Norvir Solucao Oral Bula - Para que Serve?

Norvir Solução Oral

Norvir^® (ritonavir) não cura a infecção por HIV e os
pacientes podem adquirir outras doenças associadas à infecção por
HIV, incluindo infecções oportunistas.

Como o Norvir Solução Oral funciona?

Norvir^® (ritonavir) é um inibidor da protease do HIV,
apresentando atividade contra o HIV.

Norvir^® (ritonavir) é um medicamento de uso contínuo
e o início da ação depende de cada paciente. Sua ação e eficácia
são mantidas durante os intervalos de doses. Seu médico lhe dará a
orientação necessária.

Como é um medicamento de uso contínuo, destinado ao tratamento
de pacientes infectados pelo HIV, a duração do tratamento depende
de orientação médica.

Contraindicação do Norvir Solução Oral

Este medicamento não deve ser tomado por pacientes que tiveram
reações alérgicas graves ao ritonavir ou a quaisquer componentes da
fórmula.

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de
protease, o médico deve verificar as informações completas de
prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas
contraindicações.

O uso de Norvir^® (ritonavir) é contraindicado
em combinação com as seguintes substâncias:

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores (cloridrato de alfuzosina),
antianginal (ranolazina), antiarrítmicos (amiodarona, bepridila,
dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina, encainida),
antibióticos (ácido fusídico), agentes anticancerígenos
(neratinibe)antifúngicos (voriconazol), agentes antigotosos
(colchicina), anti-histamínicos (astemizol, terfenadina),
antipsicóticos (blonanserina, lurasidona e pimozida), derivado s de
ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina,
metilergonovina), agentes de motilidade gastrointestinal
(cisaprida), produtos fitoterápicos (erva-de-São-João –
Hypericum perforatum), agentes modificadores de lipídios,
comoinibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina),
inibidores de proteína de transferência de triglicerídeos
microssomais – MTTP (lomitapida), agonistas beta-adrenérgicos de
ação prolongada (salmeterol), inibidores da PDE5 (sildenafila –
apenas quando utilizada para o tratamento de hipertensão arterial
pulmonar), sedativos/hipnóticos (midazolam, triazolam).

Como usar o Norvir Solução Oral

Os médicos devem consultar as informações completas de
prescrição e estudos clínicos sobre inibidores da protease para
verificar se estes são coadministrados com doses reduzidas de
ritonavir.

Norvir^® (ritonavir) solução oral deve ser
administrado por via oral, de preferência com alimentos. Agitar bem
antes de usar.

A duração do tratamento depende de orientação médica, a partir
da avaliação clínica e laboratorial de cada paciente.

Utilização de Norvir^® (ritonavir) solução
oral com um tubo de alimentação

A dose prescrita de Norvir^® (ritonavir) solução oral
pode ser administrada através de um tubo de alimentação. Siga as
instruções do tubo de alimentação para administrar o medicamento.
Produtos que contenham álcool, como Norvir^® (ritonavir)
solução oral, não são recomendados para uso com tubos de
alimentação de poliuretano devido ao potencial de
incompatibilidade.

Modo de preparo

Para abrir o frasco de Norvir^® (ritonavir) solução
oral, aperte a tampa para baixo e gire. Use o copo-medida fornecido
para medir a dose. Seque bem o copo-medida antes de colocar a dose.
Coloque o medicamento no copo-medida até a marca, de acordo com a
dose indicada pelo médico. O copo-medida de Norvir^®
(ritonavir) solução oral deve ser lavado imediatamente após o uso
com água quente e detergente; não usar máquina de lavar louça. A
limpeza imediata retira resíduos de medicamento. O copomedida
precisa estar seco antes de ser usado.

Norvir^® (ritonavir) solução oral pode deixar um sabor
desagradável na boca. Para diminuí-lo, Norvir^®
(ritonavir) solução oral pode ser misturado com leite achocolatado.
Misture só uma dose por vez e tome-a imediatamente. Não misture com
água.

Posologia do Norvir Solução Oral

Norvir^® (ritonavir) solução oral geralmente é
administrado 2 vezes ao dia. Quando administrado em combinação a
outros inibidores da protease, a dose será definida pelo
médico.

A dose máxima diária de ritonavir é de 600 mg (7,5 mL) duas
vezes ao dia, ou seja, 1200 mg (15 mL) totais por dia.

Adultos

A dose recomendada de Norvir^® (ritonavir) solução
oral é de 600 mg (7,5 mL) duas vezes por dia.

Para ajudar a reduzir os eventos adversos, habitualmente,
inicia-se o tratamento com doses menores, com aumentos gradativos,
até que se chegue à dose completa.

Norvir^® (ritonavir) solução oral deve ser iniciado
com doses de, no mínimo, 300 mg (3,75 mL) duas vezes ao dia durante
o período de três dias, com incrementos de 100 mg (1,25 mL) duas
vezes ao dia, até atingir a dose máxima de 600 mg (7,5 mL) duas
vezes ao dia, em um período não superior a 14 dias. Os eventos
adversos frequentemente observados no início do tratamento, como
distúrbios gastrointestinais leves a moderados e parestesia, podem
diminuir com a continuidade do tratamento. Os pacientes não devem
ser mantidos com dose de 300 mg (3,75 mL) duas vezes ao dia por
mais de três dias.

Crianças

Norvir^® (ritonavir) solução oral deve ser utilizado
em combinação com outros agentes antirretrovirais.

A dose recomendada de ritonavir em crianças com mais de 01 mês
de idade é de 350 a 400 mg/m² de superfície corporal,
por via oral, duas vezes por dia e não deve exceder 600 mg (7,5 mL)
duas vezes por dia. Norvir^® (ritonavir) solução oral
deve ser iniciado com doses duas vezes ao dia de 250
mg/m² e incrementos de 50 mg/m² em cada dose,
em intervalos de 2 a 3 dias. Se os pacientes não tolerarem a dose
máxima diária devido às reações adversas, a dose máxima tolerada
deve ser utilizada como tratamento de manutenção, em combinação com
outros agentes antirretrovirais. Sempre que possível, a dose deve
ser administrada através de uma seringa calibrada.

Fica a critério do médico prescritor a escolha pela apresentação
que mais se adeque ao paciente pediátrico.

A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas de
Norvir^® (ritonavir) solução oral baseando-se na Área de
Superfície Corporal.

*A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada com a
seguinte equação: ASC (m² ) = [Altura (cm) X Peso (kg) /
3600]1/2.

O médico deve levar em consideração a quantidade total de álcool
e propilenoglicol para todos os medicamentos, incluindo
Norvir^® (ritonavir) solução oral, que são administrados
em crianças, a fim de evitar a toxicidade com estes
excipientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Norvir
Solução Oral?

Caso se esqueça de tomar uma dose de Norvir^®
(ritonavir) solução oral, tome-a tão logo se lembre. Se estiver
próximo à dose seguinte, espere e tome a dose no horário previsto.
Não duplique a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Norvir Solução Oral

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de
protease, o médico deve verificar as informações completas de
prescrição destes inibidores de protease inclusive suas
advertências e precauções.

Reações alérgicas

Foram relatadas reações alérgicas, incluindo urticária (alergia
de pele), erupções de pele, broncoespasmos (estreitamento das vias
aéreas), angioedema (inchaço dos lábios e pálpebras) e, raramente,
anafilaxia (alergia grave) e Síndrome de
Stevens-Johnson.

