Venclexta

Venclexta^® (venetoclax) em monoterapia está
indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em
pacientes adultos:

• Na presença de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que
  receberam tratamento prévio com inibidor de receptor de célula B
  (BCRi), ou que a critério médico, não sejam elegíveis ao inibidor
  de receptor de célula B;
• Na ausência de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que
  receberam tratamento prévio com imuno-quimioterapia e inibidor de
  receptor de célula B.

Leucemia Mieloide Aguda

Venclexta^® (venetoclax), em combinação com um agente
hipometilante, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é
indicado para pacientes recémdiagnosticados com Leucemia Mieloide
Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a
critério do médico.

Como o Venclexta funciona?

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta
os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na
LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por
mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células
precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações
nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células
sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de explosões
imaturas na medula e no sangue. Por sua vez, há muito poucos
glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo
branco).

Venclexta^® (venetoclax) pertence a um grupo de
medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2).
Venclexta^® (venetoclax) funciona bloqueando esta
proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células
cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar
e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o
agravamento (piora) da doença.

A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças
malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um
fator de resistência para determinados agentes terapêuticos.
Venclexta^® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2,
ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.

Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo
médio estimado para o início da ação terapêutica do
medicamento.

Contraindicação do Venclexta

Em pacientes com LLC, Venclexta^® (venetoclax) não
deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que
inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento
e durante a fase de escalonamento de dose.

Como usar o Venclexta

Venclexta^® (venetoclax) deve ser administrado por via
oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença
ou uma toxicidade inaceitável do paciente. O paciente deve
administrar os comprimidos de Venclexta^® (venetoclax)
com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo
horário do dia. Venclexta^® (venetoclax) deve ser
ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido
antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito
importante manter-se hidratado. Beba bastante água (06 a 08 copos
ou 1,5 a 2L) durante todos os dias de tratamento com
Venclexta^® (venetoclax), especialmente nos dois dias
anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do
tratamento da sua primeira dose de Venclexta^®
(venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

Beba bastante água durante a administração de
Venclexta^® (venetoclax), isso ajuda a reduzir o risco da
Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de
tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a
acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de
comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias
determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de
cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da
quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos
dias marcados com “Beba água”.

Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit), laranja-azeda
(inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando
Venclexta^® (venetoclax). Estes produtos podem aumentar a
quantidade de venetoclax no sangue.

Posologia do Venclexta

Leucemia Linfocítica Crônica

Venclexta^® (venetoclax) é um medicamento de uso
crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente.
O seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu
medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu
médico.

Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de
Venclexta^® (venetoclax) por uma semana e gradualmente,
seu médico aumentará a dose nas quatro semanas seguintes até a dose
padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e
sempre no mesmo horário.

Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com
Venclexta^® (venetoclax), o seu médico pode optar por
reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer
medicamento que você esteja, ou possa estar tomando.

A dose inicial de Venclexta^® (venetoclax) comprimidos
revestidos é de 20 mg (dois comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia,
por sete dias (Semana 01).

A dose de Venclexta^® (venetoclax) deve ser
administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante
o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de
manutenção de 400 mg (quatro comprimidos de 100 mg) a partir da
Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento
de dose em cinco semanas, durante o primeiro mês de tratamento é
desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do
volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 01. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês
de tratamento em pacientes com LLC

Leucemia Mielóide Aguda

A dose de Venclexta^® (venetoclax) para o tratamento
de pacientes com Leucemia Mielóide Aguda depende do agente de
combinação. O esquema posológico de Venclexta^®
(venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na
Tabela a seguir (Tabela 02). Iniciar o agente hipometilante ou
citarabina em baixa dose no Dia 1.

Tabela 02. Cronograma de dosagem para a fase de
Escalonamento de Dose em Pacientes com LMA

Venclexta^® (venetoclax), em combinação com um agente
hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até
que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável sejam
observadas.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral
(SLT)

Pacientes tratados com Venclexta^® (venetoclax) podem
desenvolver SLT. Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes
específicos sobre o seu gerenciamento.

Leucemia Linfocítica Crônica

Venclexta^® (venetoclax) pode causar uma redução
rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas
primeiras cinco semanas, durante o escalonamento da dose no
primeiro mês de tratamento. Podem ocorrer alterações nos
eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento
rápido pelo seu médico, já nas primeiras 06- 08 horas após a
primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores,
incluindo comorbidades. Pacientes com uma alta carga tumoral (por
exemplo, qualquer linfonodo com diâmetro maior ou igual a 5 cm ou
uma contagem absoluta de linfócitos alta [CAL ≥ 25×109 /L]) tem um
risco elevado de SLT quando o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax) é iniciado. A função renal reduzida
(clearance de creatinina [CrCl]lt;80 mL/min) aumenta ainda
mais este risco. O risco pode diminuir com a diminuição da carga
tumoral durante o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax).

O médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo
avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada).
Avaliações da composição sanguínea (creatinina, ácido úrico,
potássio, fósforo e cálcio) devem ser realizadas em todos os
pacientes, como também a correção de anormalidades preexistentes
antes do início do tratamento com Venclexta^®
(venetoclax).

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral

Leucemia Linfocítica Crônica

As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser seguidas
pelo seu médico. Caso haja um aumento geral do risco, devem-se
empregar medidas mais intensas (incluindo hospitalização).

Hidratação:

Garantir hidratação adequada antes do início do tratamento com
Venclexta^® (venetoclax) e durante o escalonamento de
dose, especialmente no primeiro dia de cada escalonamento de dose.
A administração intravenosa de fluídos é indicada baseando-se no
risco geral de SLT ou para pacientes que não mantêm uma hidratação
oral adequada.

Agentes anti-hiperuricêmicos:

Administrar agentes que reduzem o ácido úrico (por exemplo,
alopurinol) em pacientes que apresentarem altos níveis de ácido
úrico ou risco de SLT. Iniciar o tratamento entre 2 e 3 dias
antes do início da terapia com Venclexta^® (venetoclax) e
considerar a continuação durante o escalonamento de dose.

Avaliações laboratoriais

Pré-dosagem:

Para todos os pacientes, monitorar a composição sanguínea antes
do início do tratamento com Venclexta^® (venetoclax) para
avaliar a função renal e para corrigir anormalidades preexistentes.
Verificar a composição sanguínea antes do início de cada
escalonamento de dose de Venclexta^® (venetoclax).

