Zepatier

Contraindicação do Zepatier

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para
pacientes com hipersensibilidade conhecida ao elbasvir, ao
grazoprevir ou a qualquer um de seus componentes.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para
pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), por
falta de experiência clínica sobre a eficácia e a segurança nessa
população de pacientes e pelo aumento esperado na concentração
plasmática do grazoprevir.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para
pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), devido
ao aumento significativo esperado na concentração plasmática do
grazoprevir e o aumento do risco de elevações de alanina
aminotransferase (ALT).

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para
uso com medicamentos que inibem o polipeptídeo 1B transportador de
ânions orgânicos (OATP1B), como atazanavir, darunavir, lopinavir,
saquinavir, tipranavir ou ciclosporina devido ao aumento do risco
de elevações de ALT visto que sabe-se ou espera-se que aumentem
significativamente as concentrações plasmáticas do grazoprevir.

 Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado
para uso com medicamentos que são indutores potentes do citocromo
P450 3A (CYP3A), como fenitoína, carbamazepina ou erva-de-são-joão
(Hypericum perforatum) ou com efavirenz, pois são esperadas
reduções significativas nas concentrações plasmáticas de elbasvir e
grazoprevir, e perda da resposta virológica.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para
uso com rifampicina, em razão de um aumento inicial significativo
na concentração plasmática do grazoprevir com a coadministração
(pela inibição do OATP1B), seguido de reduções das concentrações
plasmáticas de elbasvir e grazoprevir durante a coadministração
continuada (devido à potente indução do CYP3A).

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado
com ribavirina, as contraindicações da ribavirina também são
aplicáveis a este esquema de combinação.

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado
com ribavirina, as contraindicações da ribavirina também são
aplicáveis a este esquema de combinação. Consulte as
contraindicações de ribavirina nas respectivas bulas desses
medicamentos.

Tabela 8: Medicamentos Contraindicados para Uso com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)

*Essa tabela não compreende uma lista com todos os medicamentos
que podem induzir a CYP3A. Nem todos os inibidores de OATP1B1/3 que
aumentam significantemente a concentração plasmática de grazoprevir
estão aqui inclusos.
^†O efavirenz foi incluso como um forte indutor de CYP3A
nessa tabela, já que a coadministração reduziu a exposição ao
grazoprevir em ≥80%.

Como usar o Zepatier

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é uma combinação em
dose fixa de dois fármacos em um comprimido único contendo 50 mg de
elbasvir e 100 mg de grazoprevir. A dose recomendada de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) é de um comprimido por via oral uma
vez ao dia, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia do Elbasvir + Grazoprevir

Adultos

Esquema de Tratamento e Duração da Terapia

A Tabela 10 abaixo fornece o esquema e a duração de tratamento
com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), recomendados com
base na população de pacientes e no genótipo em pacientes
monoinfectados pelo vírus da hepatite C (HCV) e pacientes
coinfectados pelo HCV/HIV-1, com ou sem cirrose.

Tabela 10: Esquemas de Dose e Durações Recomendadas de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para Tratamento de
Hepatite C Crônica em Pacientes com ou sem Cirrose

* Consulte as bulas dos medicamentos usados em combinação com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para instruções
específicas de dose.
^† Pacientes com genótipo 1 ou 4 cujo tratamento com
alfapeginterferona + ribavirina falhou ou pacientes com genótipo 1
cujo tratamento com alfapeginterferona + ribavirina + boceprevir,
simeprevir ou telaprevir falhou.
^‡ Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1
conhecidos, exceto 1a ou 1b.
^§ Pacientes sem fibrose ou cirrose clinicamente
significativas, o que foi determinado por biópsia de fígado (por
exemplo, METAVIR F0-F2) ou por exames não invasivos.
^¶ São consideradas falhas virológicas de tratamento
os pacientes com resposta nula ou parcial, e também com escape
virológico ou recaída, ou intolerância ao tratamento anterior.
^# Em estudos clínicos, a dose de ribavirina foi
baseada no peso (lt; 66 kg = 800 mg/dia, 66 a 80 kg = 1.000 mg/dia,
81 a 105 kg = 1.200 mg/dia, gt; 105 kg = 1.400 mg/dia) e divididas
em duas doses administradas com alimentos. Para mais informações
sobre a dose de ribavirina e modificações de dose, consulte a bula
da ribavirina.
^Þ Pacientes com insuficiência renal grave (taxa de
filtração glomerular [eTFG] estimada em lt; 30 mL/min/1,73
m²) ou em estágio final da doença renal (ESRD) devem
receber Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) sem
ribavirina.

Vômito e Esquecimento de Dose

Na ocorrência de vômito até 4 horas após a administração da
dose, os pacientes devem ser instruídos a tomar uma dose adicional
até 8 horas antes da próxima dose. Se o vômito ocorrer após 4 horas
da administração, nenhuma ação adicional é necessária.

Em caso de esquecimento da dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) dentro do período de 16 horas do momento em que
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é geralmente
administrado, o paciente deve ser instruído a tomar a dose
esquecida de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) assim que
possível e, então, tomar a próxima dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) no horário usual. Caso tenham decorrido mais de
16 horas desde o horário em que Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) geralmente é administrado, o paciente deve ser instruído a
NÃO tomar a dose esquecida e tomar a próxima dose de acordo com o
esquema posológico usual. Os pacientes devem ser orientados a não
duplicar a dose.

Pacientes Pediátricos

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade
inferior a 18 anos.

Pacientes Idosos

Não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) para pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Para pacientes com genótipo 1 ou 4 com insuficiência renal grave
(eTFG lt; 30 mL/min/1,73 m²) ou com ESRD, incluindo
pacientes sob diálise, administrar Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) sem ribavirina, de acordo com a duração de
tratamento descrita na Tabela 10. Para pacientes com genótipo 1a ou
4 com insuficiência renal grave ou com ESRD que apresentaram falha
de tratamento durante o tratamento anterior com
alfapeginterferona + ribavirina ou apenas interferona, pode-se
considerar 12 semanas de duração de tratamento com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa).

Insuficiência Hepática

Não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh A). Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é
contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada
(Child-Pugh B), devido à falta de experiência sobre a eficácia e a
segurança nessa população de pacientes e pelo aumento esperado da
concentração plasmática de grazoprevir. Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) é contraindicado para pacientes com
insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) devido ao aumento
significativo esperado da concentração plasmática do
grazoprevir.

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) não foram estabelecidas em pacientes que aguardam por
transplante de fígado ou em receptores de transplante de fígado. A
concentração plasmática de grazoprevir é aumentada se Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) é coadministrado com ciclosporina. A
coadministração com ciclosporina é contraindicada.

Coinfecção por HCV/HBV (Vírus da Hepatite
B)

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) não foram estudadas em pacientes coinfectados por HCV/HBV.
Para recomendações de dose de medicamentos para HBV.

Precauções do Zepatier

Risco de Reativação do Vírus da Hepatite B em Pacientes
Coinfectados por HCV e HBV

Houve relatos de reativação do vírus da hepatite B (HBV) em
pacientes coinfectados por HCV e HBV, durante ou após completo o
tratamento do HCV com antivirais de ação direta, e que não estavam
em terapia com antivirais contra o HBV. Em alguns casos, os
desfechos foram de hepatite fulminante, insuficiência hepática e
morte. Os casos foram relatados a partir de pacientes com antígeno
de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, também de pacientes
com sorologia sugestiva de cura (isto é, HBsAg negativo e anticorpo
anti-HBc positivo). A reativação de HBV foi relatada também em
pacientes que receberam certos tipos de imunossupressores ou
agentes quimioterápicos. O risco de reativação do HBV associado ao
tratamento com antivirais de ação direta pode ser aumentado nesses
pacientes.

A reativação do HBV se caracteriza pelo aumento abrupto da
replicação do HBV, manifestado pela elevação rápida dos níveis de
DNA do HBV no soro. Em pacientes curados da infecção por HBV, a
reaparição de HBsAg pode ocorrer. A reativação do HBV pode ser
acompanhada por hepatite, ou seja, aumento nos níveis da
aminotransferase e, em casos graves, podem ocorrer aumento nos
níveis de bilirubina, falência hepática e morte.

Todos os pacientes devem ser examinados quanto a evidências de
infecções atuais ou anteriores pelo HBV através de medicação do
HBsAg e do anti-HBc, antes de se iniciar o tratamento do HCV com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). Em pacientes com
evidências sorológicas de infecção pelo HBV, monitore os sinais
clínicos e laboratoriais deexacerbação de hepatite ou reativação do
HBV durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) e no período de acompanhamento após o tratamento. Inicie um
tratamento apropiado da infecção pelo HBV, de acordo com as
indicações clínicas.

Risco Aumentado de Elevações de ALT

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa), com ou sem ribavirina, lt; 1% dos indivíduos apresentaram
elevações de ALT, desde níveis normais até mais de cinco vezes o
limite superior à normalidade (LSN), em geral, durante ou após a
semana oito de tratamento. As elevações de ALT foram geralmente
assintomáticas e a maioria resolvida com a continuidade ou a
conclusão do tratamento. Altas taxas de elevações tardias de ALT
ocorreram em mulheres (2% [11/652]), asiáticos (2% [4/165]) e
sujeitos com idade ≥ 65 anos (2% [3/187]).

Devem ser realizados exames laboratoriais de função hepática
antes do tratamento, na semana oito de tratamento e quando
clinicamente indicado. Para pacientes tratados por 16 semanas,
deve-se realizar um exame laboratorial de função hepática adicional
na semana 12 de tratamento.