Reações hepáticas (do fígado)

O ritonavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar ritonavir a
pacientes com insuficiência do fígado moderada a grave.

Elevações de transaminases hepáticas (enzimas do fígado),
excedendo cinco vezes o limite superior de normalidade, hepatite
clínica e icterícia (coloração amarela na pele) ocorreram em
pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinação com
outros medicamentos antirretrovirais. Pode haver um risco aumentado
de elevação de transaminases em pacientes com hepatite B ou C
subjacente. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar
ritonavir a pacientes com doença do fígado preexistente, alterações
em enzimas hepáticas ou hepatite.

Houve relatos de disfunção do fígado, incluindo alguns óbitos.
Esses casos geralmente ocorreram em pacientes tomando múltiplos
medicamentos em combinação e/ou com Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida (AIDS) avançada. Uma relação causa/efeito definitiva não
foi estabelecida.

Pancreatite

Pancreatite (inflamação do pâncreas) foi observada em pacientes
em uso de ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram aumento
dos triglicérides (hipertrigliceridemia). Alguns casos fatais foram
relatados. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar
risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite.
Pancreatite (inflamação do pâncreas) deve ser considerada pelo
médico se ocorrerem sinais clínicos (náusea, vômitos, dor
abdominal) ou alterações laboratoriais (como valores aumentados de
lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite. Pacientes que
apresentem estes sinais ou sintomas devem entrar em contato com seu
médico imediatamente.

Diabetes mellitus/hiperglicemia (alta taxa de
açúcar no sangue)

Foram relatados novo aparecimento de diabetes mellitus,
exacerbação de diabetes mellitus preexistente e
hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue) em pacientes
infectados por HIV que receberam tratamento com inibidores da
protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses
de insulina ou hipoglicemiantes orais para o tratamento destes
eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética (disfunção
metabólica grave causada pela deficiência relativa ou absoluta de
insulina). Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com
inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos.
Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a
prática clínica, não se pôde estimar a sua frequência, e uma
relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e
estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar o
monitoramento da glicemia.

Toxicidade em recém-nascidos prematuros

Uma dose segura e eficaz de Norvir^® (ritonavir)
solução oral na população de recém-nascidos prematuros não foi
estabelecida. Norvir^® (ritonavir) solução oral contém
álcool (43,2% v/v) e propilenoglicol (26,57% p/v).
Norvir^® (ritonavir) solução oral não deve ser utilizado
em recém-nascidos prematuros no período imediato ao pós-natal
devido à possibilidade de toxicidade. O álcool inibe
competitivamente o metabolismo do propilenoglicol, podendo levar a
concentrações elevadas de propilenoglicol quando administrado
concomitantemente. Recém-nascidos prematuros podem apresentar um
risco aumentado de reações adversas associadas ao propilenoglicol,
devido à habilidade diminuída de metabolização do mesmo, levando ao
seu acúmulo e eventos adversos potenciais. O médico deve levar em
consideração a quantidade total de álcool e propilenoglicol para
todos os medicamentos, incluindo
Norvir^®(ritonavir) solução oral, que são
administrados em crianças, a fim de evitar a toxicidade com estes
excipientes.

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram
reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes
de CYP3A como o ritonavir.

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Norvir^®
(ritonavir) e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por
ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina,
podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este
antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de ritonavir e fluticasona (inalatória,
injetável ou intranasal), budesonida, triancinolona ou outro
glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é
recomendado a menos que, na avaliação médica, os benefícios
potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos
sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e
supressão adrenal. O uso combinado de ritonavir e propionato de
fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de
propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração de
cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo
Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados quando
ritonavir foi administrado concomitantemente a propionato de
fluticasona, budesonida ou triancinolona injetável.

Agentes da disfunção erétil (inibidores da
PDE5)

A coadministração de ritonavir e avanafil não é
recomendada. O uso de Norvir^® (ritonavir) e sildenafila,
tadalafila ou vardenafila pode causar aumento no risco de efeitos
adversos associados a essas drogas, incluindo hipotensão (pressão
arterial baixa) e ereção prolongada. O uso concomitante de
ritonavir e sildenafila é contraindicado a pacientes com
hipertensão arterial pulmonar (pressão alta no pulmão).

Produtos fitoterápicos

Pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo
erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a
administração concomitante pode reduzir as concentrações de
ritonavir no sangue. Isto pode resultar em perda do efeito
terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase, medicamentos que atuam na
redução do colesterol, tais como a lovastatina e sinvastatina,
podem apresentar um aumento acentuado de suas concentrações no
sangue quando administrados juntamente a Norvir^®
(ritonavir). Considerando que as concentrações aumentadas de
inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia (alterações
nos músculos), incluindo a rabdomiólise (destruição muscular), a
combinação desses medicamentos com Norvir^® (ritonavir) é
contraindicada. Quando a administração em conjunto com
atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a menor dose
possível. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não
é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina
foi relatada com o uso concomitante com ritonavir. As interações
com pravastatina e fluvastatina não são esperadas. Se houver
indicação de tratamento combinado de
Norvir^® (ritonavir) com um inibidor da HMG-CoA
redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina.

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores

Com base em estudos de interação medicamentosa com cetoconazol e
alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando
da administração de ritonavir. Portanto, alfuzosina não deve ser
administrada com ritonavir.

Antimicobacterianos

Saquinavir/ritonavir não devem ser administrados
concomitantemente com rifampicina, devido ao risco de
hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) grave (aumento das
transaminases hepáticas), se os três medicamentos forem
administrados concomitantemente.

A coadministração de bedaquilina e Norvir^®
(ritonavir) pode aumentar o risco de reações adversas relacionadas
à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com
Norvir^® (ritonavir), ou seja, somente quando, na opinião
do médico, o benefício da coadministração for superior ao
risco.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A
(ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito
delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo
QTc. Portanto, se a coadministração de delamanide com ritonavir é
considerada necessária, recomenda-se a monitoramento frequente por
eletrocardiograma (ECG) durante todo o período de tratamento com
delamanide.

Inibidor de protease

Tipranavir coadministrado a ritonavir foi associado com relatos
de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas
fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com
hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses
pacientes têm um risco aumentado de hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado).

Resistência/Resistência cruzada

Não se sabe qual será o efeito do tratamento com ritonavir sobre
a atividade dos medicamentos inibidores de protease administrados
conjuntamente ou logo após o Norvir^® (ritonavir).

Exames laboratoriais

Ritonavir foi associado a alterações de triglicérides,
colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico.
Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do
início do tratamento com ritonavir e periodicamente durante o
tratamento, ou na presença de sinais clínicos.

Hemofilia (distúrbio hereditário originado de um defeito
da coagulação sanguínea, que provoca sangramento)

Foi relatado sangramento aumentado, incluindo hematomas
espontâneos de pele e hemartrose (derrame de sangue numa
articulação), em pacientes com hemofilia tipo A e B, tratados com
inibidores de protease.

Efeitos no eletrocardiograma

Norvir^® (ritonavir) mostrou causar discreta alteração
no eletrocardiograma em alguns pacientes. Norvir^®
(ritonavir) deve ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência cardíaca e alterações do ritmo cardíaco.

