Kaletra Solucao Oral Bula

Kaletra Solução Oral

Até o momento, não há estudos avaliando o efeito do Kaletra na
progressão da infecção pelo HIV.

Como o Kaletra Solução Oral funciona?


Kaletra (lopinavir/ritonavir) é um medicamento, pertencente
à classe dos inibidores de protease, que contém lopinavir e
ritonavir e, em combinação com outros agentes antirretrovirais, é
indicado para o tratamento de infecção por HIV.

Kaletra não cura a infecção por HIV. O medicamento tem por
objetivo controlar a quantidade de vírus e promover a melhora do
sistema de defesa imunológica do organismo. Kaletra reduz a
quantidade de HIV no sangue e aumenta o número de células de defesa
do organismo.

Durante o tratamento, outras infecções podem se desenvolver, as
chamadas oportunistas, ou mesmo outras complicações associadas com
a AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).

O mecanismo de ação do Kaletra é inibir a multiplicação do HIV
dentro das células, impedindo a ação da enzima protease. A inibição
da protease leva à formação de um vírus imaturo, não infeccioso, ou
seja, que não é capaz de entrar em outra célula para se
multiplicar.

Kaletra é um medicamento de uso contínuo e, portanto, assim que
atingida a concentração indicada no organismo, o medicamento
permanecerá em constante ação.

Contraindicação do Kaletra Solução Oral

Kaletra é contraindicado, ou seja, não deve ser usado em
pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao lopinavir,
ritonavir ou a qualquer componente presente na formulação.

Kaletra não deve ser administrado em combinação a outros
medicamentos cujo mecanismo de eliminação seja o mesmo que o seu e
cuja alta concentração no sangue esteja associada a reações
adversas graves.

Os medicamentos que não devem ser administrados com
Kaletra são os seguintes:

Antagonista alfa1-adrenoreceptor (cloridrato de alfuzosina),
antianginal (ranolazina), antiarrítmico (dronedarona), antibióticos
(ácido fusídico), agentes anticancerígenos (neratinibe), agentes
antigotosos (colchicina em pacientes com insuficiência renal e/ou
hepática), benzodiazepínicos (midazolam, triazolam), derivados do
ergot (ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e
metilergonovina), agentes que atuam na motilidade gastrointestinal
(cisaprida), anti-histamínicos (astemizol, terfenadina),
antipsicóticos (blonanserina, lurasidona e pimozida), produtos
herbais (ervade- São-João – Hypericum perforatum),
antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da Hepatite C
(elbasvir, grazoprevir), agentes modificadores de lipídios, como
inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina) e
inibidores da proteína de transferência de triglicerídeos
microssomais – MTTP (lomitapida), agonistas de longa duração de
beta-adrenoreceptores (salmeterol), inibidores da enzima PDE5
(sildenafila* – somente quando utilizada para tratamento da
hipertensão arterial pulmonar).

Como usar o Kaletra Solução Oral

Kaletra® solução oral deve ser administrado com
alimento.

Utilização de Kaletra® solução oral com um
tubo de alimentação

A dose prescrita de Kaletra® solução oral pode ser
administrada através de um tubo de alimentação. Siga as instruções
para o tubo de alimentação para administrar o medicamento.

Produtos que contenham álcool, como Kaletra®, não são
recomendados para uso com tubos de alimentação de poliuretano
devido ao potencial de incompatibilidade.

Posologia do Kaletra Solução Oral


Adultos

A dose recomendada de Kaletra® é de 400/100 mg (5,0
mL de solução oral) duas vezes ao dia com alimentação.

Tratamento concomitante – efavirenz, nevirapina,
amprenavir ou nelfinavir

Um aumento da dose de Kaletra® para 533/133 mg (6,5
mL de solução oral) duas vezes ao dia, administrados com alimentos,
deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz,
nevirapina, amprenavir ou nelfinavir.

Crianças (06 meses a 12 anos)

Esquema posológico empregando peso do
paciente

Para todos os medicamentos, incluindo Kaletra®
solução oral, as quantidades totais de álcool e propilenoglicol que
são dadas a crianças, devem ser levadas em consideração, para
evitar a toxicidade destes excipientes.

Em crianças de 06 meses a 12 anos de idade, a dose recomendada
de Kaletra® solução oral é 12/3 mg/kg para as crianças
entre 7 kg e 15 kg e de 10/2,5 mg/kg para aquelas com 15 a 40 kg,
administrada duas vezes ao dia, com alimentos, até a dose máxima de
400/100 mg em crianças acima de 40 kg (5,0 mL de solução oral) duas
vezes ao dia.

Guia de doses pediátricas baseado no peso sem terapia
concomitante

Peso (Kg)

Dose (Mg/Kg)*

Volume de solução oral 2 vezes ao dia (lopinavir 80
mg/mL + ritonavir 20 mg/mL)

7 a lt; 15 kg

12/3 mg/kg 2 x dia  

7 a 10 kg

 

1,25 mL

gt;10 a lt;15 kg

1,75 mL

15 a 40 kg

10/2,5 mg/kg 2 x dia  

15 a 20 kg

2,25 mL

gt; 20 a 25 kg

2,75 mL

gt; 25 a 30 kg

3,50 mL

gt; 30 a 35 kg

4,00 mL

gt; 35 a 40 kg

4,75 mL

Acima de 40 kg

Dose do adulto

5,00 mL

*Posologia baseada no componente lopinavir da solução
lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).

Observação: Utilizar a dose recomendada para
adultos em crianças com mais de 12 anos de idade.

Tratamento concomitante – efavirenz, nevirapina,
amprenavir ou nelfinavir

Um aumento da dose de Kaletra® solução oral para
13/3,25 mg/kg para as crianças com peso entre 7 e 15 kg, e para
11/2,75 mg/kg para aquelas com 15 a 45 kg, duas vezes ao dia,
administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg em
crianças com mais de 45 kg, duas vezes ao dia, deve ser considerado
quando usado em combinação com efavirenz, nevirapina, amprenavir ou
nelfinavir em crianças.

Guia de doses pediátricas baseado no peso
com terapia concomitante (efavirenz, nevirapina, amprenavir ou
nelfinavir)

Peso (Kg)

Dose (Mg/Kg)*

Volume de solução oral 2 vezes ao dia (lopinavir 80
mg/mL + ritonavir 20 mg/mL)

7 a lt; 15 kg

13/3,25 mg/kg 2 x dia  

7 a 10 kg

 

1,50 mL

gt;10 a lt;15 kg

2,00 mL

15 a 40 kg

11/2,75 mg/kg 2 x dia
 
 

15 a 20 kg

2,50 mL

gt; 20 a 25 kg

3,25 mL

gt; 25 a 30 kg

4,00 mL

gt; 30 a 35 kg

4,50 mL

gt; 35 a 40 kg

5,00 mL

gt; 40 a 45 kg

5,75 mL

Acima de 45 kg Dose de
adulto

6,50 mL

*Posologia baseada no componente lopinavir da solução
lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).

Observação: Utilizar a dose recomendada para
adultos em crianças com mais de 12 anos de idade.

Esquema posológico empregando a área de superfície
corporal (m²)

A dose recomendada de Kaletra® solução oral para
crianças (com 06 meses de idade e acima) é de 230/57,5
mg/m2 duas vezes ao dia, com alimentação, até uma dose
máxima de 400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia.

A dose de 230/57,5 mg/m2 pode ser insuficiente em
algumas crianças quando houver administração concomitante a
nevirapina, efavirenz, nelfinavir ou amprenavir.

Um aumento da dose de Kaletra® solução oral para
300/75 mg/m2 deve ser considerado nesses pacientes.
Quando possível, a dose deve ser administrada utilizando uma
seringa de dosagem oral calibrada.

A tabela a seguir contém esquemas de doses de
Kaletra® com base na área da superfície
corporal:

Guia de doses pediátrica baseado na área de superfície
corporal sem terapia concomitante

Área de superfície corporal
(m2)*

Dose (duas vezes ao dia) (230/57,5
mg/m2)

0,25

0,7 mL (57,5/14,4 mg)

0,50

1,4 mL (115/28,8 mg)

0,75

2,2 mL (72,5/43,1 mg)

1,00

2,9 mL (230/57,5 mg)

1,25

3,6 mL (287,5/71,9 mg)

1,50

4,3 mL ( 345/86,3 mg)

1,75

5,0 mL (402,5/100,6 mg)

*A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada a partir
da seguinte equação – Área de Superfície Corporal (m2) = raiz
quadrada [altura (cm) X peso (kg) / 3600].

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Kaletra
Solução Oral?


Caso esqueça de tomar uma dose de Kaletra®, tome-a
tão logo se lembre. Se estiver próximo à dose seguinte, espere e
tome a dose no horário previsto. Não duplique a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Kaletra Solução Oral

Atualmente não há dados demonstrando que a terapia com
Kaletra® possa reduzir o risco de transmissão do HIV a
outras pessoas pelo contato sexual.

Kaletra® não deve ser utilizado com certos tipos de
medicamentos, pois podem ocorrer efeitos colaterais sérios que
podem levar à morte.

Para se prevenir a transmissão do HIV e de outras doenças
sexualmente transmissíveis (DST), você deve usar corretamente a
camisinha nas relações sexuais e apenas agulhas e seringas
descartáveis.

Para evitar que o HIV se transmita da mãe para o filho, todas as
gestantes devem começar o pré-natal o mais cedo possível e fazer o
teste para o HIV.

Toxicidade em recém-nascidos prematuros

Uma dose segura e eficaz de Kaletra® solução oral na
população de recém nascidos prematuros não foi estabelecida.
Kaletra® solução oral contém o excipiente álcool etílico
(42,4% v/v) e propilenoglicol (15,3% p/v). Kaletra®
solução oral não deve ser utilizado por recém-nascidos prematuros
no período imediato ao pós-natal devido à possibilidade de
toxicidade. O etanol inibe competitivamente o metabolismo do
propilenoglicol podendo levar a concentrações elevadas de
propilenoglicol. Recém-nascidos prematuros podem apresentar um
risco aumentado de reações adversas associadas ao
propilenoglicol.

