contra HCV

O uso concomitante de Viekira^® Pak e outros
antivirais não foi estudado e, portanto, não é recomendado. Foram
estabelecidas a segurança e a eficácia de
ombitasvir/veruprevir/ritonavir com dasabuvir e/ou ribavirina.

Tratamento de pacientes com HCV genótipos 2, 3, 4, 5 ou
6

A segurança e a eficácia de Viekira^® Pak não foram
estabelecidas em pacientes com HCV de genótipos diferentes do
genótipo 1.

Uso com tacrolimo, sirolimo e everolimo

Eventos sérios e/ou com ameaça à vida têm sido observados com a
administração concomitante de Viekira^® Pak e tacrolimo
sistêmico e um risco semelhante pode ser esperado com sirolimo e
everolimo. O uso concomitante de Viekira^® Pak e
tacrolimo ou sirolimo deve ser evitado, a menos que os benefícios
superem os riscos.

Se tacrolimo ou sirolimo e Viekira^® Pak forem
utilizados concomitantemente, recomenda-se cautela. Everolimo não
deve ser utilizado devido à falta de concentrações adequadas para
ajustes de dose.

Se tacrolimo e Viekira^® Pak forem utilizados
concomitantemente, o tacrolimo não deve ser administrado no
mesmo dia em que o tratamento com Viekira^® Pak for
iniciado. A partir do dia posterior ao início da terapia com
Viekira^® Pak, a utilização de tacrolimo deve ser
retomada com uma dose reduzida com base na concentração sanguínea
total de tacrolimo. A dose recomendada de tacrolimo é de 0,5 mg a
cada 7 dias. Após a conclusão do tratamento com Viekira^®
Pak, a dose e a frequência de dose apropriadas para o tacrolimo
devem ser guiadas por uma avaliação da concentração sanguínea total
do tacrolimo.

Se sirolimo e Viekira^® Pak forem utilizados
concomitantemente, administre 0,2 mg de sirolimo duas vezes por
semana (a cada 3 ou 4 dias, nos mesmos dois dias de cada semana).
Cinco dias após a conclusão do tratamento com Viekira^®
Pak, a dose de sirolimo e sua frequência, anteriores à
administração de Viekira^® Pak, devem ser retomadas.

A concentração sanguínea total de tacrolimo ou sirolimo deve ser
monitorada após o início e durante a coadministração com
Viekira^® Pak e a dose e/ou frequência de doses devem ser
ajustadas conforme necessário. Os pacientes devem ser
frequentemente monitorados para qualquer alteração da função renal
ou eventos adversos associados ao tacrolimo ou sirolimo. Consulte a
bula do tacrolimo ou sirolimo para informações adicionais de dose e
monitoramento.

Uso com fluticasona (glicocorticoides metabolizados por
CYP3A)

Deve-se ter cautela com o uso de fluticasona ou outros
glicocorticoides (medicamentos que possuem ação semelhante ao
hormônio da suprarrenal) que são metabolizados pelo citocromo CYP3A
(enzima responsável pela oxidação de moléculas). O uso concomitante
de Viekira^® Pak e glicocorticoides, particularmente, o
uso em longo prazo, somente deve ser iniciado se os potenciais
benefícios do tratamento superarem o risco de efeito sistêmico do
corticosteroide.

Uso com quetiapina

O uso de Viekira^® Pak com quetiapina não é
recomendado. Se a coadministração for necessária, a dose de
quetiapina deve ser reduzida para um sexto da dose atual e as
reações adversas relacionadas à quetiapina devem ser monitoradas.
Consulte a bula da quetiapina para recomendações de monitoramento
de reações adversas.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas foi conduzido. Os pacientes devem ser advertidos de que
fadiga (cansaço) tem sido reportada durante o tratamento com
Viekira^® Pak.

Infecção concomitante com HIV ou HBV

A segurança e a eficácia de Viekira^® Pak não foram
estabelecidas em pacientes coinfectados com vírus da
imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B (HBV). A segurança e a
eficácia de Viekira^® Pak estão sendo avaliadas em um
estudo de acompanhamento em pacientes coinfectados com HIV.

O comprimido contendo dasabuvir apresenta lactose em sua
composição. Pacientes com raros distúrbios hereditários de
intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má
absorção de glicose-galactose não devem utilizar este
medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Viekira Pak

Se Viekira^® Pak for administrado com ribavirina,
consulte a bula deste medicamento para reações adversas associadas
ao uso de ribavirina.

Viekira^® Pak com ribavirina em pacientes
infectados pelo genótipo 1 (incluindo pacientes com
cirrose)

Em pacientes que receberam Viekira^® Pak com
ribavirina, as reações adversas mais comumente reportadas (acima de
20% dos pacientes) foram fadiga (cansaço) e náusea (enjoo). A
proporção de pacientes que descontinuaram permanentemente o
tratamento devido aos eventos adversos foi de 1,2%. 1,3% dos
pacientes interromperam o tratamento devido aos eventos
adversos.

7,7% dos pacientes tiveram redução de dose da ribavirina devido
aos eventos adversos.

Viekira^® Pak sem ribavirina em pacientes
infectados pelo genótipo 1

Em pacientes que receberam Viekira^® Pak sem
ribavirina, prurido (coceira) foi a única reação adversa
identificada. A proporção de pacientes que descontinuaram
permanentemente o tratamento devido aos eventos adversos foi de
0,3%. 0,5% dos pacientes interromperam o tratamento devido aos
eventos adversos.

Abaixo, constam as reações adversas que ocorreram com frequência
ao menos 5% maior em pacientes recebendo Viekira^® Pak em
combinação com ribavirina quando comparados aos pacientes que
receberam placebo, independentemente de estarem relacionadas ao
Viekira^® Pak, bem como as reações que ocorreram entre os
pacientes que receberam Viekira^® Pak sem ribavirina.

As reações adversas são listadas abaixo por sistemas e
frequência. As frequências são definidas como:

Muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 a lt;1/10), incomum (≥1/1000
a lt;1/100), rara (≥1/10000 a lt;1/1000) ou muito rara
(lt;1/10000).

Reações adversas em pacientes que fizeram tratamento com
Viekira^® Pak e ribavirina:

Reações adversas de pacientes sob tratamento de
Viekira^® Pak sem ribavirina:

Alterações laboratoriais

Alterações em parâmetros laboratoriais, como diminuição da
hemoglobina, aumento da enzima hepática ALT e aumento da
bilirrubina total, podem ocorrer durante o tratamento com
Viekira^® Pak.

Viekira^® Pak sem ribavirina em pacientes
infectados pelo genótipo 1b com cirrose compensada

Viekira^® Pak sem ribavirina foi avaliado em pacientes
com infecção pelo genótipo 1b e cirrose compensada, os quais foram
tratados por 12 semanas. O evento adverso mais comumente reportado
(proporção acima ou igual a 20% dos pacientes) foram fadiga e
diarreia. 2% dos indivíduos apresentaram diminuição pós-basal de
hemoglobina de grau 2. O aumento pós-basal de grau 2 de bilirrubina
total ocorreu em 20% dos pacientes. Nenhum indivíduo apresentou
diminuição de hemoglobina ou aumento de bilirrubina total de grau 3
ou acima. 2% dos pacientes apresentaram elevações de ALT de grau 3.
2% dos pacientes apresentaram evento adverso sério. 2%
interromperam o tratamento devido a um evento adverso e nenhum
indivíduo descontinuou permanentemente o tratamento devido à
ocorrência de eventos adversos.

Viekira^® Pak sem ribavirina em pacientes
infectados pelo genótipo 1b, que nunca receberam tratamento
anterior, sem cirrose, tratados por 8 semanas

O perfil de segurança global em pacientes infectados pelo
genótipo 1b, que nunca receberam tratamento anterior, sem cirrose,
tratados por 8 semanas, foi similar àquele observado nos pacientes
infectados pelo genótipo 1b tratados por 12 semanas.

Pacientes com HCV genótipo 1 sem cirrose e com
insuficiência renal grave ou terminal

O perfil de segurança nesses pacientes é similar ao perfil
observado nos demais estudos conduzidos com Viekira^®
Pak, com exceção da necessidade de intervenção em pacientes que
fazem uso concomitante de ribavirina devido à diminuição da
hemoglobina. Os eventos adversos de anemia não foram observados em
dezoito pacientes infectados com genótipo 1b que não receberam
ribavirina.

Reações adversas pós-comercialização

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Erupções cutâneas e bolhas graves ou letais (eritema multiforme)
têm sido observadas.

Distúrbios do sistema imune

Reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade
(como dificuldade para respirar ou engolir, tonturas ou queda de
pressão arterial, inchaço no rosto, lábios, língua ou garganta,
prurido (coceira) intenso, com erupção cutânea avermelhada ou
protuberâncias) têm sido observadas.

Distúrbios hepatobiliares

Descompensação hepática e insuficiência hepática têm sido
observadas.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista

População Especial do Viekira Pak

Insuficiência hepática (mau funcionamento do
fígado)

Nenhum ajuste de dose de Viekira^® Pak é necessário em
pacientes com insuficiência hepática leve (classificação de
Child-Pugh A). Viekira^® Pak é contraindicado a pacientes
com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou
C).

Insuficiência renal (mau funcionamento dos
rins)

Nenhum ajuste de dose de Viekira^® Pak é necessário em
pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, ou em
pacientes com insuficiência renal terminal em diálise. Para
pacientes que requerem ribavirina, consultar sua bula para
informações sobre o uso em pacientes com insuficiência renal.