Redistribuição de gordura

Foi observada redistribuição ou acúmulo de gordura no corpo,
incluindo obesidade, aumento de gordura dorso-cervical (corcunda de
búfalo), emagrecimento das extremidades, aumento das mamas e
aparência cushingoide (face arredondada) em pacientes que receberam
medicamento para tratar o HIV (terapia antirretroviral).

Alterações lipídicas

O tratamento com ritonavir isoladamente ou em combinação com
saquinavir resultou em aumentos substanciais na concentração de
triglicérides e colesterol. Dosagens de triglicérides e colesterol
devem ser solicitadas pelo seu médico antes do início e a
intervalos periódicos durante o tratamento com Norvir^®
(ritonavir). Alterações lipídicas devem ser controladas de forma
clinicamente apropriada.

Síndrome da Reconstituição Imunológica

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV
tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo
ritonavir. Durante a fase inicial da terapia antirretroviral
combinada, quando o sistema imunológico reage, os pacientes podem
desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou
a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por
Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada
por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem
necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes (como Doença de Graves (doença que afeta o
funcionamento da tireoide), polimiosite (doença inflamatória que
afeta os músculos) e Síndrome de Guillain-Barré (doença aguda
associada à fraqueza muscular e paralisia)) também foram reportadas
durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo
de início é muito variável e podem ocorrer muitos meses após o
início do tratamento.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento.

Reações Adversas do Norvir Solução Oral

Adultos

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações do sistema nervoso

Disgeusia (alteração do paladar), cefaleia (dor de cabeça) e
parestesia (sensações cutâneas sem estimulação).

Alterações gastrointestinais

Diarreia, náusea, parestesia oral e vômito.

Gerais

Fadiga (cansaço).

Reação adversa comum (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais

Aumento sanguíneo de triglicérides, teste de função hepática (do
fígado) anormal.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenopatia (aumento dos gânglios).

Alterações do sistema nervoso

Distúrbio de atenção, tontura, hiperestesia (exaltação da
sensibilidade), hipoestesia (diminuição da sensibilidade),
hiporreflexia (diminuição de reflexos), neuropatia (dano em um ou
mais nervos) periférica, sonolência e tremor.

Alterações respiratórias, torácicas e
mediastinais

Dispneia (falta de ar), aumento da tosse, dor orofaríngea,
irritação na garganta.

Alterações gastrointestinais

Desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal, dor
abdominal superior, fezes alteradas, constipação (prisão de
ventre), boca seca, indigestão, eructação, flatulência e
hipoestesia oral (sensação de boca dormente).

Alterações renais e urinárias

Disúria (dificuldade para urinar).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Hiperidrose (sudorese excessiva), suores noturnos, prurido
(coceira), rash, rash maculopapular,
rash papular e sensação de queimação na pele.

Alterações metabólicas e nutricionais

Diminuição do apetite e hipertrigliceridemia (aumento dos
triglicérides sanguíneos), perda de peso.

Alterações musculoesqueléticas e de
articulações

Artralgia (dor nas articulações), espasmos musculares e mialgia
(dor muscular).

Infestações e infecções

Faringite.

Alterações vasculares

Rubor, fogachos (ondas de calor).

Gerais

Astenia (fraqueza), calafrios, calor, indisposição, edema
(inchaço) periférico, dor e febre.

Alterações psiquiátricas

Ansiedade, depressão e insônia.

Reação adversa incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais

Anormalidade de enzimas hepáticas.

Alterações cardíacas

Palpitações, taquicardia (aumento da frequência cardíaca) e
taquicardia sinusal (taquicardia é originada no nódulo sinusal),
aumento do fluxo cardíaco.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Anemia, neutropenia (quantidade reduzida de neutrófilos no
sangue) e trombocitopenia (quantidade reduzida de plaquetas no
sangue).

Alterações do sistema nervoso

Ageusia (perda de paladar), amnésia (perda de memória),
alterações de equilíbrio, descoordenação, vertigem postural,
hipogeusia (diminuição do paladar), danos mentais, parosmia
(sensação distorcida do olfato), pré-síncope, hiperatividade
psicomotora, síncope (perda súbita e transitória da consciência),
alteração no campo visual.

Alterações visuais

Vsão anormal, dor ocular, uveíte (inflamação do trato uveal, que
inclui a íris, o corpo ciliar e a coroide do olho), acuracidade
visual diminuída, visão turva, prejuízo visual.

Alterações do ouvido e labirinto

Desconforto auricular, dor de ouvido, zumbido e vertigem.

Alterações respiratórias, torácicas e
mediastinais

Garganta seca, soluços, dificuldade de respirar, roncos no
peito, alterações respiratórias.

Alterações gastrointestinais

Estomatite aftosa (aftas), quelite (inflamação nos lábios),
colite (doença inflamatória intestinal), disfagia (dificuldade de
deglutição), desconforto epigástrico, fezes pálidas, gastrite,
hipermotilidade gastrointestinal, sons gastrointestinais anormais,
doença do refluxo gastroesofágico, gengivite (inflamação gengival),
glossodinia (dor na língua), hematoquesia (sangue nas fezes),
hemorroida, ulcerações na boca, dor esofágica, proctalgia
(distúrbio anorretal), tentativa de vômito sem êxito e estomatite
(sapinho).

Alterações renais e urinárias

Noctúria (urina noturna), poliúria (aumento do volume urinário)
e polaquiúria (aumento da frequência das micções).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Acne, suor frio, pele seca, eczema, eritema, petéquia (pequenos
pontos vermelhos), reação de fotossensibilidade, rash
eritematoso, rash macular, rash pruriginoso,
seborreia (produção excessiva de sebo no couro cabeludo),
esfoliação da pele, irritação da pele, aquecimento da pele e
urticária (alergia de pele).

Alterações metabólicas e nutricionais

Desidratação e diabetes mellitus.

Alterações musculoesqueléticas e de
articulações

Dor nas costas, dor na costela, rigidez na articulação, inchaço
na articulação, espasmo muscular, fraqueza muscular, rigidez
musculoesquelética, dor no pescoço e sensação de peso.

Infestações e infecções

Foliculite, rinite, sinusite e infecção viral.

Alterações vasculares

Frieza periférica.

Alterações do sistema imune

Hipersensibilidade (reação alérgica).

Gerais

Desconforto no peito, dor torácica, desconforto, frio,
nervosismo, modo de andar anormal, sintomas de gripe,
irritabilidade, sensibilidade e sede, aumento da temperatura
corpórea.

Alterações hepatobiliares

Hepatite (inflamação do fígado), hepatomegalia (aumento do
fígado além de seu tamanho normal), hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado) e amolecimento do fígado.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas

Disfunção erétil (impotência) e alterações penianas.

Alterações psiquiátricas

Alterações nos sonhos, agitação, confusão, desorientação,
euforia, alucinações, diminuição da libido, nervosismo e alterações
de sono.

Danos, envenenamento e complicações de
procedimento

Contusão e queimadura de sol.

Procedimentos médicos e cirúrgicos

Vasodilatação.

Reação adversa rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais e investigações

Diminuição da hemoglobina e exames neurológicos anormais.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenite (inflamação de gânglios linfáticos) e linfocitose
(aumento do número de linfócitos no sangue).