Para todos os medicamentos, incluindo Kaletra®
solução oral, as quantidades totais de álcool e propilenoglicol que
são dadas a crianças devem ser levadas em consideração
para aumentos da osmolalidade sérica e creatinina sérica, e
para a toxicidade relacionada ao Kaletra® solução oral,
incluindo hiperosmolalidade, com ou sem acidose láctica (acúmulo de
ácido láctico no corpo), toxicidade renal (dos rins), depressão do
sistema nervoso central (SNC) [incluindo adormecimento, coma e
apneia (ausência de entrada de ar)], convulsões, hipotonia
(flacidez muscular), arritmias cardíacas e alterações no ECG e
hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos). Casos de risco à vida
na pós-comercialização foram relatados como toxicidade cardíaca
[incluindo bloqueio AV total, bradicardia (frequência cardíaca
diminuída) e cardiomiopatia (doença do músculo cardíaco)], acidose
láctica, insuficiência renal aguda, depressão do SNC e complicações
respiratórias levando à morte, predominantemente em recém-nascidos
prematuros, recebendo Kaletra® solução oral.

Diabetes mellitus / hiperglicemia (excesso
de glicose no sangue)

Foram relatados aparecimento ou piora de diabetes
mellitus preexistente e hiperglicemia em pacientes
infectados por HIV. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou
ajustar as doses de insulina ou de medicamentos para controlar a
taxa de açúcar no sangue (hipoglicemiantes orais) para o tratamento
destes eventos adversos. Nos pacientes que descontinuaram a terapia
com inibidores de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns
casos. Deve-se considerar a monitoração da glicemia.

Pancreatite

Foi observada pancreatite (inflamação no pâncreas) em pacientes
recebendo Kaletra®. Foram observados alguns casos de
óbito.

A elevação acentuada de triglicérides (gordura no sangue) é um
fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Pacientes com
doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de
elevação de triglicérides e pancreatite e pacientes com história de
pancreatite podem apresentar risco aumentado de ter pancreatite
novamente.

Resistência cruzada

Foram observados vários graus de resistência cruzada entre
inibidores de protease, que é a classe de medicamentos a qual
pertence o Kaletra®.

O efeito do tratamento com Kaletra® sobre a eficácia
de outros inibidores de protease administrados conjuntamente está
sendo investigado.

Hemofilia (distúrbio na coagulação do
sangue)

Há relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas na pele
e hemartrose (sangramento para dentro da articulação) espontâneas
em pacientes com hemofilia tipo A e B tratados com inibidores de
protease.

Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em
mais da metade dos casos relatados o tratamento com inibidores da
protease foi mantido ou reiniciado. Não foi estabelecido o
mecanismo de ação nem a relação causal entre a terapia com
inibidores da protease e estes eventos.

Efeitos no eletrocardiograma

Kaletra® mostrou causar discreta alteração no
eletrocardiograma em alguns pacientes.
Kaletra® deve ser utilizado com cautela em
pacientes com insuficiência cardíaca e alterações do ritmo
cardíaco.

Redistribuição de gordura

Foi observado redistribuição ou acúmulo de gordura no corpo,
incluindo obesidade central, aumento de gordura dorso cervical,
emagrecimento das extremidades e da face, aumento das mamas e
aparência cushingoide (face arredondada) em pacientes que receberam
medicamento para tratar o HIV (terapia antirretroviral). O
mecanismo e as consequências destes eventos a longo prazo são
desconhecidos até o presente momento. Não foi estabelecida uma
relação causal.

Elevação de lipídeos

O tratamento com Kaletra® resultou em aumentos da
concentração de colesterol total e triglicérides (gordura no
sangue). Devem ser realizados testes de colesterol e triglicérides
antes de iniciar a terapia com Kaletra® e periodicamente
durante o tratamento. Veja na seção Inibidores da HMG-CoA redutase
(como pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina e
sinvastatina), informações adicionais sobre interações
medicamentosas potenciais de Kaletra® com esse grupo de
medicamentos.

Síndrome de Reconstituição Imunológica

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV
tratados com terapia antirretroviral com diversos medicamentos
incluindo Kaletra®.

Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada,
quando o sistema imunológico reage, os pacientes podem desenvolver
uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções
oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium
avium
, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis
jiroveci pneumonia
ou tuberculose), podendo necessitar de
avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes [como Doença de Graves (doença que afeta o
funcionamento da tireoide), polimiosite (doença inflamatória que
afeta os músculos) e Síndrome de Guillain-Barré (doença aguda
associada à fraqueza muscular e paralisia)] também foram reportadas
durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo
de início é muito variável e pode ocorrer muitos meses após o
início do tratamento.

Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento.

Reações Adversas do Kaletra Solução Oral

Adultos

O evento adverso mais comum associado ao uso de
Kaletra® foi a diarreia, geralmente de leve a moderada
intensidade. 

As seguintes reações adversas, de intensidade moderada a grave,
com possível ou provável relação com o uso de Kaletra®
foram relatadas por frequência de gravidade.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Infecções e infestações

Infecção no trato respiratório superior.

Alterações gastrointestinais

Diarreia, náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecções e infestações

Infecção no trato respiratório inferior, infecções de pele
incluindo celulites (infecção/inflamação da pele), foliculites
(infecção dos folículos pilosos causadas por bactérias) e
furunculose (aparecimento recorrente de furúnculos).

Alterações no sangue e sistema linfático

Anemia, leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos) e
neutropenia (quantidade de neutrófilos diminuída no sangue),
linfadenopatia (aumento dos gânglios linfáticos).

Alterações no sistema imunológico

Hipersensibilidade, incluindo urticária (alergia de pele) e
angioedema (inchaço similar à urticária, porém, por baixo da
pele).

Alterações na nutrição e metabolismo

Alterações na glicose sanguínea, incluindo diabetes
mellitus, hipertrigliceridemia (aumento do triglicérides
no sangue), hipercolesterolemia (alto nível de colesterol no
sangue), diminuição do peso e diminuição do apetite.

Alterações psiquiátricas

Ansiedade.

Alterações no sistema nervoso

Cefaleia (dor de cabeça), incluindo enxaqueca, neuropatia,
incluindo neuropatia periférica (inflamação dos nervos
periféricos), vertigem, insônia.

Alterações vasculares

Hipertensão (pressão alta).

Alterações gastrointestinais

Vômito, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), gastroenterite
(infecção estomacal e intestinal) e colite (inflamação no
intestino), dor abdominal (superior e inferior), distensão
abdominal, pancreatite (inflamação do pâncreas), dispepsia
(indigestão), hemorroidas e flatulência (gases intestinais).

Alterações hepatobiliares

Hepatite (inflamação no fígado), incluindo aumentos das enzimas
do fígado AST, ALT e GGT.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Lipodistrofia adquirida (alteração na distribuição de gordura),
incluindo emagrecimento facial, rash, incluindo
rash maculopapular (vermelhidão na pele),
dermatite/rash, incluindo eczema (pele áspera) e dermatite
seborreica (doença de pele que ataca principalmente o couro
cabeludo), suores noturnos, prurido (coceira).

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético

Mialgia (dor nos músculos), dor musculoesquelética, incluindo
artralgia (dor nas articulações) e dor nas costas, alterações
musculares como fraqueza e espasmos.

Alterações renais e urinárias

Insuficiência renal (mau funcionamento dos rins).

Alterações no sistema reprodutivo e mamas

Disfunção erétil, alterações menstruais como amenorreia
(ausência de menstruação), menorragia (menstruação extremamente
abundante ou prolongada).

Alterações gerais e nas condições de
administração

Fadiga, incluindo astenia (fraqueza).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no sistema imunológico

Síndrome da reconstituição imune.

Alterações endócrinas

Hipogonadismo (secreção inadequada de testosterona pelos
testículos), Síndrome de Cushing.

Alterações na nutrição e metabolismo

Aumento de peso, aumento de apetite, acidose láctica,
desidratação, anorexia (perda do apetite).

Alterações psiquiátricas

Depressão, sonhos anormais, diminuição da libido.

Alterações no sistema nervoso

Evento cerebrovascular, convulsão, ageusia (ausência ou
diminuição do paladar), tremor, parestesia (sensações cutâneas
subjetivas).

Alterações nos olhos

Deficiência visual.

Alterações no ouvido e labirinto

Tinido, tontura.

Alterações cardíacas

Aterosclerose (formação de placas na parede das artérias do
coração), como infarto do miocárdio, bloqueio atrioventricular,
insuficiência da válvula tricúspide.

Alterações vasculares

Trombose venosa profunda, angiopatia (doença dos vasos
sanguíneos).

Alterações gastrointestinais

Hemorragia gastrointestinal, incluindo hemorragia retal, úlcera
gastrointestinal, duodenite (inflamação do duodeno) e gastrite,
estomatite (inflamação da boca ou gengivas) e úlceras na boca,
incontinência fecal, constipação (prisão de ventre), boca seca,
alterações nas fezes.

Alterações hepatobiliares

Esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado), hepatomegalia
(tamanho do fígado aumentado), colangite (inflamação das vias
biliares).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Acne, alopecia (queda de cabelo), capilarite (inflamação dos
vasos capilares), vasculite (inflamação nos vasos sanguíneos).

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético

Rabdomiólise (destruição muscular), osteonecrose (necrose do
osso).

Alterações renais e urinárias

Nefrite (inflamação nos rins), hematúria (sangue na urina).

Alterações gerais e relacionadas ao local de
administração

Dor, dor no peito, febre, edema (inchaço).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecções e infestações

Gripe, otite média (inflamação nos ouvidos), abscesso perineal
(abscessos próximos a regiões genitais), sialodenite (inflamação
nas glândulas salivares), infecção viral e infeção bacteriana.

Alterações no sangue e sistema linfático

Esplenomegalia (aumento do volume do baço).

Alterações endócrinas

Hipotireoidismo (diminuição de funcionamento da tireoide).

Alterações na nutrição e metabolismo

Hiperuricemia (presença de níveis altos de ácido úrico no
sangue), hipocolesterolemia (presença de baixo nível de colesterol
no sangue), hipofosfatemia (nível baixo de fosfato no sangue),
hipovitaminose (quantidade reduzida de vitaminas no sangue),
lipomatose (excesso de tecido adiposo localizado em certas regiões
do corpo).

