Azacitidina Bula

Azacitidina

Contraindicação do Azacitidina

Azacitidina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com
hipersensibilidade conhecida a azacitidina ou manitol. Azacitidina
(substância ativa) é também contraindicado em pacientes com tumores
hepáticos malignos avançados.

Como usar o Azacitidina

Preparação de Azacitidina (substância
ativa)

Azacitidina (substância ativa) é uma droga citotóxica e, assim
como outros compostos potencialmente tóxicos, cautela deve ser
tomada durante a manipulação e preparação de suspensões de
Azacitidina (substância ativa).

Se Azacitidina (substância ativa) reconstituído entrar em
contato com a pele, lave muito bem com água e sabão imediatamente.
Se entrar em contato com membranas mucosas, enxágüe muito bem com
água.

O frasco ampola de Azacitidina (substância ativa) é para uso
único e não contém conservantes. Porções não utilizadas de cada
frasco devem ser adequadamente descartadas. Não armazene qualquer
porção não usada para administração posterior.

Preparação para Administração Subcutânea

Azacitidina (substância ativa) deve ser reconstituído
assepticamente com 4 mL de água estéril para injeção. O diluente
deve ser injetado lentamente no frasco. Agite vigorosamente o
frasco ou rotacionando até obter uma suspensão uniforme. A
suspensão será turva. A suspensão resultante irá conter 25 mg/mL de
azacitidina. Não filtre a suspensão após a reconstituição. Fazer
isso pode remover a substância ativa.

Preparação para Administração Subcutânea
Imediata:

Doses maiores que 4 mL devem ser divididas igualmente em duas
seringas. O produto pode ser mantido à temperatura ambiente por até
uma hora, mas deve ser administrado dentro de 1 hora após a
reconstituição.

Preparação para Administração Subcutânea
Retardada:

O produto reconstituído pode ser mantido no frasco ou ser
retirado para uma seringa. Doses maiores que 4 mL devem ser
divididas igualmente em duas seringas. O produto deve ser
refrigerado imediatamente e pode ser mantido sob condições
refrigeradas (2ºC – 8ºC) por até 22 horas. Após remoção das
condições refrigeradas, a suspensão pode ser deixada para
equilibrar a temperatura ambiente por até 30 minutos antes da
administração.

Administração Subcutânea

Para proporcionar uma suspensão homogênea o conteúdo da seringa
deve ser re-suspenso invertendo-se a seringa 2 – 3 vezes e,
vigorosamente rolando a seringa entre as palmas da mão por 30
segundos imediatamente antes da administração.

A suspensão de Azacitidina (substância ativa) é administrada
subcutaneamente. Doses acima de 4 mL devem ser divididas
igualmente em 2 seringas e ser injetadas em 2 locais separados.
Faça um rodízio dos sítios para cada injeção (coxa, abdômen ou
braço superior). Novas injeções devem ser administradas pelo menos
uma polegada a partir de um local antigo e nunca devem ser
administradas em áreas onde o local seja mole, lesionado, vermelho
ou rígido.

Manipulação e descarte

Procedimentos para a manipulação e descarte de drogas anticâncer
devem ser aplicados. Várias orientações sobre este assunto foram
publicadas. Não existe nenhum acordo geral de que todos os
procedimentos recomendados nas orientações sejam necessários ou
apropriados.

Posologia

Primeiro Ciclo de Tratamento

A dose inicial recomendada para o primeiro ciclo de tratamento,
para todos os pacientes, independentemente dos valores
laboratoriais hematológicos basais, é de 75 mg/m2 por
via subcutânea diariamente, durante sete dias. Os pacientes devem
ser pré-medicados para náusea e vômitos.