Pós-dosagem:

Para pacientes com risco de SLT, monitorar a composição
sanguínea nas 06-08 horas e 24 horas após o início do uso de
Venclexta^® (venetoclax). Corrigir prontamente as
anormalidades de eletrólitos e não administrar a próxima dose até
que os resultados da composição sanguínea de 24 horas seja
avaliada. Seguir o mesmo cronograma de monitoramento no início da
dose de 50 mg e, em seguida, para os pacientes que continuam em
risco, em doses subsequentes de escalonamento. Os exames de sangue
devem ser realizados durante as primeiras 05 semanas de tratamento
para o acompanhamento dos eventos adversos.

Hospitalização

Com base na avaliação médica, alguns pacientes, especialmente os
que apresentam um risco maior de SLT, podem exigir hospitalização
na primeira dose de Venclexta^® (venetoclax) para medidas
profiláticas mais intensivas e monitoramento após as primeiras 24
horas. Considerar a hospitalização também para cada escalonamento
de dose subsequente baseando-se na reavaliação do risco.

Leucemia Mielóide Aguda

As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser
adotadas:

• Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos
  lt;25 × 109 / L antes do início da terapia com
  Venclexta^® (venetoclax) e pode ser necessária a
  citorredução antes do início do tratamento.
• Todos os pacientes devem receber medidas profiláticas,
  incluindo hidratação adequada e agentes anti-hiperuricêmicos antes
  do início da primeira dose e durante a fase de escalonamento de
  dose.
• Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo,
  cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes
  do início do tratamento com Venclexta^®
  (venetoclax).
• Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para SLT na
  pré-dose, 6 a 8 horas após cada nova dose durante o escalonamento
  de dose, e 24 horas após atingir a dose final.
• Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo,
  blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis
  elevados de LDH no pre-tratamento inicial ou redução da função
  renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo
  aumento da monitorização laboratorial e redução da dose
  inicial.

Alteração da Dose Baseada na Toxicidade

Leucemia Linfocítica Crônica

Pode ser necessário a interrupção e/ou redução da dose pelo seu
médico. Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais
de uma semana durante as primeiras 05 semanas de escalonamento de
dose ou por mais de duas semanas após completar a fase de
escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT)
deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução
será com uma dose reduzida (por exemplo, por todas ou por algumas
etapas de escalonamento de dose).

Alteração da Dose pela Síndrome da Lise Tumoral
(SLT)

Se o paciente apresentar alterações na composição sanguínea que
sugerem a SLT, o médico deverá interromper a dose do dia seguinte.
Se as alterações forem resolvidas dentro de 24-48 horas da última
dose, retome o tratamento com Venclexta^® (venetoclax)
com a mesma dose. Para eventos de SLT clínicos ou alterações na
composição sanguínea que exigem mais de 48 horas para resolução,
reiniciar o tratamento com uma dose reduzida.

Alteração da Dose por outras toxicidades

Interromper o tratamento com Venclexta^® (venetoclax)
por qualquer toxicidade não-hematológica de grau 3 ou 4, febre ou
infecção por neutropenia de grau 3 ou 4, toxicidade hematológica de
grau 4, exceto linfopenia. Para reduzir o risco de infecção
associado com neutropenia, pode ser coadministrado à
Venclexta^® (venetoclax) um fator estimulador de colônia
de granulócitos (G-CSE), se clinicamente indicado. Uma vez que a
toxicidade diminua para grau 01 ou para o nível basal, a terapia
com Venclexta^® (venetoclax) pode ser retomada com a
mesma dose.

Se a toxicidade reaparecer, e por qualquer ocorrência
subsequente, siga as diretrizes de redução de dose da Tabela 2
quando o tratamento for retomado com Venclexta^®
(venetoclax) após a sua resolução. Pode ocorrer uma redução de dose
maior a critério do médico.

Para pacientes que necessitam de uma redução de dose menor que
100 mg por mais de duas semanas, considerar a interrupção do
tratamento com Venclexta^® (venetoclax).

Tabela 03. Redução de Dose pela Toxicidade durante o
tratamento com Venclexta® (venetoclax)

^a Continue a dose de retomada por uma semana antes de
aumentar a dose.

Leucemia Mielóide Aguda

Realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente
através do grau das citopenias. O manejo de algumas reações
adversas podem requerer a interrupção da dose ou a descontinuação
permanente de Venclexta^® (venetoclax). A Tabela a seguir
mostra as diretrizes de modificação de dose para toxicidades
hematológicas.

Tabela 04. Modificações de dose recomendadas para
toxicidades^a

^a As reações adversas foram classificadas usando a
classificação NCI CTCAE versão 4.0

Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da
CYP3A

O uso concomitante de Venclexta^® (venetoclax) com
inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumentou a exposição de
venetoclax (ex: Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no
início ou durante a fase de escalonamento de dose. Em pacientes com
LLC, o uso concomitante de Venclexta^® (venetoclax) e um
inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase
de escalonamento de dose.

Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser
utilizado, Siga as recomendações para gerenciar as interações
medicamentosas que são apresentadas na Tabela 05. Monitorar de
perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidade.

A mesma dose de Venclexta^® (venetoclax) deve ser
retomada entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da
CYP3A.

Tabela 05. Gerenciamento do potencial de interações de
Venclexta^® (venetoclax) com Inibidores da
CYP3A

^a Nos pacientes com LLC, evitar o uso concomitante de
Venclexta^® (venetoclax) com inibidores fortes ou
moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a
dose de Venclexta^® (venetoclax) conforme descrito na
Tabela 05.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Venclexta?

Se você se esquecer de tomar uma dose de Venclexta^®
(venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente
toma, deverá tomá-la assim que possível, retomando o tratamento
normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário
habitual.

Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 08 horas do
horário em que normalmente toma, entre em contato com o seu médico.
A dose esquecida não deverá ser tomada, retomando o esquema de
administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de
dose e o horário habitual.

Se você vomitar após a tomada da dose, não deverá ser tomada uma
dose adicional no dia. A próxima dose prescrita deverá ser tomada
no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Venclexta

Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Pacientes com uma elevada carga tumoral (quantidade de células
cancerosas no corpo), apresentaram SLT quando tratados com
Venclexta^® (venetoclax), um evento adverso grave que
pode levar à morte. A SLT é causada pela ruptura rápida das células
cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o
seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias
químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) no sangue.
Altos níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins
e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal ou morte
súbita. As alterações no sangue que podem levar a SLT podem não ter
sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de
tratar e prevenir a SLT.

Os sintomas que podem estar associados com a morte
celular rápida ou a SLT são:

Febre, calafrios, náuseas, vômitos, confusão, falta de ar,
convulsão, arritmia cardíaca, urina escura ou turva, cansaço pouco
comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar
qualquer um destes sintomas, contate o seu médico
imediatamente.