Alterações do sistema nervoso

Ataxia (falta de coordenação dos movimentos), alterações
cognitivas, convulsão, convulsão do tipo Grande Mal, enxaqueca,
contrações musculares involuntárias, neuralgia (dor em um ou mais
nervos), paralisia, sono de baixa qualidade e sedação.

Alterações visuais

Blefarite (inflamação comum e persistente das pálpebras),
diplopia (visão dupla), irite (inflamação da íris), fotofobia e
escotoma cintilante (pontos brilhantes na visão).

Alterações do ouvido e labirinto

Hipoacusia (deficiência auditiva).

Alterações respiratórias, torácicas e
mediastinais

Broncoespasmo (estreitamento das vias aéreas), epistaxe
(sangramento pelo nariz), hipoventilação (diminuição da quantidade
de ar que entra e sai dos pulmões durante a respiração), distúrbio
pulmonar, congestão nasal, edema (inchaço) faríngeo, congestão
sinusal e espirros.

Alterações gastrointestinais

Prurido (coceira) anal, distúrbio retal, doença de Crohn (doença
inflamatória séria do trato gastrointestinal), diarreia
sanguinolenta, fezes sem cor, distúrbio gastrointestinal,
hipercloridria (acidez estomacal), edema e inchaço dos lábios,
ulceração labial, esofagite (inflamação do esôfago), pancreatite
(inflamação do pâncreas), incapacidade de defecar e ulceração
lingual.

Alterações renais e urinárias

Hematúria (sangue na urina), nefrolitíase (cálculos nos rins) e
insuficiência renal (dos rins).

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Dermatite, dermatite acneiforme, dermatite de contato, dermatite
esfoliativa, dermatite psoriasiforme, equimose (hematomas), erupção
esfoliativa (rash esfoliativo), edema periorbital,
psoríase, rash folicular, rash vesicular, rosácea
(doença vascular inflamatória), dermatite seborreica, edema facial,
telangiectasia (dilatação anormal dos vasos sanguíneos).

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercolesterolemia (alto nível de colesterol no sangue),
hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue), hiperlipemia
(aumento da taxa de gordura no sangue), hipovitaminose (deficiência
de vitaminas), polidipsia (sede em demasia).

Alterações musculoesqueléticas e de
articulações

Artropatia (dificuldade de se mover), miosite (inflamação
muscular) e dor mandibular.

Infestações e infecções

Gastroenterite (inflamação do estômago e intestino), hepatite
infecciosa, síndrome gripal, abscesso dentário e uretrite
(inflamação da uretra).

Alterações vasculares

Hipotensão (pressão arterial baixa), hipotensão postural,
distúrbio vascular periférico.

Gerais

Edema (inchaço).

Alterações hepatobiliares

Colangite (inflamação das vias biliares).

Alterações psiquiátricas

Alterações de ciclotimia, alterações emocionais, perda de
libido, depressão maior, pesadelos, inquietação, inibição sexual,
terror noturno, alteração do pensamento e tiques.

Danos, envenenamento e complicações de
procedimento

Quedas e ferimentos acidentais.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos foram relatados durante o período de
comercialização de Norvir^® (ritonavir). A frequência das
reações adversas na pós-comercialização é desconhecida.

Alterações do sistema nervoso

Há relatos de convulsões. Relação de causa e efeito não foi
estabelecida.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Desidratação, geralmente associada a sintomas gastrointestinais,
e algumas vezes resultando em hipotensão (pressão baixa), síncope
(desmaio) ou insuficiência renal. Síncope, hipotensão ortostática e
insuficiência renal também foram relatadas sem evidência de
desidratação.

Alterações cardíacas

Há relatos de infarto do miocárdio (músculo do coração).

Alterações do sistema reprodutor

Menorragia (menstruação abundante ou prolongada).

Alterações de pele e tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica (reação severa que provoca
descolamento da pele).

Pacientes pediátricos

O ritonavir foi estudado em pacientes pediátricos com idades
entre 01 mês e 21 anos. O perfil de eventos adversos observado
durante os estudos clínicos pediátricos e através da experiência
pós-comercialização foi similar àquele de pacientes adultos.
Vômito, diarreia e erupção cutânea/alergia foram os únicos eventos
adversos clínicos relacionados à droga, de intensidade moderada a
grave, observados em 2% ou mais dos pacientes pediátricos
registrados em estudos clínicos do ritonavir.

Anormalidades laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais ocorreram em 3% ou mais
dos pacientes pediátricos que receberam tratamento com ritonavir,
seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase
reversa – neutropenia (quantidade reduzida de neutrófilos no
sangue), hiperamilasemia (aumento da amilase sanguínea),
trombocitopenia (quantidade reduzida de plaquetas no sangue),
anemia e AST (enzima do fígado) elevada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Norvir Solução Oral

Uso em idosos

Não há recomendações específicas para o uso de
Norvir^® (ritonavir) em idosos.

Uso pediátrico

Em pacientes com idade entre 01 mês e 21 anos, infectados por
HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos
observados foram similares aos de pacientes adultos. Este
medicamento não foi estudado em crianças menores de 01 mês de
idade.

Uso na gravidez e lactação

Norvir^® (ritonavir) não deve ser utilizado por
mulheres grávidas ou que estejam amamentando uma vez que ritonavir
está presente no leite humano. Não se recomenda, portanto, que
mulheres que estejam em uso de ritonavir amamentem seus filhos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Norvir Solução Oral

Cada mL contém:

80 mg de ritonavir.

Excipientes:

álcool etílico, água deionizada (14,9% v/v), óleo de rícino
(10,5% p/v), propilenoglicol, sacarina sódica (1,0% p/v), ácido
cítrico para ajuste do pH (0,277% p/v), óleo de hortelã, sabor de
caramelo e corante amarelo FDamp;C nº 6 (E110).

Norvir^® (ritonavir) solução oral contém 43,2% de
álcool etílico (v/v) e 26,57% de propilenoglicol (p/v).

Apresentação do Norvir Solução Oral

Solução oral de 80 mg/mL

Embalagens com 1 frasco de 240 mL.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 01 mês de
idade.

Superdosagem do Norvir Solução Oral

A experiência humana de superdosagem aguda com ritonavir é
limitada. Um paciente em um ensaio clínico tomou 1500 mg/dia de
ritonavir durante 2 dias e relatou parestesia (sensações cutâneas
sem estimulação), que regrediu depois que a dose foi reduzida. Um
caso de insuficiência dos rins com eosinofilia (aumento da
concentração de eosinófilos no sangue) foi relatada com
superdosagem de ritonavir na fase de póscomercialização.

Tratamento da superdosagem

Não há antídoto específico para ritonavir. O tratamento de
superdosagem com ritonavir deve consistir de medidas gerais de
suporte, incluindo o monitoramento de sinais vitais e observação do
estado clínico do paciente. É proposto que o tratamento da
superdosagem inclua também lavagem gástrica e administração de
carvão ativado. Como ritonavir é extensamente metabolizado pelo
fígado e altamente ligado a proteínas plasmáticas, é improvável que
a diálise seja benéfica na remoção significativa do fármaco.

Em caso de superdosagem com Norvir^® (ritonavir),
deve-se procurar socorro médico imediatamente. Entretanto, a
diálise pode remover o álcool e o propilenoglicol no caso de
superdosagem com Norvir^® (ritonavir) solução oral.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Norvir Solução
Oral

Norvir^® (ritonavir) não deve ser utilizado com certos
tipos de medicamentos, pois podem ocorrer potenciais eventos
adversos sérios ou diminuição da atividade de quaisquer dos
medicamentos utilizados.