Alterações psiquiátricas

Estado confusional, labilidade afetada, pensamentos anormais,
agitação, desorientação e variações de humor.

Alterações no sistema nervoso

Amnésia (perda da memória), ataxia (dificuldade para caminhar),
encefalopatia (alterações cerebrais), paralisia facial, distúrbio
extrapiramidal, discinesia (falta de coordenação motora),
hipertonia (contratura muscular). Alterações nos olhos distúrbios
visuais.

Alterações no ouvido e labirinto

Hiperacusia (hipersensibilidade a certas faixas de som).

Alterações cardíacas

Palpitação.

Alterações vasculares

Veia varicosa e hipotensão ortostática (queda da pressão).

Alterações gastrointestinais

Esofagite (inflamação do esôfago), disfagia (dificuldade de
deglutição), eructação, periodontite (inflamação nas gengivas).
Alterações hepatobiliares colecistite (inflamação da vesícula
biliar), “amolecimento” do fígado.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Pele seca, alterações nas unhas, descoloração da pele, úlceras
cutâneas (feridas na pele) e estrias.

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético

Osteoartrite (doença degenerativa das articulações),
artropatia.

Alterações respiratórias, torácicas e do
mediastino

Asma, dispneia (falta de ar), tosse e edema pulmonar.

Alterações renais e urinárias

Litíase renal (pedra nos rins), alteração na urina, odor anormal
da urina.

Alterações no sistema reprodutivo

Aumento das mamas, ginecomastia (crescimento das mamas nos
homens).

Alterações gerais e relacionadas ao local de
administração

Dor no peito, calafrios, cisto, edema (inchaço) periférico,
interação entre medicamentos e dor nas extremidades.

Neoplasmas benignos, malignos e
inespecíficos

Tumores benignos de pele e neoplasma.

Pacientes pediátricos

Em crianças com 02 anos de idade ou mais, o perfil de eventos
adversos vistos durante o estudo clínico em pacientes pediátricos
foi similar àqueles apresentados pelos pacientes adultos.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecção por vírus, disgeusia (distorção ou diminuição do senso
do paladar), constipação (prisão de ventre), vômito, pancreatite
(inflamação do pâncreas), hepatomegalia (tamanho do fígado
aumentado), rash, pele seca e febre.

Experiência pós-comercialização

Hepatite (inflamação do fígado) e raramente icterícia (coloração
amarela da pele e olhos) foram relatadas em pacientes que
utilizaram Kaletra® na presença ou ausência de fatores
de risco para hepatite.

Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson,
eritema multiforme, bradiarritmia (frequência cardíaca lenta),
foram relatados após a comercialização de Kaletra®.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Kaletra Solução Oral

Uso em crianças

Os perfis de segurança e ação do medicamento não foram
estabelecidos para pacientes com menos de 06 meses de idade.

Em pacientes infectados pelo HIV com idades entre 06 meses e 18
anos, o perfil de reações adversas observado durante um estudo
clínico foi semelhante ao observado em pacientes adultos.

Kaletra® não deve ser administrado uma vez ao
dia na população pediátrica.

Uso em idosos

Os estudos clínicos com Kaletra® não incluíram
um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos para
determinar se estes respondem diferentemente ao tratamento em
relação a indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cuidado na
administração e monitoramento de Kaletra® em
pacientes idosos devido à maior frequência de função hepática,
renal ou cardíaca diminuídas e de doenças ou outros tratamentos
medicamentosos concomitantes. 

Gravidez e lactação

Kaletra® deve ser usado durante a gravidez somente
quando na opinião do médico os benefícios potenciais claramente
justificarem os possíveis riscos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso na lactação

Por causa do potencial de transmissão do HIV e possíveis reações
adversas de Kaletra®, as mães devem ser instruídas a não
amamentar enquanto estiverem recebendo Kaletra®. É
desconhecido se o lopinavir é excretado no leite humano.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Lopinavir não foi estudado em pacientes com insuficiência renal
(dos rins), entretanto, não são esperadas alterações nesta
população de pacientes. 

Insuficiência hepática

Doses múltiplas de Kaletra® em pacientes
coportadores de HIV e hepatite C (HCV) com insuficiência hepática
(do fígado) leve a moderada resultaram em aumento de lopinavir no
sangue quando comparados com pacientes portadores de HIV com função
hepática normal. Kaletra® não foi estudado em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Composição do Kaletra Solução Oral

Cada mL de solução contém:

Lopinavir

80 mg

Ritonavir

20mg

Excipientes:

 álcool etílico, xarope de milho com alto teor de frutose,
propilenoglicol, água purificada, glicerol, povidona, sabor
artificial e natural de baunilha, sabor artificial de algodão doce,
aroma magnasweet, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40,
acessulfamo potássico, sacarina sódica, cloreto de sódio, óleo de
hortelã, citrato de sódio, ácido cítrico e mentol.

Kaletra® solução oral contém 42,4% de álcool (v/v) e
15,3% de propilenoglicol (p/v).

Apresentação do Kaletra Solução Oral


Solução Oral 80 mg/mL + 20 mg/mL

Embalagem com 1 frasco contendo 160 mL de solução oral. Inclui
copo medida para administração oral.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 06 meses de
idade.

Superdosagem do Kaletra Solução Oral

Foi relatada superdosagem de Kaletra® solução
oral.

Os seguintes eventos foram reportados em associação com
superdosagem não intencionais em recém-nascidos
prematuros:

  • Bloqueio AV total;
  • Cardiomiopatia (doença do músculo cardíaco);
  • Acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no corpo);
  • Insuficiência renal aguda.

Profissionais de Saúde devem estar cientes que
Kaletra® solução oral é altamente concentrado e contém
42,4% de álcool (v/v) e 15,3% de propilenoglicol (p/v), e portanto,
devem prestar especial atenção no cálculo preciso da dose de
Kaletra®, a transcrição da ordem de medicação,
informação de dispensação e as instruções de dosagem para minimizar
o risco de erros de medicação e superdosagem. Isto é especialmente
importante para bebês e crianças jovens.

A experiência em casos de superdosagem de Kaletra® é
limitada. Em caso de superdosagem, cuidados médicos são
primordiais. O tratamento envolve medidas médicas de suporte, como
monitoramento dos sinais vitais (pulso, pressão, respiração) e
observação do paciente. Não há antídoto específico para estes
casos.

Se indicado, pode ser recomendada lavagem gástrica ou indução de
vômitos. Como Kaletra® é altamente ligado a proteínas, é
pouco provável que a diálise seja benéfica para a remoção
significante do fármaco. Entretanto, diálise pode remover tanto
álcool como propilenoglicol em casos de superdosagem com
Kaletra®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Kaletra Solução
Oral

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas fatais ou de risco à vida foram
reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes
de CYP3A4, como o ritonavir.

Antimicobacterianos

Rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente a
Kaletra® por causa da grande redução que ocorre nas
concentrações de lopinavir, o que pode diminuir significativamente
seu efeito terapêutico. A coadministração de bedaquilina
e Kaletra® pode aumentar o risco de reações
adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada
cautelosamente com Kaletra®, ou seja, somente quando na
opinião do médico o benefício da coadministração for superior ao
risco.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A
pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide,
que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc.
Portanto, se a coadministração de delamanide com
lopinavir/ritonavir é considerada necessária, é recomendada a
monitorização frequente por eletrocardiograma (ECG),durante todo o
período de tratamento com delamanide.

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Kaletra® e
quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por
lopinavir/ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de
quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este
antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de Kaletra® e fluticasona
(inalatória, injetável ou intranasal), budesonida, triancinolona ou
outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4, não é
recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento
sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides,
incluindo Síndrome de Cushing (aumento de cortisol no sangue) e
supressão adrenal (diminuição da atividade da glândula adrenal). O
uso concomitante de propionato de fluticasona e Kaletra®
pode aumentar a concentração de propionato de fluticasona e reduzir
os níveis sanguíneos de cortisol. Efeitos dos corticosteroides,
incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram reportados
quando houve a administração combinada a propionato de fluticasona,
budesonida ou triancinolona injetável.

Inibidores de PDE5

A coadministração de Kaletra® com avanafil não é
recomendada. Deve-se ter cautela ao prescrever sildenafila,
tadalafila e vardenafila para o tratamento de disfunção erétil em
pacientes recebendo Kaletra®. É esperado que a
coadministração de Kaletra® e estas substâncias aumentem
a concentração destes agentes, o que pode levar ao aumento de
reações adversas, como hipotensão e ereção prolongada. O uso
concomitante de sildenafila e Kaletra® é contraindicado
em casos de hipertensão (pressão alta) arterial pulmonar.

Produtos fitoterápicos

Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de lopinavir e de outros inibidores
de protease e, portanto, o uso concomitante não é indicado. Esta
associação pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência ao lopinavir ou à classe de
inibidores de protease.

Inibidores da HMG-CoA redutase

O uso concomitante de lovastatina ou sinvastatina e
Kaletra® é contraindicado.

Deve-se ter cautela ao utilizar inibidores de protease, como
Kaletra®, juntamente a rosuvastatina ou outros
inibidores de HMG-CoA redutase, tais como a atorvastatina, já que
esta combinação pode aumentar o potencial para reações graves, como
a miopatia, incluindo rabdomiólise (destruição muscular).

Tipranavir

A administração concomitante de Kaletra® e tipranavir
com baixa dose de ritonavir não é recomendada.

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas fatais ou potencialmente fatais têm
sido relatadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores
fortes da CYP3A como o ritonavir.

Antimicobacterianos

Rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente a
Kaletra® por causa da grande redução que ocorre nas
concentrações de lopinavir, o que pode diminuir significativamente
seu efeito terapêutico.

A coadministração de bedaquilina e Kaletra® pode
aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A
bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Kaletra®,
ou seja, somente quando, na opinião do médico, o benefício da
coadministração for superior ao risco.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A
pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide,
que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc.
Portanto, se a coadministração de delamanide com
lopinavir/ritonavir é considerada necessária, é recomendada a
monitorização frequente por eletrocardiograma (ECG) durante todo o
período de tratamento com delamanide.