Gravidez

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com
Viekira^® Pak em mulheres grávidas. No entanto, estudos
em animais não demonstraram efeitos no desenvolvimento de seus
fetos.

De acordo com a categoria de risco de medicamentos destinados às
mulheres grávidas, Viekira^® Pak apresenta-se na
categoria de risco B – os estudos em animais não demonstraram
risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres
grávidas. Como medida de segurança, não é recomendado o uso de
Viekira^® Pak durante a gravidez, a não ser quando o
benefício for maior do que o risco.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Atenção:

Como o uso da ribavirina é contraindicado para gestantes e para
homens com parceiras grávidas, o uso de Viekira^® Pak com
ribavirina também é contraindicado para estas populações. O uso
isolado de Viekira^® Pak não é contraindicado durante a
gravidez, no entanto, seu uso deve ser realizado com cautela quando
o benefício for maior do que o risco.

Gravidez e uso concomitante com ribavirina

A ribavirina pode causar defeitos de nascença e/ou morte de
fetos expostos. Deve haver extremo cuidado para evitar gravidez em
pacientes mulheres e em parceiras de pacientes homens. Ao menos
duas formas efetivas de contracepção devem ser utilizadas durante o
tratamento e por, ao menos, 6 meses após a conclusão da
terapia.

Se Viekira^® Pak for utilizado com ribavirina, as
advertências e precauções para ribavirina também devem ser
observadas. Consulte a bula da ribavirina para conhecer a lista
completa de advertências e precauções.

Lactação

Não se sabe se veruprevir, ritonavir, ombitasvir ou dasabuvir e
seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido ao
potencial para reações adversas da droga nos lactentes, deve ser
decidido descontinuar a amamentação ou o tratamento com
Viekira^® Pak, levando em consideração a importância da
terapia para a mãe. Pacientes que fazem uso de ribavirina também
devem consultar a bula deste medicamento.

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para Viekira^® Pak
em pacientes idosos.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Viekira^® Pak em pacientes
com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Desta forma,
como precaução, não é recomendado o uso de Viekira^® Pak
nesta população, a não ser quando o benefício for maior do que o
risco.

Composição do Viekira Pak

Cada comprimido revestido de ombitasvir / veruprevir /
ritonavir contém:

Excipientes:

copovidona, tocofersolana, monolaurato de propilenoglicol,
laurato de sorbitana, dióxido de silício, estearilfumarato de
sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio e
óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de dasabuvir
contém:

Dasabuvir (utilizado na forma de dasabuvir sódico monoidratado)
250 mg*.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, copovidona,
croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio,
álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de
ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

*Cada 270,26 mg de dasabuvir sódico monoidratado equivalem a 250
mg de dasabuvir.

Apresentação do Viekira Pak

Caixa com 112 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens
semanais, cada uma contendo 7 cartelas com 4 comprimidos revestidos
cada (2 comprimidos revestidos de ombitasvir/veruprevir/ritonavir e
2 comprimidos revestidos de dasabuvir).

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Viekira Pak

No caso de superdosagem, procure um médico para monitoramento de
sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e tratamento
apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Viekira Pak

Potencial para Viekira^® Pak afetar outros
medicamentos

A administração concomitante de Viekira^® Pak com
medicamentos que são, principalmente, metabolizados por CYP3A, ou
são substratos de enzimas ou transportadores, como UGT1A1, BCRP,
OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1, pode resultar no aumento das
concentrações desses medicamentos no sangue. Viekira^®
Pak não afeta algumas vias ativas de eliminação renal, como
transportadores e proteínas. Além disso, não é necessário ajuste de
dose de medicamentos substratos de enzimas como CYP2C9, CYP2D6 ou
CYP1A2.

Se Viekira^® Pak for administrado em conjunto com
antagonista da vitamina K, recomenda-se monitorar de perto o exame
de coagulação INR (International Normalized Ratio – padrão
internacional no qual a coagulação pode ser comparada), devido às
possíveis alterações da função hepática durante o tratamento com
Viekira^® Pak.

Potencial para outras drogas afetarem
Viekira^® Pak

A administração concomitante de Viekira^® Pak com
fortes inibidores ou indutores moderados ou fortes das enzimas
responsáveis pela oxidação de moléculas (CYP3A ou CYP2C8) pode
afetar as concentrações de veruprevir, dasabuvir e ritonavir no
sangue. Enquanto que a coadministração de
ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir com fortes inibidores
de CYP2C8 pode aumentar as concentrações plasmáticas de dasabuvir,
inibidores fracos a moderados de CYP2C8 não afetam a exposição ao
dasabuvir.

Interações medicamentosas estabelecidas e
potenciais

Viekira^® Pak pode afetar os medicamentos listados
abaixo. Caso esteja fazendo uso de algum desses medicamentos ou
inicie terapia enquanto faz uso de Viekira^® Pak, o
médico deve ser consultado para eventual ajuste de dose do
medicamento concomitante ou monitoramento clínico apropriado.

• Valsartana, losartana, candesartana;
• Digoxina, amiodarona, biperidil, lidocaína (sistêmica),
  quinidina, propafenona;
• Varfarina, fluindiona ou outros medicamentos antagonistas da
  vitamina K;
• Cetoconazol, voriconazol;
• Colchicina;
• Anlodipino, nifedipino, diltiazem, verapamil;
• Furosemida;
• Atazanavir, atazanavir/ritonavir, darunavir,
  darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, rilpivirina;
• Rosuvastatina, pravastatina;
• Ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, everolimo;
• Carisoprodol, ciclobenzaprina;
• Hidrocodona;
• Omeprazol;
• Alprazolam, diazepam.

Medicamentos para os quais não foram observadas
interações com Viekira^® Pak:

Não foram observadas interações com os medicamentos listados
abaixo.

• Paracetamol;
• Buprenorfina, metadona, naloxona;
• Duloxetina, escitalopram;
• Metformina;
• Noretindrona;
• Abacavir, dolutegravir, entricitabina, lamivudina,
  raltegravir;
• Tenofovir;
• Sofosbuvir;
• Sulfametoxazol, trimetoprima;
• Zolpidem;
• Digoxina (monitoramento é recomendado);
• Varfarina (monitoramento é recomendado).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Viekira Pak

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia de Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir
+ Dasabuvir (substância ativa) foram avaliadas em 2300 pacientes
com infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus da Hepatite C em seis
estudos clínicos de Fase III, incluindo um estudo clínico conduzido
exclusivamente em pacientes com cirrose (Child-Pugh A), conforme
tabela abaixo:

a. Duplo cego a menos que citado de outra forma.
b. Indivíduos tratados são definidos como pacientes randomizados e
que receberam ao menos uma dose de Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa).
c. A duração de tratamento foi de 12 semanas para todos os braços,
exceto para estudo TURQUOISE II, que incluiu um braço de 24
semanas.
d. Pacientes que nunca receberam tratamento foram definidos como
pacientes que não receberam nenhuma terapia anterior para infecção
pelo HCV.
e. Pacientes que já receberam tratamento são definidos como
pacientes com recidivas prévias (pacientes com RNA HCV indetectável
no final ou após 36 semanas do tratamento com pegIFN/RBV, mas com
RNA HCV detectável após 52 semanas de acompanhamento) ou
respondedores parciais prévios (receberam ao menos 20 semanas de
tratamento de pegIFN/RBV e atingiram redução de RNA HCV maior ou
igual a 2 log₁₀ UI/mL na 12ª semana, mas não atingiram
RNA HCV indetectável no final do tratamento) ou pacientes que não
responderam ao tratamento (receberam ao menos 12 semanas de
tratamento com pegIFN/RBV e falharam em atingir uma redução de 2
log₁₀ UI/mL no RNA HCV na 12ª semana ou receberam ao
menos 4 semanas de tratamento de pegIFN/RBV e atingiram uma redução
em RNA HCV menor do que 1 log₁₀ UI/mL na 4ª semana).

Em todos os seis estudos clínicos, a dose de ombitasvir +
veruprevir + ritonavir foi de 25 + 150 + 100 mg uma vez ao dia e a
dose de dasabuvir foi de 250 mg duas vezes ao dia. Para os
pacientes que receberam ribavirina, a dose de ribavirina foi de
1000 mg/dia para pacientes com peso menor do que 75 kg e 1200
mg/dia para pacientes com peso maior do que 75 kg.

A resposta virológica sustentada (cura virológica) foi definida
como RNA de HCV não quantificado ou indetectável 12 semanas após o
fim do tratamento (RVS 12) nos estudos de Fase III. A duração do
tratamento foi fixa em cada estudo clínico e não foi guiada pelos
níveis de RNA do HCV de cada paciente (sem tratamento guiado por
resposta). Os valores plasmáticos de RNA do HCV foram quantificados
durante os estudos clínicos utilizando teste de HCV COBAS TaqMan
(versão 2.0). O ensaio apresentou limite inferior de quantificação
de 25 UI/mL.

Pacientes adultos que nunca receberam
tratamento

SAPPHIRE I (genótipo 1)

SAPPHIRE I foi um estudo randomizado, multicêntrico global,
duplo cego, controlado por placebo, conduzido em 631 pacientes
adultos com infecção crônica por HCV genótipo 1, sem cirrose e que
nunca receberam tratamento. Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) foi administrado por 12 semanas em
combinação com ribavirina. Os pacientes randomizados para o grupo
placebo receberam placebo durante 12 semanas, após o qual
receberam, em aberto, Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) em combinação com ribavirina por 12
semanas.