O fumo está associado a uma redução da concentração de ritonavir
no sangue, podendo haver diminuição da ação do medicamento.

O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos pelo médico é
recomendado quando as substâncias a seguir forem administradas
concomitantemente ao ritonavir. A redução de dose pode ser
necessária em alguns casos.

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram
reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes
de CYP3A como o ritonavir.

Antipsicóticos

Corticosteroides

O uso concomitante de ritonavir e fluticasona (inalatória,
injetável ou intranasal), budesonida, triancinolona ou outro
glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é
recomendado a menos que, na avaliação médica, os benefícios
potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos
sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing
(aumento de cortisol no sangue) e supressão adrenal
(diminuição da atividade da glândula adrenal). O uso combinado de
ritonavir e propionato de fluticasona pode aumentar
significativamente a concentração de propionato de fluticasona no
plasma e reduzir a concentração de cortisol. Síndrome de Cushing e
supressão adrenal foram relatadas quando ritonavir foi administrado
combinado a propionato de fluticasona, budesonida ou triancinolona
injetável.

Agentes da disfunção erétil (inibidores da
PDE5)

A coadministração de ritonavir e avanafil não é recomendada.
Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou
vardenafila forem prescritas para o tratamento da disfunção erétil
em pacientes que estejam recebendo ritonavir. Presume-se que a
administração concomitante de ritonavir e de tais drogas aumente
substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento
dos eventos adversos, como hipotensão (pressão baixa) e ereção
prolongada. O uso concomitante de ritonavir e sildenafila é
contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar
(pressão alta no pulmão).

Produtos fitoterápicos

Pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo
erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a
administração em conjunto pode reduzir as concentrações de
ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase, medicamentos que atuam na
redução do colesterol, tais como sinvastatina e lovastatina, podem
apresentar um aumento acentuado de suas concentrações no sangue
quando administrados juntamente a Norvir^® (ritonavir).
Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da
HMG-CoA redutase podem causar miopatia (alterações nos músculos),
incluindo rabdomiólise (destruição muscular), a combinação desses
medicamentos com Norvir^® (ritonavir) é contraindicada.
Quando a administração em conjunto a atorvastatina estiver
indicada, deve-se utilizar a menor dose possível. Mesmo
considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do
CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com
o uso concomitante a ritonavir. As interações com pravastatina e
fluvastatina não são esperadas. Se houver indicação de tratamento
combinado de Norvir^® (ritonavir) com um inibidor da
HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou
fluvastatina.

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores

Um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da
administração conjunta de ritonavir (600 mg duas vezes ao dia).
Portanto, alfuzosina não deve ser administrada com ritonavir.

Antimicobacterianos

Ritonavir e saquinavir não devem ser administrados conjuntamente
a rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado) grave (aumento das enzimas transaminases).

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A
(ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito
delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do
intervalo QTc. Portanto, se a coadministração de delamanide com
ritonavir é considerada necessária, recomenda-se a monitoramento
frequente por eletrocardiograma (ECG) durante todo o período de
tratamento com delamanide.

Inibidor de protease

Tipranavir coadministrado com ritonavir foi associado com
relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo
algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com
hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses
pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado).

Interações com importantes considerações

Bedaquilina

A administração de bedaquilina com Norvir^®
(ritonavir) pode aumentar a concentração de bedaquilina no sangue.
A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Norvir^®
(ritonavir), ou seja, somente quando, na opinião do médico, o
benefício da coadministração for superior ao risco.

Corticosteroides

O uso combinado de ritonavir e fluticasona ou outro
glicocorticoide metabolizado pelo CYP3A4 não é recomendado a menos
que, na opinião do médico, os benefícios potenciais do tratamento
sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides,
incluindo Síndrome de Cushing (aumento de cortisol no
sangue) e supressão adrenal (diminuição da atividade da glândula
adrenal). Considerar drogas alternativas ao propionato de
fluticasona, budesonida e triancinolona injetável, particularmente
quando o uso for prolongado.

Erva-de-São-João (Hypericum
perforatum)

Pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo
erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração
concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de
ritonavir, que pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência.

Saquinavir/ritonavir + rifampicina

Saquinavir e ritonavir não devem ser administrados com
rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (toxicidade
do fígado), apresentado como aumento das enzimas do fígado, se os
três medicamentos forem administrados concomitantemente.

Simeprevir

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de
simeprevir e ritonavir resultou em um aumento na concentração de
simeprevir. Não é recomendada a coadministração de ritonavir e
simeprevir.

Sildenafila

O uso conjunto de sildenafila e ritonavir é contraindicado em
pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Voriconazol

A administração de voriconazol juntamente a ritonavir é
contraindicada.

Lomitapida

A exposição da lomitapida é aumentada um uso com fortes
inibidores da CYP3A4. O uso concomitante de inibidores moderados ou
fortes do CYP3A4 com lomitapida é contraindicado.

Interações com recomendações de alteração de dose e
monitoramento

Eventos cardíacos e neurológicos foram reportados quando
ritonavir foi coadministrado com disopiramida, mexiletina,
nefazodona ou fluoxetina. A possibilidade de interação
medicamentosa não deve ser excluída.

Bosentana

A coadministração de bosentana e ritonavir pode aumentar a
concentração de bosentana no sangue. Consulte as informações da
bula de bosentana.

Buspirona

Quando coadministrada com ritonavir, é recomendado que se use
com cautela uma dose baixa ou que se faça uma redução da
dosagem.

Claritromicina

Não é necessária uma redução na dosagem em pacientes com função
renal normal. Entretanto, para pacientes com função renal
comprometida, seu médico deverá ajustar a dose de acordo com a
depuração de creatinina. Doses de claritromicina superiores a 1 g
diário não devem ser administradas com ritonavir.

Colchicina

É esperado um aumento das concentrações de colchicina quando
coadministrada com ritonavir. Interações medicamentosas de risco à
vida e fatais foram relatadas em pacientes tratados com colchicina
e ritonavir. Consulte as informações de prescrição de
colchicina.

Delamanide

Não há estudo disponível de interação somente com ritonavir. Em
um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis
administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias. As
exposições de delamanide e um metabólito de delamanide, DM-6705,
aumentaram ligeiramente.

Caso a coadministração de delamanide com ritonavir for
considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc
associado ao DM-6705, recomenda-se o monitoramento frequente por
ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Delavirdina

Com base na comparação de dados históricos, a farmacocinética de
delavirdina não parece ser afetada pelo ritonavir. Quando usado
juntamente com delavirdina, pode-se considerar a redução na dose de
ritonavir.

Desipramina

Redução na dosagem de desipramina deve ser considerada em
pacientes recebendo esta combinação.

Didanosina (ddl)

Não é necessário ajuste de dosagem de ddl, contudo, os dois
medicamentos devem ser administrados separadamente, com 2,5 horas
de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulações.

Digoxina

Atenção especial deve ser dada quando digoxina e ritonavir forem
administrados conjuntamente, com monitoramento apropriado dos
níveis de digoxina no sangue.

Fentanila

A coadministração com ritonavir resulta em aumento das
concentrações plasmáticas de fentanila. É recomendado monitoramento
cuidadoso da terapêutica e dos eventos adversos (incluindo
depressão respiratória) quando fentanila é coadministrada com
ritonavir.

