Fumarato Bisoprolol Hidroclorotiazida Unichem

Contraindicação do Fumarato Bisoprolol +
Hidroclorotiazida – Unichem

Este medicamento é contraindicado em pacientes
com

• Hipersensibilidade ao bisoprolol, à hidroclorotiazida, outras
  tiazidas, sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes;
• Insuficiência cardíaca aguda ou durante episódios de
  descompensação da insuficiência cardíaca que requeiram
  terapêutica inotrópica intravenosa;
• Choque cardiogênico;
• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau (sem
  marca-passo);
• Síndrome do nó sinusal;
• Bloqueio sinoatrial;
• Bradicardia sintomática;
• Asma brônquica grave;
• Formas graves da Síndrome de Raynaud ou formas graves de doença
  arterial oclusiva periférica;
• Feocromocitoma não tratado;
• Insuficiência renal grave (clearance da creatinina lt;
  30 mL/min);
• Insuficiência hepática grave;
• Acidose metabólica;
• Hipopotassemia refratária .

Este medicamento é contraindicado em crianças de qualquer faixa
etária.

Como usar o Fumarato Bisoprolol + Hidroclorotiazida –
Unichem

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com algum líquido,
pela manhã, com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

A dose inicial usual é de um comprimido deste medicamento
2,5/6,25 mg uma vez ao dia. Se o efeito anti-hipertensivo for
insuficiente, pode-se aumentar a dose para um comprimido deste
medicamento 5/6,25 mg uma vez ao dia. Caso a resposta ainda seja
insuficiente, a dose pode ser aumentada para um comprimido deste
medicamento 10/6,25 mg uma vez ao dia.

Duração do tratamento

O tratamento com este medicamento gradativa do tratamento
com bisoprolol, pois a interrupção abrupta do bisoprolol pode
ocasionar deterioração aguda da condição do paciente, em particular
naqueles com doença cardíaca isquêmica.

Doses perdidas

Caso uma tomada seja esquecida, esta deve ser realizada tão logo
possível no mesmo dia.

Caso contrário, tomar a próxima dose no dia seguinte, no horário
habitual.

Uso em presença de insuficiência renal ou
hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada ou insuficiência renal leve à moderada
(clearance de creatinina gt; 30ml/min).

Uso em idosos

Normalmente não é necessário ajuste de dose em idosos.

Uso pediátrico

A experiência com este medicamento em uso pediátrico é limitada;
desta forma, o emprego em crianças não pode ser recomendado.

Precauções do Fumarato Bisoprolol + Hidroclorotiazida –
Unichem

O tratamento com bisoprolol não deve ser interrompido
abruptamente a menos que claramente indicado, pois a interrupção
abrupta do bisoprolol pode ocasionar deterioração aguda da condição
do paciente, em particular naqueles com doença cardíaca
isquêmica.

Este medicamento deve ser utilizado com cautela em casos
de

• Insuficiência cardíaca concomitante;
• Diabetes mellitus com grandes flutuações nos níveis da
  glicemia, uma vez que sintomas de hipoglicemia (como
  taquicardia, palpitações ou sudorese) podem ser mascarados;
• Jejum rigoroso;
• Bloqueio AV de primeiro grau;
• Angina de Prinzmetal;
• Doença arterial obstrutiva periférica (pode ocorrer agravamento
  dos sintomas, em especial no início do tratamento);
• Hipovolemia;
• Função renal comprometida.

Como outros betabloqueadores, o bisoprolol pode aumentar tanto a
sensibilização relacionada a alérgenos quanto a severidade das
reações anafiláticas. Isto também se aplica à terapia
de dessensibilização. Tratamento com epinefrina nem sempre
pode produzir o efeito terapêutico esperado.

Pacientes com psoríase ou com histórico de psoríase deverão
somente fazer uso de betabloquadores (como o bisoprolol) após
cuidadoso balanço risco versus benefício.

Os sintomas de tireotoxicose podem ser mascarados pelo
tratamento com bisoprolol.

Em pacientes com feocromocitoma, o bisoprolol somente deve ser
administrado após bloqueio dos alfa-receptores.

Em pacientes submetidos à anestesia geral, o betabloqueio reduz
a incidência de arritmias e isquemia do miocárdio durante indução e
intubação, e o período pós-operatório.