Ciclos Subseqüentes de Tratamento

Os ciclos podem ser repetidos a cada quatro semanas. A dose pode
ser aumentada para 100 mg/m2 se nenhum efeito benéfico
for observado após dois ciclos de tratamento e se nenhuma
toxicidade que não seja náusea e vômito ocorrer. É recomendado que
os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 a 6 ciclos. Porém,
resposta completa ou parcial pode requerer mais que 4 ciclos de
tratamento. O tratamento pode continuar desde que o paciente
continue a se beneficiar.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a resposta
hematológica e toxicidade renal, e retardo ou redução de
administração, conforme descrito abaixo, pode ser necessário.

Ajuste de Dose Baseado em Valores Laboratoriais
Hematológicos

Para pacientes com contagens basais de leucócitos (início do
tratamento) ≥ 3,0 x 109/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L
e plaquetas ≥ 75,0 x 109/L, ajuste a dose da seguinte
forma, baseado em contagens nadir para qualquer determinado
ciclo:

Contagens Nadir

% Dose no Próximo Curso

ANC (x109/L)

Plaquetas (x109/L)

lt; 0,5 lt; 25,0 50%
0,5 – 1,5 25,0 – 50,0 67%
gt;1,5 gt;50,0 100%

Para pacientes cujas contagens basais sejam WBC lt; 3,0 x
109/L, ANC lt;1,5 x 109/L e plaquetas lt;
75,0 x 109/L, os ajustes de dose devem ser baseados em
contagens nadir e celularidade de biópsia de medula óssea no
momento do nadir, conforme observado abaixo, a não ser que não
exista nenhuma melhora nítida na diferenciação (porcentagem de
granulócitos maduros seja maior e ANC seja maior que no início
daquele curso) no momento do próximo ciclo, onde a dose de
tratamento atual deve ser continuada.

Se reduções inexplicadas nos níveis de bicarbonato sérico para
menos de 20 mEq/L ocorrerem, a dosagem deve ser reduzida em 50% no
próximo curso. Similarmente, se elevações inexplicadas de BUN ou
creatinina sérica ocorrerem, o próximo ciclo deve ser retardado até
que os valores retornem ao normal ou basal e a dose deve ser
reduzida em 50% no próximo curso de tratamento.

Se tiver ocorrido um nadir, conforme definido na tabela acima o
próximo curso de tratamento deve ser administrado 28 dias após o
início do curso anterior desde que ambas contagens de leucócitos e
contagens de plaquetas sejam gt;25% acima do nadir e em elevação.
Se um aumento gt;25% acima do nadir não for observado ate o dia 28,
as contagens devem ser reavaliadas a cada 7 dias. Se um aumento de
gt;25% não for observado no dia 42, então o paciente deve ser
tratado com 50% da dose programada.

Ajuste de Dose Baseado na Função Renal e Eletrólitos
Séricos

Uso em Pacientes Geriátricos

A azacitidina e seus metabólitos são substancialmente excretados
pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior
em pacientes com função renal comprometida.

Como pacientes idosos possuem maior probabilidade de
apresentarem função renal reduzida, cuidado deve ser tomado na
seleção de dose, e pode ser útil monitorar a função renal.

Reações Adversas do Azacitidina

Reações Adversas Descritas em Outras Seções da
Bula

Anemia, neutropenia, trombocitopenia, creatinina sérica elevada,
insuficiência renal, acidose tubular renal, hipocalemia, coma
hepático.

Reações Adversas que Ocorrem mais Comumente (Via
SC)

Náusea, anemia, trombocitopenia, vômitos, pirexia, leucopenia,
diarréia, fadiga, eritema no local de injeção, constipação,
neutropenia, equimose.

Reações Adversas que mais Freqüentemente (gt;2%)
Resultam em Intervenção Clínica (via SC)

Descontinuação

Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Suspensão da Administração

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pirexia, pneumonia,
neutropenia febril.

Redução de Dose

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados sob condições
muito variáveis, os índices de reações adversas observados nos
ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparados diretamente
aos índices obtidos em ensaios clínicos de outros fármacos e podem
não refletir os índices observados na prática.