Glecaprevir/pibrentasvir

A administração concomitante com ritonavir não é recomendada
devido a um aumento do risco de elevações da ALT (enxima do fígado)
associadas a uma exposição aumentada ao glecaprevir (GLE).

Indinavir

O ritonavir inibe o metabolismo do indinavir. A coadministração
do ritonavir e indinavir resultará em aumento das concentrações do
indinavir. O risco de nefrolitíase (cálculos nos rins) pode estar
aumentado quando doses de indinavir ≥ 800 mg duas vezes ao dia são
administradas concomitantemente a ritonavir. Nestas condições,
recomenda-se adequada hidratação e monitoramento dos pacientes.

Cetoconazol

Não há necessidade de ajuste de dosagem do ritonavir,
entretanto, doses de cetoconazol de 200 mg/dia ou mais, em
combinação com ritonavir, devem ser usadas com cautela e uma
redução de dosagem pode ser considerada.

Maraviroque

A administração concomitante de maraviroque e ritonavir aumenta
os níveis plasmáticos de maraviroque. A dose de maraviroque deve
ser reduzida durante a coadministração com ritonavir. Para mais
detalhes, consulte as informações completas na bula de
maraviroque.

Metadona

A administração concomitante de ritonavir com metadona resultou
em diminuição das concentrações de metadona. Um aumento na dosagem
de metadona pode ser considerado.

Contraceptivos orais e adesivos

Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais e adesivos devem
tomar medidas adicionais para evitar gravidez durante o uso de
Norvir^® (ritonavir). O aumento da dosagem de
contraceptivos orais e adesivos contendo etinilestradiol ou
substituição por métodos alternativos de contracepção devem ser
considerados.

Quetiapina

Devido à inibição da enzima CYP3A por ritonavir, espera-se um
aumento das concentrações de quetiapina. Para instruções de dose de
quetiapina, consultar suas informações de prescrição.

Rifabutina

Uma redução na dosagem de rifabutina de pelo menos três quartos
(3/4) da dose usual de 300 mg/dia é recomendada (ex.: 150 mg em
dias alternados ou três vezes por semana). Uma redução adicional na
dosagem também pode ser necessária.

Rivaroxabana

A coadministração de ritonavir e rivaroxabana resultou em um
aumento da exposição de rivaroxabana podendo aumentar o risco de
sangramentos.

Avanafil

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de
avanafil e ritonavir resultou em um aumento na concentração de
avanafil. A coadministração de ritonavir com avanafil não é
recomendada.

Sildenafila

Para o tratamento da disfunção erétil, usar a sildenafila com
atenção, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas, com
monitoramento dos efeitos adversos. Espera-se que a coadministração
de ritonavir e sildenafila aumente substancialmente as
concentrações de sildenafila e possa resultar em aumento dos
eventos adversos associados à sildenafila, incluindo hipotensão
(pressão baixa), síncope (perda súbita e transitória da
consciência), alterações visuais e ereção prolongada. O uso
concomitante de sildenafila com ritonavir é contraindicado em
pacientes com hipertensãoarterial pulmonar (pressão alta no
pulmão).

Tadalafila

Usar tadalafila para o tratamento de disfunção erétil com
atenção, em doses reduzidas de, no máximo, 10 mg a cada 72 horas,
com monitoramento dos efeitos adversos. O médico deve consultar as
informações da bula de tadalafila quando esta for coadministrada
com ritonavir em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Teofilina

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de
ritonavir e teofilina resultou em diminuição da concentração de
teofilina. Aumento da dosagem de teofilina pode ser necessário.

Trazodona

O uso combinado de ritonavir e trazodona pode aumentar a
concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas,
vertigens, hipotensão e síncope foram observados. A combinação deve
ser usada com atenção e uma dose menor de trazodona pode ser
considerada.

Vardenafila

Usar vardenafila com atenção, em doses reduzidas de, no máximo
2,5 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos.

Varfarina

A gama de efeitos da coadministração do ritonavir sobre a ação
anticoagulante da varfarina é difícil de ser prevista com base em
resultados de estudos. Recomenda-se controle inicial frequente da
Razão Normalizada Internacional (INR) durante a coadministração de
ritonavir e varfarina.

Agentes anticancerígenos (abemaciclibe, dasatinibe,
ibrutinibe, neratinibe, nilotinibe, venetoclax, vincristina,
vimblastina)

As concentrações séricas podem aumentar quando houver
administração com ritonavir, resultando em um possível aumento
na incidência de eventos adversos. A coadministração de venetoclax
ou ibrutinibe e Norvir^® (ritonavir) poderia aumentar
potencialmente a exposição à venetoclax ou ibrutinibe, resultando
em um sério risco de Síndrome da Lise Tumoral.

Outras interações medicamentosas

Alprazolam

Foi observado um efeito na curva do efeito sedativo, mas não na
extensão da sedação. Discreta depressão psicomotora foi confundida
com um efeito de aprendizado. Estes resultados são inconsistentes
com o efeito farmacológico do alprazolam. Estes resultados não
foram considerados clinicamente significantes.

Amprenavir

As concentrações do inibidor de protease do HIV amprenavir são
aumentadas quando administrado com ritonavir.

Bupropiona

É esperado que a administração concomitante de bupropiona com
doses repetidas de ritonavir reduza os níveis de bupropiona.

Efavirenz

O uso de ritonavir em combinação a efavirenz leva ao
aumento de ambas as substâncias no sangue.

Ácido fusídico

Presume-se que a administração combinada de inibidores de
proteases, incluindo ritonavir e ácido fusídico, resulte em aumento
das concentrações tanto de ácido fusídico como do inibidor de
protease no plasma.

Nelfinavir

A administração concomitante de 400 mg de ritonavir duas vezes
ao dia aumenta significativamente as concentrações do M8 (o
principal metabólito do nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos
nas concentrações do nelfinavir.

Raltegravir

Um estudo demonstrou que a coadministração de 100 mg de
ritonavir duas vezes ao dia e 400 mg de raltegravir uma vez ao dia
resultou em redução mínima da quantidade de raltegravir no
sangue.

Saquinavir

O ritonavir inibe extensamente o metabolismo do saquinavir
resultando em concentrações do saquinavir muito aumentadas. Quando
usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses maiores que
400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto de ritonavir
foram associadas com um aumento de eventos adversos.

Sulfametoxazol/trimetoprima

A administração concomitante de ritonavir e
sulfametoxazol/trimetoprima resultou em um decréscimo nas
concentrações de sulfametoxazol e aumento nas concentrações de
trimetoprima. Pode não ser necessário ajuste de dosagem.

Zidovudina (AZT)

A administração combinada de ritonavir e zidovudina resultou em
uma diminuição da concentração sanguínea da zidovudina. Por outro
lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do
ritonavir. Pode não ser necessário ajuste de dosagem de zidovudina
durante terapia concomitante com ritonavir.