• Os pacientes devem ser orientados a consultarem um profissional
  de saúde imediatamente em caso de surgimento de fadiga, fraqueza,
  falta de apetite, náusea e vômito, icterícia ou descoloramento das
  fezes.
• Considere descontinuar o uso de Elbasvir + Grazoprevir
  (substância ativa) se os níveis de ALT permanecerem
  persistentemente acima de 10 vezes o LSN.
• Descontinue Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) se a
  elevação de ALT for acompanhada de sinais ou sintomas de inflamação
  hepática ou aumento de bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina ou
  Índice Internacional Normalizado (INR).

Riscos Associados à Combinação com
Ribavirina

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado
com ribavirina, as advertências e precauções aplicáveis à
ribavirina, incluindo a advertência sobre evitar gravidez, também
são aplicáveis a este esquema de combinação. Consulte a lista de
advertências e precauções da ribavirina em sua bula.

Risco de Reações Adversas ou Redução de Efeito
Terapêutico por Interações Medicamentosas

A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e
inibidores do OATP1B que sabe-se ou espera-se que possam aumentar
de forma significativa as concentrações plasmáticas do grazoprevir
é contraindicada.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
e indutores potentes do CYP3A ou efavirenz pode reduzir
significativamente as concentrações plasmáticas de elbasvir e
grazoprevir e pode levar à redução do efeito terapêutico de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). Portanto, o uso de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com indutores potentes de
CYP3A ou efavirenz é contraindicado.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
e indutores moderados de CYP3A pode reduzir as concentrações
plasmáticas de elbasvir e grazoprevir e pode levar à redução do
efeito terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa).
Portanto, o uso de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com
indutores moderados de CYP3A não é recomendado.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
e inibidores potentes do CYP3A aumenta as concentrações de elbasvir
e grazoprevir. A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) com certos inibidores potentes do CYP3A não é
recomendada.

Consulte a Tabela 8 quanto a etapas para a prevenção ou manejo
dessas possíveis e conhecidas interações medicamentosas
significativas, incluindo recomendações de dose. Considere o
potencial de interações medicamentosas antes e durante o tratamento
com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa); revise a medicação
concomitante durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa); e monitore as reações adversas associadas aos
fármacos concomitantes.

Uso em populações especiais

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for coadministrado
com ribavirina, a informação aplicável à ribavirina quanto a
contracepção, gestação, lactação e fertilidade também é aplicável a
este esquema de combinação (para informação adicional consulte a
bula do medicamento coadministrado).

Gravidez

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) (Categoria
B)

Não existem estudos adequados e bem controlados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) em mulheres grávidas. Não foram
observados efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal de ratas
ou coelhas com exposições a elbasvir e grazoprevir mais altas que
as exposições com a dose clínica recomendada em humanos. Como
estudos de reprodução em animais nem sempre refletem a resposta em
humanos, Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) deve ser usado
durante a gestação apenas se o potencial benefício justificar o
potencial risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado
com ribavirina (Categoria X)

Uma vez que a ribavirina é teratogênica, as seguintes precauções
devem ser seguidas conforme abaixo.

Pacientes do sexo feminino

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com
ribavirina não deve ser prescrito para mulheres grávidas. Deve-se
orientar as pacientes a terem extremo cuidado para evitar a
gravidez. A terapia com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
coadministrado com ribavirina não deve ser iniciada até que se
tenha um resultado negativo do teste de gravidez, imediatamente
antes do início do tratamento. Mulheres com potencial de
engravidar, bem como seus parceiros, devem adotar um método
contraceptivo eficaz durante o tratamento e por até seis meses após
o seu término deste; testes mensais de gravidez devem ser
realizados durante esse período. Se ocorrer gravidez durante ou
dentro de 6 meses após o término do tratamento, a paciente deverá
ser orientada a respeito do significativo risco teratogênico da
ribavirina para o feto.

Pacientes do sexo masculino e suas
parceiras

Deve-se ter extremo cuidado para evitar a gravidez de parceiras
de pacientes do sexo masculino que estejam sendo tratados com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com
ribavirina. A ribavirina se acumula intracelularmente e é removida
lentamente do organismo. Não se sabe se a ribavirina contida no
esperma exerce seus conhecidos efeitos teratogênicos sobre a
fertilização do óvulo. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras
em idade reprodutiva devem, portanto, ser aconselhados a adotar
métodos contraceptivos eficientes durante o tratamento com Elbasvir
+ Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina e
por até 6 meses após o término do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Lactantes

Não há dados sobre humanos para avaliar se Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) é excretado no leite humano. O
elbasvir e grazoprevir são excretados no leite de ratas lactantes.
As concentrações de elbasvir foram mais altas e as concentrações de
grazoprevir foram mais baixas no leite materno que no plasma
materno das ratas. Não foram observados efeitos no desenvolvimento
pós-natal de ratas lactantes quando essas ratas foram expostas ao
elbasvir ou ao grazoprevir.

Os benefícios da amamentação ao desenvolvimento e à saúde devem
ser considerados em conjunto com as necessidades clínicas de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) pela mãe, e quaisquer
efeitos adversos potenciais na amamentação da criança causados por
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou pela condição materna
subjacente.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de elbasvir e
grazoprevir na fertilidade humana. Não foram observados efeitos na
fertilidade de machos ou fêmeas de ratos adultos com exposições a
elbasvir e grazoprevir mais altas que as exposições com a dose
clínica recomendada para humanos.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade
inferior a 18 anos.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia
entre sujeitos com idade de 65 anos ou mais e sujeitos jovens, mas
não se pode descartar a hipótese de maior sensibilidade de alguns
sujeitos com idade mais avançada.

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de
elbasvir e grazoprevir em sujeitos com idade de 65 anos ou mais.
Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) para pacientes idosos.

Gênero

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de
elbasvir e grazoprevir em mulheres, em comparação a homens. Não se
recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) com base no gênero.

Raça

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de
elbasvir e grazoprevir em asiáticos, em comparação a brancos. Não
se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) com base na raça/etnia.

Insuficiência Renal

Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve,
moderada ou grave. Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) para pacientes sob diálise
(incluindo hemodiálise ou diálise peritoneal).

Para pacientes com insuficiência renal grave (eTFG lt;30
mL/min/1,73 m²) ou com ESRD (doença renal em estágio
terminal), inclusive pacientes sob diálise, administrar Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) sem ribavirina.

Insuficiência Hepática

Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh A). Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é
contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada
(Child-Pugh B), por falta de experiência clínica sobre a eficácia e
a segurança nessa população e pelo aumento esperado de cinco vezes
na exposição ao grazoprevir. Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática
grave (Child-Pugh C), com base no aumento significativo esperado de
aproximadamente 12 vezes na exposição ao grazoprevir.

Outros Genótipos de HCV

A eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foi
estabelecida em pacientes infectados pelo HCV com genótipos 2, 3, 5
e 6.

Reações Adversas do Zepatier

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado
com ribavirina, consulte as bulas da ribavirina ou do para obter
uma lista das reações adversas associadas a esses fármacos.

Experiência em Estudos Clínicos

Adultos

A segurança de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) foi
avaliada em dois estudos clínicos controlados com placebo e oito
estudos clínicos não controlados, de fases 2 e 3, em
aproximadamente 2.000 sujeitos com hepatite C crônica com doença
hepática compensada (com ou sem cirrose).

Reações Adversas em Sujeitos que Receberam Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) Isoladamente

O C-EDGE TN foi um estudo clínico de fase 3 controlado com
placebo, em sujeitos virgens de tratamento (TN). As reações
adversas (eventos adversos avaliados pelo pesquisador como
causalidade relacionada, todos os graus) ocorridas no estudo C-EDGE
TN com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são apresentadas na
Tabela 11. Nenhum sujeito tratado com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) ou placebo teve reações adversas graves. A
proporção de sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) ou placebo que descontinuaram permanentemente o
tratamento por reações adversas foi de lt; 1% e 1%,
respectivamente.

As reações adversas ocorridas em uma análise agrupada de estudos
clínicos de fases 2 e 3 com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados
com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são
apresentadas na Tabela 11. A maioria das reações adversas foi de
gravidade leve. Nenhum sujeito tratado com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) teve reações adversas graves. A proporção de
sujeitos que descontinuaram o tratamento permanentemente por
reações adversas foi lt; 1%. O tipo e a gravidade das reações
adversas em sujeitos com cirrose foram comparáveis àqueles
observados em sujeitos sem cirrose.

As reações adversas são listadas abaixo por sistema e
frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comum (gt; 1/10).
• Comum (gt; 1/100 a ≤ 1/10).
• Incomum (gt; 1/1.000 a ≤ 1/100).

Tabela 11: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência
≥ 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas no C-EDGE TN ou com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas nos
Estudos Clínicos de Fases 2 e 3 Agrupados

O tipo e a gravidade das reações adversas foram comparáveis
entre os indivíduos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) por 8, 12 ou 16 semanas.

Reações adversas em uma frequência de ≥ 1% a lt; 5%, ocorridas
em uma análise agrupada dos estudos clínicos de Fase 2 e 3 em
sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por
12 semanas são listadas abaixo, na Tabela 12, por sistemas
corporais.

Tabela 12: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência
≥ 1% a lt; 5%, em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas em Análise
Agrupada dos Estudos Clínicos Fase 2 e 3

Reações Adversas em Indivíduos que Receberam Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) com Ribavirina

O C-EDGE TE foi um estudo aberto, de fase 3, que incluiu
sujeitos experimentados (TE). As reações adversas que ocorreram no
estudo C-EDGE TE com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina por 16
semanas são apresentadas na Tabela 13. A maioria das reações
adversas foi de gravidade leve. A proporção de sujeitos tratados
com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + ribavirina que
apresentaram reações adversas graves foi lt; 1%. A proporção de
sujeitos que descontinuaram o tratamento permanentemente por
reações adversas foi 2%. O tipo e a gravidade das reações adversas
em sujeitos com cirrose foram comparáveis àqueles observados em
sujeitos sem cirrose.