Os dados descritos a seguir refletem a exposição ao Azacitidina
(substância ativa) por 443 pacientes com SMD a partir de 4 estudos
clínicos. O estudo de número 1 foi um ensaio controlado com
cuidados de apoio (com administração subcutânea), os estudos de
número 2 e 3 foram estudos de braço único (um com administração
subcutânea e um com administração intravenosa) e o estudo de número
4 foi um ensaio internacional aleatório (com administração
subcutânea).

Nos estudos de número 1, 2 e 3, um total de 268 pacientes foram
expostos ao Azacitidina (substância ativa), incluindo 116 expostos
a 6 ciclos (durante aproximadamente 6 meses) ou mais e 60 foram
expostos a mais de 12 ciclos (durante aproximadamente um ano).
Azacitidina (substância ativa) foi estudado primariamente em
ensaios quer controlado com cuidados de apoio ou ensaios não
controlados (n=150 e n=118 respectivamente).

A população nos estudos com administração subcutânea (n=220),
tinha entre 23 a 92 anos de idade (média de 66,4 anos), 68% eram
pacientes masculinos e 94% eram da raça branca, e tinham SMD ou
leucemia mielóide aguda (LMA). A população no estudo com
administração intravenosa (n=48) tinha entre 35 a 81 anos de idade
(média de 63,1 anos), 65% eram pacientes masculinos e 100% eram da
raça branca. A maioria dos pacientes recebeu doses médias diárias
entre 50 a 100 mg/m2.

No estudo de número 4, um total de 175 pacientes com SMD de
risco mais elevado (principalmente dos tipos AREB e AREB-T) foram
expostos ao Azacitidina (substância ativa). Desses pacientes, 119
foram expostos a 6 ou mais ciclos, e 63 foram expostos a pelo menos
12 ciclos. A idade média desta população era de 68,1 anos (variando
desde 42 a 83 anos de idade), 74% eram pacientes masculinos e 99%,
eram da raça branca. A maioria dos pacientes recebeu doses médias
diárias de Azacitidina (substância ativa) de 75
mg/m2.

A tabela 5 apresenta as reações adversas ocorrendo em pelo menos
5% dos pacientes tratados com Azacitidina (substância ativa)
(administração subcutânea), nos estudos de número 1 e 2. É
importante observar que a duração da exposição foi maior no grupo
tratado com Azacitidina (substância ativa) do que o grupo de
observação, os pacientes receberam Azacitidina (substância ativa)
durante uma média de 11,4 meses, enquanto que o tempo médio no
braço de observação foi de 6,1 meses.

Tabela 5: Reações adversas mais freqüentemente
observadas (≥ 5,0% em todos os pacientes tratados com Azacitidina
(substância ativa), administração subcutânea; estudos de número 1 e
2):

   

Número (%) de pacientes

Classe de sistema de órgãos Termo preferencial
a

Todos Azacitidina (substância ativa)b N=
220

Grupo de observação c N= 92

Distúrbios no sistema circulatório e
linfático

Anemia 153 (69,5) 59 (64,1)
Agravamento da
anemia
12 (5,5) 5 (5,4)
Neutropenia febril 36 (16,4) 4 (4,3)
Leucopenia 106 (48,2) 27 (29,3)
Neutropenia 71 (32,3) 10 (10,9)
Trombocitopenia 144 (65,5) 42 (45,7)

Distúrbios gastrointestinais

Dores abdominais 26 (11,8) 1 (1,1)
Constipação 74 (33,6) 6 (6,5)
Diarréia 80 (36,4) 13 (14,1)
Sangramento
gengival
21 (9,5) 4 (4,3)
Fezes liquefeitas 12 (5,5) 0
Hemorragia oral 11 (5,0) 1 (1,1)
Náuseas 155 (70,5) 16 (17,4)
Estomatite 17 (7,7) 0
Vômitos 119 (54,1) 5 (5,4)