Interações com alimentos

Norvir^® (ritonavir) comprimido revestido deve ser
administrado por via oral, com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Norvir Solução Oral

Resultados de eficácia

Danner et al. demonstraram a potência, segurança e
eficácia do Ritonavir (substância ativa) em um estudo que avaliou
regimes contendo diferentes doses de Ritonavir (substância ativa),
comparando-os com placebo. Após 32 semanas, o grupo que recebeu 600
mg a cada 12 horas, em combinação com outros agentes ARV
(inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo)
apresentaram um ganho de CD4 de 230 células por mm³ e
uma queda na carga viral de 0,81 log. Os eventos adversos mais
comuns foram náuseas, aumento dos triglicérides e das enzimas
hepáticas. Assim, o Ritonavir (substância ativa) mostrou-se seguro,
eficaz e bem tolerado.

Contemporaneamente, Markowitz et al. mostraram resultados
similares, demonstrando uma resposta imunológica satisfatória, com
um ganho de CD4 de 74 e 83 células por mm³ após 4 e 12
semanas, respectivamente. Na semana 12, a queda da carga viral foi
de 1,1 log².

Características farmacológicas

O Ritonavir (substância ativa) é um inibidor da protease do HIV,
apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana
(HIV).

O Ritonavir (substância ativa) é um pó branco ou com levemente
amarelado. É facilmente solúvel em metanol e em diclorometano,
muito pouco solúvel em acetonitrila, praticamente insolúvel em
água.

O Ritonavir (substância ativa) é chamado quimicamente de
carbamato de 5-tiazolimetil
[(αS)-α-[(1S,3S)-1-hidroxi-3-[(2S)-2-[3-[(2-isopropil-4-tiazolil)metil]-3-
metilureido]-3-metilbutiramido]-4-butilfenil]fenetil]. Sua fórmula
molecular é
C₃₇H₄₈N₆O₅S₂
e seu peso molecular é 720,95.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

Ritonavir (substância ativa) é um inibidor peptidomimético oral
ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da
protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da
poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais
produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um
novo ciclo de infecção. O Ritonavir (substância ativa) tem
afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade
inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado
também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com
a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose
necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as
tomadas.

Atividade antiviral in vitro

Dados in vitro indicam que Ritonavir (substância ativa)
é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de
linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A
concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral
in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM,
respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de
HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a
citotoxicidade direta de Ritonavir (substância ativa) em diversas
linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em
concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante
in vitro de pelo menos 1000.

Resistência

Isolados de HIV-1 resistentes ao Ritonavir (substância ativa)
foram selecionados in vitro. Os isolados resistentes
demonstraram reduzir a susceptibilidade de Ritonavir (substância
ativa) e a análise genotípica desses isolados mostrou que a
resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas
de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (IIe por Val),
82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por IIe). Alterações
fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes
selecionados tratados com Ritonavir (substância ativa) foram
monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica
e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao Ritonavir
(substância ativa) caiu de forma ordenada e gradual. As mutações
iniciais ocorreram nas posições 82(Val por Ala/Phe), 54 (IIe por
Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (IIe por Leu), seguidas pelas
combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de
aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração
na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao Ritonavir
(substância ativa). A mutação na posição 82 parece ser necessária,
mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A
resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ≥ 5 vezes
na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A
relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas
associadas ao Ritonavir (substância ativa) ainda não foi
estabelecida.

Resistência cruzada com outros
antirretrovirais

O potencial para resistência cruzada ao HIV entre
inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto,
não se conhece o efeito que Ritonavir (substância ativa) terá na
atividade de outros inibidores da protease administrados
subsequentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis
pacientes tratados com Ritonavir (substância ativa) mostraram
sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas
não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in
vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais.
Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução
(8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados
de cinco pacientes também foram testados quanto à resistência
cruzada ao amprenavir e nelfinavir; isolados de dois pacientes
apresentaram diminuição da sensibilidade ao nelfinavir (12–14
vezes) e nenhuma ao amprenavir. A resistência cruzada entre
Ritonavir (substância ativa) e inibidores da transcriptase reversa
é improvável, já que os alvos enzimáticos envolvidos são
diferentes. Um isolado de HIV resistente á zidovudina (ZDV) testado
in vitro manteve total sensibilidade ao Ritonavir
(substância ativa).

Farmacocinética

Em um estudo de farmacocinética de dose única em indivíduos
infectados pelo HIV do sexo masculino, em jejum, altos níveis do
fármaco foram encontrados e mantidos por várias horas após
administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou
1000 mg de Ritonavir (substância ativa). A área sob a curva (AUC)
da concentração versus tempo variou de 3,92 a 123 mcg.h/mL,
respectivamente e a C_máx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL.
A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) foi
dose-dependente e aumentos maiores do que o proporcional na AUC e
C_máx com aumento de dose foram relatados. O
T_máx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas
com o aumento de dose. A depuração renal foi, em média, inferior a
0,1 L/h e relativamente constante na faixa de dosagem. Como não há
formulação parenteral de Ritonavir (substância ativa), a
biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Após uma dose
única de 600 mg sob condições de plenitude gástrica, a formulação
em cápsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) produziu AUCs de 121,7
± 53,8 mcg.h/mL (média ± desvio padrão). A concentração plasmática
de Ritonavir (substância ativa) após a administração de uma dose
simples de 100 mg de comprimidos revestidos é similar à
administração de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) em cápsulas
de gelatina mole sob condição alimentada. Em comparação à ingestão
em jejum, a extensão de absorção da cápsula gelatinosa mole foi 12%
maior quando administrada com uma refeição.

A alimentação reduz ligeiramente a biodisponibilidade de
Ritonavir (substância ativa) comprimidos. A administração de uma
dose única de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) comprimidos
com uma alimentação moderada em gordura (857 Kcal, 31% calorias em
gordura) ou uma alimentação rica em gordura (907 Kcal, 52% calorias
em gordura) foi associado com uma diminuição de 20-23% na AUC e na
C_máx de Ritonavir (substância ativa).

A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) durante
regimes de múltiplas doses foram estudadas em voluntários adultos
HIV-positivos em condições de plenitude gástrica. Sob condições de
múltiplas doses, o acúmulo de Ritonavir (substância ativa) é
ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose única devido
a um aumento relacionado ao tempo e à dose na depuração aparente
(Cl/F). Foi observado que concentrações mínimas de Ritonavir
(substância ativa) diminuem com o tempo, possivelmente devido
à indução enzimática, atingindo níveis estáveis após 2 semanas. No
estado de equilíbrio, com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia,
foram observados valores de C_máx e C_mín de
11,2 e 3,7 mcg/mL, respectivamente. O t½ de Ritonavir
(substância ativa) foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração
aparente no estado de equilíbrio em pacientes tratados com 600 mg
duas vezes ao dia foi em média 8,8 ± 3,2 L/h. Não foram
observadas diferenças clinicamente significantes na AUC ou
C_máx entre homens e mulheres. Os parâmetros
farmacocinéticos do Ritonavir (substância ativa) não foram
significativamente associados à perda de peso ou massa corpórea
magra.

O volume aparente de distribuição (VB/F) do Ritonavir
(substância ativa) é de aproximadamente 0,41 ± 0,25 L/kg após
uma dose única de 600 mg. A ligação do Ritonavir (substância ativa)
a proteínas no plasma humano foi de aproximadamente 98 a 99%. O
Ritonavir (substância ativa) se liga à alfa-1 glicoproteína ácida
(AAG) e à albumina sérica humana (HSA) com afinidades comparáveis.
A ligação a proteínas plasmáticas total é constante na faixa de
concentração de 1 a 100 mcg/mL.