Normalmente recomenda-se que se mantenha o betabloqueio no
período perioperatório. O anestesista deve estar ciente do
betabloqueio devido à possibilidade de interações com outros
medicamentos, resultando em bradiarritimias, atenuação da
taquicardia reflexa e diminuição da capacidade reflexa para
compensar a perda de sangue. Caso seja considerado necessário
interromper o tratamento com o betabloqueador antes da cirurgia,
isso deve ser feito gradualmente e completado cerca de 48 horas
antes da anestesia.

Embora betabloqueadores cardiosseletivos (beta1) possam
apresentar menos efeitos sobre a função pulmonar do que os
betabloqueadores não-seletivos, como acontece com todos os
betabloqueadores, estes devem ser evitados em pacientes com doenças
obstrutivas das vias aéreas, amenos que existam razões clínicas
relevantes para seu uso. Nessas situações, este medicamento pode
ser usado com cautela. Na asma brônquica ou em outras doenças
pulmonares obstrutivas crônicas, que podem se mostrar sintomáticas,
indica-se terapia broncodilatadora concomitante. Pode ocorrer
aumento ocasional na resistência das vias aéreas em pacientes
asmáticos, requerendo assim uma dose maior de estimulantes
beta2.

Reações de fotossensibilidade podem ocorrer com diuréticos
tiazídicos. Caso ocorram reações de fotossensibilidade,
recomenda-se a proteção das áreas expostas ao sol ou à luz UVA
artificial. Em casos graves, pode ser necessário suspender o
tratamento.

A administração contínua de hidroclorotiazida pode provocar
distúrbios hidroeletrolíticos, em particular hipopotassemia e
hiponatremia, como também hipomagnesemia, hipocloremia e
hipocalcemia. A hipopotassemia facilita o desenvolvimento de
arritmias graves, particularmente torsade de pointes, que
pode ser fatal.

Durante terapia de longa duração com este medicamento,
recomenda-se monitorar eletrólitos séricos (especialmente potássio,
sódio, cálcio), creatinina e ureia, lipídeos séricos (colesterol e
triglicerídeos) e ácido úrico, assim como a glicemia.

Em pacientes com hiperuricemia, o risco de ataques de gota pode
estar aumentado.

Pode haver piora do quadro de alcalose metabólica em função de
distúrbio da homeostase hidroeletrolítica.

Em pacientes com colelitíase, colecistite aguda foi
relatada.

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode provocar uma reação
idiossincrática resultando em miopia transitória aguda e glaucoma
agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem diminuição aguda da
acuidade visual ou dor ocular, ocorrendo normalmente no período
de horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma
agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente
da visão. O tratamento primário é a descontinuação da
hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser
necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão
intraocular permanecer fora de controle. Os fatores de risco para o
desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir
história de alergia à penicilina ou às sulfonamidas.

Gravidez

Categoria de risco C

.

O bisoprolol apresenta ações farmacológicas que podem causar
efeitos nocivos sobre a gravidez e/ou no feto/recém-nascido. Em
geral, os betabloqueadores reduzem a perfusão placentária, o que
tem sido associado com retardo de crescimento, morte intrauterina,
aborto ou parto prematuro. Os efeitos adversos (por exemplo,
hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer no feto e no
recém-nascido.

Se o tratamento com betabloqueadores é necessário, deve-se dar
preferência aos bloqueadores adrenérgicos beta1 seletivos.
Diuréticos podem dar origem à isquemia fetoplacentária com o risco
de hipotrofia fetal. A hidroclorotiazida é suspeita de causar
trombocitopenia em neonatos. O uso deste medicamento não é
recomendado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

O uso deste medicamento não é recomendado durante a
lactação, uma vez que a hidroclorotiazida é excretada no leite
materno em quantidades mínimas e o bisoprolol também pode ser. A
hidroclorotiazida pode inibir a produção de leite.

Fertilidade

Não são conhecidos dados sobre a fertilidade para a associação
do produto. O bisoprolol ou a hidroclorotiazida não apresentaram
influência sobre a fertilidade ou sobre o desempenho geral de
reprodução em estudos com animais.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Em geral, este medicamento possui pouca ou nenhuma influência na
habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, dependendo da
resposta individual do paciente ao tratamento, a habilidade de
dirigir veículos ou de operar máquinas pode estar prejudicada.

Isso deve ser considerado particularmente no início do
tratamento, no caso de troca da medicação ou quando há interação
com álcool.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Fumarato Bisoprolol +
Hidroclorotiazida – Unichem

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir.

As frequências são definidas em

• Muito comuns (gt; 1/10);
• Comuns (gt; 1/100 e lt; 1/10);
• Incomuns (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
• Raras (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000);
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos
  dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Raros

Leucopenia, trombocitopenia.