Os pacientes tratados (N = 631) tinham uma idade média de 52
anos (variação: 18-70); 64,8% nasceram entre 1945-1965; 54,5% dos
indivíduos eram do sexo masculino; 5,4% eram negros; 5,1% eram
hispânicos ou latinos; 16,2% tinham um índice de massa corporal de
pelo menos 30 kg/m² ; 15,2% tinham um histórico de
depressão ou transtorno bipolar; 69,3% tinham o genótipo não-CC
IL28B; 79,1% tinham níveis basais de RNA do HCV de, no mínimo,
800.000 UI/mL; 15,4% tinham fibrose portal (F2) e 8,7% tinham
fibrose em ponte (F3); 67,7% tinham infecção pelo genótipo 1a do
HCV; 32,3% tinham infecção pelo genótipo 1b do HCV.

A tabela abaixo apresenta as taxas de RVS12 para pacientes
infectados pelo genótipo 1 sem tratamento anterior e que receberam
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
em combinação com ribavirina por 12 semanas no estudo SAPPHIRE
I.

IC = intervalo de confiança, FV = falha virológica.
a. FV durante o tratamento foi definida como: RNA HCV≥ 25 UI/mL
após RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA de HCV ou
RNA HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
b. Recidiva foi definida como RNA de HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após
o tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com
RNA HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11
semanas de tratamento.
c. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12, mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

Nenhum indivíduo com infecção pelo genótipo 1b do HCV apresentou
falha virológica durante o tratamento e um paciente com infecção
pelo genótipo 1b do HCV apresentou recidiva. Além disso, pacientes
que sofreram modificações de dose da ribavirina não apresentaram
taxas inferiores de RVS12.

Significativamente mais indivíduos que receberam Ombitasvir +
Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com
ribavirina (352/363 = 97,0%) tiveram ALT normalizada no final do
tratamento do que os que receberam placebo (18/114 = 15,8%); Valor
de P lt;0,001.

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ribavirina demonstrou
superioridade em relação ao controle histórico (com base na taxa de
RVS de telaprevir e peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para
indivíduos sem cirrose e com infecção pelo genótipo 1 do HCV que
nunca receberam tratamento.

Em uma análise similar, os seguintes fatores de base não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 70%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais

Subtipo genótipo 1, carga viral basal.

Fatores do hospedeiro

Gênero, raça, etnia, idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o
alelo IL28B, índice de massa corporal inicial, história de
depressão ou transtorno bipolar, estágio de fibrose.

PEARL-III (genótipo 1b)

PEARL-III foi um estudo multicêntrico global, randomizado,
duplo-cego, controlado, realizado em 419 adultos com infecção
crônica pelo genótipo 1b do vírus da hepatite C, sem cirrose, que
nunca receberam tratamento. Os indivíduos foram randomizados, em
uma proporção de 1:1, para receber Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina
durante 12 semanas de tratamento.

Indivíduos tratados (N = 419) tinham uma idade média de 50 anos
(variação: 19-70); 54,9% nasceram entre 1945-1965, 45,8% eram do
sexo masculino; 4,8% eram negros; 1,7% eram hispânicos ou latinos;
16,5% tinham um índice de massa corporal de pelo menos 30
kg/m² ; 9,3% tinham um histórico de depressão ou
transtorno bipolar; 79,0% tinham o genótipo não-CC IL28B; 73,3%
tinham RNA de HCV basal mínima de 800.000 UI/mL; 20,3% tinham
fibrose portal (F2) e 10,0% tinham fibrose em ponte (F3).

A tabela a seguir apresenta as taxas RVS12 para pacientes
infectados pelo genótipo 1b sem tratamento anterior que receberam
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
com ou sem ribavirina por 12 semanas no estudo PEARL-III. Neste
estudo, Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância
ativa) sem ribavirina tiveram taxas RVS12 similares (100,0%) em
comparação com Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir
(substância ativa) com ribavirina (99,5%).

IC = intervalo de confiança, FV = falha virológica.
a. FV durante o tratamento foi definida como HCV ≥ 25 UI/mL após
RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA HCV ou RNA
HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
b. Recidiva foi definida como RNA HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após o
tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com RNA
HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11 semanas
de tratamento.
c. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12, mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina
demonstrou superioridade ao controle histórico (com base na taxa de
RVS de telaprevir e peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para
indivíduos com infecção pelo genótipo 1b do HCV que nunca receberam
tratamento, sem cirrose.

Além disso, os indivíduos que foram submetidos a modificações da
dose de ribavirina não apresentaram taxas inferiores de RVS12.

Em uma análise similar, os seguintes fatores basais não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 73%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais

Carga viral basal.

Fatores do hospedeiro

Gênero, raça, etnia, idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o
alelo IL28B, índice de massa corporal inicial, história de
depressão ou transtorno bipolar, estágio de fibrose.

PEARL-IV (genótipo 1^a)

PEARL-IV foi um estudo multicêntrico global, randomizado,
duplo-cego, controlado, realizado em 305 adultos com infecção
crônica pelo genótipo 1a do HCV sem cirrose e sem tratamento
anterior. Os indivíduos foram randomizados, em uma proporção de
1:2, para receber Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir
(substância ativa) com ou sem ribavirina durante 12 semanas de
tratamento.

Os indivíduos tratados (N = 305) tinham uma idade média de 54
anos (variação: 19-70); 72,5% nasceram entre 1945-1965, 65,2% eram
do sexo masculino; 11,8% eram negros; 9,2% eram hispânicos ou
latinos; 19,7% tinham um índice de massa corporal de pelo menos 30
kg/m²; 20,7% tinham um histórico de depressão ou
transtorno bipolar; 69,2% tinham o genótipo não-CC IL28B; 86,6%
tinham níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 800.000 UI/mL;
18,4% tinham fibrose portal (F2) e 17,7% tinham fibrose em ponte
(F3).

A tabela a seguir apresenta as taxas RVS12 para pacientes
infectados pelo genótipo 1a sem tratamento anterior que receberam
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
com ou sem ribavirina por 12 semanas no estudo PEARL-IV. Ombitasvir
+ Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) sem
ribavirina não foi “não-inferior” ao Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ribavirina.

IC = intervalo de confiança, FV = falha virológica.
a. FV durante o tratamento foi definida como HCV ≥ 25 UI/mL após
RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA HCV, ou RNA
HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
b. Recidiva foi definida como RNA HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após o
tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com RNA
HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11 semanas
de tratamento.
c. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12, mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina
demonstrou superioridade ao controle histórico (com base na taxa de
RVS de telaprevir e peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para
indivíduos com infecção pelo genótipo 1a do HCV que nunca receberam
tratamento, sem cirrose. Além disso, os indivíduos que foram
submetidos a modificações da dose de ribavirina não apresentaram
taxas inferiores de RVS12.

Em uma análise similar, os seguintes fatores basais não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 65%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais

Carga viral basal.

Fatores do hospedeiro

Gênero, raça, etnia, idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o
alelo IL28B, índice de massa corporal inicial, história de
depressão ou transtorno bipolar, estágio de fibrose.

Pacientes adultos que já receberam
tratamento

SAPPHIRE-II (genótipo I)

SAPPHIRE-II foi um estudo multicêntrico global, duplo-cego,
randomizado, controlado por placebo realizado em 394 indivíduos com
infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus da hepatite C sem cirrose
que não atingiram RVS com o tratamento prévio com pegIFN / RBV.
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
em combinação com ribavirina foi administrado por 12 semanas de
tratamento. Pacientes randomizados para o grupo placebo receberam
placebo durante 12 semanas, após o qual receberam Ombitasvir +
Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) em combinação
com ribavirina por 12 semanas.

Indivíduos tratados (N = 394) tinham uma idade média de 54 anos
(variação: 19-71); 49,0% eram previamente respondedores nulos ao
pegIFN/RBV; 21,8% eram previamente respondedores parciais ao
pegIFN/RBV e 29,2% eram recidivantes ao tratamento com pegIFN/RBV;
73,9% nasceram entre 1945- 1965; 57,6% eram do sexo masculino; 8,1%
eram negros e 6,3% eram hispânicos ou latinos; 19,8% tinham um
índice de massa corporal de pelo menos 30 kg/m 2 ; 20,6% tinham um
histórico de depressão ou transtorno bipolar; 89,6% tinham genótipo
não-CC de IL28B; 87,1% tinham níveis basais de RNA de HCV de pelo
menos 800.000 UI/ mL; 17,8% tiveram fibrose portal (F2) e 14,5%
tinham fibrose em ponte (F3); 58,4% tinham infecção pelo genótipo
1a do HCV; 41,4% tinham infecção pelo genótipo 1b do HCV.

A tabela abaixo apresenta as taxas RVS12 para pacientes
infectados pelo genótipo 1 com tratamentos anteriores que receberam
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
em combinação com ribavirina por 12 semanas no estudo
SAPPHIRE-II.

IC = intervalo de confidência, FV = falha virológica.
a. FV durante o tratamento foi definida como HCV ≥ 25 UI/mL após
RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA HCV ou RNA
HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
b. Recidiva foi definida como RNA HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após o
tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com RNA
HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11 semanas
de tratamento.
c. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12, mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

Nenhum indivíduo com infecção pelo genótipo 1b do HCV apresentou
falha virológica durante o tratamento e dois pacientes com infecção
pelo genótipo 1b do HCV apresentaram recidiva.

Significativamente mais indivíduos que receberam Ombitasvir +
Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com
ribavirina (217/224 = 96,9%) tiveram ALT normalizada no final do
tratamento do que os que receberam placebo (10/78 = 12,8%); Valor
de P lt;0,001. Além disso, os indivíduos que foram submetidos a
modificações da dose de ribavirina não apresentaram taxas
inferiores de RVS12.