As reações adversas são listadas abaixo por sistema e
frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comum (gt; 1/10).
• Comum (gt; 1/100 a ≤ 1/10).
• Incomum (gt; 1/1.000 a ≤ 1/100).

Tabela 13: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência
≥ 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) + Ribavirina por 16 Semanas no
Estudo C-EDGE TE

As reações adversas ocorridas no estudo C-EDGE TE na frequência
de ≥ 1% a lt; 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) com ribavirina por 16 semanas são listadas
abaixo, na Tabela 14, por sistemas corporais.

Tabela 14 – Reações Adversas que Ocorreram com
Frequência ≥ 1 a lt; 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados
com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + Ribavirina por 16
Semanas no Estudo C-EDGE TE

Anormalidades Laboratoriais em Sujeitos Tratados com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ou sem
Ribavirina

Elevações Séricas Tardias de ALT

Durante os estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) com ou sem ribavirina, independentemente da
duração do tratamento, lt; 1% (13/1.690) dos sujeitos apresentaram
elevações de ALT, de níveis normais até mais que cinco vezes o
limite superior à normalidade (LSN), em geral durante ou após a
semana oito de tratamento (período médio de surgimento de 10
semanas, variação 6 a 12 semanas). Essas elevações tardias de ALT
foram geralmente assintomáticas. A maioria das elevações tardias de
ALT foi resolvida com a continuidade do tratamento com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) ou após a conclusão do tratamento
(veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Risco Aumentado de Elevações de
ALT). A frequência de elevações tardias de ALT foi mais alta em
sujeitos com concentração plasmática mais alta de grazoprevir (veja
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Efeitos de Outros Fármacos em
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ). A incidência de
elevações tardias de ALT não foi afetada pela duração do
tratamento. A cirrose não constituiu um fator de risco para
elevações tardias de ALT.

Elevações de Bilirrubinas Séricas

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) com ou sem ribavirina, independentemente da duração do
tratamento, elevações de bilirrubina acima de 2,5 vezes o LSN foram
observadas em 6% dos sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) com ribavirina em comparação a lt; 1% dentre
aqueles que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
isolado. Esses aumentos de bilirrubina foram predominantemente
indiretos e, em geral, observados em associação à coadministração
de ribavirina. As elevações de bilirrubina não foram geralmente
associadas a elevações séricas de ALT.

Redução de Hemoglobina

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) administrado com ou sem ribavirina, a alteração média em
relação à linha de base de níveis de hemoglobina em sujeitos
tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12
semanas foi de –0,3 g/dL e com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) e ribavirina por 16 semanas foi de aproximadamente –2,2
g/dL. A hemoglobina diminuiu durante as primeiras oito semanas de
tratamento, permaneceu baixa durante o restante do tratamento e
normalizou, voltando para os níveis basais, durante o
acompanhamento. Menos de 1% dos sujeitos tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) e ribavirina apresentou redução nos
níveis de hemoglobina para menos de 8,5 g/dL. Nenhum sujeito
tratado com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) isoladamente
apresentou níveis de hemoglobina menores que 8.5 g/dL.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em Indivíduos
com Coinfecção por HCV/HIV-1

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina foram avaliados em
298 sujeitos com coinfecção pelo HCV/HIV-1. O tipo e a gravidade
das reações adversas em indivíduos com coinfecção pelo HCV/HIV-1
foram comparáveis àqueles em sujeitos sem coinfecção pelo
HCV/HIV-1. Um aumento mediano da contagem de células CD4+ T de 32
cel/mm3 foi observado ao final de 12 semanas de tratamento com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) isoladamente. Uma redução
mediana da contagem de células CD4+ T de 135 cel/mm3 foi observada
ao final de 16 semanas de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) e ribavirina. Nenhum indivíduo apresentou
infecção oportunística relacionada a AIDS.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em Indivíduos
com Doença Renal Crônica Avançada

A segurança de elbasvir e grazoprevir em comparação ao placebo
em sujeitos com doença renal crônica avançada (insuficiência renal
grave ou ESRD, incluindo pacientes sob diálise) e hepatite C
crônica com genótipo 1 com doença hepática compensada (com ou sem
cirrose) foi avaliada em 235 sujeitos (C-SURFER). As reações
adversas que ocorreram com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são
apresentadas na Tabela 15. A maioria das reações adversas foi de
gravidade leve. A proporção de sujeitos tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) ou placebo com reações adversas
graves foi de 0% e lt; 1%, respectivamente; e 0% e 3% dos sujeitos
descontinuaram permanentemente o tratamento por reações adversas,
em cada braço de tratamento.

Tabela 15: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência
≥ 5% em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada e Hepatite C
Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) no
Estudo C-SURFER

As reações adversas que ocorreram no estudo C-SURFER na
frequência ≥ 1% a lt; 5% em sujeitos em tratamento com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) durante 12 semanas são listadas
abaixo, na Tabela 16, por sistemas corporais.

Tabela 16: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência
≥ 1% a lt; 5% em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada e
Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) no Estudo C-SURFER

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
Notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Zepatier

Como Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) contém elbasvir e
grazoprevir, as interações identificadas com esses agentes usados
individualmente podem ocorrer com o uso de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa).

Efeitos de Outros Fármacos em Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa)

O grazoprevir é um substrato dos transportadores de fármacos
OATP1B. A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) com inibidores da OATP1B que sabe-se ou espera-se que possam
aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de
grazoprevir é contraindicada.

O elbasvir e o grazoprevir são substratos de CYP3A e P-gp. A
coadministração de indutores potentes do CYP3A ou efavirenz com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) pode reduzir
significativamente as concentrações plasmáticas de elbasvir e
grazoprevir, levando à redução do efeito terapêutico de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa). A coadministração de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) com indutores potentes de CYP3A ou
efavirenz é contraindicada.

A coadministração de indutores moderados do CYP3A com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) pode reduzir as concentrações
plasmáticas de elbasvir e grazoprevir, levando à redução do efeito
terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). A
coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com
indutores moderados do CYP3A não é recomendada.

A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
com inibidores potentes do CYP3A aumenta as concentrações
plasmáticas de elbasvir e grazoprevir. A coadministração de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com certos inibidores
potentes do CYP3A não é recomendada. Espera-se que a
coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com
inibidores da P-gp tenha um efeito mínimo nas concentrações
plasmáticas de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa).

Efeitos de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em
Outros Fármacos

O elbasvir e o grazoprevir são inibidores do transportador da
proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) em nível
intestinal em humanos, e podem aumentar as concentrações
plasmáticas de substratos da BCRP coadministrados. O elbasvir não
inibe o CYP3A in vitro, e o grazoprevir é um inibidor fraco, mas
não clinicamente relevante, do inibidor CYP3A em humanos. Portanto,
não é necessário o ajuste de dose para substratos do CYP3A quando
coadministrados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa).

O elbasvir inibe minimamente a P-gp intestinal em humanos e o
grazoprevir não demonstrou inibir a P-gp in vitro. Portanto,
substratos da P-gp podem ser administrados sem ajuste de dose
quando coadministrados com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa). O elbasvir e o grazoprevir não são inibidores do OATP1B em
humanos. Interações medicamentosas clinicamente significativas com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), como inibidor de outras
enzimas do CYP, UGT1A1, esterases (CES1, CES2 e CatA),
transportadores de ânions orgânicos (OAT)1 e OAT3, e transportador
do cátion orgânico (OCT)2 não são esperadas, e é improvável que a
administração de doses múltiplas de elbasvir ou grazoprevir induzam
o metabolismo de medicamentos metabolizados pelas isoformas do CYP
com base em dados in vitro.

Como a função hepática pode mudar durante o tratamento com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), o monitoramento dos
valores do INR é recomendado para pacientes tratados com
antagonistas da vitamina K.

Interações Medicamentosas Estabelecidas e Outras
Potenciais Interações Medicamentosas

Se forem feitos ajustes de dose da medicação concomitante devido
ao tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), após
concluir-se a administração de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) as doses devem ser reajustadas.

A Tabela 9 fornece uma lista de interações medicamentosas
estabelecidas ou com potencial clinicamente significativo e
medicamentos contraindicados. As interações medicamentosas
descritas são baseadas em estudos conduzidos com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa), os componentes de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) (elbasvir [EBR] e grazoprevir [GZR])
como agentes individuais ou são interações medicamentosas previstas
que podem ocorrer com Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa).

Tabela 9 : Interações Medicamentosas Potencialmente
Significativas ou Estabelecidas: Uma Alteração na Dose Pode Ser
Recomendada, com Base nos Resultados de Estudos de Interação
Medicamentosa ou Interações Previstas* e Medicamentos
Contraindicados

*Essa tabela não inclui todos os casos.
†↓ = redução, ↑ = aumento.
‡Essas interações foram estudadas em adultos sadios.

Fármacos sem Interações Clinicamente Significativas com
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)

A interação entre os componentes de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) (elbasvir ou grazoprevir) ou Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) e os medicamentos a seguir foi
avaliada em estudos clínicos.