Antes de começar a utilizar Venclexta^® (venetoclax),
o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma
tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É
importante manter os agendamentos programados para exames de
sangue. Para ajudar a evitar a SLT, beber 06 a 08 copos
(aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a
partir dos dois dias anteriores e no dia da sua primeira dose de
Venclexta^® (venetoclax), e a cada vez que a dose for
aumentada.

Venclexta^® (venetoclax) pode causar uma rápida
redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no
início e durante a fase de escalonamento de dose. Podem ocorrer
alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido
gerenciamento, logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de
Venclexta^® (venetoclax) e em cada aumento de dose.

O risco de SLT é constante com base em vários fatores, incluindo
comorbidades. Pacientes com uma elevada carga tumoral estão em
maior risco de SLT quando o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax) é iniciado. Uma função renal reduzida aumenta ainda
mais este risco. O médico deve avaliar os pacientes quanto ao risco
de SLT e pode dar-lhe medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. O
seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a
administração de fluídos por via intravenosa (IV), realizar exames
de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar a
composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O
médico poderá interromper a dose se for necessário ou empregar
medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento
frequente e hospitalização) com o aumento global do risco.

O uso concomitante de Venclexta^® (venetoclax) e um
inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de
venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a
fase de escalonamento de dose.

Neutropenia

Foi apresentada neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do
organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes tratados com
Venclexta^® (venetoclax). Em pacientes com LMA,
neutropenia de Grau 3 ou 4 são comuns antes do início do
tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com um agente
hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode
recorrer com ciclos subseqüentes da terapia. Durante todo o período
do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados
pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são
recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas
medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal
de infeção e o uso profilático de fatores de crescimento (por
exemplo, G-CSF).

Imunizações

A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus
atenuado durante e após o uso de Venclexta^® (venetoclax)
não foram estudadas. Vacinas vivas não devem ser administradas
durante e após o tratamento com Venclexta^® (venetoclax)
até a recuperação das células B.

Dados em animais

Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal, Venclexta^®
(venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas
grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e
subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os
respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi
associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do
peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de
aproximadamente 1,2 vezes à exposição AUC humana na dose
recomendada). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu
toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna
de aproximadamente 0,2 vezes à exposição AUC humana na dose
recomendada). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou
coelhas.

Reprodução

Mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de
gravidez antes do início de Venclexta^® (venetoclax).
Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo
efetivo durante todo o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos
resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode
ser comprometida pelo tratamento com Venclexta^®
(venetoclax).

Efeito na habilidade de dirigir ou operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de
Venclexta^® (venetoclax) na habilidade de dirigir ou
operar máquinas. Venclexta^® (venetoclax) tem pouca ou
nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Abuso de drogas e dependência

Não há dados disponíveis quanto ao uso de Venclexta^®
(venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas.

Reações Adversas do Venclexta

Experiência durante os estudos clínicos

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) baseia-se em
dados obtidos de 352 pacientes tratados com Venclexta^®
(venetoclax) em dois estudos clínicos de Fase 2 e um de Fase 1. Os
estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo
212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram
falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes
foram tratados com 400 mg de Venclexta^® (venetoclax) em
monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.
As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que
não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e
neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos
adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9%
dos pacientes.

Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13%
dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos
ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais
frequentes (≥ 4%), a neutropenia foi o evento adverso identificado
que levou a reduções de dose ou interrupções (5% e 4%,
respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por
frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10);
comum (≥1/100 a lt;1/10); incomum (≥1/1.000 a lt;1/100); raro
(≥1/10,000 a lt;1/1.000); muito raro (lt;1/10.000); desconhecida
(não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de
cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados
em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com
pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único,
Venclexta^® em monoterapia são apresentadas
abaixo:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Meutropenia^a , anemia^b ,
linfopenia^c.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Neutropenia febril.

Alterações gastrointestinais

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Diarreia, vômito, náusea, constipação.

Alterações gerais e condições do local de
aplicação

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Fadiga.

Infecções e infestações

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Infecção do trato respiratório superior, pneumonia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecção do trato urinário.

Investigações

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Aumento da creatinina no sangue.

Alterações no metabolismo e
nutrição^d

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Hipercalemia^e, hiperfosfatemia^f,
hipocalcemia^g.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Síndrome da Lise Tumoral^h ,
hiperuricemiaⁱ.

^a 

Neutropenia:

diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos
responsáveis pela defesa do organismo).
^b

Anemia:

diminuição de hemoglobina.
^c

Linfopenia:

diminuição da contagem de linfócitos.
^d Reações adversas para este sistema corporal são
relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de
dose de 05 semanas e profilaxia de SLT e monitoramento de dose
descrito na seção.
^e

Hipercalemia:

aumento de potássio no sangue.
^f

Hiperfosfatemia:

aumento do fósforo no sangue.
^g

Hipocalcemia:

diminuição do cálcio no sangue.
^h Reportados como evento de Síndrome da Lise
Tumoral.
ⁱ

Hiperuricemia:

aumento de ácido úrico no sangue.

Experiência durante os estudos clínicos em
LMA

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) (dose diária
de 400 mg) em combinação com agentes hipometilantes (azacitidina
[n=84] ou decitabina [n=31]) e Venclexta^® (venetoclax)
(dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose
(n= 82) é baseada em dois estudos não randomizados de pacientes com
LMA recémdiagnosticados.

A duração média da exposição de pacientes em tratamento com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina e
decitabina foi de 6,4 meses (intervalo: 0,1 a 31,9 meses) e 5,7
meses (intervalo: 0,5 a 35,8 meses), respectivamente. A duração
média da exposição em pacientes em tratamento com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em
baixa dose foi de 4,2 meses (intervalo: 0,2 a 29,2 meses).

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina
foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com decitabina
foram de 6,5% (2/31) e 9,7% (3/31), respectivamente.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com
Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em
baixa dose foram de 6,1% (5/82) e 14,6% (12/82),
respectivamente.

Estudo M14-358

Em combinação com azacitidina

As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) de qualquer grau
foram náusea, diarreia, trombocitopenia, constipação, neutropenia,
edema periférico, neutropenia febril, vômitos e fadiga e
pneumonia.

Eventos adversos graves foram relatados em 73% dos pacientes. As
reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia
febril e pneumonia.

Descontinuação devido a eventos adversos ocorreu em 19% dos
pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à
interrupção do tratamento (≥2%) foram neutropenia febril e
pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em
61% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram
à interrupção da dose (≥2%) foram neutropenia febril, contagem
de neutrófilos diminuída, neutropenia, pneumonia e
trombocitopenia.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 10% dos
pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à redução da
dose (≥2%) foi diminuição da contagem de neutrófilos.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por
frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10);
comum (≥1/100 a lt;1/10); incomum (≥1/1.000 a lt;1/100); raro
(≥1/10,000 a lt;1/1.000); muito raro (lt;1/10.000); desconhecida
(não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de
cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados
em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas notificadas em pacientes
recém-diagnosticados com AML recebendo Venclexta^®
(venetoclax) em combinação com azacitidina são apresentadas
abaixo.