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ribavirina demonstrou
superioridade ao controle histórico (com base na taxa de RVS de
telaprevir e peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para
indivíduos com infecção pelo genótipo 1 do HCV que já receberam
tratamento, sem cirrose.

Em uma análise similar, os seguintes fatores basais não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 60%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais:

Subtipo genótipo 1, carga viral basal.

Fatores do hospedeiro:

Resposta anterior ao tratamento pegIFN/RBV, gênero, raça, etnia,
idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o alelo IL28B, índice de
massa corporal inicial, história de depressão ou transtorno
bipolar, estágio de fibrose.

PEARL-II (genótipo 1b)

PEARL-II foi um estudo multicêntrico global, randomizado, aberto
realizado em 179 adultos com infecção crônica pelo genótipo 1b do
vírus da hepatite C sem cirrose que não atingiram RVS em tratamento
prévio com pegIFN/RBV. Os indivíduos foram randomizados, em uma
proporção de 1:1, para receber Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir
+ Dasabuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina durante 12
semanas de tratamento.

Indivíduos tratados (N = 179) tinham uma idade média de 57 anos
(variação: 26-70); 35,2% eram previamente respondedores nulos ao
pegIFN / RBV; 28,5% eram previamente respondedores parciais ao
pegIFN / RBV, e 36,3% eram recidivantes ao tratamento com pegIFN /
RBV; 70,9% nasceram entre 1945-1965; 54,2% eram do sexo masculino;
3,9% eram negros; 1,7% eram hispânicos ou latinos; 21,8% tinham um
índice de massa corporal de pelo menos 30 kg por m²;
12,8% tinham um histórico de depressão ou transtorno bipolar; 90,5%
tinham o genótipo não-CC IL28B; 87,7% tinham níveis basais de RNA
do HCV de mínima de 800.000 UI/mL; 17,9% tinham fibrose portal (F2)
e 14,0% tinham fibrose em ponte (F3).

A tabela abaixo apresenta as taxas RVS12 para, indivíduos que já
receberam tratamento, infectados pelo genótipo 1b, que receberam
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
com ou sem ribavirina por 12 semanas no estudo PEARL-II. Neste
estudo, Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância
ativa) sem ribavirina teve uma taxa RVS12 semelhante (100%) em
comparação com Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir
(substância ativa) com ribavirina (96,6%).

IC = intervalo de confiança, FV = falha virológica.
a. FV durante o tratamento foi definida como HCV ≥ 25 UI/mL após
RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA HCV ou RNA
HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
b. Recidiva foi definida como RNA HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após o
tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com RNA
HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11 semanas
de tratamento.
c. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12 mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com e sem ribavirina
demonstrou superioridade ao controle histórico (com base na taxa de
RVS de telaprevir e peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para
indivíduos com infecção pelo genótipo 1b do HCV que já receberam
tratamento, sem cirrose.

Além disso, os indivíduos que foram submetidos a modificações da
dose de ribavirina não apresentaram taxas inferiores de RVS12.

Em uma análise similar, os seguintes fatores de base não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 64%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais:

Carga viral basal.

Fatores do hospedeiro:

Resposta anterior ao tratamento pegIFN/RBV, gênero, raça, etnia,
idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o alelo IL28B, índice de
massa corporal inicial, história de depressão ou transtorno
bipolar, estágio de fibrose.

TURQUOISE-II (genótipo I, com cirrose)

TURQUOISE-II foi um estudo multicêntrico global, randomizado,
aberto conduzido exclusivamente em 380 indivíduos infectados pelo
genótipo 1 com cirrose (Child-Pugh A) sem tratamento anterior ou
que não atingiram RVS com o tratamento prévio com pegIFN / RBV.
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
em combinação com ribavirina foi administrada durante 12 ou 24
semanas de tratamento.

Indivíduos tratados (N = 380) tinham uma idade média de 58 anos
(variação: 21-71); 42,1% nunca haviam recebido tratamento, 36,1%
eram respondedores nulos ao pegIFN / RBV; 8,2% eram respondedores
parciais ao pegIFN / RBV, 13,7% eram recidivantes ao tratamento com
pegIFN / RBV; 85,5% nasceram entre 1945 – 1965; 70,3% eram do sexo
masculino; 3,2% eram negros; 11,8% eram hispânicos ou latinos;
28,4% tiveram índice de massa corporal de, pelo menos, 30
kg/m²; 14,7% tinham contagem de plaquetas inferior a 90
x 109 por L; 49,7% tinha albumina inferior a 40 g / L; 86,1% tinham
níveis basais de RNA do HCV mínimo de 800.000 UI por mL; 81,8%
tinham o genótipo não-CC IL28B; 24,7% tinham um histórico de
depressão ou transtorno bipolar; 68,7% tinham infecção pelo
genótipo 1a do HCV, 31,3% tiveram infecção pelo genótipo 1b do
HCV.

A tabela abaixo apresenta taxas de RVS12 para pacientes
infectados pelo genótipo 1 com cirrose que nunca haviam recebido
tratamento prévio ou foram previamente tratados com pegIFN /
RBV.

a. Intervalo de confiança de 97.5% é utilizado para endpoints de
eficácia primários (RVS12 geral); intervalo de confiança de 95% é
utilizado para endpoints adicionais de eficácia (taxas de RVS12 em
pacientes infectados pelo genótipo 1a e 1b).
b. FV durante o tratamento foi definida como HCV ≥ 25 UI/mL após
RNA HCV lt; 25 UI/mL confirmado durante o tratamento, aumento
confirmado aumento de 1 log₁₀ UI/mL no NADIR do RNA HCV
ou RNA HCV persistentemente ≥ 25 UI/mL com ao menos 6 semanas de
tratamento.
c. Recidiva foi definida como RNA HCV ≥ 25 UI/mL confirmado após o
tratamento antes ou durante a janela RVS12 entre pacientes com RNA
HCV lt; 25 UI/mL na última observação durante ao menos 11 semanas
de tratamento.
d. Outro inclui pacientes que não atingiram RVS12 mas apresentaram
FV durante o tratamento ou recidiva (e.g. valores faltantes de RNA
HCV na janela RVS12).

As taxas de recidivas em pacientes cirróticos infectados
pelo genótipo 1a em relação aos valores laboratoriais basais são
demonstradas na tabela a seguir:

Nos pacientes com todos os valores laboratoriais basais
favoráveis (AFPlt;20 ng/mL, plaquetas ≥ 90 x 109 /L e albumina ≥ 35
g/L), as taxas de recidivas foram similares para os pacientes
tratados por 12 ou 24 semanas.

Na análise de eficácia primária, Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com ribavirina
administrada por 12 ou 24 semanas demonstrou superioridade ao
controle histórico (com base na taxa de RVS de telaprevir e
peginterferon e ribavirina (pegIFN/RBV)) para indivíduos com
infecção pelo genótipo 1 do HCV com cirrose que nunca receberam
tratamento ou que já foram tratados com pegIFN/RBV. Além disso, os
indivíduos que foram submetidos a modificações da dose de
ribavirina não apresentaram taxas inferiores de RVS12.

Em uma análise similar, os seguintes fatores basais não foram
associados com taxas mais baixas de RVS12 (intervalo de confiança
inferior de 95% maior do que 43%) entre os subgrupos definidos
por:

Fatores virais:

Subtipo de genótipo 1, carga viral basal.

Fatores do hospedeiro:

Resposta anterior ao tratamento pegIFN/RBV, gênero, raça, etnia,
idade, ano de nascimento (1945 – 1965), o alelo IL28B, índice de
massa corporal inicial, história de depressão ou transtorno
bipolar, contagem de plaqueta basal, albumina basal.

Análise agrupada dos estudos clínicos

Durabilidade da Resposta

No geral, 660 indivíduos nos estudos clínicos de Fase 2 e 3
apresentaram resultados de RNA de HCV para RVS12 e RVS24. Entre
estes tempos, o valor preditivo positivo entre a RVS12 e a RVS24
foi de 99,8%.

Análise agrupada da eficácia

Nos estudos clínicos de Fase 3, 1.088 indivíduos (incluindo 194
com cirrose) receberam o regime recomendado para seus subtipos de
HCV, status de cirrose e resposta ao tratamento prévio. A tabela a
seguir apresenta taxas de RVS para estes pacientes.

Entre os indivíduos que receberam o regime recomendado nos
estudos clínicos de Fase 3, 97% atingiram RVS (95% com cirrose e
97% sem cirrose), enquanto que 0,6% demonstraram escape virológico
e 1,5% apresentaram recidiva após o tratamento.

Impacto do ajuste de dose de ribavirina na probabilidade
de RVS

Nos estudos clínicos de Fase 3, 91,5% dos indivíduos não
exigiram ajustes de dose de ribavirina durante a terapia. Nos 8,5%
de indivíduos que tiveram ajustes de dose de ribavirina durante o
tratamento, a taxa de resposta virológica sustentada (98,5%) foi
comparável a indivíduos que mantiveram sua dose inicial de
ribavirina durante o tratamento.

Estudo clínico em pacientes em terapia de substituição
de opioides

Em um estudo de fase 2, multicêntrico, aberto e de braço único,
38 pacientes não cirróticos, infectados pelo genótipo 1 do HCV que
nunca haviam recebido tratamento ou que já haviam sido tratados com
pegIFN/RBV e que estavam estáveis com relação às doses de metadona
(N = 19) ou buprenorfina +/- naloxona (N = 19), foram tratados com
ombitasvir + veruprevir + ritonavir e dasabuvir com ribavirina
durante 12 semanas.