E não são necessários ajustes de dose quando Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) for usado com os seguintes
medicamentos individualmente:

• Agentes supressores de ácidos (inibidores da bomba de prótons,
  bloqueadores de H2, antiácidos).
• Buprenorfina/naloxona.
• Digoxina.
• Dolutegravir.
• Metadona.
• Micofenolato de mofetila.
• Contraceptivos de uso oral.
• Ligadores de fosfato.
• Pitavastatina.
• Pravastatina.
• Prednisona.
• Raltegravir.
• Ribavirina.
• Rilpivirina.
• Fumarato tenofovir desoproxila.
• Sofosbuvir.

Não é esperada interação fármaco-fármaco clinicamente relevante
quando Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é coadministrado
com abacavir, entricitabina, entecavir e lamivudina.

Ação da Substância Zepatier

Resultados de Eficácia

Visão Geral de Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) foram avaliadas em oito estudos clínicos que incluíram cerca
de 1.800 sujeitos com HCC com genótipo (GT) 1, 3, 4 ou 6 e doença
hepática compensada (com ou sem cirrose). Uma visão geral dos
estudos é fornecida na Tabela 1.

Tabela 1: Estudos Conduzidos com Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa)

GT = Genótipo.
TN = Virgem de tratamento.
TE = Experimentados (com falha do tratamento anterior com
interferona [IFN] ou alfapeginterferona [peg-IFN] com ou
sem ribavirina [RBV] ou intolerantes ao tratamento
anterior).
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR + GZR =
elbasvir e grazoprevir coadministrados como agente único.
^†RBV foi administrada em uma dose diária total de 800 mg
a 1.400 mg, com base no peso.
^‡ Falha do tratamento anterior com boceprevir,
telaprevir, ou simeprevir em combinação com peg-IFN + RBV.
^§ A dose de sofosbuvir foi de 400 mg uma vez ao dia.

• O C-EDGE TN foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado
  com placebo, que incluiu pacientes virgens de tratamento, com
  infecção por genótipo 1, 4, ou 6 com ou sem cirrose. Os sujeitos
  foram distribuídos de forma randômica em proporção 3:1 para
  receber: Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas
  (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas seguido
  por tratamento aberto com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
  por 12 semanas (grupo de tratamento tardio).
• O C-EDGE COINFECTION foi um estudo aberto que incluiu pacientes
  virgens de tratamento, coinfectados pelo HCV/HIV-1, com infecção
  por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose. Os sujeitos receberam
  Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas.
• O C-SURFER foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado
  com placebo que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1, com
  ou sem cirrose, com doença renal crônica (DRC estágio 4 (eTFG 15-29
  mL/min/1,73 m²) ou estágio 5 (eTFG lt; 15 mL/min/1,73
  m²), incluindo sujeitos sob hemodiálise, virgens de
  tratamento ou com falha do tratamento anterior com IFN ou peg-IFN ±
  RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção
  1:1 para um dos seguintes grupos de tratamento: EBR + GZR por 12
  semanas (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas
  seguido por tratamento aberto com EBR + GZR por 12 semanas (grupo
  de tratamento tardio). Além disso, 11 sujeitos receberam EBR + GZR
  em esquema aberto por 12 semanas (braço de farmacocinética
  intensiva).
• O C-WORTHY foi um estudo aberto de múltiplos braços de
  tratamento, múltiplos grupos, randomizado, que incluiu sujeitos com
  infecção por genótipo 1 ou 3 que eram virgens de tratamento ou que
  tinham tido falha do tratamento anterior com peg-IFN ± RBV. No
  grupo que avaliou a curta duração de tratamento em sujeitos com
  infecção com genótipo 1b sem cirrose, os sujeitos foram
  distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para receber EBR +
  GZR, com ou sem RBV, por 8 semanas. No grupo que avaliou sujeitos
  com infecção com genótipo 3 sem cirrose que eram virgens de
  tratamento, os sujeitos foram distribuídos de forma randômica para
  receber EBR + GZR com RBV por 12 ou 18 semanas. Em outros grupos,
  os sujeitos com infecção por genótipo 1 com ou sem cirrose que eram
  virgens de tratamento (com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1) ou que
  foram respondedores nulos à peg-IFN + RBV foram distribuídos de
  forma randômica para receber EBR + GZR com ou sem RBV por 8, 12 ou
  18 semanas.
• O C-SCAPE foi um estudo randomizado, aberto, que incluiu
  sujeitos virgens de tratamento com infecção por genótipo 4 ou 6,
  sem cirrose. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em
  proporção 1:1 para receber EBR + GZR por 12 semanas ou EBR + GZR +
  RBV por 12 semanas.
• O C-EDGE TE foi um estudo aberto e randomizado, que incluiu
  sujeitos com infecção por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose,
  com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1, com falha do tratamento
  anterior com peg-IFN + RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma
  randômica em proporção 1:1:1:1 para um dos seguintes grupos de
  tratamento: Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12
  semanas, Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 12
  semanas, Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 16 semanas
  ou Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 16
  semanas.
• O C-SALVAGE foi um estudo aberto em sujeitos com infecção por
  genótipo 1, com ou sem cirrose, com falha ao tratamento anterior
  com boceprevir, simeprevir ou telaprevir em combinação com peg-IFN
  + RBV. Os sujeitos receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas.
• O C-SWIFT foi um estudo aberto de Elbasvir + Grazoprevir
  (substância ativa) + sofosbuvir em sujeitos virgens de tratamento,
  com infecção por genótipo 1 ou 3. Os sujeitos infectados por
  genótipo 3 sem cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1)
  para 8 ou 12 semanas de tratamento, e os sujeitos infectados por
  genótipo 3 com cirrose receberam 12 semanas de tratamento. Os
  sujeitos infectados por genótipo 1 sem cirrose foram distribuídos
  de forma randômica (1:1) para 4 ou 6 semanas de tratamento, e os
  sujeitos infectados por genótipo 1 com cirrose foram distribuídos
  de forma randômica (1:1) para 6 ou 8 semanas de tratamento.

A resposta virológica sustentada foi o desfecho primário de
todos os estudos, e foi definida como RNA do HCV abaixo do limite
inferior de quantificação (LLOQ) no período de 12 semanas após
cessar o tratamento (RVS). Os valores séricos de RNA do HCV foram
medidos durante esses estudos clínicos usando o teste COBAS
AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um LLOQ de 15 UI/mL, de
RNA do HCV, exceto pelos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, nos quais o
ensaio teve um LLOQ de 25 UI/mL de RNA do HCV.

Estudos Clínicos em Sujeitos Virgens de Tratamento com
Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

Os sujeitos virgens de tratamento com hepatite C crônica com
genótipo 1, 4 ou 6 tratados por 12 semanas com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) nos estudos C-EDGE TN, C-EDGE
COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE tinham mediana de idade
de 53 anos (variação: 20 a 82); 67% dos sujeitos eram do sexo
masculino; 67% eram brancos; 21% eram negros ou afro-americanos; 8%
eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal
médio deles era de 26 kg/m²; 66% tinham níveis basais de
RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 18% tinham cirrose; 68% tinham
alelos não C/C IL28B (CT ou TT); 33% tinham coinfecção por
HCV/HIV-1; 91% tinham hepatite C crônica com genótipo 1, 7% tinham
genótipo 4, e 2%, genótipo 6.

A Tabela 2 apresenta os resultados de tratamento com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) em sujeitos nunca tratados dos
estudos C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE
e das análises de dados combinados desses estudos. Nos estudos
C-EDGE TN e C-SURFER, os resultados de tratamento em sujeitos
tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) nos grupos
de tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são
apresentados. Nos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, a adição de RBV aos
esquemas de tratamento não demonstrou melhorar esses resultados de
tratamento. Portanto, apenas os braços de tratamento de 12 semanas
sem RBV são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de Tratamento após 12 Semanas de
Tratamento em Sujeitos Virgens de Tratamento com ou sem Cirrose,
com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

*Inclui sujeitos com escape virológico.
^†“Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por evento
adverso, não localizados para acompanhamento ou indivíduos
retirados do estudo.
^‡Inclui outros subtipos de genótipo 1 além de 1a ou
1b.
^§Inclui um sujeito com status de cirrose “desconhecido”
no estudo C-SCAPE.

Nenhum dos sujeitos infectados por HIV-1 mudou seu esquema de
tratamento antirretroviral por perda de supressão plasmática de RNA
do HIV-1. Em sujeitos virgens de tratamento, os resultados de
tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose
compensada e sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1. Os
resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem
DRC avançada, incluindo sujeitos em hemodiálise.

Estudo Clínico com Tratamento de 8 Semanas em Sujeitos
Virgens de Tratamento, sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com
Genótipo 1b

No estudo C-WORTHY, sujeitos virgens de tratamento com HCC com
genótipo 1b sem cirrose foram tratados com EBR + GZR com ou sem RBV
por 8 semanas. Os sujeitos tratados com EBR + GZR sem RBV tinham
uma mediana de idade de 56 anos (variação: 28 a 71); 42% dos
sujeitos eram do sexo masculino; 81% eram brancos; 19% eram negros
ou afro-americanos; 3% eram de origem hispânica ou latina; o índice
de massa corporal médio deles era de 28 kg/m²; 87%
tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; e 90%
tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT). Segundo biópsias de fígado
ou exames não invasivos, todos eram não cirróticos e 94% (29/31)
tinham escore METAVIR de F0-F2, e outros dois sujeitos tinham
escore METAVIR de F3.

A RVS global foi atingida por 94% (29/31) dos sujeitos do grupo
virgens de tratamento, com genótipo 1b e sem cirrose, que receberam
EBR + GZR por 8 semanas. Dois dos 31 sujeitos não atingiram RVS por
recidiva. A RVS foi atingida por 97% (28/29) dos sujeitos com
escore METAVIR de F0-F2 e 50% (1/2) dos sujeitos com escore METAVIR
de F3. A adição de RBV não demonstrou melhorar os resultados de
tratamento observados com EBR + GZR.