^a

Trombocitopenia:

diminuição na contagem de plaquetas.
^b

Neutropenia:

diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos
responsáveis pela defesa do organismo).
^c

Anemia:

diminuição de hemoglobina.
^d

Pneumonia:

pneumonia atípica / consolidação pulmonar / Pneumocystis
jirovecii pneumonia / pneumonia influenza / pneumonia legionela /
pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia viral
respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella / infecção
pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

Em combinação com decitabina

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau
foram trombocitopenia, neutropenia febril, náusea, constipação,
fadiga, pneumonia, diarreia, neutropenia, vômitos e edema
periférico.

Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As
reações adversas mais frequentes (≥5%) foram neutropenia febril,
pneumonia, bacteremia e sepse.

Descontinuação devido a eventos adversos ocorreru em 23% dos
pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à interrupção
do tratamento (≥ 5%) foi pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em
55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram
à interrupção da dose (≥ 5%) foram neutropenia febril, contagem de
neutrófilos diminuída e pneumonia.

Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos
pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por
frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10);
comum (≥1/100 a lt;1/10); incomum (≥1/1.000 a lt;1/100); raro
(≥1/10,000 a lt;1/1.000); muito raro (lt;1/10.000); desconhecida
(não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de
cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados
em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas notificadas em pacientes
recém-diagnosticados com AML recebendo Venclexta^®
(venetoclax) em combinação com decitabina são apresentadas
abaixo.

^a

Trombocitopenia:

diminuição na contagem de plaquetas.
^b

Neutropenia:

diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos
responsáveis pela defesa do organismo).
^c

Anemia:

diminuição de hemoglobina.
^d

Pneumonia:

pneumonia atípica / consolidação pulmonar / Pneumocystis
jirovecii pneumonia / pneumonia influenza / pneumonia
legionela / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica /
pneumonia viral respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella /
infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

Anormalidades Laboratoriais

A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns
relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades
laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início
do tratamento.

Tabela 06: Anormalidades laboratoriais novas ou que se
agravam com Venclexta^® (venetoclax). Relatado em ≥40%
(qualquer grau) ou ≥10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA
tratados com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com
um agente hipometilante.

^a Inclui anormalidades laboratoriais novas ou que
agravam-se, ou agravam-se a partir de uma linha de base
desconhecida.

M14-387

Em combinação com citarabina em baixa dose

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau
foram náusea, trombocitopenia, diarreia, neutropenia, neutropenia
febril, fadiga, constipação e vômitos.

Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As
reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia
febril, pneumonia e sepse.

Descontinuação devido a eventos adversos ocorreram em 29% dos
pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à
interrupção do tratamento (≥2%) foram trombocitopenia e sepse.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em
55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram
à interrupção da dose (≥2%) foram trombocitopenia, neutropenia,
neutropenia febril, vômitos, pneumonia e sepse.

Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos
pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de
dose (≥2%) foi a trombocitopenia.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por
frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10);
comum (≥1/100 a lt;1/10); incomum (≥1/1.000 a lt;1/100); raro
(≥1/10,000 a lt;1/1.000); muito raro (lt;1/10.000); desconhecida
(não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de
cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados
em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas notificadas em pacientes
recém-diagnosticados com AML recebendo Venclexta^®
(venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose são
apresentadas abaixo.

^a

Trombocitopenia:

diminuição na contagem de plaquetas.
^b

Neutropenia:

diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos
responsáveis pela defesa do organismo).
^c

Anemia:

diminuição de hemoglobina.
^d

Pneumonia:

pneumonia atípica / consolidação pulmonar / Pneumocystis
jirovecii pneumonia / pneumonia influenza / pneumonia
legionela / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica /
pneumonia viral respiratória sincicial / pneumonia por klebsiella /
infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

Anormalidades Laboratoriais

A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns
relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades
laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início
do tratamento.

Tabela 07. Anormalidades laboratoriais novas ou que se
agravam com Venclexta^® (venetoclax). Relatado em ≥40%
(qualquer grau) ou ≥10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA
tratados com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com
um agente hipometilante

^a Inclui anomalias laboratoriais novas ou que
agravam-se, ou agravam-se a partir de uma linha de base
desconhecida.

Importantes Reações Adversas

Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado
quando se inicia a terapia com Venclexta^®
(venetoclax).

Leucemia Lnfocítica Crônica

Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de
dose, pacientes que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais
curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT
foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo
dois eventos fatais e três eventos de insuficiência renal aguda,
com um paciente necessitando de diálise.

O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e
alteração para medidas de profilaxia e monitoramento. Nos
estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo
linfático com medida ≥ 10 cm ou com uma CAL ≥ 25×109 /L e qualquer
nódulo linfático com medida ≥ 5 cm foram hospitalizados para
permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro
dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de
dose.

Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg
e aumentando por mais de 05 semanas até uma dose diária de 400 mg,
a taxa de SLT foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial
(anormalidades laboratoriais que se reuniram em ≥ 2 dos seguintes
critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio gt; 6 mmol/L,
ácido úrico gt; 476 µmol/L, cálcio lt; 1,75 mmol/L ou fósforo gt;
1,5 mmol/L ou quando reportados como eventos de SLT) e ocorreram em
pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou com
uma CAL ≥ 25×109 /L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de
5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com
consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda,
arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os
pacientes tiveram uma CrCl ≥ 50 mL/min.

Leucemia Mieloide Aguda

Em combinação com azacitidina ou decitabina
(M14-358)

Não foram reportados eventos laboratoriais ou clínicos de SLT
com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com
azacitidina ou decitabina com a implementação do cronograma de
escalolamento de dose em adição às medidas padrão de profilaxia e
monitoramento.

Em combinação com citarabina em baixa dose
(M14-387)

A incidência de SLT foi de 2,4% (2/82) com Venclexta^®
(venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose com a
implementação do cronograma de escalonamento de dose em adição às
medidas padrão de profilaxia e monitoramento, Todos os eventos de
SLT foram laboratoriais, não houve relatos de eventos clínicos e
todos os pacientes foram capazes de atingir a dose alvo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Venclexta

Gravidez

Venclexta^® (venetoclax) não deve ser utilizado
durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados
sobre o uso de Venclexta^® (venetoclax) em mulheres
grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e
fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

A excreção no leite humano de Venclexta^® (venetoclax)
ou seus metabólitos é desconhecida. Dados disponíveis em estudos
com animais mostraram excreção de venetoclax / metabólitos de
venetoclax no leite desses animais. O risco para recém-nascidos
e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser
descontinuada durante o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax).