Os pacientes tratados tinham uma idade média de 51 anos
(variação: 26-64), 65,8% eram homens e 5,3% eram negros. A maioria
(86,8%) tinha valor basal de níveis de RNA de, ao menos, 800.000
UI/mL e a maioria (84,2%) apresentou infecção pelo genótipo 1a;
68,4% tinha genótipo IL28B não-CC; 15,8% tinha fibrose portal (F2)
e 5,3% apresentou fibrose em ponte (F3); e 94,7% nunca haviam
recebido tratamento anterior para a infecção por HCV.

No geral, 37 (97,4%) dos 38 pacientes atingiram RVS12. Nenhum
indivíduo apresentou falha virológica durante o tratamento ou
recidiva.

RUBY-I: Estudo clínico em pacientes com insuficiência
renal severa ou doença no estágio terminal

RUBY-I é um estudo em andamento, aberto, multicêntrico que
avalia a eficácia de ombitasvir / veruprevir / ritonavir e
dasabuvir com ou sem ribavirina por 12 semanas em pacientes adultos
infectados pelo genótipo 1 do HCV, que nunca receberam tratamento
para Hepatite C, com ou sem cirrose e que apresentam insuficiência
renal crônica ou insuficiência renal em estágio terminal (Estágio 4
da doença renal crônica definido como taxa de filtração glomerular
lt;30-15 mL/min/1,73 m² ou Estágio 5 da doença renal
crônica definido como taxa de filtração glomerular lt; 15
mL/min/1,73 m² ou que requer hemodiálise).

O estudo consiste em duas coortes. A Coorte 1 envolveu 20
pacientes sem cirrose e avaliou a segurança e eficácia de
ombitasvir / veruprevir / ritonavir e dasabuvir com ribavirina (200
mg duas vezes ao dia) por 12 semanas em pacientes infectados pelo
genótipo 1a e sem ribavirina por 12 semanas em pacientes infectados
pelo genótipo 1b; A Coorte 2 está em andamento e inclui 50
pacientes inclusive aqueles com cirrose compensada.

Os pacientes tratados na Coorte 1 (n=20) possuem uma idade média
de 59,1 anos (49-69 anos); 85% pertencem ao sexo masculino; 70% são
negros; 65% dos pacientes apresentam infecção pelo genótipo 1a do
HCV ; 70% apresentam genótipo não-CC de IL28B, 70% possuem doença
renal crônica Estágio 5 e estavam sob hemodiálise.

Dezoito dos 20 pacientes (90%) em Coorte 1 atingiram RVS12. Um
paciente apresentou recidiva na quarta semana após o tratamento e o
dado de SVR12 não estava disponível para um paciente.

Características Farmacológicas

Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância
ativa) é composto por comprimidos revestidos contendo ombitasvir /
veruprevir / ritonavir em combinação em dose fixa e comprimidos
revestidos contendo dasabuvir em uma mesma embalagem. Os
comprimidos revestidos de veruprevir / ritonavir +/ ombitasvir
devem ser coadministrados com comprimidos revestidos de dasabuvir,
um inibidor não nucleosídico da polimerase NS5B, o qual é fornecido
como comprimido separado na embalagem de Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa).

O comprimido revestido de ombitasvir / veruprevir / ritonavir em
combinação em dose fixa inclui um inibidor de NS5A (ombitasvir), um
inibidor da protease NS3/4A (veruprevir) e um potencializador
farmacocinético (ritonavir) com os seguintes componentes:

Ombitasvir

O nome químico do ombitasvir é
([2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2.5-diil]bis{benzen-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1,2-di-il)
biscarbamato de dimetila hidratado. A fórmula molecular deste
componente é
C₅0H₆₇N₇O₈•4.5H₂O
(hidratado) e seu peso molecular é 975,20 (hidratado). É
apresentado como um pó branco a levemente branco a levemente rosa e
é praticamente insolúvel em tampões aquosos mas é solúvel em
etanol.

Ombitasvir possui a seguinte estrutura
molecular:

Veruprevir

O nome químico do veruprevir é (2R, 6S, 12Z, 13aS, 14aR,
16aS)-N-(ciclopropilsulfonil)-
6-{[(5-metilpirazin-2-il)carbonil]amino}-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a,tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]
diazaciclopentadecina- 14a(5H) carboxamida di-hidratada. A fórmula
molecular deste componente é
C₄₀H₄₃N₇O₇S•2H₂O
(dihidratado) e seu peso molecular é 801,91 (di-hidratado). É
apresentado como um pó branco a quase branco com muito baixa
solubilidade em água.

Veruprevir possui a seguinte estrutura
molecular:

Ritonavir

O nome químico do ritonavir é
10-hidróxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-
tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetra
azatridecan-13-óico ácido, 5-tiazolilmetil éster, [5S-(5R*, 8R*,
10R*, 11R*)]. A fórmula molecular deste componente é
C₃₇H₄₈N₆O₅S₂
e seu peso molecular é 720,95. É apresentado como um pó branco a
levemente branco a levemente marrom claro rosa e é praticamente
insolúvel em água e livremente solúvel em metanol e etanol.

Ritonavir possui a seguinte estrutura
molecular:

Os comprimidos revestidos de ombitasvir / veruprevir / ritonavir
e comprimidos revestidos de dasabuvir são comprimidos de liberação
imediata.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância
ativa) combina três agentes antivirais de ação direta contra o
vírus da hepatite C (HCV) com mecanismos de ação distintos e perfis
de resistência não sobreponentes para atingir o vírus em múltiplas
etapas no ciclo de vida viral.

O ritonavir não é ativo contra o HCV. É um potencializador
farmacocinético que aumenta o pico e concentraçoes plásmaticas de
veruprevir e exposição geral à droga (ou seja, área sob a curva –
AUC).

Efeitos no eletrocadiograma

O efeito da combinação de veruprevir, ombitasvir, ritonavir e
dasabuvir no intervalo QTc foi avaliado em estudo randomizado,
duplo cego, placebo e ativo controlado (moxifloxacina 400 mg),
“crossover” (4 vias), em QT completo conduzido com 60 indivíduos
saudáveis recebendo veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir.
No estudo, com habilidade demonstrada para detectar pequenos
efeitos, doses supraterapêuticas de 350 mg de veruprevir, 150 mg de
ritonavir, 50 mg de ombitasvir e 500 mg de dasabuvir não
demonstraram prolongamento do intervalo QT clinicamente
significante. Estas doses fornecem concentrações aproximadamente 6,
1,8 e 2 vezes as concentrações terapêuticas de veruprevir,
ombitasvir e dasabuvir, respectivamente.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da combinação de veruprevir,
ombitasvir, ritonavir e dasabuvir têm sido avaliadas em indivíduos
adultos saudáveis e em pacientes com hepatite C crônica. A tabela
abaixo apresenta as médias de C_máx e AUC de 100 mg de
ritonavir/150 mg de veruprevir/25 mg de ombitasvir uma vez ao dia
com 250 mg de dasabuvir duas vezes ao dia após múltiplas doses (com
alimentação) em voluntários sadios.

Absorção

Ombitasvir /+ veruprevir / ritonavir e dasabuvir são absorvidos
após administração oral com Tmáx médio de aproximadamente 4 a 5
horas. Enquanto as exposições de ombitasvir e dasabuvir aumentaram
proporcionalmente à dose, as exposições de veruprevir e ritonavir
aumentaram de maneira maior do que proporcional à dose. A
acumulação é mínima para ombitasvir e dasabuvir e é de
aproximadamente 1,5 a 2 vezes para ritonavir e veruprevir. O estado
estacionário farmacocinético para a combinação é atingido após
aproximadamente 12 dias da administração.

A biodisponibilidade absoluta de ombitasvir e veruprevir, quando
administrados com ritonavir, é de 48% e 53%, respectivamente. A
biodisponibilidade absoluta de dasabuvir é estimada em
aproximadamente 70%.

Efeitos da alimentação na absorção oral

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir devem ser
administrados com alimentação. Todos os estudos clínicos com os
ativos têm sido conduzidos seguindo a administração com
alimentação.

A alimentação aumentou a exposição (AUC) do veruprevir,
ombitasvir, ritonavir e dasabuvir em até 211%, 82%, 49% e 30%,
respectivamente, em relação ao estado em jejum. O aumento na
exposição foi similar independente do tipo da refeição (alto teor
de gordura versus teor moderado de gordura) ou conteúdo
calórico (aproximadamente 600 Kcal versus aproximadamente
1000 Kcal). Para maximizar a absorção, ombitasvir / veruprevir /
ritonavir e dasabuvir devem ser administrados com alimentação sem
considerações ao conteúdo de gordura ou caloria.

Distribuição

Veruprevir, ombitasvir, ritonavir e dasabuvir apresentam alta
ligação às proteínas plasmáticas. A ligação à proteína plasmática
não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência
renal ou hepática. A razão da concentração sangue/plasma em humanos
variou de 0,6 a 0,8, indicando que o veruprevir, ombitasvir e
dasabuvir foi 0,49, 0,7, 0,6 e 0,7 para ombitasvir, veruprevir,
ritonavir e dasabuvir, preferencialmente distribuídos no
compartimento plasmático do sangue total. O veruprevir foi
aproximadamente 97 a 98,6% ligado à proteína plasmática sobre uma
variação de concentração de 0,08 a 8 µg/mL.