Muito raros

Agranulocitose.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Incomuns

Perda de apetite, hiperglicemia, hiperuricemia, distúrbios
hidroeletrolíticos (particularmente hipopotassemia e hiponatremia,
como também hipomagnesemia, hipocloremia e hipercalcemia).

Muito raros

Alcalose metabólica.

Distúrbios psiquiátricas

Incomuns

Depressão, distúrbios do sono.

Raros

Pesadelos, alucinações.

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns

Tontura*, cefaleia*.

Distúrbios oculares

Raros

Fluxo lacrimal reduzido (a ser considerado caso o paciente use
lentes de contato), distúrbios visuais.

Muito raras

Conjuntivite.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Raros

Distúrbios da audição.

Distúrbios cardíacos

Incomuns

Bradicardia, distúrbios da condução AV, agravamento de
insuficiência cardíaca pré-existente.

Distúrbios vasculares

Comuns

Sensação de frio ou dormência nas extremidades. Incomuns:
hipotensão ortostática.

Raros

Síncope.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Incomuns

Broncoespasmo em pacientes com asma brônquica ou histórico de
doença obstrutiva das vias aéreas.

Raros

Rinite alérgica.

Frequência não conhecida

Doença pulmonar intersticial.

Distúrbios gastrointestinais

Comuns

Queixas gastrointestinais como náusea, vômito, diarreia,
constipação.

Incomuns

Dores abdominais.

Muito raros

Pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares

Raros

Hepatite, icterícia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Raros

Reações de hipersensibilidade tais como prurido, rubor, erupções
cutâneas, fotodermatite, púrpura, urticária.

Muito raros

Alopecia, lupus eritematoso cutâneo. Betabloqueadores podem
provocar ou piorar a psoríase ou induzir erupções semelhantes à
psoríase.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Incomuns

Fraqueza muscular, cãibras musculares.

Distúrbios da mama e sistema reprodutivo

Raros

Distúrbios da potência.

Distúrbios gerais

Comuns

Fadiga*.

Incomuns

Astenia.

Muito raros

Dor torácica.

Exames de diagnóstico

Incomuns

Aumento dos níveis de amilase, aumento reversível da creatina e
ureia séricas, aumento dos níveis de triglicerídeos e colesterol,
glicosúria.

Raros

Aumento das enzimas hepáticas (TGO, TGP).

*Estes sintomas ocorrem, especialmente, no início do tratamento.
São geralmente leves e desaparecem na maioria das vezes nas
primeiras 1-2 semanas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Fumarato Bisoprolol +
Hidroclorotiazida – Unichem

Associações não recomendadas

Lítio

Este medicamento pode intensificar os efeitos cardiotóxico e
neurotóxico do lítio através da redução da excreção do
mesmo.

Antagonistas de cálcio do tipo verapamil e, num menor
grau, do tipo diltiazem

Influência negativa na contratilidade e na condução
atrioventricular. A administração intravenosa de verapamil em
pacientes sob tratamento com betabloqueadores pode levar à
hipotensão profunda e bloqueio atrioventricular.

Agentes anti-hipertensivos com ação central (como
clonidina, metildopa, moxonodina, rilmenidina)

O uso concomitante pode levar a uma redução da frequência
cardíaca e do débito cardíaco, assim como à vasodilatação. A
retirada abrupta, especialmente se anterior à descontinuação do
betabloqueador, pode aumentar o risco de “hipertensão de
rebote”.

Associações a serem empregadas com cautela

Antagonistas de cálcio do tipo di-hidropiridinas (como
nifedipino, anlodipino)

O uso concomitante pode aumentar o risco de hipotensão. Não se
pode excluir um aumento do risco de deterioração da função de
bombeamento ventricular em pacientes com insuficiência
cardíaca.

Agentes anti-hipertensivos

O uso concomitante com medicamentos anti-hipertensivos, bem como
com outros fármacos com potencial para redução da pressão arterial
(como antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas),
pode aumentar o risco de hipotensão.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA)
(como captopril, enalapril), antagonistas de angiotensina
II

Risco de queda acentuada da pressão arterial e/ou insuficiência
renal aguda durante o início de tratamento com inibidores da ECA em
pacientes com depleção de sódio pré-existente (particularmente em
pacientes com estenose da artéria renal). Caso a terapia diurética
anterior tenha produzido depleção de sódio, deve-se interromper o
diurético três dias antes de se iniciar o tratamento com inibidores
da ECA ou iniciar o tratamento com inibidores da ECA em baixas
doses.