Uso em crianças

A segurança e eficácia de Venclexta^® (venetoclax) em
crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi
estabelecida.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes
idosos (≥65 anos).

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com
insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para
pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CrCl ≥ 30
mL/min). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com
insuficiência renal grave (CrCl lt; 30 mL/min) ou em pacientes em
diálise.

Pacientes com função renal diminuída (CrCl lt; 80 mL/min) podem
exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o
risco de SLT quando o tratamento com Venclexta^®
(venetoclax) for iniciado.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática leve ou moderada.

Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em
pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses
pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de
toxicidade.

Composição do Venclexta

Cada comprimido revestido de
Venclexta^® de 10 mg contém

10 mg de venetoclax.

Excipientes:

 copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato
de cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada,
álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de
ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de Venclexta^® de 50
mg contém

50 mg de venetoclax.

Excipientes:

copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de
cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool
polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro
amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de Venclexta^® de
100 mg contém

100 mg de venetoclax.

Excipientes:

 copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato
de cálcio dibásico, estearilfumarato de sódio, água purificada,
álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de
ferro amarelo.

Apresentação do Venclexta

Tratamento inicial 1º mês

Caixa com 42 comprimidos revestidos divididos em 4
embalagens semanais contendo:

Tratamento semanal avulso de 10 mg

Cartela amarela contendo 14 comprimidos revestidos com 10 mg de
Venclexta^®.

Tratamento semanal avulso de 50 mg

Cartela rosa contendo 7 comprimidos revestidos com 50 mg de
Venclexta^®.

Tratamento mensal de manutenção

Embalagem contendo 120 comprimidos revestidos com 100 mg de
Venclexta^®.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Venclexta

Doses diárias de até 1200 mg de Venclexta^®
(venetoclax) foram avaliadas em estudos clínicos. Não há nenhuma
experiência de superdosagem nos estudos clínicos. Se uma
superdosagem for suspeita, o tratamento deve consistir em medidas
gerais de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Venclexta

Efeitos de outros medicamentos em Venclexta^®
(venetoclax)

Venclexta^® (venetoclax) é predominantemente
metabolizado pela enzima CYP3A4.

Inibidores da CYP3A

A coadministração de cetoconazol aumentou a C_max de
venetoclax em 130% e a AUC∞ em 540%.

A coadministração de ritonavir aumentou a Cmax de venetoclax em
140% e a AUC em 690%.

Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados
isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg
e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de
venetoclax, respectivamente. A AUC24 do venetoclax foi 90% e 144%
maior, respectivamente.

Para pacientes que requerem o uso concomitante de
Venclexta^® (venetoclax) com um forte inibidor da CYP3A
(por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol,
claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por
exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina,
fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo
com a Tabela 05. Os pacientes devem ser monitorados de perto para
sinais de toxicidade ao Venclexta^® (venetoclax).

Retome a dose usual de Venclexta^® (venetoclax) de 2 a
3 dias após a descontinuação do uso dos inibidores da CYP3A.

Produtos a base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e
carambola devem ser evitados durante o tratamento com
Venclexta^® (venetoclax), uma vez que contém inibidores
da CYP3A.

Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp

A coadministração de uma dose única de rifampicina, um inibidor
da OATP1B1 e P-gp, aumenta a C_max de venetoclax em 106%
e a AUC∞ em 78%. Evite o uso concomitante de venetoclax com
inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol,
ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina,
ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento. Se for
necessário utilizar um inibidor da Pgp, monitore atentamente os
sinais de toxicidades.

Indutores da CYP3A

A coadministração de rifampicina uma vez ao dia, um forte
indutor da CYP3A, diminuiu a Cmax de venetoclax para 42% e a AUC∞
para 71%. O uso de Venclexta^® (venetoclax) com fortes
indutores da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína,
rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por
exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina)
deve ser evitado. Considerar tratamentos alternativos com menos
indutores da CYP3A .

Azitromicina 

O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a
Cmax de venetoclax em 25% e o AUC∞ em 35%. Não é necessário ajuste
de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.

Efeitos de Venclexta^® (venetoclax) em outros
medicamentos

Varfarina

Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes
saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina
resultou em um aumento de 18% para 28% na C_max e na AUC∞
da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi usado
em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada
internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes
recebendo varfarina.

Substratos de P-gp

A administração de uma única dose de 100 mg de
Venclexta^® (venetoclax) com digoxina resultou em um
aumento de 35% na C_max de digoxina e um aumento de 9% na
AUC∞ de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de
índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e
sirolimo) com Venclexta^® (venetoclax) deve ser evitada.
Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser
usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes
Venclexta^® (venetoclax).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Venclexta

Resultados de Eficácia

Estudo M13-982

O estudo clínico M13-982¹ foi um estudo
multicêntrico, aberto de braço único de 107 pacientes com LLC
previamente tratados e com a deleção 17p. Dos pacientes, 65,4% eram
do sexo masculino e 97,2% eram brancos. A idade média foi de 67
anos (variação: 37-85 anos), e o tempo médio desde o diagnóstico
foi de 6,8 anos (variação: 0,1 a 32 anos; N=106). O número médio de
tratamentos anteriores para LLC foi de 2 (intervalo: 1-10
tratamentos). No início do estudo, 53,3% dos pacientes tinham um ou
mais nódulos ≥ 5 cm, e 50,5% dos pacientes apresentaram ALC ≥
25 x 10⁹ / L. O estado de performance baseline do ECOG
foi zero para 39,3%, um para 52,3%, e 2 para 8,4% dos
pacientes.

Dos pacientes, 37,4% (34/91) eram refratários à fludarabina,
81,1% (30/37) apresentavam o gene IGHV não mutado, e 23,8% (19/80)
tiveram deleção 11q.

Os pacientes receberam Venetoclax (substância ativa) (substância
ativa) através de uma programação de escalonamento de dose semanal
a partir de 20 mg e aumentando até 50 mg, 100 mg, 200
mg e, finalmente, 400 mg uma vez por dia. Os pacientes continuaram
a receber 400 mg de Venetoclax (substância ativa) por via oral, uma
vez ao dia, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O
tempo médio de tratamento no momento da avaliação foi de 12,1 meses
(variação: 0-21,5 meses).

O desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global
(ORR) como avaliado por uma Comissão de Revisão Independente (IRC)
usando o Workshop Internacional para Leucemia Linfocítica Crônica
(IWCLL) atualizadas pelas diretrizes do Grupo de Trabalho
patrocinado pela National Cancer Institute (NCI-WG) (2008). Os
resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 01.