O ritonavir foi mais do que 99% ligado à proteína plasmática
sobre uma variação de concentração de 0,007 a 22 µg/mL. O
ombitasvir foi aproximadamente 99,9% ligado à proteína plasmática
sobre uma variação de concentração de 0,09 a 9 µg/mL. O dasabuvir
foi mais do que 99,9% ligado à proteína plasmática sobre uma
variação de concentração de 0,15 a 5 µg/mL.

Em animais, os níveis hepáticos de veruprevir foram
significativamente mais altos do que os níveis plasmáticos (razão
fígado/plasma maior do que 300:1 em camundongo). Dados in
vitro indicam que o veruprevir é um substrato para
transportadores hepáticos humanos, OATP1B1 e OATP1B3.

Metabolismo

Ombitasvir

Ombitasvir é metabolizado via hidrólise amídica seguida de
metabolismo oxidativo. Após a administração de uma única dose de 25
mg de ombitasvir marcado com carbono 14C sozinho, a droga de origem
inalterada foi responsável por 8,9% da radioatividade total no
plasma humano e um total de 13 metabólitos foram identificados no
plasma humano. Não se espera que esses metabólitos possuam
atividade antiviral ou atividade farmacológica fora do alvo.

Veruprevir

Veruprevir é predominantemente metabolizado por CYP3A4 e em
menor extensão por CYP3A5.

Após a administração de dose única de 200 mg/100 mg de
veruprevir/ritonavir marcado com carbono 14C em humanos, a droga de
origem foi o principal componente circulante contabilizando
aproximadamente 90% da radioatividade plasmática. Ao menos 5
metabólitos menores do veruprevir têm sido identificados na
circulação e contabilizaram aproximadamente 10% da radioatividade
plasmática. Não se espera que estes metabólitos tenham atividade
antiviral.

Dasabuvir

O dasabuvir é predominantemente metabolizado por CYP2C8 e em
menor extensão por CYP3A.

Após a administração de uma dose de 400 mg de dasabuvir marcado
com carbono 14C em humanos, o dasabuvir inalterado foi o principal
componente (aproximadamente 60%) da radioatividade plasmática
relacionada à droga e sete metabólitos foram identificados no
plasma.

O metabólito mais abundante no plasma foi o M1, o qual
representou 21% da radioatividade relacionada à droga (AUC) na
circulação e possui atividade similar (após correção para ligação à
proteína plasmática) à droga de origem contra o genótipo 1 in
vitro.

Ritonavir

O ritonavir é predominantemente metabolizado por CYP3A e em
menor extensão por CYP2D6.

Quase toda a radioatividade plasmática após dose única de 600 mg
de ritonavir marcado com carbono 14C em solução oral em humanos foi
atribuída ao ritonavir inalterado.

Eliminação

Ombitasvir

Após administração de veruprevir / ritonavir / ombitasvir, com
ou sem dasabuvir, o tempo médio de meia vida plasmática de
ombitasvir foi de aproximadamente 21 a 25 horas. Após a
administração de 25 mg de ombitasvir marcado com carbono 14C,
aproximadamente 90,2% da radioatividade foi recuperada nas fezes
com radioatividade limitada a (1,91%) na urina. Ombitasvir
inalterado foi responsável por aproximadamente 87,8% da
radioatividade nas fezes e 0,03% na urina.

Veruprevir

Após administração de veruprevir ritonavir ombitasvir, com ou
sem dasabuvir, o tempo médio de meia vida plasmática de veruprevir
foi de aproximadamente 5,5 horas. Após a administração de 200 mg de
veruprevir marcado com carbono 14C com 100 mg de ritonavir,
aproximadamente 88% da radioatividade foi recuperada nas fezes com
radioatividade limitada (8,8%) na urina. Veruprevir inalterado foi
responsável por aproximadamente 1,1% da radioatividade nas fezes e
0,05% na urina. A droga inalterada e M29, produto da hidrólise
fecal, é responsável por 87,8% da radioatividade total nas fezes,
indicando que a excreção biliar da droga é a principal via de
eliminação para o veruprevir.

Dasabuvir

Após administração de dasabuvir com veruprevir / ritonavir /
ombitasvir, o tempo médio de meia vida plasmática de dasabuvir foi
de aproximadamente 5,5 a 6 horas. Após a administração de 400 mg de
dasabuvir marcado com carbono 14C, aproximadamente 94,4% da
radioatividade foi recuperada nas fezes com radioatividade limitada
(aproximadamente 2%) na urina. Dasabuvir inalterado foi responsável
por aproximadamente 26% da radioatividade nas fezes e 0,03% na
urina.

Ritonavir

Após administração de veruprevir / ritonavir / ombitasvir, o
tempo médio de meia vida plasmática de ritonavir foi de
aproximadamente 4 horas. Após a administração de 600 mg de
ritonavir marcado com carbono 14C em solução oral, 86,4% da
radioatividade foi recuperada nas fezes e 11,3% da dose foi
excretada na urina.

Populações especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética de dose única de ombitasvir / veruprevir /
ritonavir com e sem dasabuvir foi avaliada em indivíduos não
infectados pelo vírus da Hepatite C com insuficiência renal leve
(clearance de creatinina [ClCr]: 60 a 89 mL/min), moderada
(ClCr: 30 a 59 mL/min) e severa (ClCr: 15 a 29 mL/min). De modo
geral, não se espera que as alterações nas exposições de
ombitasvir/ veruprevir/ ritonavir e dasabuvir em pacientes não
infectados pelo HCV com insuficiência renal leve, moderada e severa
sejam clinicamente relevantes.

Em relação aos indivíduos com função renal normal, os valores de
AUC do veruprevir, ritonavir e dasabuvir aumentaram em 19%, 42% e
21%, respectivamente, enquanto que os valores de AUC do ombitasvir
não foram alterados em pacientes com insuficiência renal leve. Em
relação aos indivíduos com função renal normal, os valores de
AUC aumentaram em 33%, 80% e 37%, respectivamente, enquanto que os
valores de AUC do ombitasvir não foram alterados em pacientes com
insuficiência renal moderada.

Em relação aos indivíduos com função renal normal, os valores de
AUC aumentaram em 45%, 114% e 50%, respectivamente, enquanto que os
valores de AUC do ombitasvir não foram alterados em pacientes com
insuficiência renal severa.

Insuficiência hepática

A farmacocinética de dose única de veruprevir, ritonavir,
ombitasvir e dasabuvir foi avaliada em pacientes não infectados
pelo vírus da Hepatite C com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh A, escore de 5-6), moderada (Child-Pugh B, escore de
7-9) e severa (Child-Pugh C, escore de 10-15).

Em relação a pacientes com função hepática normal, os valores de
AUC de ombitasvir veruprevir e ritonavir diminuíram em 8%, 29% e
34%, respectivamente, e os valores de AUC de dasabuvir aumentaram
em 17% em pacientes com insuficiência hepática leve. Em relação a
pacientes com função hepática normal, os valores de AUC de
ombitasvir, ritonavir e dasabuvir diminuíram 30%, 30% e 16%,
respectivamente, e os valores de AUC de veruprevir aumentaram 62%
em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Em relação a pacientes com função hepática normal, os valores de
AUC de veruprevir, ritonavir e dasabuvir aumentaram 945%, 13% e
325%, respectivamente, e os valores de AUC do ombitasvir diminuíram
54% em pacientes com insuficiência hepática severa.

Nenhum ajuste de dose de ombitasvir / veruprevir / ritonavir e
dasabuvir é necessário para pacientes com insuficiência hepática
leve (Child-Pugh A).

Ombitasvir / veruprevir / ritonavir e dasabuvir não são
recomendados em pacientes com insuficiência hepática moderada
(Child-Pugh B). A decisão de iniciar o tratamento em pacientes com
Child-Pugh B deve ser baseada na avaliação dos potenciais
benefícios e riscos para o paciente.

Ombitasvir / veruprevir / ritonavir e dasabuvir são
contraindicados em pacientes com insuficiência hepática severa
(Child-Pugh C).

População pediátrica

A farmacocinética de Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) em pacientes pediátricos não foi
estabelecida.

Gênero ou peso corporal

Nenhum ajuste de dose é necessário para Ombitasvir + Veruprevir
+ Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com base no gênero ou
peso corporal dos pacientes.

Raça ou etnia

Nenhum ajuste de dose é necessário para Ombitasvir + Veruprevir
+ Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) com base na raça ou
etnia dos pacientes.

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para veruprevir, ritonavir,
ombitasvir ou dasabuvir em pacientes idosos.

Interações medicamentosas

Efeito de medicamentos concomitantes ao Ombitasvir +
Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)

Nenhuma alteração clinicamente significativa nas exposições
(C_máx e AUC) que justificam um ajuste de dose do
Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa)
foram observados quando administrado com:

• Paracetamol;
• Alprazolam, zolpidem; diazepam;
• Anlodipino;
• Abacavir, atazanavir uma vez ao dia sem ritonavir (administrado
  com veruprevir + ritonavir + ombitasvir pela manhã), darunavir uma
  ou duas vezes ao dia, dolutegravir, entricitabina,
  entricitabina/tenofovir, lamivudina, raltegravir, tenofovir,
  rilpivirina;
• Buprenorfina/naloxona, metadona;
• Carisoprodol, ciclobenzaprina;
• Ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, everolimo;
• Digoxina;
• Duloxetina, escitalopram;
• Furosemida;
• Cetoconazol;
• Metformina;
• Noretindrona;
• Omeprazol;
• Pravastatina, rosuvastatina;
• Sofosbuvir;
• Sulfametoxazol, trimetoprim;
• Varfarina.