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Kaletra® e
quetiapina. Devido a inibição da enzima CYP3A por
lopinavir/ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de
quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este
antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de Kaletra® e
fluticasona (inalatória, injetável ou intranasal), budesonida,
triancinolona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela
enzima CYP3A4, não é recomendado a menos que os benefícios
potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos
sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing
(aumento de cortisol no sangue) e supressão adrenal (diminuição da
atividade da glândula adrenal).

O uso concomitante de propionato de fluticasona e
Kaletra® pode aumentar a concentração de propionato de
fluticasona e reduzir os níveis sanguíneos de cortisol.

Efeitos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e
supressão adrenal foram reportados quando houve a administração
combinada a propionato de fluticasona, budesonida ou triancinolona
injetável.

Inibidores de PDE5

A coadministração de Kaletra® com avanafil não é
recomendada. Deve-se ter cautela ao prescrever sildenafila,
tadalafila e vardenafila para o tratamento de disfunção erétil
em pacientes recebendo Kaletra®. É esperado que a
coadministração de Kaeltra e estas substâncias aumente a
concentração destes agentes, o que pode levar ao aumento de reações
adversas, como hipotensão e ereção prolongada.

O uso concomitante de sildenafila e Kaletra® é
contraindicado em casos de hipertensão (pressão alta) arterial
pulmonar.

Produtos fitoterápicos

Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de lopinavir e de outros inibidores
de protease e, portanto, o uso concomitante não é indicado. Esta
associação pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência ao lopinavir ou à classe de
inibidores de protease.

Inibidores da HMG-CoA redutase

O uso concomitante de lovastatina ou sinvastatina e
Kaletra® é contraindicado. Deve-se ter cautela ao
utilizar inibidores de protease, como Kaletra®,
juntamente a rosuvastatina ou outros inibidores de HMG-CoA
redutase, tais como a atorvastatina, já que esta combinação pode
aumentar o potencial para reações graves, como a miopatia,
incluindo rabdomiólise (destruição muscular).

Tipranavir

A administração concomitante de Kaletra® e
tipranavir com baixa dose de ritonavir não é recomendada.

CY3A

Kaletra® é metabolizado (transformado) no fígado por
uma enzima chamada CYP3A. Quando outros medicamentos são também
metabolizados da mesma forma, podem ocorrer efeitos colaterais
decorrentes do aumento ou diminuição dos níveis do fármaco.

Exemplos de medicamentos metabolizados pela enzima
CYP3A

  • Bloqueadores de canal de cálcio derivados da
    di-hidropiridina;
  • Inibidores da HMG-CoA redutase;
  • Imunossupressores;
  • Inibidores da enzima PDE5 (sildenafila, tadalafila e
    vardenafila).

Medicamentos com importante potencial de interação
Antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da Hepatite
C

Boceprevir (inibidor da protease do HCV)

A administração concomitante de boceprevir e Kaletra®
resultou na diminuição de boceprevir e lopinavir no sangue. A
coadministração de boceprevir e Kaletra® não é
recomendada.

Atorvastatina

Quando a administração em conjunto com atorvastatina estiver
indicada, deve-se utilizar a menor dose possível. As interações com
pravastatina e fluvastatina não são esperadas.

Se houver indicação de tratamento combinado de
Kaletra® com um inibidor da HMG- CoA redutase,
recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina.

Bedaquilina

A administração de bedaquilina com Kaletra® pode
aumentar a concentração de bedaquilina no sangue.

A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com
Kaletra®, ou seja, somente quando na opinião do médico o
benefício da coadministração for superior ao risco.

Lovastatina e sinvastatina

Os inibidores da HMG-CoA redutase, medicamentos que atuam na
redução do colesterol, tais como a lovastatina e sinvastatina,
podem apresentar um aumento acentuado de suas concentrações
plasmáticas quando administrados juntamente a
Kaletra®.

Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da
HMG-CoA redutase podem causar alterações nos músculos, incluindo a
destruição muscular, a combinação desses medicamentos com
Kaletra® é contraindicada.

Propionato de fluticasona (inalatória, injetável ou
intranasal), budesonida, triancinolona

O uso concomitante de propionato de fluticasona ou outro
glicocorticoide que é metabolizado pela CYP3A4, como a budesonida e
Kaletra®, não é recomendado a menos que na opinião do
médico, os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os
riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides, incluindo Síndrome
de Cushing (aumento de cortisol no sangue) e supressão adrenal
(diminuição da atividade da glândula adrenal).

O médico deve considerar medicamentos alternativos ao propionato
de fluticasona, budesonida ou triancinolona injetável,
particularmente quando o uso for prolongado.

Fosamprenavir

A administração conjunta de Kaletra® e fosamprenavir
diminui a concentração de amprenavir e lopinavir.

Rifampicina

Não deve ser utilizada concomitantemente a Kaletra®
por causa da grande redução que ocorre nas concentrações de
lopinavir. O uso de rifampicina com Kaleytra pode levar a uma perda
da resposta virológica e possivelmente resistência ao
Kaletra®, à classe dos inibidores de protease ou a
outros agentes antirretrovirais coadministrados.

Se a coadministração for considerada,
Kaletra® deve ser iniciado com doses padronizadas
por aproximadamente 10 dias antes da adição da rifampicina.

Somente então a dose de Kaletra® deve ser titulada. A
função hepática deve ser monitorada com atenção.

Sildenafila

O uso de sildenafila em combinação a Kaletra® é
contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Produtos fitoterápicos

Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de Kaletra®. Portanto,
esta combinação é contraindicada.

Voriconazol

A combinação de Kaletra® e voriconazol deve ser
evitada, a não ser que o risco-benefício justifique o uso de
voriconazol.

Medicamentos com recomendação de alteração ou
monitoramento da dose agentes antigotosos

É esperado um aumento nas concentrações de colchicina quando
coadministrado com Kaletra®.

Interações medicamentosas fatais ou potencialmente fatais têm
sido relatadas em pacientes tratados com colchicina e ritonavir.
Remeter à bula de colchicina para informações de prescrição.

Agentes anticancerígenos (dasatinibe, venetoclax,
nilotinibe, vincristina e vinblastina)

Podem ter suas concentrações aumentadas quando administrados
juntamente a Kaletra®, resultando em aumento dos eventos
adversos associados a estes agentes anticancerígenos.

A coadministração de venetoclax e Kaletra® poderia
aumentar potencialmente a exposição à venetoclax, resultando em um
sério risco de Síndrome de Lise Tumoral. Para venetoclax,
nilotinibe e dasatinibe, consultar suas informações de prescrição
para instruções de dose.

Agentes vasodilatadores

A coadministração de bosentana e Kaletra® aumenta a
concentração de bosentana no sangue. Remeter à bula de bosentana
para informações de prescrição.

Amprenavir

Espera-se que Kaletra® aumente as concentrações no
sangue de amprenavir. A administração em combinação de Kaletra e
amprenavir resulta em redução nas concentrações de lopinavir no
sangue.

Pode ser necessário um aumento de dose de Kaletra®
durante a coadministração de amprenavir, particularmente em
pacientes com larga experiência de uso de inibidores de protease ou
com evidências de perda significante de sensibilidade para o
lopinavir.

Antiarrítmicos

As concentrações de amiodarona, bepridila, dronedarona,
lidocaína e quinidina podem ser aumentadas quando administradas
juntamente a Kaletra®. Recomenda-se cuidado.

Digoxina

A coadministração de ritonavir e digoxina resulta em um aumento
significativo dos níveis de digoxina. Atenção especial deve ser
dada quando houver administração combinada destas substâncias, com
monitoramento dos níveis sanguíneos de digoxina.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína podem reduzir as
concentrações de lopinavir. Kaletra® não deve ser
administrado uma única vez ao dia em combinação com fenobarbital,
fenitoína ou carbamazepina.

A administração combinada de Kaletra® e fenitoína
pode resultar em diminuição moderada nas concentrações de
fenitoína.

Antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da
Hepatite C

Ombitasvir / veruprevir / ritonavir /
dasabuvir

As concentrações de ombitasvir, veruprevir e ritonavir podem ser
aumentadas quando coadministradas com Kaletra®.
Portanto, a administração concomitante não é recomendada.

Simeprevir

O uso concomitante de Kaletra® e simeprevir pode
resultar em um aumento da concentração de simeprevir no sangue. Não
é recomendado coadministrar Kaletra® e
simeprevir.

Telaprevir (inibidor da protease do HCV)

A coadministração de telaprevir e Kaletra® resultou
em uma redução da concentração de telaprevir, enquanto lopinavir
não foi afetado.

Atovaquona

Pode ocorrer diminuição dos níveis terapêuticos da atovaquona,
podendo ser requerida doses maiores desta substância quando da
administração concomitante Kaletra®.

Claritromicina

Para pacientes com insuficiência renal ou hepática (falha no rim
ou fígado), deve ser considerada a redução na dose de
claritromicina.

Delamanide

Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários
saudáveis, administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e
lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias, as
exposições de delamanide e um metabólito delamanide, DM-6705,
aumentaram ligeiramente.

Caso a coadministração de delamanide com lopinavir/ritonavir for
considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc
associada ao DM-6705, recomenda-se a monitorização frequente por
ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Nevirapina e efavirenz

A nevirapina pode reduzir os níveis no sangue de lopinavir. Para
pacientes que fizeram uso prévio de inibidores de protease ou com
perda significante de sensibilidade ao lopinavir, pode ser
considerado um aumento de dose do Kaletra quando administrado em
combinação a nevirapina ou efavirenz.

Kaletra não deve ser administrado uma única vez ao dia em
combinação com nevirapina ou efavirenz.

Fentanila

É esperado um aumento da concentração plasmática de fentanila
quando administrada com Kaletra®. Monitoramento
cuidadoso da terapia e eventos adversos (incluindo depressão
respiratória) pelo médico é recomendado quando fentanila é
administrada concomitantemente com Kaletra®.

Imunossupressores

As concentrações de ciclosporina, tacrolimo e sirolimo
(rapamicina) podem aumentar quando administradas juntamente a
Kaletra®. Recomenda-se cautela na coadministração destas
drogas.

Indinavir

Espera-se que Kaletra® aumente as concentrações de
indinavir. Pode ser necessário diminuir a dose de indinavir durante
a administração com Kaletra®.

Cetoconazol / itraconazol

O cetoconazol e o itraconazol podem apresentar concentrações
sanguíneas aumentadas pelo Kaletra®.