Tabela 01. Resultados de eficácia do Estudo
M13-982

^a Um paciente não apresentava deleção 17p.
CI: intervalo de confiança.
CR: remissão completa.
CRi: remissão completa com recuperação incompleta da medula
óssea.
DOR: duração da resposta.
IRC: Comitê de Revisão Independente.
nPR: remissão nodular parcial.
ORR: taxa de resposta global (CR + CRi + nPR + PR).
PR: remissão parcial.

A doença residual mínima (MRD) foi avaliada por citometria de
fluxo em 45 dos 107 pacientes que alcançaram a remissão completa
(CR), a remissão completa com a recuperação incompleta da medula
óssea (CRi), ou remissão parcial (PR) com a doença permanecendo
limitada com o tratamento de Venetoclax (substância ativa)
(substância ativa). O ponto de corte para um estado negativo era
uma célula de LLC por 104 leucócitos na amostra (isto é, um valor
de MRD de lt;10^-4 foi considerado MRD negativo).
Dezessete por cento (18/107) dos pacientes estavam com MRD negativo
no sangue periférico, incluindo 06 pacientes que eram também MRD
negativo na medula óssea.

Houve 73 pacientes que completaram a avaliação do estado de
saúde global (GHS) e 76 pacientes que completaram as avaliações de
Funcionamento emocional (FE) e Social (FS) no questionário EORTC
QLQ-C30, tanto no baseline quanto na semana 24. Houve 74 e 77
pacientes, respectivamente, que completaram as avaliações do papel
funcional (RF) e a da escala de sintomas de fadiga, tanto no
baseline quanto na semana 24. Após o tratamento com Venetoclax
(substância ativa) (substância ativa), os pacientes apresentaram
melhora no GHS (16%), FE (10,6%), FS(17,1%), RF (16,2%), e a
pontuação de sintomas de fadiga (17,5%) na semana 24. As melhoras
nestas medidas já foram observadas a partir da semana 04.

Estudo M14-032

O estudo M14-032^2,3 foi um estudo aberto,
multicêntrico que avaliou a eficácia de Venetoclax (substância
ativa) (substância ativa) em pacientes com LLC previamente tratados
e que haviam progredido durante ou após o uso de ibrutinibe (Braço
A) ou idelalisibe (Braço B). Os pacientes receberam uma dose diária
de 400 mg de Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) após
a fase de escalonamento de dose. Os pacientes continuaram a receber
Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) 400 mg, uma vez ao
dia, até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável fosse
observada.

A eficácia foi avaliada por uma Comissão de Revisão Independente
(IRC) utilizando o Workshop Internacional para Leucemia Linfocítica
Crônica (IWCLL) atualizadas pelas diretrizes do Grupo de Trabalho
patrocinado pela National Cancer Institute (NCI-WG). As avaliações
de resposta foram realizadas na Semana 08, Semana 24 e
posteriormente, a cada 12 semanas para os 64 pacientes da coorte
principal, enquanto os pacientes recrutados na coorte de expansão
tiveram avaliação da doença nas semanas 12 e 36.

Um total de 127 pacientes foram recrutados no estudo: 64
pacientes no coorte principal (43 previamente com ibrutinibe, 21
previamente com idelalisibe) e 63 pacientes no coorte de expansão
(48 previamente com ibrutinibe, 15 previamente com idelalisibe). A
idade média dos pacientes era 66 anos (intervalo: 28-85 anos),
70% eram do sexo masculino e 92% eram brancos. O tempo médio desde
o diagnóstico foi de 8,3 anos (intervalo: 0,3- 18,5 anos; N = 96).
O número médio de tratamentos anteriores para LCC foi de 4
(intervalo: 1-15 tratamentos). No baseline, 41% dos pacientes
tinham um ou mais nódulos ≥ 5 cm e 31% dos pacientes apresentavam
CAL ≥25 x 109 / L.

Os dados de eficácia são apresentados com data de corte de 31 de
janeiro de 2017. A eficácia avaliada pelo investigador (N = 108)
incluiu todos os 64 pacientes na coorte principal com mais de 24
semanas de avaliação, 37 pacientes da coorte de expansão com 36
semanas de avaliação e 7 pacientes que haviam progredido antes da
avaliação de 36 semanas. Os resultados de eficácia pelo IRC (N =
97) incluíram 64 pacientes da coorte principal e 33 pacientes da
coorte de expansão.

Os resultados de eficácia para 108 pacientes avaliados pelo
investigador e 97 pacientes avaliados pelo IRC são apresentados na
Tabela 02.

Tabela 02. Resultados de Eficácia para Pacientes que
apresentaram progressão com ibrutinibe ou idelalisibe por IRC no
Estudo M14-032

CI: intervalo de confiança.
CR: remissão completa.
CRi: remissão completa com recuperação incompleta da medula
óssea.
DOR: duração da resposta.
IRC: Comitê de Revisão Independente.
nPR: remissão nodular parcial.
ORR: taxa de resposta global (CR + CRi + nPR + PR).
PR: remissão parcial.

A duração média do tratamento com Venetoclax (substância ativa)
(substância ativa) para 127 pacientes com avaliação do investigador
foi de 10,2 meses (intervalo: 0,1 a 25,6 meses). A duração média do
tratamento com Venetoclax (substância ativa) (substância ativa)
para 97 pacientes com avaliação do IRC foi de 12,3 meses
(intervalo: 0,1 a 25,6 meses). A taxa de DRM negativo no sangue
periférico para todos os 127 pacientes foi de 30% (29/127),
incluindo 5 pacientes que alcançaram DRM negativo na medula
óssea.

Referências Bibliográficas

^1.Stilgenbauer S,
Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax (substância ativa) in
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p
deletion: a multicentre, openlabel, phase 2 study.Lancet Oncol.
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phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):65-75.
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(substância ativa) for patients with chronic lymphocytic leukemia
who progressed during or after idelalisib therapy. Blood. 2018 Apr
12;131(15):1704-1711.

Características Farmacológicas

O ativo de Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) é um
sólido amarelo claro a amarelo escuro com fórmula empírica
C45H50ClN7O7S e peso molecular de 868,44. Venetoclax (substância
ativa) (substância ativa) tem solubilidade muito baixa em água.

O nome químico de Venetoclax (substância ativa) (substância
ativa) é definido como 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1-em-1-il]metil}piperazina-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-
4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida)
e possui a seguinte estrutura química.