A coadministração de carbamazepina com Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) levou a uma diminuição de
aproximadamente 66 a 71%, 83 a 88%, 30 a 32% e 55 a 70% nas
exposições (C_máx e AUC) de veruprevir, ritonavir,
ombitasvir e dasabuvir, respectivamente. Não houve mudança
clinicamente significativa nas exposições de carbamazepina, porém,
as exposições do metabólito da carbamazepina,
carbamazepina-10,11-epóxido, diminuíram 16 a 43%.

O uso concomitante de Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) com carbamazepina pode levar à perda
de resposta virológica e, portanto, é contraindicado.

O efeito da genfibrozila foi avaliado com veruprevir/ritonavir
em combinação com dasabuvir;. Na presença de genfibrozila, a
exposição de veruprevir (C_máx e AUC) aumenta 21 a 38%
enquanto que os valores de C_máx e AUC do dasabuvir
apresentaram aumento de 2 vezes e 11 vezes, respectivamente. O uso
concomitante de genfibrozila com Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) é contraindicado.

Efeito do Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) sobre medicamentos de uso
concomitante

A tabela abaixo lista:

• Medicamentos que não requerem ajuste de dose quando
  administrados juntamente ao Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
  Dasabuvir (substância ativa): não foram observadas alterações
  clinicamente significantes nas exposições destas drogas que
  justifiquem ajuste de dose quando coadministradas com Ombitasvir +
  Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa).
• Medicamentos que requerem ajuste de dose quando administradas
  concomitantemente ao Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
  Dasabuvir (substância ativa): alterações clinicamente
  significativas foram observadas nas exposições destes medicamentos.
  Logo, ajuste de dose é recomendado para estas drogas.
• Medicamentos que não são recomendados para administração
  concomitantemente ao Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
  Dasabuvir (substância ativa).

a. Atazanavir deve ser coadministrado com
veruprevir/ritonavir/ombitasvir sem ritonavir adicional. b.
Ritonavir NÃO deve ser administrado com darunavir (uma ou duas
vezes ao dia) quando administrado com
veruprevir/ritonavir/ombitasvir. Quando darunavir não é
administrado com veruprevir/ritonavir/ombitasvir, 100 mg de
ritonavir devem ser administrados com darunavir.
c. Atazanavir com ritonavir aumentou a exposição do veruprevir em
até 3,2 vezes. Logo, não se recomenda a administração de
atazanavir/ritonavir com ombitasvir/veruprevir/ritonavir.
d. Lopinavir/ritonavir (800/200 mg uma vez ao dia ou 400/100 mg
duas vezes ao dia) não é recomendado com Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) devido ao aumento na
exposição de veruprevir (C_max e AUC aumentam em até 2,2
vezes) e a uma dose total maior de ritonavir (300 mg/dia).
e. A coadministração de Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir +
Dasabuvir (substância ativa) com rilpivirina uma vez ao dia não é
recomendada devido ao potencial para prolongamento do intervalo QT
com altas exposições de rilpivirina.

A tabela abaixo resume o efeito de Ombitasvir + Veruprevir +
Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) na farmacocinética dos
medicamentos administrados concomitantemente que apresentaram
alterações clinicamente relevantes. Para informações sobre
recomendações clínicas.

ND: Não disponível.
a. Razões de dose normalizadas de ciclosporina, tacrolimo e
sirolimo.
b. C₂₄:= concentração 24 horas após dose única de
ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo.
c. C₁₂:= concentração 12 horas após dose única de
everolimo.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir + Dasabuvir (substância
ativa) combina três agentes antivirais de ação direta com distintos
mecanismos de ação e perfis de resistência não sobreponentes para
atingir o HCV em múltiplas etapas do ciclo de vida viral.

Ombitasvir:

O ombitasvir é um inibidor da NS5A do HCV a qual é essencial
para a replicação viral. Em ensaios de replicação em culturas
celulares, o ombitasvir apresenta valores de EC50 de 14,1 e 5,0 pM
contra os genótipos 1a e 1b do HCV, respectivamente.

Veruprevir:

O veruprevir é um inibidor da protease NS3/4A do vírus da
hepatite C a qual é necessária para a clivagem proteolítica da
poliproteína codificada pelo HCV (em formas maduras das proteínas
NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e é essencial para a replicação
viral. Em um ensaio bioquímico, o veruprevir inibiu a atividade
proteolítica das enzimas recombinantes protease NS3/4A do HCV
genótipo 1a e 1b com valores de IC50 de 0,18 e 0,43 nM,
respectivamente.

Dasabuvir:

O dasabuvir é um inibidor não nucleosídico da RNA polimerase
dependente de RNA codificada pelo gene NS5B do HCV, a qual é
essencial para a replicação do genoma viral. Em um ensaio
bioquímico, o dasabuvir inibiu a atividade de polimerase de enzimas
recombinantes NS5B do HCV genótipos 1a e 1b com valores de IC50 de
2,8 e 10,7 nM, respectivamente.

Atividade em cultura celular e/ou estudos
bioquímicos

Ombitasvir:

A EC50 do ombitasvir contra cepas do HCV genótipos 1a-H77 e
1b-Con1 no ensaio de replicação do vírus em cultura celular foi de
14,1 e 5 pM, respectivamente. A atividade do ombitasvir foi
atenuada em 11 a 13 vezes na presença de 40% de plasma humano. A
EC50 média do ombitasvir contra replicons contendo NS5A de um
painel de isolados de genótipos 1a e 1b nunca antes tratados no
ensaio de replicação do HCV em cultura celular foi de 0,66 pM
(variação de 0,35 a 0,88 pM; n = 11) e 1,0 pM (variação de 0,74 a
1,5 pM; n = 11), respectivamente. O ombitasvir apresentou valores
de EC50 de 12, 4.3, 19, 1.7, 0.38, 3.2 e 366 pM contra replicons de
linhas celulares construídas com NS5A de um único isolado
representando os genótipos 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a e 6a,
respectivamente.

Veruprevir:

A EC50 do veruprevir contra cepas do HCV genótipos 1a-H77 e
1b-Con1 no ensaio de replicação do vírus em cultura celular foi de
1,0 e 0,21 nM, respectivamente. A atividade do veruprevir foi
atenuada em 24 a 27 vezes na presença de 40% de plasma humano. A
EC50 média do veruprevir contra replicons contendo NS3 de um painel
de isolados de genótipos 1a e 1b nunca antes tratados no ensaio de
replicação do HCV em cultura celular foi de 0,86 nM (variação de
0,43 a 1,87 nM; n = 11) e 0,06 nM (variação de 0,03 a 0,09 nM;
n=9), respectivamente. O veruprevir apresentou valor de EC50 de 5,3
nM contra o replicon de linha celular 2a-JFH-1, e valores de EC50
de 19, 0.09, 0.015 e 0.68 nM contra replicons de linhas celulares
contendo NS3 de um único isolado de cada genótipo 3a, 4a, 4d e 6a,
respectivamente. Em ensaio bioquímico, o veruprevir inibiu a
atividade de enzimas NS3/4A de isolados de genótipos 2a, 2b, 3a e
4a com valores de IC50 de 2.4, 6.3, 14.5 e 0.16 nM,
respectivamente.

Ritonavir:

O ritonavir não exibiu efeito antiviral direto na replicação de
replicons subgenômicos do HCV, e a presença do ritonavir não afetou
a atividade in vitro do veruprevir.

Dasabuvir:

A EC50 do dasabuvir contra cepas do HCV genótipos 1a-H77 e
1b-Con1 no ensaio de replicação do vírus em cultura celular foi de
7,7 e 1,8 nM, respectivamente. A atividade do dasabuvir contra
replicon foi atenuada em 12 a 13 vezes na presença de 40% de plasma
humano. A EC50 média do dasabuvir contra replicons contendo NS5B de
um painel de isolados de genótipos 1a e 1b nunca antes tratados no
ensaio de replicação do HCV em cultura celular foi de 0,77 nM
(variação de 0,4 a 2,1 nM; n = 11) e 0,46 nM (variação de 0,2 a 2
nM; n = 10), respectivamente. Nos ensaios bioquímicos, o dasabuvir
inibiu um painel de polimerases de genótipos 1a e 1b com valor de
IC50 médio de 4,2 nM (variação de 2,2 a 10,7 nM; n = 7).

Atividade in vitro da combinação

Todas as combinações de dois ativos de veruprevir, ombitasvir,
dasabuvir e ribavirina demonstraram adição à inibição sinérgica do
replicon do HCV genótipo 1 na maioria das concentrações das drogas
em ensaios de cultura celular em curto prazo. Em ensaios de
sobrevivência do replicon em longo prazo, a habilidade de células
resistentes à droga em formar colônias na presença de um único
ativo ou das drogas em combinação foi avaliada. Em combinações de
pares de veruprevir, ombitasvir e dasabuvir em concentrações 10
vezes maiores que os valores de EC50 respectivos, o número de
colônias foi reduzido em mais de 100 vezes por dois ativos quando
comparado aos ativos sozinhos. Quando todas as três drogas foram
combinadas em concentrações 5 vezes maiores do que seus respectivos
EC50, nenhuma colônia resistente à droga sobreviveu.

Resistência em cultura celular

A resistência ao veruprevir, ombitasvir e dasabuvir conferida
pelas variantes de NS3, NS5A ou NS5B, respectivamente, selecionadas
em cultura celular ou identificadas nos estudos clínicos de Fase 2b
e Fase 3 foram fenotipicamente caracterizadas nos replicons
apropriados de genótipos 1a ou 1b.