Lamotrigina e valproato

A administração concomitante de Kaletra® e qualquer
um destes medicamentos foi associada com uma redução do
anticonvulsionante. Utilizar com cuidado.

Um aumento de dose do anticonvulsionante pode ser necessário
quando coadministrado com Kaletra® e um monitoramento da
concentração terapêutica do anticonvulsionante pode ser indicado
pelo médico, particularmente durante o ajuste de dose.

Maraviroque (antagonista de CCR5)

A administração concomitante de maraviroque com
Kaletra® aumenta os níveis plasmáticos de maraviroque. A
dose de maraviroque deve ser diminuída durante a coadministração
com Kaletra®.

Para mais detalhes, veja as informações de prescrição de
maraviroque.

Metadona

Kaletra® apresentou redução das concentrações
plasmáticas da metadona e, por isso, recomenda-se cautela na
coadministração destas drogas.

Nelfinavir

Espera-se que Kaletra® aumente as concentrações de
nelfinavir e que esta combinação resulte em uma diminuição das
concentrações de lopinavir.

Kaletra® não deve ser administrado uma única vez ao
dia em combinação com nelfinavir.

Quetiapina

Devido a inibição da enzima CYP3A por lopinavir/ritonavir,
espera-se um aumento das concentrações de quetiapina.

Para instruções de dose de quetiapina, consultar suas
informações de prescrição.

Rifabutina

Recomenda-se uma redução da dose da rifabutina quando houver
indicação de uso concomitante a Kaletra®. Poderá ser
necessária posterior redução da dose de rifabutina.

Rivaroxabana

A coadministração de rivaroxabana e Kaletra® pode
aumentar a exposição de rivaroxabana, o que pode aumentar o risco
de sangramento.

Saquinavir

Espera-se que Kaletra® aumente as concentrações de
saquinavir. Pode ser necessária uma diminuição da dose de
saquinavir quando administrado em combinação a Kaletra.

Kaletra® não deve ser administrado uma única vez ao
dia em combinação com saquinavir.

Inibidores de PDE5

Recomenda-se cautela no uso de sildenafila, tadalafila e
vardenafila para o tratamento de disfunção erétil em pacientes
recebendo Kaletra®. É esperado que essa associação
aumente substancialmente as concentrações destas substâncias no
sangue, o que pode levar ao aumento de reações adversas, como
hipotensão (pressão baixa) e ereção persistente.

Avanafil

A coadministração de Kaletra® com avanafil pode
resultar em um grande aumento na exposição à avanafil, logo, essa
coadministração não é recomendada.

Sildenafila 

Asildenafila, para tratamento da disfunção erétil deve ser
utilizada com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas
com monitoramento dos eventos adversos.

Tadalafila

Use tadalafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 10 mg
a cada 72 horas com monitoramento intensivo dos eventos
adversos.

Quando tadalafila é administrada para o tratamento de
hipertensão arterial pulmonar em pacientes recebendo
Kaletra®, remeter à bula de tadalafila para informações
de prescrição.

Vardenafila

Use vardenafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 2,5
mg a cada 72 horas com monitoramento intensivo dos efeitos
adversos.

Tenofovir

Um estudo mostrou que Kaletra® aumenta a concentração
de tenofovir. Pacientes utilizando esta combinação devem ser
monitorados em relação aos eventos adversos associados ao
tenofovir.

Trazodona

O uso concomitante de ritonavir e trazodona pode aumentar a
concentração de trazodona.

Efeitos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e desmaio
foram observados. A combinação deve ser usada com atenção e uma
dose menor de trazodona pode ser considerada.

Varfarina

A concentração de varfarina pode ser afetada quando administrada
em combinação a Kaletra®. Recomenda-se cautela na
coadministração destas drogas.

Outras Interações Medicamentosas

Bupropiona

A administração conjunta de Kaletra® e bupropiona
diminui a concentração sanguínea da bupropiona.

Delavirdina

A delavirdina tem o potencial de aumentar as concentrações
plasmáticas de lopinavir.

Bloqueadores de canal de cálcio

Derivados da di-hidropiridina (felodipino, nifedipino,
nicardipino) podem ter as suas concentrações aumentadas quando
administrados juntamente a Kaletra®.

Dexametasona

Pode reduzir as concentrações de lopinavir.

Etravirina

O uso concomitante de Kaletra® com etravirina causa
uma diminuição na concentração de etravirina no sangue, porém, não
é necessário ajuste de dose pelo médico. Remeter à bula de
etravirina para informações de prescrição.

Rilpivirina

O uso concomitante de Kaletra® com rilpivirina causa
um aumento na concentração de rilpivirina no sangue porém, não é
necessário ajuste de dose pelo médico. Remeter à bula de
rilpivirina para informações de prescrição.

Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
(ITRNs)

Aumento dos níveis séricos de creatina fosfoquinase (CPK) no
sangue (exame laboratorial), dor muscular, inflamação muscular e
raramente rabdomiólise (destruição muscular) foram relatados com
inibidores de protease, particularmente em combinação com
ITRNs.

Zidovudina e abacavir

Kaletra® apresenta potencial para reduzir as
concentrações sanguíneas de zidovudina e abacavir.

Didanosina

É recomendado que a didanosina seja administrada com
estômago vazio, portanto, a didanosina pode ser administrada com
Kaletra® comprimidos revestidos sem alimentos.

Interação Medicamentosa com significado clínico não
esperado

Estudos de interações medicamentosas revelaram que não há
interação clinicamente significativa com Kaletra® e
desipramina, omeprazol ou ranitidina.

Estudos não demonstraram interação clinicamente significante
entre Kaletra® e raltegravir.

Não são esperadas interações medicamentosas significativas entre
Kaletra® e fluvastatina, dapsona,
trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazol em
pacientes com funções normais de rim e fígado.

Para qualquer interação com outros medicamentos mencionada nesta
bula, alterações na dose recomendada de Kaletra® somente
deverão ser efetuadas pelo médico.

Estavudina e lamivudina

Nenhuma alteração na farmacocinética do lopinavir foi observada
quando Kaletra® foi administrado isoladamente ou em
combinação com estavudina ou lamivudina.

Fármacos redutores de acidez gástrica

Kaletra® pode ser utilizado em combinação com
fármacos redutores de acidez gástrica (omeprazol e ranitidina) sem
a necessidade de ajuste de dose. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Kaletra Solução Oral

Resultados de Eficácia

Pacientes Sem Terapia Antirretroviral
Prévia

Estudo M98-863: Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) cápsulas duas vezes ao dia + estavudina + lamivudina em
comparação a nelfinavir três vezes ao dia + Estavudina +
Lamivudina

O Estudo M98-863 foi um ensaio randomizado, duplo-cego,
multicêntrico, comparando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) cápsulas (400/100 mg duas vezes ao dia) mais
estavudina e lamivudina versus nelfinavir (750 mg três vezes ao
dia) mais estavudina e lamivudina em 653 pacientes sem tratamento
antirretroviral prévio (naive).

Os pacientes tinham uma média de idade de 38 anos (faixa: 19 a
84), 57% eram caucasianos e 80% eram do sexo masculino. A contagem
celular média basal de CD4 foi de 259 células/mm³ (faixa: 2 a 949
células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA HIV-1
foi de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 2,6 a 6,8
log10 cópias/mL).

A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento
randomizado estão presentes na figura a seguir e na tabela a
seguir, respectivamente:

* Proporção de pacientes que, a cada momento na
escala de tempo, atingiram e mantiveram uma concentração plasmática
de RNA do HIV lt;400 cópias/mL, e que estão sob sua medição
original do estudo e que não experimentaram um novo evento CDC
Classe C.
** BID – Bis in die ou duas vezes ao dia.

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48
(Estudo 863)

Resultado

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) + d4T + 3TC
(N=326)

Nelfinavir + d4T + 3TC (N=327)

Respondedores*1

75%

62%

Falha virológica2

9%

25%

Rebote2

7% 15%

Nunca suprimiu até a Semana
482

2% 9%

Morte

2% 1%

Descontinuou por evento adverso

4% 4%

Descontinuou por outras
razões3

10% 8%

* Corresponde às taxas na Semana 48 da Figura acima.
1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de
lt;400 cópias/mL até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e
falhas para atingir lt;400 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente,
não-aderência, violação do protocolo e outras razões.

Descontinuação global até a Semana 48, incluindo pacientes que
descontinuaram após a ocorrência de falha virológica, foi de 17% no
grupo com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) e de 24% no
grupo com Nelfinavir.

Ao longo de 48 semanas de tratamento, houve uma proporção
estatística e significativamente maior de pacientes no braço com
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) , em comparação ao braço
com Nelfinavir, que apresentaram níveis plasmáticos de RNA HIV
menores que 400 cópias/mL (75% versus 62%, respectivamente) e RNA
HIV lt;50 cópias/mL (67% versus 52%, respectivamente).

A resposta ao tratamento pelos subgrupos de nível basal
de RNA HIV é apresentada na tabela a seguir:

1 Pacientes atingiram e mantiveram concentração
plasmática confirmada do RNA do HIV lt;400 cópias/mL até a Semana
48.
2 Pacientes atingiram RNA HIV lt;50 cópias/mL até a
Semana 48.

Ao longo de 48 semanas de tratamento, o aumento médio desde a
linha basal na contagem de células CD4 foi de 207
células/mm³ para o braço com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) e de 195 células/mm³ para o braço com Nelfinavir.

A Figura a seguir exibe as estimativas de Kaplan-Meier do tempo
para a falha de tratamento no Estudo 863. O tempo até a falha de
tratamento foi definido como o menor tempo para que o paciente
experimentasse falha virológica (2 valores consecutivos de RNA HIV
demonstrando rebote, acima de 400 cópias/mL), um novo evento CDC de
Classe C ou descontinuação prematura do estudo.

*BID – Bis in die ou duas vezes ao dia.

Estudo M97-720: Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
cápsulas duas vezes ao dia + Estavudina + Lamivudina

O Estudo M97-720 foi um ensaio randomizado, cego e multicêntrico
avaliando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
cápsulas em três diferentes doses (Grupo I: 200/100 mg duas vezes
ao dia e 400/100 mg duas vezes ao dia; Grupo II: 400/100 mg duas
vezes ao dia e 400/200 mg duas vezes ao dia) mais Lamivudina (150
mg duas vezes ao dia) e Estavudina (40 mg duas vezes ao dia), em
100 pacientes.