Estudos Clínicos em Sujeitos Experimentados, com
Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

Estudo C-EDGE TE – Sujeitos Experimentados, com Falha do
Tratamento Anterior com Peg-IFN com RBV

No estudo C-EDGE TE, sujeitos experimentados, com falha do
tratamento anterior com peg-IFN com RBV, com hepatite C crônica com
genótipo 1, 4 ou 6 tinham mediana de idade de 56 anos (variação: 19
a 77); 65% dos sujeitos eram do sexo masculino; 68% eram brancos;
17% eram negros ou afro-americanos; 9% eram de origem hispânica ou
latina; o índice de massa corporal médio deles era de 27
kg/m²; 75% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de
800.000 UI/mL; 35% tinham cirrose; 79% tinham alelos não C/C IL28B
(CT ou TT); 5% tinham coinfecção por HCV/HIV-1; 90% tinham hepatite
C crônica com genótipo 1, 9% tinham genótipo 4 e 1%, genótipo
6.

Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) com ou sem RBV por 12 ou 16 semanas
são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo C-EDGE TE: Resultados de Tratamento
após 12 ou 16 Semanas de Tratamento em Sujeitos Experimentados, com
Falha do Tratamento Prévio com Peg-IFN com RBV, com ou sem Cirrose,
com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

* Inclui sujeitos com escape virológico ou resposta parcial.
^† “Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por
evento adverso, não localizados para acompanhamento ou retirada do
estudo.
^‡ Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1, exceto 1a
ou 1b.
^¶ Inclui pacientes com resposta nula ou resposta
parcial.

A RVS global foi atingida por 92% e 97% dos sujeitos que
receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas
e Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 16 semanas,
respectivamente. A RVS foi de 100% em pacientes com recidiva prévia
que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12
semanas, independentemente de genótipo ou presença de cirrose. A
RVS foi de 100% em pacientes com genótipo 1b que receberam Elbasvir
+ Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas, independentemente
de presença de cirrose ou resposta ao tratamento anterior de
HCV.

Dentre os pacientes com genótipo 1a ou 4, respondedores nulos ou
parciais, a resposta mais alta foi obtida com a administração de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 16 semanas. Em
sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) +
RBV por 16 semanas, os resultados de tratamento foram consistentes
em sujeitos com ou sem cirrose, e nenhum deles apresentou falha em
razão de falha virológica. Dentre os com genótipo 1a ou 4,
respondedores nulos ou parciais, a RVS foi atingida 93% em sujeitos
que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por
16 semanas; 90% em sujeitos que receberam apenas Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) por 16 semanas; 90% em sujeitos que
receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 12
semanas; e 84% em sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) isolado por 12 semanas.

Não foram observadas falhas virológicas de HIV-1 em sujeitos com
falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV com coinfecção por
HCV/HIV-1. Em sujeitos experimentados, os resultados de tratamento
foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose compensada e em
sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1.

Estudo C-SALVAGE – Sujeitos Experimentados, com Falha
Prévia a Peg-IFN + RBV + Tratamento Inibidor da Protease do HCV
(Boceprevir, Simeprevir ou Telaprevir)

No estudo C-SALVAGE, os sujeitos com falha do tratamento
anterior com peg-IFN + RBV com um inibidor da protease do HCV, com
infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, tratados com EBR + GZR
+ RBV por 12 semanas tinham mediana de idade de 55 anos (variação:
23 a 75); 58% eram do sexo masculino; 97% eram brancos; 3% eram
negros ou afro-americanos; 15% eram de origem hispânica ou latina;
o índice de massa corporal médio deles era de 28 kg/m²;
63% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 43%
tinham cirrose; 97% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); e 46%
tinham substituições basais associadas à resistência NS3.

A RVS global foi atingida por 96% (76/79) dos sujeitos que
receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas. Quatro porcento (3/79)
dos sujeitos não atingiram a RVS por recidiva. Os resultados do
tratamento foram consistentes entre sujeitos com os genótipos 1a e
1b, em sujeitos com resposta diferente ao tratamento prévio de HCV
e em sujeitos com ou sem cirrose. Os resultados de tratamento foram
consistentes em sujeitos com ou sem substituições associadas à
resistência NS3 no período basal.

Com base na falta de impacto das substituições basais associadas
à resistência NS3 nos resultados de tratamento, e nas análises de
eficácia entre sujeitos experimentados nos estudos C-SALVAGE e
C-EDGE TE, o esquema de tratamento recomendado para pacientes
experimentados com falha a peg-IFN + RBV com boceprevir, simeprevir
ou telaprevir é o descrito a seguir: para pacientes com recidiva
com genótipo 1, administrar Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) por 12 semanas; para genótipo 1b com falhas virológicas
anteriores durante o tratamento, administrar Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) por 12 semanas; e para genótipo 1a com falhas
virológicas durante o tratamento prévio, administrar Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 16 semanas.

Estudo Clínico em Sujeitos com Doença Renal Crônica
Avançada com Hepatite C Crônica com Genótipo 1

No estudo C-SURFER, sujeitos com infecção com genótipo 1, com ou
sem cirrose, com doença renal crônica avançada (DRC) estágio 4
(eTFG 15-29 mL/min/1,73 m²) ou estágio 5 (eTFG lt; 15
mL/min/1,73 m²), incluindo sujeitos sob hemodiálise,
virgens de tratamento ou com falha do tratamento prévio com IFN ou
peg-IFN ± RBV tinham mediana de idade de 58 anos (variação: 31 a
76); 75% dos sujeitos eram do sexo masculino; 50% eram
brancos; 45% eram negros ou afro-americanos; 11% eram de origem
hispânica ou latina; 57% tinham níveis basais de RNA do HCV acima
de 800.000 UI/mL; 75% estavam sob diálise; 6% tinham cirrose; e 72%
tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT).

Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas no grupo de
tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são
apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Estudo C-SURFER: Resultados de Tratamento de
Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada que eram Virgens de
Tratamento ou tinham Falha Prévia com IFN ou Peg-IFN ± RBV, com ou
sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1

*Inclui sujeitos no braço de farmacocinética intensiva.
†A RVS foi atingida por 99% (115/116) dos sujeitos na população da
análise primária pré-especificada, que excluiu sujeitos que não
receberam pelo menos uma dose do tratamento em estudo e aqueles com
dados faltantes por morte ou descontinuação precoce do estudo, por
motivos não relacionados à resposta ao tratamento.
‡“Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por evento adverso, não
localizados para acompanhamento ou retirado do estudo.
§Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1, exceto 1a ou 1b.

Referências Bibliográficas:

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Características Farmacológicas

Classe TerapêuticaAntivirais de ação direta

Mecanismo de Ação

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é uma combinação em
dose fixa de elbasvir e grazoprevir, que são agentes antivirais de
ação direta contra o vírus da hepatite C.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Foram conduzidos estudos completos de intervalo QT com elbasvir
e grazoprevir.

O efeito de 700 mg de elbasvir no intervalo QTc foi avaliado em
um estudo completo de QT, randomizado, de dose única, controlado
com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg) com três
períodos cruzados, que incluiu 42 sujeitos sadios. Com uma
concentração plasmática de 3 a 4 vezes a concentração plasmática
terapêutica, o elbasvir não prolonga o intervalo QTc em qualquer
extensão com relevância clínica.

O efeito de 1.600 mg de grazoprevir no intervalo QTc foi
avaliado em um estudo completo de QT, randomizado, de dose única,
controlado com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg),
de três períodos cruzados em 41 sujeitos sadios. Com uma
concentração plasmática de 40 vezes a concentração plasmática
terapêutica, o grazoprevir não prolonga o QTc em qualquer extensão
com relevância clínica.

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) combina dois agentes
antivirais de ação direta com mecanismos de ação distintos e sem
sobreposição de perfis de resistência, para atingir o HCV em
múltiplas etapas no ciclo de vida viral.

O elbasvir é um inibidor de NS5A do HCV, que é essencial para a
replicação viral de RNA e a montagem do vírion. O mecanismo de ação
de elbasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral de
cultura de células e estudos de mapeamento de resistência ao
fármaco.

O grazoprevir é um inibidor da protease de NS3/4A do HCV,
necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína codificada
do HCV (em formas maduras de proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e
NS5B) e é essencial para a replicação viral. Em um ensaio
bioquímico, o grazoprevir inibiu a atividade proteolítica das
enzimas recombinantes da protease NS3/4A do HCV com genótipos 1a,
1b, 2, 3, 4, 5 e 6, com valores de IC50 variando de 4 a 690 pM.

Atividade Antiviral

Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de elbasvir
contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a,
4, 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,004 nM; 0,003 nM;
0,003 nM; 0,14 nM; 0,0003 nM; 0,001 nM, e 0,009 nM,
respectivamente. Os valores medianos de EC50 de elbasvir contra
replicons quiméricos com sequências codificadas NS5A a partir de
isolados clínicos foram 0,005 nM para genótipo 1a (variação de
0,003-0,009 nM; N = 5), 0,009 nM para genótipo 1b (variação
0,005-0,010 nM; N = 4), 1,85 nM para genótipo 2 (variação de
0,003-20 nM; N = 6), 0,02 nM para genótipo 3a (variação de
0,01-0,33 nM; N = 9), 0,0007 nM para genótipo 4 (variação 0,0002-34
nM; N = 14), 0,0007 nM para genótipo 5 (variação de 0,0004-43 nM; N
= 11), e 0,016 nM para genótipo 6 (variação de 0,002-2,7 nM; N =
11).

Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de grazoprevir
contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4
e 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,4 nM; 0,5 nM; 2,3
nM; 35 nM; 0,3 nM; 1,5 nM; e 0,9 nM, respectivamente.

Os valores medianos de EC50 de grazoprevir contra replicons
quiméricos com sequências codificadas NS3/4A a partir de isolados
clínicos foram 0,8 nM para genótipo 1a (variação de 0,4-5,1 nM; N =
10), 0,3 nM para genótipo 1b (variação de 0,2-5,9 nM; N = 9), 2,9
nM para genótipo 2 (variação de 2,3-3,7 nM; N = 3), 5,85 nM para
genótipo 3 (variação de 2,1-7,6 nM; N = 6), 0,2 nM para genótipo 4
(variação de 0,11-0,33 nM; N = 5), 1,5 nM para genótipo 5 (variação
de 0,4-6,6 nM; N = 5) e 0,2 nM para genótipo 6 (variação de 0,1-0,9
nM; N = 9).

A avaliação de elbasvir em combinação com grazoprevir ou
ribavirina não demonstrou efeito antagonista na redução de níveis
de RNA do HCV em células de replicon. A avaliação de grazoprevir em
combinação com ribavirina não demonstrou efeito antagonista na
redução de níveis de RNA do HCV em células de replicon.

Resistência

Em Cultura de Células

Os replicons de HCV com suscetibilidade reduzida a elbasvir e
grazoprevir foram selecionados em cultura de células para os
genótipos 1a, 1b, 3 e 4.

Para o elbasvir, nos replicons de HCV com genótipo 1a, as
substituições isoladas de NS5A de Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N
reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 6 a 2.000 vezes. Em
replicons de genótipo 1b, as substituições isoladas de NS5A de L31F
e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir em 17 vezes. Em
replicons de genótipo 3, a substituição isolada de NS5A de Y93H
reduziu a atividade antiviral de elbasvir em 485 vezes. Em
replicons de genótipo 4, as substituições isoladas de NS5A de L30S,
M31V e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 3 a 23
vezes. Em geral, nos replicons de HCV com genótipo 1a, 1b ou 4, as
combinações de substituições de resistência associada ao elbasvir
reduziram adicionalmente a atividade antiviral do elbasvir.

Quanto ao grazoprevir, em replicons de HCV com genótipo 1a, as
substituições isoladas de NS3 D168A/E/G/S/V reduziram a atividade
antiviral do grazoprevir em 2 a 81 vezes. Em replicons de genótipo
1b, as substituições isoladas de NS3 de F43S, A156S/T/V e D168A/G/V
reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 2 a 375 vezes. Em
replicons de genótipo 3, as substituições isoladas de NS3 de N77S,
V163I, Q168R e Q178R reduziram a atividade antiviral do grazoprevir
de 3 a 7 vezes. Em replicons de genótipo 4, as substituições
isoladas de NS3 de D168A/V reduziram a atividade antiviral do
grazoprevir de 110 a 320 vezes. Em geral, nos replicons de HCV com
genótipo 1a, 1b ou 4, as combinações de substituições de
resistência associada ao grazoprevir reduziram adicionalmente a
atividade antiviral do grazoprevir.

Em Estudos Clínicos

Em uma análise agrupada de sujeitos com genótipo 1 ou 4 tratados
com esquemas contendo Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa),
com ou sem ribavirina, em estudos clínicos de fase 2 e 3,
conduziram-se análises de resistência em 50 sujeitos que
apresentaram falha virológica e tinham dados de sequência
disponíveis (seis com falha virológica durante o tratamento, 44 com
recidiva posterior ao tratamento).
As substituições emergentes ao tratamento observadas nas populações
virais desses sujeitos, com base nos genótipos, são demonstradas na
Tabela 5. As substituições emergentes ao tratamento foram
detectadas em ambos os medicamentos-alvo contra HCV em 23/37 (62%)
sujeitos com genótipo 1a, 1/8 (13%) com genótipo 1b e 2/5 (40%) com
genótipo 4.

Tabela 5: Substituições de Aminoácidos Emergentes ao
Tratamento na Análise Agrupada de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa), com e sem Ribavirina, em Estudos Clínicos de
Fases 2 e 3

*As sequências de referência de NS5A no aminoácido 28 são M
(genótipo 1a) e L (genótipo 1b e genótipos 4a e 4d).
^†As sequências de referência de NS5A no aminoácido 31
são L (genótipo 1a e genótipo 1b) e M (genótipo 4a e genótipo
4d).
^‡As sequências de referência de NS5A no aminoácido 58
são H (genótipo 1a) e P (genótipo 1b e genótipos 4a e 4d).

Resistência Cruzada In Vitro

O elbasvir in vitro é ativo contra substituições de
NS5A de genótipo 1a, M28V e Q30L, substituições de genótipo 1b,
L28M/V, R30Q, L31V, Y93C e substituição de genótipo 4, M31V, o que
confere resistência a outros inibidores de NS5A. Em geral, outras
substituições de NS5A que conferem resistência aos inibidores de
NS5A podem também conferir resistência ao elbasvir. Substituições
de NS5A que conferem resistência ao elbasvir podem reduzir a
atividade antiviral de outros inibidores de NS5A. O elbasvir é
totalmente ativo contra substituições que conferem resistência aos
inibidores da protease NS3/4A.

O grazoprevir in vitro é ativo contra as seguintes
substituições de NS3 de genótipos 1a, que conferem resistência a
outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,
V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S,
D168N/S, I170T/V. O grazoprevir in vitro é ativo contra as
seguintes substituições de NS3 de genótipo 1b, que conferem
resistência a outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/I/L/M,
Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R,
R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Algumas substituições
de NS3 em A156 e em D168 conferem atividade antiviral reduzida ao
grazoprevir, bem como a outros inibidores da protease NS3/4A. O
grazoprevir é totalmente ativo contra variantes associadas à
resistência selecionada por inibidores NS5A.

As substituições associadas à resistência aos inibidores NS5B
são suscetíveis a elbasvir ou grazoprevir.

Persistência de Substituições Associadas à
Resistência

A persistência de substituições de aminoácidos NS5A e NS3,
respectivamente, emergentes ao tratamento com elbasvir e
grazoprevir, foi avaliada em sujeitos infectados com genótipo 1,
participantes de estudos de fases 2 e 3, cujo vírus apresentou
substituição associada à resistência emergente ao tratamento no
medicamento-alvo, e que tinham disponibilidade de dados ao longo de
até 24 semanas após o tratamento.

As substituições de NS5A associadas à resistência emergentes de
tratamento foram, em geral, mais persistentes do que as
substituições de NS3 associadas à resistência. Dentre os sujeitos
infectados com genótipo 1 que tiveram uma ou mais substituições de
NS5A associadas à resistência emergentes ao tratamento, apenas 5%
(2/44) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na
semana 12 de acompanhamento e 0% (0/12) daqueles com dados de 24
semanas de acompanhamento.

Dentre os sujeitos infectados com genótipo 1 com substituições
de NS3 associadas à resistência emergentes ao tratamento, 67%
(10/15) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na
semana 24 de acompanhamento, com base no sequenciamento da
população.

Devido ao número limitado de sujeitos infectados com genótipo 4
com substituições de NS5A e NS3 associadas à resistência emergentes
ao tratamento, as tendências para persistência das substituições
emergentes ao tratamento nesses genótipos não puderam ser
estabelecidas.

Efeito dos Polimorfismos do HCV Basal na Resposta ao
Tratamento

Análises de estudos clínicos de fases 2 e 3 de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa), com ou sem ribavirina, foram
conduzidas para explorar a associação entre os polimorfismos de
NS5A e/ou NS3 basais e as respostas ao tratamento entre sujeitos
que atingiram RVS ou apresentaram falha virológica e para os quais
as sequências basais estavam disponíveis. Foi avaliado o
polimorfismo de NS5A basal nas posições 28, 30, 31, 58 e 93. Em
comparação ao replicon de genótipo 1a do HCV de referência, as
seguintes substituições de NS5A reduziram a atividade antiviral de
elbasvir mais de cinco vezes: M/28T/A, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F,
H58D e Y93C/H/N. Os polimorfismos de NS3 basal nas posições 36, 54,
55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175 foram
avaliados.

Genótipo 1a

Na análise agrupada de sujeitos infectados com genótipo 1a, os
polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco
vezes da atividade antiviral de elbasvir in vitro foram
identificados em 6% (29/491) dos sujeitos virgens de tratamento e
8% (26/334) dos sujeitos experimentados. Dentre os sujeitos virgens
de tratamento, a RVS foi atingida em 98% (432/439) dos sujeitos sem
polimorfismos de NS5A basal e 55% (16/29) dos sujeitos com
polimorfismos de NS5A basais que conferem redução acima de cinco
vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir. Dentre
os sujeitos experimentados, a RVS foi atingida por 99% (291/295)
dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 50% (13/26) dos
sujeitos com polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima
de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do
elbasvir.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3,
inclusive Q80K, antes do início do tratamento não impactou a
resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo
1a.

Genótipo 1b

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes
do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre
os sujeitos infectados com genótipo 1b virgens de tratamento. Os
polimorfismos de NS5A que conferem redução acima de cinco vezes da
atividade antiviral in vitro do elbasvir foram detectados
em 14% (36/259) dos sujeitos experimentados. A RVS foi atingida em
100% (223/223) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 86%
(31/36) dos indivíduos com polimorfismos de NS5A basal que conferem
redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in
vitro do elbasvir.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do
início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os
sujeitos infectados com genótipo 1b.