Mecanismo de ação

Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) é um potente,
seletivo e oralmente biodisponível inibidor de pequena molécula da
célula de linfoma B (Bcl-2), uma proteína antiapoptótica. A
superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças
malignas hematológicas e tumores sólidos, e tem sido implicada como
um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos.
Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) se liga
diretamente ao canal de ligação-BH3 da Bcl-2, deslocando a proteína
pro-apoptótica BH3 motif-containing como BIM, para iniciar a
permeabilização da membrana mitocondrial externa (MOMP), a ativação
de caspase e, a morte celular programada. Em estudos não clínicos,
Venetoclax (substância ativa) demonstrou atividade citotóxica em
uma grande variedade de células B e outras doenças malignas
hematológicas.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito no intervalo QTc de doses múltiplas de Venetoclax
(substância ativa) (substância ativa) de até 1200 mg uma vez
por dia foi avaliado em um estudo aberto de braço único de 176
pacientes com LLC ou Linfoma não-Hodgkin (NHL) tratados
previamente. Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) não
teve efeito sobre o intervalo QTc e não houve relação entre a
exposição de Venetoclax (substância ativa) e mudanças no intervalo
QTc

Farmacocinética

Absorção

Após múltiplas administrações orais, a concentração plasmática
máxima de Venetoclax (substância ativa) foi atingida em 5-8 horas
após a dose. A AUC no estado estacionário de Venetoclax (substância
ativa) aumentou proporcionalmente no intervalo de doses de
150-800mg. Em condições de refeição com baixo teor de gordura, a
média (± desvio padrão) da C_max no estado estacionário
foi de 2,1 ± 1,1 μg / mL e AUC24 foi de 32,8 ± 16,9 μg • h/mL na
dose de 400 mg uma vez por dia.

Efeito dos Alimentos

A administração com uma refeição de baixo teor de gordura
aumentou a exposição de Venetoclax (substância ativa) em cerca de
3,4 vezes e a administração com uma refeição rica em gorduras
aumentou a exposição de Venetoclax (substância ativa) de 5,1 para
5,3 vezes em comparação com condições de jejum. Venetoclax
(substância ativa) (substância ativa) deve ser administrado durante
as refeições.

Distribuição

Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) é fortemente
ligado às proteínas do plasma humano com fração livre no plasma
lt;0,01 em uma faixa de concentração de 1-30 mM (0,87-26 ug / mL).
A proporção média de sangue para plasma foi de 0,57. A estimativa
da população para o volume aparente de distribuição (Vdss / F) de
Venetoclax (substância ativa) variou de 256 – 321 L em
pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro demonstraram que Venetoclax
(substância ativa) é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4.O
M27 foi identificado como o principal metabólito no plasma, com uma
atividade inibidora da Bcl-2, de pelo menos 58 vezes menor do que
Venetoclax (substância ativa) in vitro.

Eliminação

A estimativa da população para a meia-vida de eliminação da fase
terminal de Venetoclax (substância ativa) foi de aproximadamente 26
horas. Após uma única administração oral de 200 mg de Venetoclax
(substância ativa) radiomarcado (14C) em indivíduos saudáveis, gt;
99,9% da dose foi recuperada nas fezes e lt;0,1% da dose
administrada foi excretada na urina em 9 dias. O Venetoclax
(substância ativa) inalterado representou 20,8% na dose radioativa
administrada e excretada nas fezes. A farmacocinética de Venetoclax
(substância ativa) não muda ao longo do tempo.

Populações especiais

Idade, Raça, Gênero e Peso

Baseando-se na análise farmacocinética populacional, idade,
raça, gênero e peso não afetaram a liberação de Venetoclax
(substância ativa).

Uso pediátrico

A farmacocinética de Venetoclax (substância ativa) não foi
avaliada em pacientes lt; 18 anos.

Insuficiência renal

Com base em uma análise farmacocinética da população, que
incluiu 211 pacientes com insuficiência renal leve (CrCl ≥ 60 e lt;
90 mL/min), 83 pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥30
e lt;60 mL / min) e 210 pacientes com função renal normal (CrCl ≥90
mL / min), as exposições de Venetoclax (substância ativa) em
pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foram
semelhantes àqueles com função renal normal. A farmacocinética de
Venetoclax (substância ativa) não foi estudada em pacientes com
insuficiência renal grave (CrCl lt;30 mL / min) ou indivíduos em
diálise.

Insuficiência hepática

Com base em uma análise farmacocinética da população que incluiu
69 pacientes com insuficiência hepática leve, 7 pacientes com
insuficiência hepática moderada e 429 pacientes com função hepática
normal, as exposições de Venetoclax (substância ativa) foram
semelhantes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada
e função hepática normal. A insuficiência hepática leve foi
definida como bilirrubina total normal total e aspartato
transaminase (AST) gt;que o limite superior normal (ULN) ou
bilirrubina total gt; 1,0 a 1,5 vezes de ULN, insuficiência
hepática moderada como bilirrubina total gt; 1,5 a 3,0 vezes da
ULN, e insuficiência hepática grave como bilirrubina total gt; 3,0
ULN. A farmacocinética de Venetoclax (substância ativa) não foi
estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave.

Interação medicamentosa

Inibidores da CYP3A

A coadministração de 400mg de cetoconazol uma vez ao dia, um
forte inibidor da CYP3A, P-gp e inibidor da BCRP, por 07 dias em 11
pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados previamente aumentou a
C_max de Venetoclax (substância ativa) em 130 % e AUC∞ em
540%.

A coadministração de 50 mg de ritonavir uma vez ao dia, um forte
inibidor da CYP3A, Pgp e inibidor da OATP1/B3B1, por 14 dias em 6
pacientes sádios aumentou a C_max de Venetoclax
(substância ativa) em 140% e AUC∞ em 690%.

Indutores da CYP3A

A coadministração de 600 mg de rifampicina uma vez ao dia, um
forte indutor da CYP3A, por 13 dias em 10 indivíduos saudáveis
diminuiu a C_max de Venetoclax (substância ativa) em 42%
e AUC∞ em 71%.

Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp

A coadministração de 600 mg de rifampicina em dose única, um
inibidor da OATP1B1/1B3 e P-gp, em 11 indivíduos saudáveis aumentou
a C_max de Venetoclax (substância ativa) em 106% e AUC∞
em 78%.

Azitromicina

A co-administração de 500 mg de azitromicina, no primeiro dia
seguida de 250 mg de azitromicina durante 4 dias em 12 indivíduos
saudávei diminuiu a C_max de Venetoclax (substância
ativa) em 25% e a AUC∞ em 35%.

Agentes redutores da acidez gástrica

Com base na análise farmacocinética populacional, agentes
redutores da acidez gástrica (por exemplo, inibidores da bomba de
prótons, antagonistas do receptor H2 e antiácidos) não afetou a
biodisponibilidade de Venetoclax (substância ativa).