Todos os pacientes foram convertidos a Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) para o estudo de forma aberta na concentração de
400/100 mg duas vezes ao dia entre as Semanas 48 e 72 do estudo. Os
pacientes tinham uma média de idade de 35 anos (faixa: 21 a 59),
70% eram caucasianos e 96% eram do sexo masculino.

A contagem celular média basal de CD4 era de 338 células/mm³
(faixa: 3 a 918 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de
RNA HIV-1 era de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 3,3 a 6,3
log10 cópias/mL).

Ao longo das 360 semanas de tratamento no Estudo 720, a
proporção de pacientes com RNA HIV lt; 400 cópias/mL (lt; 50
cópias/mL) foi de 61% (59%) [n=100] e o aumento médio
correspondente na contagem de células CD4 foi de 501 células/mm³.
Trinta e nove pacientes (39%) descontinuaram o estudo, incluindo 15
(15%) descontinuações por eventos adversos e uma (1%) morte.

Dezoito pacientes demonstraram perda da resposta virológica (2
valores plasmáticos consecutivos para o RNA HIV-1 acima de 400
cópias/mL, um valor de rebote do RNA do HIV-1 seguido por
descontinuação, ou falha em atingir o RNA HIV-1 lt;400
cópias/mL).

Análise genotípica de isolados virais foi conduzida nestes
pacientes e em 10 pacientes adicionais com valores de RNA HIV-1
isolados gt; 400 cópias/ml após a semana 24. Os resultados de 19
pacientes não mostraram mutações primárias ou ativas na
protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82,
84 e 90) ou resistência fenotípica a inibidor de protease.

Estudo M05-730: Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
comprimidos uma vez a dia + Tenofovir DF + emtricitabina comparado
com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia +
Tenofovir DF + entricitabina

O Estudo M05-730 foi um ensaio randomizado, aberto e
multicêntrico comparando o tratamento de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) 800/200 mg uma vez ao dia com tenofovir DF e
Emtricitabina com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/100
mg duas vezes ao dia mais tenofovir DF e entricitabina em 664
pacientes sem tratamento antirretroviral prévio (naive).

Os pacientes foram randomizados na razão 1:1 para receber
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 800/200mg uma vez ao dia
(n=333) ou Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/100 mg duas
vezes ao dia (n=331).

Uma estratificação adicional foi feita em cada grupo na
proporção 1:1 (comprimidos versus cápsulas). Os pacientes que
receberam cápsulas foram transferidos para a formulação comprimidos
na oitava semana e mantidos na posologia da randomização. Os
pacientes receberam 200 mg de emtricitabina e 300 mg de tenofovir
DF uma vez ao dia. A média de idade dos pacientes foi de 39 anos
(faixa: 19 a 71 anos); 75% eram caucasianos e 78% do sexo
masculino.

A contagem celular média basal de CD4 era de 216 células/mm³
(faixa: 20 a 775 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de
RNA HIV-1 era de 5,0 log10 cópias/mL (faixa: 1,7 a 7,0 log10
cópias/mL).

A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento
randomizado na semana 48 estão presentes na tabela a
seguir:

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48
(Estudo 730)

Resultado

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) uma vez ao dia
+ TDF + FTC (N=333)

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao
dia + TDF + FTC (N=331)

Respondedores1

78% 77%

Falha virológica2

10% 8%

Rebote2

5% 5%

Nunca suprimiu até a Semana
482

5% 3%

Morte

1% lt; 1%

Descontinuou por evento adverso

4% 3%

Descontinuou por outras
razões3

8% 11%

1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1
confirmado de lt;50 cópias/mL até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e
falhas para atingir lt;50 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente,
não-aderência, violação do protocolo e outras razões.

Até a Semana 48 de terapia, 78% dos pacientes do braço de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) uma vez ao dia e 77% do
braço Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia
atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL (95% do intervalo
de confiança e diferença de 5,9% para 6,8%).

A contagem celular média de CD4 aumentou na Semana 48 foi de 186
células/mm³ no braço Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
uma vez ao dia e 198 células/mm³ no braço Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) duas vezes ao dia.

Pacientes com Tratamento Antirretroviral
Prévio

Atividade Antiviral de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) em Pacientes com Terapia Prévia com Inibidor de
Protease

A relevância clínica da sensibilidade reduzida in vitro
a lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica à
terapia com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) com relação ao
genótipo e fenótipo viral basal, em 56 pacientes naive para NNRTI*
com RNA HIV superior a 1.000 cópias/mL, a despeito de terapia
prévia com pelo menos 2 inibidores de protease, selecionados entre
Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir e Ritonavir (Estudo M98-957).

Nesse estudo, os pacientes foram inicialmente randomizados para
receber uma de duas doses de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) , em combinação com efavirenz e inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa.

*NNRTI = Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor ou
Inibidor Não-nucleosídeo da Transcriptase Reversa.

Os valores para a EC50 de lopinavir contra os 56 isolados virais
basais, variaram de números entre 0,5 a 96 vezes mais elevados que
a EC50 contra o tipo selvagem de HIV. Cinquenta e cinco por cento
(31/56) destes isolados basais exibiram uma sensibilidade a
lopinavir reduzida mais que 4 vezes. Estes 31 isolados tiveram uma
redução média na sensibilidade a lopinavir de 27,9 vezes.

Após 48 semanas de tratamento com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) , efavirenz e inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa, um valor plasmático para o RNA HIV menor
que, ou igual a, 400 cópias/mL, foi observado em 93% (25/27), 73%
(11/15) e 25% (2/8) dos pacientes com sensibilidade a lopinavir
reduzida, menos que ou igual a 10 vezes; mais que 10 e menos que 40
vezes e mais que, ou igual a, 40 vezes àquela da linha basal,
respectivamente.

A sensibilidade ao lopinavir foi determinada pela tecnologia de
fenotipagem recombinante desenvolvida pela Virologic; o genótipo
também foi determinado pela Virologic. Um valor plasmático para o
RNA HIV menor que, ou igual, a 50 cópias/mL, foi observado em 81%
(22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) nos grupos de pacientes acima,
respectivamente.

Há dados insuficientes neste momento para identificar os padrões
de mutação associados ao lopinavir nos isolados provenientes de
pacientes sob tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa). Outros estudos são necessários para avaliar a associação
entre padrões mutacionais específicos e taxas de resposta
virológica.

Estudo M98-888: Lopinvair + Ritonavir Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) cápsulas duas vezes ao dia +
Nevirapina + ITRNs em comparação a outros inibidores de protease
selecionados pelo Investigador + Nevirapina + ITRNs

O Estudo 888 foi um ensaio randomizado, aberto, multicêntrico
comparando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) cápsulas (400/100 mg duas vezes ao dia) + Nevirapina e
inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa versus outros
inibidores de protease selecionados pelo Investigador + Nevirapina
e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, em 288
pacientes que já haviam recebido esquema com inibidor de protease
único e que nunca haviam recebido inibidores não-nucleosídeos da
transcriptase reversa (NNRTI).

Os pacientes tinham uma média de idade de 40 anos (faixa: 18 a
74), 68% eram caucasianos e 86% eram do sexo masculino.

A contagem celular basal média de CD4 foi de 322 células/mm³
(faixa: 10 a 1.059 células/mm³) e o nível plasmático médio de
RNA HIV-1 à linha basal era de 4,1 log10 cópias/mL (faixa: 2,6 a
6,0 log10 cópias/mL).

A resposta ao tratamento e os resultados dos tratamentos
randomizados até a Semana 48 são apresentados na figura e na tabela
a seguir, respectivamente:

* Ensaio AMPLICOR HIV-1 MONITOR, da Roche.
 Responsivos a cada visita, são os pacientes que
habiam atingido e mantido uma concentração de RNA do HIV -1 lt;400
cópias/ML sem descontinuação naquela visita.

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48
(Estudo 888)

Resultado

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) + Nevirapina+
ITRNs (N=148)

 Inibidor(es) de protease selecionado(s) pelo
Investigador + Nevirapina+ ITRNs (N=140)

Respondedores*1

57% 33%

Falha virológica2

24% 41%

Rebote2

11% 19%

Nunca suprimiu até a Semana
482

13% 23%

Morte

1% 2%

Descontinuou por evento adverso

5% 11%

Descontinuou por outras
razões3

14% 13%

* Corresponde às taxas na Semana 48 da Figura
acima.
1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de
lt;400 cópias/mL, até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e
falhas para atingir lt;400 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente,
não-aderência, violação do protocolo e outras razões.

Estudo M97-765: Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
cápsulas duas vezes ao dia + Nevirapina + NRTIs

O Estudo M97-765 foi um ensaio randomizado, cego, multicêntrico,
avaliando tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
cápsulas em 2 níveis de dose (400/100 mg duas vezes ao dia e
400/200 mg duas vezes ao dia) mais Nevirapina(200 mg duas vezes ao
dia) e 2 NRTIs em 70 pacientes que já haviam recebido esquema com
inibidor de protease único, que nunca haviam recebido inibidores
não-nucleosídeos de transcriptase reversa (NNRTI).

Os pacientes tinham uma média de idade de 40 anos (faixa: 22 a
66 anos), 73% eram caucasianos e 90% do sexo masculino. A contagem
celular média basal de CD4 era 372 células/mm³ (faixa: 72 a 807
células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA do
HIV-1 era de 4,0 log10 cópias/mL (faixa: 2,9 a 5,8
log10 cópias/mL).

Ao longo de 144 semanas de tratamento no Estudo 765, a proporção
de pacientes com RNA HIV lt;400 (lt;50) cópias/mL foi de 54% (50%)
[n=70] e o correspondente aumento médio na contagem de células CD4
foi de 212 células/mm³. 27 pacientes (39%) descontinuaram o estudo,
incluindo 9 (13%) descontinuações secundárias a eventos adversos e
2 (3%) óbitos.