Estudos de distribuição tecidual em ratos com Ritonavir
(substância ativa) marcado com 14C demonstraram que o fígado, as
suprarrenais, o pâncreas, os rins e a tireoide tinham as maiores
concentrações de Ritonavir (substância ativa). Uma relação
tecido-plasma de aproximadamente 1, medido nos gânglios linfáticos
de ratos, sugere que o Ritonavir (substância ativa) é distribuído
no tecido linfático. O Ritonavir (substância ativa) penetra de
maneira mínima no cérebro.

Observou-se que o Ritonavir (substância ativa) é extensamente
metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450,
principalmente pela isoenzima CYP3A e em menor extensão pela
CYP2D6. Estudos em animais, assim como experimentos in
vitro com microssomos hepáticos humanos, indicam que o
Ritonavir (substância ativa) sofre principalmente metabolismo
oxidativo. Cinco metabólitos de Ritonavir (substância ativa) foram
identificados no homem. O metabólito da oxidação isopropiltiazólico
(M-2) é o principal metabólito e tem atividade antiviral similar à
da substância precursora. Entretanto, a AUC do metabólito M-2 foi
aproximadamente 3% da AUC da substância precursora.

Estudos em humanos com Ritonavir (substância ativa) marcado
radioativamente demonstraram que sua eliminação se faz
principalmente pela via hepatobiliar; aproximadamente 86% da
substância marcada foi recuperada nas fezes. Nestes estudos, a via
renal de eliminação não foi observada como via de eliminação
importante do Ritonavir (substância ativa).

Efeitos no Eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado,
randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia),
com 45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A
média de diferença máxima (limite de confiança superior a 95%) no
QTcF do placebo foi de 5,5 (7,6) mseg para Ritonavir (substância
ativa) 400 mg duas vezes ao dia. A exposição ao Ritonavir
(substância ativa) no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior que
a observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de
equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF gt; 60 mseg
da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite
clinicamente relevante de 500 mseg.

Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado
em voluntários recebendo Ritonavir (substância ativa) durante o
mesmo estudo no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 252 mseg e não
houve bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus.

Populações Especiais

Insuficiência renal

Atualmente não há dados específicos sobre esta população de
pacientes. Entretanto, devido à alta ligação protéica de Ritonavir
(substância ativa) é pouco provável que o Ritonavir (substância
ativa) seja significativamente removido por hemodiálise ou diálise
peritoneal.

Insuficiência hepática

Em seis indivíduos adultos, com doença hepática leve, infectados
pelo HIV, recebendo 400 mg de Ritonavir (substância ativa) duas
vezes ao dia, a exposição ao Ritonavir (substância ativa) foi
semelhante em comparação com os indivíduos controles recebendo 500
mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia. Os resultados
indicam que não é necessário ajuste de doses em pacientes com
doença hepática leve. Dados adequados de farmacocinética não estão
disponíveis para pacientes com doença hepática moderada. A ligação
protéica do Ritonavir (substância ativa) não foi afetada de modo
estatisticamente significativo pela doença hepática leve e
moderada.

Pacientes pediátricos

Farmacocinética no estado de equilíbrio foi avaliada em 37
pacientes com idades entre 2 e 14 anos infectados por HIV, que
recebiam doses variando entre 250 mg/m² de superfície
corporal e 400 mg/m² de superfície corporal duas vezes
ao dia, no Grupo de Estudo de Pacientes Pediátricos com AIDS do
estudo 310 (PACTG), e em 41 pacientes com idades entre 1 mês e 2
anos, infectados por HIV, em doses de 350 e 450 mg/m²
duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG. A depuração de Ritonavir
(substância ativa) oral no estado de equilíbrio foi aproximadamente
1,5 a 1,7 vezes mais rápida em pacientes pediátricos do que em
adultos. As concentrações de Ritonavir (substância ativa) em
pacientes pediátricos, maiores de 2 anos, obtidas após 350 a 400
mg/m² duas vezes ao dia, foram comparáveis àquelas
obtidas em adultos recebendo 600 mg (aproximadamente 330
mg/m²) duas vezes ao dia. As seguintes observações foram
feitas a respeito das concentrações do Ritonavir (substância ativa)
após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao
dia, em crianças menores de 2 anos de idade. Exposições mais
elevadas do Ritonavir (substância ativa) não foram evidentes com
450 mg/m² duas vezes ao dia comparado a 350
mg/m² duas vezes ao dia. As concentrações mais baixas de
Ritonavir (substância ativa) eram um pouco menores do que aquelas
obtidas nos adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

A área sob a curva de concentração plasmática de Ritonavir
(substância ativa)/tempo e menores concentrações obtidas após a
administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em
crianças menores de 2 anos, foram aproximadamente 16% e 60% mais
baixas, respectivamente, do que aquelas obtidas em adultos que
receberam 600 mg duas vezes ao dia.

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade Aguda,
Subaguda e Crônica

O Ritonavir (substância ativa) apresenta baixos índices de
toxicidade aguda quando administrado oralmente. A DL50 foi
determinada como sendo maior do que 2500 mg/kg, tanto em ratos
quanto em camundongos. Os sinais de toxicidade com altas doses nas
duas espécies incluíram diminuição da atividade, ataxia, dispneia e
tremores. Em geral, os sinais de toxicidade foram aparentes de 1 a
3 dias após a administração. Nenhuma mudança morfológica bruta foi
vista em necropsia de ratos depois de um período de 2 semanas de
observação.

Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais
identificaram como principais órgãos-alvo: o fígado, a glândula
tireoide, retina e o rim. Alterações hepáticas envolveram elementos
hepatocelular, biliar e fagocíticos e foram acompanhados de
aumentos nas enzimas hepáticas. Hipertrofia no epitélio pigmentado
da retina (RPE) e degeneração da retina foram observados nos
roedores nos estudos conduzidos com Ritonavir (substância ativa),
mas não foram observados em cachorros. Evidências ultraestruturais
sugeriram que essas alterações na retina em roedores podem ser
secundárias a fosfolipidose. Entretanto, três experiências clínicas
de fase II não revelaram evidências claras de alterações na retina
por indução do fármaco em humanos. Alterações relacionadas à
glândula tireoide incluíram hipertrofia das células foliculares,
diminuição dos níveis séricos de tiroxina (T4) e/ou aumento dos
níveis séricos de TSH. Todas as alterações tireoidianas foram
reversíveis após a descontinuação do fármaco. Investigações
clínicas em humanos não revelaram alterações clínicas significantes
nos testes das funções da tireoide. Alterações renais, incluindo
degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram
observadas em ratos e foram atribuídas a doenças espécieespecíficas
espontâneas. Além disso, não foram observadas alterações renais
clinicamente significantes nas experiências clínicas.

Cuidados de Armazenamento do Norvir Solução
Oral

Norvir^® (ritonavir) solução oral deve ser mantido em
temperatura controlada de 20 a 25ºC.

Após aquisição pelo paciente, o produto pode ser mantido em
temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC) desde que seja
consumido dentro de 01 mês. Não refrigerar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Norvir^® (ritonavir) solução oral é uma solução
límpida, alaranjada e de sabor amargo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Norvir Solução Oral

Reg. MS: 1.9860.0009

Farm. Resp.:

Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP nº 24762.

Fabricado por:

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Importado por:

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Venda sob prescrição médica.

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Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.