Antiarrítmicos classe I (como quinidina, disopiramida,
lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona)

O efeito sobre o tempo de condução atrioventricular pode ser
potencializado e o efeito inotrópico negativo aumentado.

Agentes antiarrítmicos classe III (como
amiodarona)

O efeito sobre o tempo de condução atrioventricular pode ser
potencializado.

Agentes antiarrítmicos que podem induzir torsade de
pointes (Classe IA, como quinidina, hidroquinidina,
disopiramida, e Classe III, como. amiodarona, sotalol, dofetilida,
ibutilida)

A hipopotassemia pode facilitar a ocorrência de
torsades de pointes.

Agentes não antiarrítmicos que podem induzir torsade de
pointes (como astemizol, eritromicina iv, halofantrina,
pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina)

A hipopotassemia pode facilitar a ocorrência de torsade de
pointes.

Agentes parassimpatomiméticos

O uso concomitante pode aumentar o efeito sobre o tempo de
condução atrioventricular e o risco de bradicardia.

Betabloqueadores tópicos (como colírios para tratamento
de glaucoma)

Podem aumentar os efeitos sistêmicos do bisoprolol.

Insulina e antidiabéticos orais

Aumento do efeito hipoglicemiante. O bloqueio dos
beta-adrenoreceptores pode mascarar os sintomas de
hipoglicemia.

Anestésicos

Atenuação da taquicardia reflexa e aumento do risco de
hipotensão.

Glicosídeos cardíacos (digitálicos)

Aumento no tempo de condução atrioventricular, redução da
freqüência cardíaca. Se ocorrer hipopotassemia e/ou hipomagnesemia
durante o tratamento com este medicamento, o miocárdio pode
demonstrar sensibilidade aumentada aos glicosídeos cardíacos,
levando a um efeito aumentado e a eventos adversos
dos glicosídeos.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Podem reduzir o efeito hipotensor. Em pacientes que
desenvolvem hipovolemia, a administração concomitante de AINEs
pode desencadear insuficiência renal aguda.

Agentes beta-simpatomiméticos como isoprenalina,
dobutamina)

A associação com o bisoprolol pode reduzir o efeito de
ambos os fármacos.

Agentes simpaticomiméticos que ativam adrenorreceptores
alfa e beta (como norepinefrina, epinefrina)

A associação de bisoprolol pode desmascarar os
efeitos vasoconstritores mediados pelos alfa-adrenorreceptores
destes medicamentos, ocasionando aumento da pressão arterial e
exacerbação da claudicação intermitente. Tais interações são
consideradas mais prováveis com betabloqueadores não seletivos.

Medicamentos espoliadores de potássio (ex.:
corticosteroides, ACTH-hormônio adrenocorticotrópico,
carbenoxolona, anfotericina B, furosemida, laxantes)

O uso concomitante pode resultar no aumento da perda de
potássio.

Metildopa

Hemólise devido à formação de anticorpos para hidroclorotiazida
foi descrita em casos isolados.

Agentes redutores de ácido úrico

Seus efeitos podem ser atenuados com administração concomitante
deste medicamento.

Colestiramina, colestipol

Reduzem a absorção da hidroclorotiazida.

Associações a serem consideradas

Mefloquina

Aumento do risco de bradicardia.

Inibidores de monoamina oxidase (exceto inibidores
MAO-B)

Podem potencializar o efeito hipotensivo
dos betabloqueadores mas também o risco de crise
hipertensiva.

Corticosteroides

Efeito anti-hipertensivo reduzido (retenção de água e sódio
induzida por corticosteroides).

Rifampicina

Redução leve da meia-vida do bisoprolol possivelmente devida à
indução de enzimas hepáticas que metabolizam o medicamento.
Normalmente não há necessidade de ajuste da dose.

Derivados da ergotamina

Exacerbação dos distúrbios circulatórios periféricos.

Salicilatos

Na administração de altas doses de salicilatos, o efeito tóxico
dos salicilatos no sistema nervoso central pode ser
intensificado.

Interação Alimentícia do Fumarato Bisoprolol + Hidroclorotiazida
– Unichem

Alimentos e álcool

A ingestão com alimentos não prejudica a absorção do bisoprolol.
O medicamento não deve ser tomado com bebidas alcoólicas.

Ação da Substância Fumarato Bisoprolol + Hidroclorotiazida –
Unichem

Resultados de Eficácia

Os efeitos de bisoprolol e hidroclorotiazida foram aditivos no
que diz respeito às reduções das pressões diastólica e
sistólica.