Estudo M06-802 Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
comprimidos 800/200 mg uma vez ao dia versus Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) comprimidos 400/100 mg duas vezes ao dia e
coadministrados com inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de
Nucleosídeo/Nucleotídeo em pacientes infectados pelo HIV-1 com
experiência aos antirretrovirais

O estudo M06-802 foi um ensaio randomizado, aberto,
comparando-se a segurança, tolerabilidade e atividade
antirretroviral de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) uma vez
ao dia e duas vezes ao dia em 599 pacientes com carga viral
detectável enquanto recebiam a terapia antirretroviral.

Os pacientes foram randomizados na razão 1:1 para receber
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 800/200mg uma vez ao dia
(n=300) ou Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/100 mg duas
vezes ao dia (n=299).

Os pacientes recebiam, pelo menos, dois inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos/nucleotídeos
selecionados pelo investigador. A média de idade dos pacientes foi
de 41 anos (faixa: 21 a 73 anos); 51% eram caucasianos e 66% do
sexo masculino.

A contagem celular média basal de CD4 era de 254 células/mm³
(faixa: 4 a 952 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de
RNA HIV-1 era de 4,3 log10 cópias/mL (faixa: 1,7 a 6,6
log10 cópias/mL).

A resposta ao tratamento e os resultados dos tratamentos
randomizados até a Semana 48 são apresentados na tabela a
seguir:

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48
(Estudo 802)

Resultado

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) uma vez ao dia
+ ITRNs

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao
dia + ITRNs

Respondedores*1

55% 52%

Falha virológica2

25% 28%

Rebote2

12% 14%

Nunca suprimiu até a Semana
482

13% 14%

Morte

1% 1%

Descontinuou por evento adverso

4% 6%

Descontinuou por outras
razões3

15% 14%

1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1
confirmado de lt;50 cópias/mL até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e
falhas para atingir lt;50 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente,
não-aderência, violação do protocolo e outras razões.

Uso Pediátrico

Estudo M98-9405: Um estudo aberto de fase I/II de
ABT-378/ritonavir em combinação com inibidores de transcriptase
reversa em pacientes pediátricos infectados com HIV

O Estudo M98-940 foi um ensaio aberto e multicêntrico avaliando
o perfil farmacocinético, tolerabilidade, segurança e eficácia de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral contendo
lopinavir 80 mg/mL e ritonavir 20 mg/mL, em 100 pacientes
pediátricos naive (44%) e que já haviam sido tratados (56%) com
algum antirretroviral. Todos os pacientes eram naive para inibidor
não-nucleosídeo da transcriptase reversa.

Os pacientes foram randomizados ou para 230 mg lopinavir/57,5 mg
Ritonavir por m² ou para 300 mg lopinavir/75 mg Ritonavir por m².
Os pacientes naive também receberam Lamivudina e Estavudina. Os
pacientes que já haviam sido tratados receberam Nevirapinae até 2
inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa.

A segurança, eficácia e perfis farmacocinéticos dos 2 regimes
posológicos foram avaliados após 3 semanas de tratamento em cada
paciente. Após a análise destes dados, todos os pacientes
continuaram sob uma dose de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir
por m².

Os pacientes tinham uma média de idade de 05 anos (faixa: 06
meses a 12 anos) com 14% deles sendo menores que 02 anos de idade.
A contagem celular basal média de CD4 era de 838 células/mm³ e a
concentração plasmática média basal de RNA HIV-1 era de 4,7
log10 cópias/mL.

Ao longo das 48 semanas de tratamento, a proporção de pacientes
que atingiu e manteve uma concentração plasmática de RNA HIV lt;400
cópias/mL foi de 80% entre os pacientes naive para antirretrovirais
e de 71% entre os pacientes experientes com antirretrovirais.

O aumento médio desde a linha basal na contagem celular de CD4
foi de 404 células/mm³ para os pacientes naive para
antirretrovirais e de 284 células/mm³ para os pacientes
experimentados, ao longo da 48 semanas.

Descontinuações prematuras foram notadas em 2 (2%) indivíduos
antes da Semana 48. Uma destas foi considerada pelo Investigador
como “não-relacionada” ao fármaco do estudo, a segunda como
“possivelmente” relacionada ao fármaco do estudo.

A seleção de dose para pacientes com 06 meses a 12 anos de idade
baseou-se nos resultados a seguir. O regime com 230/57,5 mg/m² duas
vezes ao dia sem Nevirapinae o regime com 300/75 mg/m² duas vezes
ao dia com Nevirapinaforneceram concentrações plasmáticas de
lopinavir similares àquelas obtidas em pacientes adultos recebendo
o regime de 400/100 mg duas vezes ao dia (sem nevirapina).

KONCERT/PENTA 18: Estudo randomizado de farmacocinética,
segurança e eficácia do uso de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) comprimidos duas vezes por dia versus uma vez por dia
doseados por peso como parte da combinação da terapia
antirretroviral em pacientes pediátricos/crianças, da rede
européia. infectados pelo HIV-1 para o tratamento da
AIDS

KONCERT/PENTA 18 é um estudo multicêntrico prospectivo,
randomizado e aberto que avaliou o perfil farmacocinético, de
eficácia e de segurança de dosagem duas vezes por dia versus uma
vez por dia de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) comprimidos
100/25 mg dosados por peso como parte da terapia antiretroviral
combinada (cART) em crianças infectadas com HIV-1 virologicamente
suprimidas (n = 173).

As crianças foram elegíveis quando elas tinham idade lt; 18
anos, ≥ 15 kg de peso, recebendo cART que incluia Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) , ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1
lt; 50 cópias/mL por pelo menos 24 semanas e capazes de engolir
comprimidos.

Na semana 24, a eficácia e segurança com a dosagem de 2 vezes
por dia (n=87) na população pediátrica que recebeu Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) comprimidos 100/25 mg foi consistente
com os estudos de eficácia e a segurança em estudos pediátricos e
em adultos anteriores, usando Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) duas vezes por dia.

Características Farmacológicas

Geral

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é uma formulação
combinada de lopinavir e ritonavir. O Lopinavir é um inibidor das
proteases do HIV-1 e do HIV-2.

O Ritonavir presente na formulação de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) inibe o metabolismo mediado pelo CYP3A
(citocromo P450 3A) do lopinavir, proporcionando, deste modo,
níveis plasmáticos maiores de lopinavir.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

Lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV-2. A
inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol
levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso.

O tempo de início de ação não é aplicável para Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) uma vez que este medicamento é
administrado cronicamente. Com uma dose de 400/100 mg, duas vezes
ao dia, as concentrações mínimas de lopinavir são superiores a EC50
do vírus de tipo selvagem (0,07 mcg / mL) por um fator maior que
50, sugerindo que as concentrações de lopinavir são mantidas para a
eficácia em todo o intervalo de doses.

Atividade antiviral in vitro:

A atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in
vitro
contra cepas laboratoriais e clínicas do HIV em
linhagens de células linfoblásticas e isolados clínicos do HIV em
linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente.

Na ausência do soro humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de
lopinavir contra cinco cepas laboratoriais diferentes de HIV-1
variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL equivalente a
1,6 μM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra vários
isolados clínicos de HIV-1 (n=6).

Na presença de 50% de soro humano, a CE50 do Lopinavir contra
essas 5 cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18
mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre
a atividade da combinação de substâncias com Lopinavir e outros
inibidores de proteases ou inibidores da transcriptase reversa não
foram completados.

Resistência:

Isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao Lopinavir foram
selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece
influenciar a seleção de vírus resistentes ao lopinavir in
vitro
.

Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) no tratamento
antirretroviral em pacientes que nunca receberam antirretrovirais.
Em um estudo de fase III envolvendo 653 pacientes que nunca haviam
recebido tratamento antirretroviral (Estudo 863), foram analisados
os isolados virais plasmáticos de cada paciente em tratamento que
apresentou HIV plasmático maior do que 400 cópias/mL nas semanas
24, 32, 40 e/ou 48.

Nenhuma evidência de resistência genotípica ou fenotípica a
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) foi observada em 37
pacientes avaliáveis tratados com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) (0%).

Evidência de resistência genotípica a nelfinavir, definida como
a presença de mutação D30N e/ou L90M na protease do HIV, foi
observada em 25/76 (33%) dos pacientes avaliáveis tratados com
nelfinavir. A seleção de resistência a Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) em pacientes pediátricos que nunca haviam
recebido tratamento antirretroviral (Estudo 940), parece ser
consistente com aquela vista em pacientes adultos (Estudo 863).

Resistência ao Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) foi
observada em pacientes que fizeram uso prévio de outros inibidores
de protease antes da terapia com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa).

Em estudos de Fase II com 227 pacientes que nunca haviam
recebido tratamento com antirretroviral e multiexperimentados com
inibidores de protease, 4 de 23 pacientes com carga viral maior que
400 cópias/mL após tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade
significativamente reduzida ao lopinavir em comparação aos
correspondentes isolados virais basais.

Três desses pacientes haviam recebido
previamente tratamento com um único inibidor de protease
(Nelfinavir, Indinavir ou Saquinavir) e um paciente havia recebido
tratamento com múltiplos inibidores de proteases (indinavir,
saquinavir, ritonavir).

Os quatro pacientes apresentavam pelo menos 4 mutações
associadas à resistência ao inibidor de protease imediatamente
antes do tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa).

Depois da replicação viral, todos os isolados desses pacientes
continham mutações adicionais, algumas das quais são sabidamente
associadas à resistência a inibidores de protease. Entretanto, os
dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de
mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em
tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa). A
avaliação desses padrões de mutação está em estudo.

Resistência cruzada:

Estudos pré-clínicos:

Entre os inibidores de proteases foram observados vários graus
de resistência cruzada. Foi determinada a atividade in-vitro do
lopinavir contra isolados clínicos de pacientes previamente
tratados com um único inibidor de protease.

Isolados que apresentaram sensibilidade reduzida acima de 4
vezes, ao nelfinavir (n=13) e saquinavir (n=4), apresentaram
sensibilidade reduzida abaixo de 4 vezes ao lopinavir.

Isolados com sensibilidade reduzida acima de 4 vezes ao
indinavir (n=16) e ritonavir (n=3) apresentaram a média de redução
de sensibilidade de 5,7 e 8,3 vezes em relação ao lopinavir,
respectivamente. Isolados de pacientes previamente tratados com
dois ou mais inibidores de protease apresentaram maior redução da
sensibilidade ao Lopinavir, conforme descrito no item “Resultados
de Eficácia: Atividade antiviral do Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) em pacientes previamente tratados com inibidores
de protease”.