Varfarina

Em um estudo de interação medicamento-medicamento em três
voluntários saudáveis, a administração de 400 mg de Venetoclax
(substância ativa) em dose única com 5 mg de varfarina resultou em
um aumento de 18% para 28% na C_max e AUC∞ da R-varfarina
e S-varfarina.

Digoxina

Em um estudo de interação medicamento-mediamento em 10
voluntários saudáveis, a administração de uma dose única de 100 mg
de Venetoclax (substância ativa) com 0,5 mg de digoxina, um
substrato da P-gp, resultou em um aumento de 35% na C_max
da digoxina e um aumento de 9% na AUC∞ da digoxina.

Estudos in vitro

Os estudos in vitro indicaram que Venetoclax
(substância ativa) não é um inibidor ou indutor da CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações
clinicamente relevantes.

O Venetoclax (substância ativa) é um inibidor fraco da UGT1A1
in vitro mas, não é previsto causar uma inibição
clinicamente relevante da UGT1A1. O Venetoclax (substância ativa)
não é um inibidor da UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. O Venetoclax
(substância ativa) é um substrato de P-gp e BCRP, bem como um
inibidor da P-gp e BCRP e fraco inibidor da OATP1B1 in
vitro. Não é esperado que Venetoclax (substância ativa) iniba
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K em concentrações
clinicamente relevantes.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade. Mutagênese e Alterações na
Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Venetoclax
(substância ativa) (substância ativa). Venetoclax (substância
ativa) (substância ativa) não foi mutagênico em um ensaio in
vitro de mutagenicidade bacteriana (Ames), não induziu
anormalidades numéricas ou estruturais em um ensaio in
vitro de anormalidade cromossômicas utilizando linfócitos
periféricos de sangue humano, e não foi clastogênico em um ensaio
in vivo de micronúcleos da medula óssea de ratos em doses
de até 835 mg /kg. O metabolito M27 foi negativo para a atividade
genotóxica nos ensaios in vitro de Ames e de alterações
cromossômicas e em camundongos tiveram efeitos semelhantes ao
Venetoclax (substância ativa) (diminuição de linfócitos e massa de
hemácias), mas de menor magnitude, consistente com sua baixa
potência farmacológica in vitro.

Estudos de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade
foram realizados em camundongos machos e fêmeas. Estes estudos
avaliaram o acasalamento, a fertilização e o desenvolvimento
embrionário por meio de implantação. Não houve efeitos de
Venetoclax (substância ativa) nos ciclos estrais, de acasalamento,
fertilidade, corpo lúteo, implantes uterinos ou embriões vivos por
ninhada em doses de até 600 mg/kg/dia (em camundongos machos e
fêmeas, com aproximadamente 2,8 e 3,2 vezes da exposição AUC humana
na dose recomendada, respectivamente). No entanto, um risco para a
fertilidade masculina humana existe com base na toxicidade
testicular (perda de células germinativas) observada em cães em
todas as doses examinadas (exposições de 0,5 a 18 vezes da
exposição AUC humana na dose recomendada). A reversibilidade deste
achado não foi demonstrada.

Toxicidade e/ou Farmacologia Animal

Além da perda de células germinativas testiculares, outras
toxicidades foram observadas em estudos em animais com Venetoclax
(substância ativa) que incluíram reduções dose-dependentes de
linfócitos e massa de glóbulos vermelhos. Ambos os efeitos foram
reversíveis após a interrupção da administração de Venetoclax
(substância ativa), com recuperação dos linfócitos ocorrendo em 18
semanas após o tratamento. As células-B e células-T foram afetadas,
mas as perdas mais significativas ocorreram com células-B. A
diminuição de linfócitos não foi associada com infecções
oportunistas.

Venetoclax (substância ativa) (substância ativa) também causou
necrose de única célula em vários tecidos, incluindo a vesícula
biliar e pâncreas exócrino, sem evidência de ruptura da integridade
do tecido ou disfunção dos órgãos; estes achados foram de mínimos a
leves em magnitude. Após um período de dose de quatro semanas
e subsequente período de recuperação de quatro semanas, a necrose
mínima de única célula ainda estava presente em alguns tecidos e a
reversibilidade não foi avaliada por com períodos mais longos de
dosagem ou de recuperação.

Além disso, depois de aproximadamente três meses de
administração diária em cães, Venetoclax (substância ativa) causou
descoloração branca e progressiva do pêlo, devido à perda de
pigmento melanina no cabelo. Não foram observadas alterações na
qualidade do revestimento do pêlo ou da pele, nem em outros tecidos
pigmentados examinados (por exemplo, a íris e o fundo ocular do
olho). A reversibilidade das alterações do pêlo não tem sido
avaliada em cães.

Em ratos fêmeas grávidas, a exposição sistêmica materna (AUC) ao
Venetoclax (substância ativa) foi aproximadamente 14 vezes superior
à exposição em humanos na dose de 400 mg. Níveis mensuráveis de
radioatividade nos tecidos fetais (fígado, trato GI) foram gt; 15
vezes menores que os níveis maternos nos mesmos tecidos. A
radioatividade derivada de Venetoclax (substância ativa) não foi
detectada no sangue fetal, cérebro, olhos, coração, rim, pulmão,
músculo ou medula espinhal.

Venetoclax (substância ativa) foi administrado (dose única; 150
mg / kg por via oral) em ratos lactentes 8-10 dias de parto. O
Venetoclax (substância ativa) identificado no leite foi 1,6 vezes
menor do que no plasma. A droga principal (Venetoclax (substância
ativa)) representou a maior parte do total de material relacionado
ao medicamento no leite, com níveis vestigiais de três
metabólitos.

Cuidados de Armazenamento do Venclexta

Venclexta^® (venetoclax) deve ser mantido em sua
embalagem original e armazenado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30°C).

Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com
comprimidos revestidos de 100 mg): Após aberto, válido por 29
dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido 10 mg

O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é
apresentado como comprimido redondo, biconvexo de coloração amarelo
claro, com gravação “V” em um dos lados e “10” em outro.

Comprimido 50 mg

O comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é
apresentado como comprimido oblongo, biconvexo de coloração bege,
com gravação “V” em um dos lados e “50” em outro.

Comprimido 100 mg

O comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é
apresentado como comprimido oblongo, biconvexo de coloração amarelo
claro, com gravação “V” em um dos lados e “100” em outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Venclexta

MS: 1.9860.0014

Farm. Resp.:

Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP nº 24762

Fabricado por:

AbbVie Ireland NL B.V.
Sligo – Irlanda

Embalado por:

AbbVie Inc. 1 N Waukegan Road
Illinois – EUA

Importado por:

AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C
São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.

Venclexta, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.