A dose de hidroclorotiazida de 6,25 mg/dia produziu
significativamente menos hipopotassemia e menores aumentos do ácido
úrico que a dose de 25 mg/dia. A combinação de baixa dose de
bisoprolol e hidroclorotiazida reduziu a pressão arterial
diastólica a níveis inferiores a 90 mmHg em 61% dos pacientes e
demonstrou um perfil de segurança comparável ao placebo.

Não foram observadas alterações significativas nos níveis de
glicose, cálcio, colesterol ou triglicerídeos com bisoprolol,
hidroclorotiazida ou a combinação dos dois fármacos.

Características Farmacológicas

Este medicamento consiste na associação do bisoprolol, um
betabloqueador beta-1 seletivo, com a hidroclorotiazida, um
diurético tiazídico.

Estudos clínicos demonstraram os efeitos anti- hipertensivos
aditivos destes dois fármacos, bem como a eficácia da menor dose
(2,5 mg / 6,25 mg) no tratamento da hipertensão de leve a moderada.
Os efeitos farmacodinâmicos, incluindo hipopotassemia
(hidroclorotiazida), bradicardia, astenia e cefaleia (bisoprolol)
são dose-dependentes. A combinação dos dois fármacos objetiva
reduzir estes efeitos.

Farmacodinâmica

Bisoprolol

O bisoprolol é um bloqueador adrenérgico beta-1 altamente
seletivo sem atividade simpáticomimética intrínseca e sem atividade
estabilizadora de membrana significativa. Assim como outros
bloqueadores adrenérgicos beta-1, o mecanismo da ação
anti-hipertensiva do bisoprolol ainda não foi completamente
estabelecido. Entretanto, foi demonstrado que o bisoprolol produz
redução marcante da renina plasmática e redução do ritmo
cardíaco.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico com atividade
anti-hipertensiva. Seu efeito diurético deve-se à inibição do
transporte ativo de Na+ dos túbulos renais para o sangue, afetando
a reabsorção de Na+.

Farmacocinética

Bisoprolol

Absorção

T_max varia de 1-4 horas. A biodisponibilidade é
elevada (88%), com efeito de primeira passagem hepático muito
baixo. A absorção não é afetada pela presença de alimentos; A
cinética é linear para doses de 5-40 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 30% e o volume de
distribuição é elevado (aproximadamente 3 L/kg).

Biotransformação

40% da dose do bisoprolol é metabolizada no fígado. Os
metabólitos são inativos.

Eliminação

A meia-vida de eliminação plasmática é de 11 horas. As
depurações renal e hepática (clearance) são
aproximadamente comparáveis e metade da dose (inalterada), assim
como seus metabólitos, é excretada na urina. O clearance
total é de aproximadamente 15 L/h.

Hidroclorotiazida

Absorção

A biodisponibilidade da hidroclorotiazida mostra variabilidade
interindividual, variando de 60-80%. T_max varia de 1,5-5
horas (média de aproximadamente 4 horas).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 40%.

Eliminação

A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo quase
completamente eliminada na forma inalterada por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. A meia-vida terminal da
hidroclorotiazida é de aproximadamente 8 horas. O
clearance renal da hidroclorotiazida é reduzido e a
meia-vida de eliminação prolongada em pacientes com insuficiência
renal e/ou cardíaca. O mesmo se aplica aos pacientes idosos, os
quais também demonstram um aumento na C_max. A
hidroclorotiazida atravessa a barreira hematoencefálica e é
excretada no leite humano.

Dados de segurança pré-clínica

O bisoprolol e a hidroclorotiazida não demonstraram ser
prejudiciais em humanos de acordo com os testes padrão de
toxicidade pré-clínica (testes de toxicidade a longo prazo, de
mutagenicidade, de genotoxicidade e de carcinogenicidade).

Tal como outros betabloqueadores, o bisoprolol em doses elevadas
demonstrou, em modelos animais, causar efeitos tóxicos na mãe
(diminuição da ingestão de alimentos e aumento de peso corporal) e
no embrião/feto (aumento da reabsorção tardia, diminuição do peso
ao nascimento, atraso no desenvolvimento físico até ao fim do
aleitamento). No entanto, tanto o bisoprolol como a
hidroclorotiazida não foram teratogênicos. Não houve aumento na
toxicidade quando ambos os fármacos foram dados em associação.

Fumarato-Bisoprolol-Hidroclorotiazida-Unichem, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.