Resistência cruzada durante tratamento com Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa):

Dispõe-se de pouca informação a respeito da resistência cruzada
de vírus selecionados durante o tratamento com Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa).

Isolados de quatro pacientes tratados previamente com um ou mais
inibidores de protease que desenvolveram resistência fenotípica ao
Lopinavir durante o tratamento com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) , tanto permaneceram com a resistência cruzada
ou desenvolveram resistência cruzada ao Ritonavir, Indinavir e
Nelfinavir.

Todos os vírus permaneceram completamente sensíveis ou
apresentaram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir
(resistência de até 8,5 vezes concomitante a 99 vezes ao
lopinavir). Os isolados virais de dois indivíduos sem tratamento
prévio ao saquinavir permaneceram completamente sensíveis ao
saquinavir.

Correlatos genotípicos de resposta virológica reduzida
em pacientes com tratamento antirretroviral prévio iniciando
terapia combinada com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa):

A resposta virológica a Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) mostrou-se afetada pela presença de três ou mais das
seguintes substituições aminoácidas na protease basal: L10F/I/R/V,
K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e
I84V.

A tabela abaixo mostra a resposta virológica de 48 semanas (RNA
HIV menor que 400 cópias/ mL) de acordo com as mutações da
resistência de inibição de protease basal acima mencionadas nos
Estudos 888 e 765 e Estudo 957.

Resposta virológica (RNA HIV menor que 400 cópias/ mL)
na Semana 48 pela susceptibilidade basal de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) e pelo número de substituições de protease
associado à resposta a Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
1:

1 Substituições consideradas na análise incluem
L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V,
V82A/C/F/S/T e I84V.
2 43% indinavir, 42% Nelfinavir, 10% ritonavir, 15%
saquinavir.
3 41% indinavir, 38% Nelfinavir, 4% ritonavir, 16%
saquinavir.
4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70%
saquinavir.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas do lopinavir coadministrado com
ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em
pacientes infectados pelo HIV; e não foram observadas diferenças
substanciais entre os 2 grupos. O Lopinavir é completamente
metabolizado pelo CYP3A. O Ritonavir inibe o metabolismo do
lopinavir, aumentando, deste modo, os níveis plasmáticos de
lopinavir.

Nos estudos, a administração de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) 400/100 mg, duas vezes ao dia, proporcionou
concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio
(steady-state) 15 a 20 vezes maiores do que aquelas com ritonavir,
em pacientes infectados pelo HIV.

Os níveis plasmáticos de ritonavir são menos de 7% daqueles
obtidos após a administração de 600 mg de ritonavir duas vezes ao
dia. A CE50 antiviral do lopinavir in vitro é aproximadamente 10
vezes menor do que a do Ritonavir. Deste modo, a atividade
antiviral de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é devida ao
Lopinavir.

A Figura a seguir mostra as concentrações plasmáticas médias
obtidas no estado de equilíbrio de lopinavir e ritonavir, após
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/100 mg duas vezes ao
dia com alimentação por 3 semanas; dado este proveniente de um
estudo farmacocinético em indivíduos adultos infectados com HIV
(n=19).

As concentrações plasmáticas de lopinavir e ritonavir após a
administração de 2 comprimidos de 200/50 mg, são equivalentes
àquelas de 3 cápsulas de 133/33 mg sob condição de não-jejum, com
menos variabilidade farmacocinética.

Absorção:

Em um estudo de farmacocinética com 19 pacientes infectados pelo
HIV, a administração múltipla de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) 400/100 mg, duas vezes ao dia, com alimentos, durante 3
semanas produziu uma concentração plasmática pico (Cmáx)
(média ± desvio padrão) de 9,8 ± 3,7 μg/mL, que ocorreu
aproximadamente 4 horas após a administração.

A concentração média no estado de equilíbrio antes da dose
matinal foi de 7,1 ± 2,9 μg/mL e a Cmin no intervalo da
dose foi de 5,5 ± 2,7 μg/mL. A AUC do lopinavir durante um período
de administração de 12 horas foi em média de 92,6 ± 36,7
μg.h/mL.

A biodisponibilidade absoluta de lopinavir em fórmula combinada
com ritonavir não foi determinada em humanos. Sob condições
pós–prandiais (500 kcal/ 25% proveniente de gordura), as
concentrações de lopinavir foram similares na administração de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) cápsulas e solução
oral.

Na administração de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) em
jejum, a AUC e a Cmáx do lopinavir foram 22% menores
para o Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral em
relação às cápsulas.

Efeitos da alimentação sobre a absorção
oral:

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) cápsulas e solução oral
foram bioequivalentes em condições pós-prandiais (refeição com teor
moderado de gordura).

A administração de uma dose única de 400/100 mg de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) cápsulas com uma refeição com teor
moderado de gordura (500-682 Kcal, 23 a 25% de calorias
provenientes de gordura) foi associada com um aumento médio de 48%
e 23% na AUC e na Cmáx do lopinavir, respectivamente, em
relação ao jejum.

Para Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral os
aumentos correspondentes na AUC e na Cmáx de lopinavir
foram de 80% e 54%, respectivamente. A administração de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) com uma refeição rica em gorduras (872
Kcal, 56% provenientes de gordura) aumentou a AUC e a
Cmáx do lopinavir em 97% e 43%, respectivamente, para as
cápsulas e 130% e 56%, respectivamente, para a solução oral.

Para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade,
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) deve ser tomado com as
refeições.

Distribuição:

No estado de equilíbrio, lopinavir está aproximadamente 98-99%
ligado a proteínas plasmáticas. O lopinavir se liga tanto à alfa-1
glicoproteína ácida quanto à albumina, no entanto, tem maior
afinidade pela alfa-1 glicoproteína ácida.

No estado de equilíbrio, a ligação de lopinavir a proteínas
permanece constante em todas as concentrações observadas após a
administração de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) , 400/100
mg, duas vezes ao dia, e é similar em voluntários sadios e
pacientes HIV- positivos.

Metabolismo:

Experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos
indicam que lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo.
Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema citocromo P450
hepático, quase que exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O
ritonavir é um potente inibidor do CYP3A, inibindo o metabolismo do
lopinavir e, deste modo, aumentando os níveis plasmáticos de
lopinavir.

Um estudo com Lopinavir marcado com 14C em humanos mostrou que
89% da radioatividade plasmática após uma administração única de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/ 100 mg foi decorrente
da droga-mãe.

Pelo menos 13 metabólitos oxidativos de lopinavir foram
identificados no ser humano. O Ritonavir mostrou induzir enzimas
metabólicas, resultando na indução de seu próprio metabolismo. As
concentrações de Lopinavir antes da administração diminuem com o
tempo com a administração múltipla, estabilizando após cerca de 10
a 16 dias.

Eliminação:

Após uma dose de 400/100 mg de Lopinavir/Ritonavir marcados com
14C, aproximadamente 10,4 ± 2,3% e 82,6 ± 2,5% de uma dose
administrada de lopinavir marcado com 14C pode ser encontrado na
urina e nas fezes, respectivamente, depois de 8 dias. Lopinavir
inalterado correspondeu a aproximadamente 2,2% e 19,8% da dose
administrada na urina e fezes, respectivamente. Após múltiplas
doses, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pela
urina. A depuração aparente (CL/F) do lopinavir é 5,98 ± 5,75 L/h
(média ± desvio padrão, n= 19).

Administração uma vez ao dia:

A farmacocinética de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) comprimido administrado uma única vez ao dia foi
avaliada em pacientes sem tratamento antirretroviral prévio
(naive). Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
(Lopinavir/Ritonavir) 800mg/200mg foi administrado em combinação
com emtricitabina 200mg e tenofovir DF 300mg como parte do esquema
posológico de uma vez ao dia.

Múltiplas doses de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
comprimido 800mg/200mg uma vez ao dia por 2 semanas sem restrição
alimentar (n=16) produziram uma média ± desvio padrão da
Cmax de 14,8 ± 3,5μg/mL, a qual ocorreu aproximadamente
6 horas após a administração. A concentração mínima no estado de
equilíbrio de lopinavir antes da administração matinal foi de 5,5 ±
5,4 μg/mL e a concentração mínima dentro do período entre doses foi
de 3,2 ± 3,4 μg/mL. A AUC de lopinavir em um intervalo de 24 horas
de administração foi em média 206,5 ± 89,7 μg•h/mL.

Efeitos no Eletrocardiograma:

O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado,
randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia),
com 39 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A
média de diferença máxima (intervalo de confiança superior a 95%)
no QTcF do placebo foi de 3,6 (6,3) mseg e 13,1 (15,8) mseg para
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutica
de 800/200 mg duas vezes ao dia, respectivamente.

Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 de,
aproximadamente, 1,5 a 3 vezes maior que as observadas com as doses
recomendadas nas terapias de dose única diária e duas doses diárias
no estado de equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF
gt; 60 mseg da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite
clinicamente relevante de 500 mseg.

Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado
em voluntários recebendo Lopinavir/Ritonavir durante o mesmo estudo
no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 286 mseg e não houve
bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus em voluntários deste
estudo.

Carcinogênese e mutagênese:

Estudos de longo prazo sobre carcinogênese com Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) em ratos revelaram a indução
não-genotóxica, não-mitogênica de tumores hepáticos, geralmente
considerados de baixo risco em humanos. Estudos de carcinogênese em
ratos não se mostraram tumorigênicos.

O Lopinavir não se mostrou mutagênico ou clastogênico em uma
bateria de ensaios in vitro, incluindo o teste de Ames de
mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma em camundongos e
testes de aberração cromossômica em linfócitos humanos. Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) não foi mutagênico ou clastogênico em
testes in vivo com micronúcleos de camundongos.

Cuidados de Armazenamento do Kaletra Solução
Oral

Kaletra® solução oral deve ser conservado sob
refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Apresenta-se como uma solução amarelada, límpida e livre de
partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Kaletra Solução Oral

Reg. MS n° 1.9860.0010

Farm. Resp.:

Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP nº 24762

Fabricado por:

AbbVie Inc.
N Waukegan Rd, North Chicago – EUA

Importado por:

AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C – São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.

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