No genótipo 1a, as substituições de M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N
e M28V + Q30R em NS5A do HCV reduziram a susceptibilidade ao
ombitasvir. A atividade de ombitasvir foi reduzida 58 e 243 20
vezes com as substituições M38V e H58D em replicon de genótipo 1a,
respectivamente, e 800 e 1675 vezes pelas substituições Q30R e
Y93C, respectivamente. Y93H, Y93N ou M28V em combinação com Q30R
reduziram a atividade de ombitasvir em mais de 40.000 vezes. No
genótipo 1b, as substituições L31F/V, assim como Y93H sozinho ou em
combinação com L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S em NS5A do HCV
reduziram a susceptibilidade ao ombitasvir. A atividade do
ombitasvir foi reduzida para menos de 10 vezes por variantes nas
posições 30 e 31 de aminoácidos em replicon de genótipo 1b. A
atividade do ombitasvir foi reduzida em 77, 284 e 142 vezes contra
substituições Y93H, R30Q em combinação com Y93H, e L31M em
combinação com Y93H, respectivamente, no genótipo 1b. Todas as
outras substituições duplas do Y93H em combinação com substituições
nas posições 28, 31 ou 58 reduziram a atividade do ombitasvir em
mais de 400 vezes.

No genótipo 1a, as substituições F43L, R155K, A156T e
D168A/H/V/Y em NS3 do HCV reduziu a susceptibilidade ao veruprevir.
Nos replicons de genótipo 1a, a atividade do veruprevir foi
reduzida 20, 37 e 17 vezes pelas substituições F43L, R155K e A156T,
respectivamente. A atividade do veruprevir foi reduzida 96 vezes
pela substituição D168V, e 50 a 219 vezes por cada uma das outras
substituições D168. A atividade do veruprevir no genótipo 1a não
foi significativamente afetada (menor do que ou igual a 3 vezes)
por substituições únicas V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ou E357K.
Variantes duplas incluindo combinações de V36M, Y56H ou E357K com
R155K ou com uma substituição D168 reduziram a atividade de
veruprevir por 2 a 3 vezes a mais em relação à substituição única
de R155K ou D168. No genótipo 1b, as substituições R155Q, D168H,
D168V e Y56H em combinação com D168V em NS3 do HCV reduziram a
susceptibilidade ao veruprevir. No replicon de genótipo 1b, a
atividade do veruprevir foi reduzida 76 e 159 vezes por D168H e
D168V, respectivamente. A substituição Y56H sozinha não pode ser
avaliada devido à baixa capacidade de replicação, porém, a
combinação de Y56H e D168V reduziu em 2472 vezes a atividade de
veruprevir.

No genótipo 1a, substituições C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S,
S556G/R, e Y561H em NS5B do HCV reduziram a susceptibilidade ao
dasabuvir. No replicon de genótipo 1a, a atividade do dasabuvir foi
reduzida 21 a 32 vezes por substituições M414T, S556G ou Y561H, 152
a 261 vezes por substituições A553T, G554S ou S556R, e 1472 e 975
vezes por substituições C316Y e Y448H, respectivamente. G558R e
D559G/N foram observadas como substituições emergentes pelo
tratamento mas a atividade de dasabuvir contra essas variantes não
pode ser avaliada, devido à baixa capacidade de replicação.

No genótipo 1b, substituições C316N, C316Y, M414T, Y448H e S556G
em NS5B do HCV reduziram a susceptibilidade ao dasabuvir. A
atividade do dasabuvir foi reduzida em 5 e 11 vezes por C316N e
S556G, respectivamente; 46 vezes por M414T ou Y448H; e 1569 vezes
pelas substituições C316Y no replicon do genótipo 1b. O dasabuvir
manteve atividade total contra replicons contendo substituições
S282T no sítio de ligação nucleosídica, M423T no domínio “lower
thumb site” e P495A/S, P496S ou V499A no domínio “superior thumb
site”.

Efeito das substituições/polimorfismos do HCV na
resposta ao tratamento

Uma análise combinada dos indivíduos nos estudos clínicos de
Fase 2b e Fase 3 tratados com veruprevir, ombitasvir e dasabuvir,
com ou sem ribavirina, foi conduzida para explorar a associação
entre substituições de aminoácidos/polimorfismos em NS3/4A, NS5A ou
NS5B e o resultado do tratamento nos regimes recomendados.

No genótipo 1a, na análise de um grupo maior do que 500 amostras
basais, as variantes associadas à resistência mais frequentemente
observadas foram M28V (7,4%) em NS5A e S556G (2,9%) em NS5B. Apesar
de ser um polimorfismo altamente prevalente em NS3 (41,2% da
amostra), Q80K confere resistência mínima ao veruprevir. Variantes
associadas à resistência em posições de aminoácidos R155 e D168 em
NS3 foram raramente observadas (menos do que 1%). No genótipo 1b,
na análise de um grupo maior do que 200 amostras, as variantes
associadas à resistência mais frequentemente observadas foram Y93H
(7,5%) em NS5A, e C316N (17,0%) e S556G (15%) em NS5B. Devido às
baixas taxas de falha virológica com os regimes de tratamento
recomendados para indivíduos infectados com HCV genótipo 1a e 1b, a
presença de variantes basais parece ter pouco impacto na
probabilidade de atingir resposta virológica sustentada (RVS).

Resistência em estudos clínicos

Dos 2.510 pacientes infectados com HCV genótipo 1 nos estudos de
Fase 2b e Fase 3 tratados com regimes contendo veruprevir,
ombitasvir e dasabuvir, com ou sem ribavirina (por 8, 12 e 24
semanas), um total de 74 indivíduos (3%) apresentaram falha
virológica (principalmente recidiva pós-tratamento). As variantes
emergentes do tratamento e suas prevalências nestas populações de
falha virológica são apresentadas na tabela abaixo.

Nos 67 indivíduos infectados com genótipo 1a, foram
observadas variantes de NS3 em 50 indivíduos, variantes de NS5A
foram observadas em 46 pacientes, variantes de NS5B foram
observadas em 37 pacientes, e variantes emergentes do tratamento
foram observadas em todos os três alvos do medicamento em 30
pacientes.

Nos 7 pacientes infectados com genótipo 1b, variantes de NS3
emergentes do tratamento foram observadas em 4 pacientes, em NS5A
em 2 pacientes, e em NS3 e NS5A em 1 indivíduo. Nenhum paciente
infectado com genótipo 1b apresentou variantes emergentes do
tratamento nos três alvos do medicamento.

a. Observado em ao menos 2 indivíduos do mesmo subtipo.
b. N = 66 para o alvo NS5B.
c. Substituições foram observadas em combinação com outras
substituições emergentes na posição R155 ou D168 em NS3.
d. Observado em combinação em pacientes infectados pelo genótipo
1b.
e. Observado em combinação em 6% (4/67) dos indivíduos.

Nota:

As seguintes variantes foram selecionadas em cultura celular mas
não são variantes emergentes do tratamento: variantes A156T de NS3
no genótipo 1a, e RD155Q e D168H no genótipo 1b; variantes Y93C/H
em NS5A no genótipo 1a, e L31F/V ou Y93H em combinação com L28M,
L31F/V ou P58S no genótipo 1b, e variantes Y448H de NS5B no
genótipo 1a, e M414T e Y448H no genótipo 1b.

Persistência de substituições associadas à
resistência

A persistência de substituições em NS3, NS5A e NS5B associadas,
respectivamente, a resistência ao veruprevir, ombitasvir e
dasabuvir foi avaliada em indivíduos infectados pelo genótipo 1a
nos estudos de Fase 2b. As variantes M28T, M28V ou Q30R em NS5A
emergentes do tratamento com ombitasvir foram observadas em 32
pacientes. As variantes V36A/M, R155K ou D168V em NS3 emergentes do
tratamento com veruprevir foram observadas em 47 indivíduos. As
variantes M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N em NS5B emergentes
do tratamento com dasabuvir foram observadas em 34 indivíduos.

As variantes V36A/M e R155K em NS3 e variantes M414T e S556G em
NS5B permaneceram detectáveis 48 semanas após o tratamento,
enquanto que a variante D168V em NS3 e todas as outras variantes em
NS5B não foram observadas 48 semanas após o tratamento. Todas as
variantes em NS5A emergentes do tratamento permaneceram detectáveis
48 semanas após o tratamento. Devido às altas taxas de RVS no
genótipo 1b, tendências na persistência de variantes emergentes do
tratamento neste genótipo não puderam ser estabelecidas.

A falta de detecção de vírus contendo uma substituição associada
à resistência não indica que o vírus resistente não está mais
presente em níveis clinicamente significantes. O impacto clínico em
longo prazo da emergência ou persistência do vírus contendo
substituições relacionadas à resistência ao Ombitasvir + Veruprevir
+ Ritonavir + Dasabuvir (substância ativa) é desconhecido.

Resistência Cruzada

A resistência cruzada é esperada, por classe, entre os
inibidores de NS5A, inibidores da protease NS3/4A, e inibidores não
nucleosídicos de NS5B. O impacto de experiência de tratamento
anterior com ombitasvir, veruprevir ou dasabuvir na eficácia de
outros inibidores de NS5A, inibidores de protease NS3/4A ou
inibidores NS5B não foi estudado.

Cuidados de Armazenamento do Viekira Pak

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• O comprimido revestido contendo 75 mg de veruprevir/50 mg de
  ritonavir/12,5 mg de ombitasvir é apresentado como comprimido de
  coloração rosa, revestido, oblongo, biconvexo e com gravação “AV1”
  em um dos lados.
• O comprimido revestido contendo 250 mg de dasabuvir é
  apresentado como comprimido de coloração bege, revestido, com forma
  oval e gravação “AV2” em um dos lados.

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