Genótipo 4

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes
do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre
os sujeitos infectados com genótipo 4.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do
início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os
sujeitos infectados com genótipo 4 virgens de tratamento. Os
polimorfismos de NS3 basal foram identificados
por sequenciamento de população em 19% (7/36) dos sujeitos
infectados com genótipo 4 tratados anteriormente. Nesses sujeitos,
a RVS foi atingida por 100% (7/7) dos sujeitos com polimorfismos de
NS3 basal em comparação a 86% (25/29) naqueles sem polimorfismos de
NS3 basal.

Farmacocinética

Introdução Geral

As propriedades farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram
avaliadas em adultos não infectados pelo HCV e em adultos
infectados pelo HCV. A farmacocinética do elbasvir foi similar em
sujeitos sadios e sujeitos infectados pelo HCV, e foi
aproximadamente proporcional à dose na faixa de 5-100 mg uma vez ao
dia. As exposições orais do grazoprevir são aproximadamente duas
vezes mais altas em sujeitos infectados pelo HCV em comparação a
sujeitos sadios. A farmacocinética do grazoprevir aumentou de
maneira superior a proporcionalidade de dose na faixa de 10-800 mg
uma vez ao dia em sujeitos infectados pelo HCV. A coadministração
de ribavirina com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não
teve impacto clinicamente relevante na AUC e na Cmáx plasmáticas de
elbasvir e grazoprevir em comparação à administração de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) isoladamente. Com base no modelo
farmacocinético populacional de sujeitos infectados pelo HCV e sem
cirrose, a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 50 mg de
elbasvir no estado de equilíbrio foram 2.180 nM*hr e 137 nM,
respectivamente, e a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 100
mg de grazoprevir no estado de equilíbrio foram 1.860 nM*hr e 220
nM, respectivamente. Após a administração de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) uma vez ao dia para sujeitos infectados pelo
HCV, o elbasvir e o grazoprevir atingiram o estado de equilíbrio em
aproximadamente 6 dias.

Absorção

Após a administração de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) em sujeitos infectados pelo HCV, o pico das concentrações
plasmáticas de elbasvir ocorre em um Tmax mediano de 3 horas
(variação de 3 a 6 horas); o pico das concentrações plasmáticas de
grazoprevir ocorre em um Tmax mediano de 2 horas (variação de 30
minutos a 3 horas). A biodisponibilidade absoluta de elbasvir é
estimada em 32% e a de grazoprevir em 10 a 40%.

Efeito dos Alimentos

Quanto às condições de jejum, a administração de uma dose única
de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com uma refeição com
alto teor de gorduras (900 kcal, 500 kcal de gordura) para sujeitos
sadios resultou em reduções de AUC0-inf e Cmáx do elbasvir de
aproximadamente 11% e 15%, respectivamente, e em aumentos de
AUC0-inf e Cmáx de grazoprevir de aproximadamente 1,5 e 2,8 vezes,
respectivamente. Essas diferenças de exposição a elbasvir e
grazoprevir não são clinicamente relevantes, portanto, Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Distribuição

O elbasvir e o grazoprevir ligam-se extensivamente (gt; 99,9% e
98,8%, respectivamente) às proteínas plasmáticas humanas. Tanto o
elbasvir como o grazoprevir ligam-se à albumina sérica humana e à
glicoproteína ácida-α-1. A ligação à proteína plasmática não se
altera de forma significativa em pacientes com insuficiência renal
ou hepática.

Em estudos pré-clínicos de distribuição, o elbasvir distribui-se
na maioria dos tecidos, inclusive o fígado; enquanto o grazoprevir
distribui-se de forma predominante no fígado, provavelmente
facilitado pelo transporte ativo através do transportador OATP1B de
captação hepática.

Metabolismo

O elbasvir e o grazoprevir são parcialmente eliminados pelo
metabolismo oxidativo, principalmente pelo CYP3A. Não foram
detectados metabólitos circulantes de elbasvir ou grazoprevir no
plasma humano.

Eliminação

A média geométrica aparente da meia-vida terminal (% coeficiente
de variação da média geométrica) é de aproximadamente 24 (24%)
horas com 50 mg de elbasvir e aproximadamente 31 (34%) horas com
100 mg de grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV.

Excreção

A via primária de eliminação de elbasvir e grazoprevir é através
das fezes, com quase toda (gt; 90%) a dose radiomarcada recuperada
nas fezes em comparação a lt; 1% na urina.

Populações Especiais

Insuficiência Renal

A farmacocinética de elbasvir e grazoprevir foi avaliada em
sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave
(eTFG lt; 30 mL/min/1,73 m²) com ou sem hemodiálise e
também em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência renal
grave com ou sem hemodiálise.

Com relação aos indivíduos não infectados pelo HCV com função
renal normal (eTFG gt; 80 mL/min/1,73 m²), os valores de
AUC de elbasvir e grazoprevir aumentaram 86% e 65%,
respectivamente, em sujeitos não infectados pelo HCV com
insuficiência renal grave que não estavam sob diálise. Com relação
aos sujeitos com função renal normal, os valores de AUC de elbasvir
e grazoprevir permaneceram inalterados em sujeitos não infectados
pelo HCV com insuficiência renal grave e dependente de diálise. O
elbasvir e o grazoprevir ligam-se fortemente às proteínas
plasmáticas. O elbasvir e o grazoprevir não são removidos por
hemodiálise. As concentrações de elbasvir não foram quantificáveis
em amostras dialisáveis. Menos de 0,5% do grazoprevir foi
recuperado no dialisado ao longo de uma sessão de diálise de 4
horas. Não se espera que o elbasvir e o grazoprevir sejam removidos
por diálise peritoneal.

Na análise farmacocinética da população, a AUC de elbasvir foi
25% mais alta em sujeitos dependentes de diálise e 46% mais alta em
sujeitos não dependentes de diálise com insuficiência renal grave
em comparação à AUC de elbasvir em sujeitos sem insuficiência renal
grave. Na análise farmacocinética da população, em sujeitos
infectados pelo HCV, a AUC de grazoprevir foi 10% mais alta em
sujeitos dependentes de diálise e 40% mais alta em sujeitos não
dependentes de diálise com insuficiência renal grave em comparação
à AUC de grazoprevir em sujeitos sem insuficiência renal grave.

De forma geral, as alterações de exposição de elbasvir e
grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência
renal, com ou sem diálise, não são clinicamente relevantes.
Portanto, não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) para indivíduos infectados pelo HCV
com insuficiência renal, independentemente do status de
diálise.

Insuficiência Hepática

As farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em
sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve
(Categoria de Child-Pugh A [CP-A], escore de 5-6), insuficiência
hepática moderada (Categoria de Child-Pugh B [CP-B], escore de 7-9)
e insuficiência hepática grave (Categoria de Child-Pugh C [CP-C],
escore de 10-15). Além disso, as farmacocinéticas de elbasvir e
grazoprevir também foram avaliadas em sujeitos infectados pelo HCV
com insuficiência hepática leve (CP-A) ou insuficiência hepática
moderada (CP-B).

A AUC0-inf de elbasvir diminuiu até 40% em sujeitos não
infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A) em
comparação aos sujeitos sadios equivalentes. Em indivíduos não
infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve, a AUC0-24 do
grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou 70% em comparação aos
sujeitos sadios equivalentes. Análises farmacocinéticas da
população de sujeitos infectados pelo HCV em estudos de fase 2 e 3
demonstraram que a AUC do elbasvir em estado de equilíbrio foi
similar em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência hepática
leve em comparação a sujeitos sem insuficiência hepática. A AUC0-24
do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou até aproximadamente
65% em sujeitos infectados pelo HCV com cirrose compensada, em
comparação a sujeitos infectados pelo HCV sem cirrose. Com base
nesses dados, não é recomendado ajuste de dose de Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa) para indivíduos infectados pelo HCV
com insuficiência hepática leve (CP-A), incluindo aqueles com
cirrose compensada.

A AUC do elbasvir diminuiu 28% em sujeitos não infectados pelo
HCV com insuficiência hepática moderada (CP-B) em comparação aos
sujeitos sadios equivalentes. A AUC do elbasvir em estado de
equilíbrio foi similar em sujeitos infectados pelo HCV com
insuficiência hepática moderada em comparação a sujeitos sem
insuficiência hepática. Em comparação a sujeitos sadios
equivalentes, a AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio
aumentou cinco vezes em sujeitos não infectados pelo HCV com
insuficiência hepática moderada. Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) é contraindicado para pacientes infectados pelo HCV com
insuficiência hepática moderada (CP-B), por falta de experiência
clínica sobre a eficácia e a segurança nessa população e pelo
aumento esperado da exposição ao grazoprevir.

A AUC0-inf do elbasvir diminuiu até 12% em sujeitos não
infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave (CP-C) em
comparação aos sujeitos sadios equivalentes. A AUC0-24 do
grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou 12 vezes em sujeitos
não infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave em
comparação a sujeitos sadios equivalentes. Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa) é contraindicado para indivíduos infectados pelo
HCV com insuficiência hepática grave (CP-C) com base no aumento
significativo da exposição ao grazoprevir observado em indivíduos
não infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)
em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foi
estabelecida.

Idosos

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as
AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 16% e 45% mais altas,
respectivamente, em sujeitos ≥ 65 anos de idade em comparação a
sujeitos com idade inferior a 65 anos. Não se recomenda ajuste da
dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) baseado na
idade.

Raça

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as
AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 15% e 50% mais altas,
respectivamente, em asiáticos em comparação a sujeitos brancos. As
estimativas farmacocinéticas populacionais de exposição ao elbasvir
e grazoprevir são comparáveis entre brancos e
negros/afro-americanos. Não se recomenda ajuste de dose de Elbasvir
+ Grazoprevir (substância ativa) baseado na raça/etnia.

Gênero

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as
AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 50% e 30% mais altas,
respectivamente, em mulheres em comparação a homens. Não se
recomenda ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) baseado no sexo.

Peso/IMC

Em análises farmacocinéticas populacionais, não houve efeito do
peso na farmacocinética do elbasvir. Estima-se que a AUC do
grazoprevir seja 15% mais alta em um sujeito com 53 kg em
comparação a um sujeito com 77 kg. Essa alteração não é
clinicamente relevante para o grazoprevir. Portanto, não se
recomenda ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância
ativa) baseado no peso/IMC.

Estudos de Interações Medicamentosas

Foram conduzidos estudos de interações medicamentosas, em
adultos sadios, com elbasvir, grazoprevir ou coadministração de
elbasvir e grazoprevir e fármacos prováveis de serem
coadministrados ou fármacos comumente usados como testes para
interações farmacocinéticas. A Tabela 6 resume os efeitos dos
fármacos coadministrados na exposição aos componentes individuais
de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) (elbasvir e
grazoprevir).

A Tabela 7 resume os efeitos dos componentes individuais de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) na exposição aos fármacos
coadministrados. Para informações sobre recomendações clínicas.

O elbasvir e o grazoprevir são substratos de CYP3A/P-gp, mas o
papel da P-gp intestinal na absorção de elbasvir e grazoprevir é
mínimo. A coadministração de indutores moderados e potentes de
CYP3A/P-gp com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) pode
reduzir as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir,
levando à redução do efeito terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir
(substância ativa). A coadministração de inibidores potentes do
CYP3A com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) pode aumentar
as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir.

O grazoprevir é um substrato do OATP1B. A coadministração de
Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com fármacos que inibem
os transportadores de OATP1B pode resultar em aumento clinicamente
relevante nas concentrações plasmáticas de grazoprevir.

O elbasvir não é um inibidor in vitro do CYP3A, e o
grazoprevir é um inibidor fraco do CYP3A em humanos. A
coadministração com grazoprevir resultou em aumento de 34% na
exposição plasmática de midazolam e aumento de 43% na exposição
plasmática de tacrolimo.

Não são previstas interações medicamentosas clinicamente
significativas com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) como
inibidor de outras enzimas do CYP, UGT1A1, esterases (CES1, CES2 e
CatA), transportadores de ânions orgânicos (OAT)1 e OAT3, e
transportador do cátion orgânico (OCT)2, e é improvável que a
administração de doses múltiplas de elbasvir ou grazoprevir induzam
o metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoformas de CYP com
base em dados in vitro. Um estudo clínico de interação com
montelucaste confirmou que o grazoprevir não é um inibidor do
CYP2C8 (isoforma de CYP com o mais baixo IC50 in
vitro).

O elbasvir inibe minimamente a P-gp intestinal em humanos e não
resulta em aumentos clinicamente relevantes nas concentrações de
digoxina (um substrato da P-gp), com um aumento de 11% na AUC
plasmática. O grazoprevir não é um inibidor da P-gp in
vitro. Portanto, substratos da P-gp podem ser administrados
sem ajuste de dose quando coadministrados com Elbasvir +
Grazoprevir (substância ativa).

O elbasvir e o grazoprevir são inibidores do transportador da
proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) em nível
intestinal em humanos e pode aumentar as concentrações plasmáticas
de substratos de BCRP coadministrados. Nem o elbasvir, nem o
grazoprevir são inibidores do OATP1B em humanos.

Tabela 6: Interações Medicamentosas: Alterações na
Farmacocinética de Elbasvir ou Grazoprevir na Presença de Fármaco
Coadministrado

Abreviaturas: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; IV, intravenoso;
VO, via oral; EBR + GZR, administração de EBR e GZR em comprimidos
distintos; EBR/GZR, administração de EBR e GZR em combinação em
dose fixa em comprimido único.
*AUC0-inf para dose única, AUC0-24 para uma dose diária.
^†AUC0-24.
^‡Doses mais altas de ritonavir não foram avaliadas em um
estudo de interação medicamentosa com GZR.

Tabela 7: Interações Medicamentosas: Alterações na
Farmacocinética de Fármacos Coadministrados na Presença de
Elbasvir, Grazoprevir ou Elbasvir e Grazoprevir
Coadministrados

Abreviaturas: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; EBR + GZR,
administração de EBR e GZR em comprimidos distintos, EBR/GZR,
administração de EBR e GZR como associação em comprimido de dose
fixa
*AUC0-inf para administração em dose única; AUC0-24 para
administração uma vez ao dia; AUC0-12 para administração duas vezes
ao dia.
^†C24 para administração uma vez ao dia; C12 para
administração duas vezes ao dia.
^‡N = 14.
^§C12.
^¶N = 10.
^#N = 8.

Toxicologia Animal

Toxicologia Geral

Elbasvir

Não se identificou toxicidade adversa no órgão-alvo. Os Níveis
de Efeito Adverso Não Observado (NOAELs) em ratos, cães e
camundongos rasH2 do tipo selvagem ocorreramcom a maior dose
testada, 1.000 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 9, 7 e 63
vezes, respectivamente, mais alta que a exposição em humanos com a
dose clínica recomendada).

Grazoprevir

Os órgãos-alvo identificados nos estudos de toxicidade de dose
repetida foram o sistema hepatobiliar (camundongos, ratos e cães),
órgãos reprodutores masculinos (camundongos e cães), trato
gastrintestinal (camundongos, ratos e cães), rins (apenas
camundongos), e baço ou medula óssea (apenas cães). As alterações
nesses órgãos foram consideradas de significância toxicológica
limitada, com base em sua natureza (por exemplo, quando não
associadas a quaisquer evidências de inflamação ou
degeneração/necrose) ou gravidade, e/ou irrelevante para a
exposição humana com base em múltiplos de alta segurança (margens
de gt; 50 vezes).

Os NOAELs em ratos e cães foram de 200 mg/kg duas vezes ao dia,
isto é, 400 mg/kg/dia, a maior dose testada (exposição
aproximadamente 226 vezes mais alta que a exposição em humanos com
a dose clínica recomendada) e 15 mg/kg/dia (aproximadamente 186
vezes a exposição em humanos com a dose clínica recomendada),
respectivamente. Os NOAELs em camundongos rasH2 do tipo selvagem e
camundongos CD1 foram 100 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 83
vezes mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica
recomendada) e 200 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 416 vezes
mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica
recomendada), respectivamente.

Carcinogênese

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com elbasvir
ou grazoprevir.

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado em
um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável à ribavirina
sobre carcinogênese também se aplica a este esquema de
combinação.

Mutagênese

O elbasvir e o grazoprevir não foram genotóxicos em uma bateria
de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo os de
mutagênese microbiana, aberração cromossômica em células ovarianas
de hamster chinês e os testes in vivo de micronúcleo de
ratos.

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado em
um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável ribavirina
sobre mutagênese também se aplica a este esquema de combinação.

Reprodução

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre os efeitos de elbasvir e
grazoprevir na fertilidade em humanos. Não foram observados efeitos
no acasalamento, na fertilidade da fêmea ou do macho ou no
desenvolvimento embrionário precoce em ratos, com a maior dose
testada. A AUC das exposições ao elbasvir e ao grazoprevir foi de
aproximadamente 7 e 108 vezes, respectivamente, a exposição em
humanos com a dose clínica recomendada.

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado em
um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável à ribavirina
sobre o comprometimento da fertilidade também se aplica a este
esquema de combinação.

Desenvolvimento

Elbasvir

Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário
fetal ou na toxicidade materna em ratos ou coelhos quando a fêmea
recebeu elbasvir até a maior dose testada durante o desenvolvimento
embrionário precoce (ratos), a organogênese (ratos e coelhos), ou o
período perinatal (ratos). Em ratos e coelhos, a AUC da exposição
ao elbasvir foi de aproximadamente 9 e 17 vezes, respectivamente, a
exposição em humanos com a dose clínica recomendada. Em ambas as
espécies, o elbasvir demonstrou atravessar a placenta.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal em
ratas lactantes, assim como toxicidade materna, quando essas ratas
lactantes receberam elbasvir até a maior dose testada. A AUC da
exposição ao elbasvir foi de aproximadamente 9 vezes a exposição em
humanos com a dose clínica recomendada. O elbasvir demonstrou ser
excretado no leite de ratas lactantes, o que ocorreu com
concentrações 4 vezes maiores que as concentrações no plasma
materno.

Grazoprevir

Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário
fetal ou toxicidade materna em ratos ou coelhos quando a fêmea
recebeu grazoprevir até a maior dose testada durante o
desenvolvimento embrionário precoce (ratos), a organogênese (ratos
e coelhos) ou o período perinatal (ratos). Em ratos e coelhos, a
AUC da exposição ao grazoprevir foi de aproximadamente 79 e 39
vezes, respectivamente, a exposição em humanos com a dose clínica
recomendada. Em ambas as espécies, o grazoprevir demonstrou
atravessar a placenta.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal de
ratas lactantes, tampouco toxicidade materna, quando essas ratas
receberam grazoprevir até a maior dose testada. A AUC da exposição
ao grazoprevir foi de aproximadamente 79 vezes a exposição em
humanos com a dose clínica recomendada. O grazoprevir demonstrou
ser excretado no leite de ratas lactantes, o que ocorreu com
concentração lt; 1 vez das concentrações no plasma materno.

Zepatier, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.