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Dores torácicas 36 (16,4) 5 (5,4)
Contusão no local da
injeção
31 (14,1) 0
Eritema no local da
injeção
77 (35,0) 0
Granuloma no local da
injeção
11 (5,0) 0
Dor no local da
injeção
50 (22,7) 0
Mudanças de pigmentação
no local da injeção
11 (5,0) 0
Prurido no local da
injeção
15 (6,8) 0
Reação no local da
injeção
30 (13,6) 0
Edema no local da
injeção
11 (5,0) 0
Letargia 17 (7,7) 2 (2,2)
Mal-estar 24 (10,9) 1 (1,1)
Pirexia 114 (51,8) 28 (30,4)

Infecções e infestações

Nasofaringite 32 (14,5) 3 (3,3)
Pneumonia 24 (10,9) 5 (5,4)
Infecção do trato
respiratório superior
28 (12,7) 4 (4,3)

Lesões, envenenamento e complicações pelo
procedimento

Hemorragia
pós-procedimento
13 (5,9) 1 (1,1)

Distúrbios metabólicos e de nutrição

Anorexia 45 (20,5) 6 (6,5)

Distúrbios do sistema musculoesquelético e de tecidos
conectivos

Artralgia 49 (22,3) 3 (3,3)
Dores nas paredes
torácicas
11 (5,0) 0
Mialgia 35 (15,9) 2 (2,2)

Distúrbios do sistema nervoso

Vertigem 41 (18,6) 5 (5,4)
Cefaléia 48 (21,8) 10 (10,9)

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade 29 (13,2) 3 (3,3)
Insônia 24 (10,9) 4 (4,3)

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Dispnéia 64 (29,1) 11 (12,0)

Distúrbios cutâneos e nos tecidos
subcutâneos

Pele seca 11 (5,0) 1 (1,1)
Equimose 67 (30,5) 14 (15,2)
Eritema 37 (16,8) 4 (4,3)
Erupções cutâneas 31 (14,1) 9 (9,8)
Nódulo cutâneo 11 (5,0) 1 (1,1)
Urticária 13 (5,9) 1 (1,1)

Distúrbios vasculares

Hematoma 19 (8,6) 0
Hipotensão 15 (6,8) 2 (2,2)
Petéquias 52 (23,6) 8 (8,7)

a Termos múltiplos dos mesmos termos preferenciais
para um paciente são apenas contados uma vez dentro de cada grupo
de tratamento.
b Inclui as reações adversas de todos os pacientes
expostos ao Azacitidina (substância ativa), incluindo os pacientes
depois de terem mudado de grupo, partindo do grupo de
observações
c Inclui as reações adversas apenas do período de
observação; exclui quaisquer eventos adversos ocorridos depois que
os pacientes mudaram de grupo para o grupo recebendo Azacitidina
(substância ativa).

A tabela 6 apresenta as reações adversas ocorrendo em pelo menos
5% dos pacientes tratados com Azacitidina (substância ativa) no
estudo de número 4. Similarmente aos estudos de número 1 e 2 acima,
a duração da exposição ao tratamento com Azacitidina (substância
ativa) foi mais demorada (média de 12,2 meses), quando comparada ao
melhor cuidado de apoio (média de 7,5 meses).

Tabela 6: Reações adversas mais freqüentemente
observadas (≥ 5,0% dos pacientes tratados com Azacitidina
(substância ativa) e o percentual com reações de grau 3/4 conforme
a classificação pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC –
Common Toxicity Criteria), pelo Instituto Nacional de
Câncer dos Estados Unidos (NCI); Estudo de número 4:

a Relatos múltiplos de um mesmo termo preferencial de
um paciente foram apenas contados uma vez dentro de cada
tratamento.

Nos estudos de número 1, 2 e 4 com administração subcutânea de
Azacitidina (substância ativa), as reações adversas de neutropenia,
trombocitopenia, anemia, náuseas, vômitos, diarréia, constipação e
eritema / reação no local da injeção tenderam a aumentar
incidentemente com doses mais elevadas de Azacitidina (substância
ativa). As reações adversas que tiveram a tendência a serem mais
pronunciadas durante os primeiros 1 a 2 ciclos do tratamento
subcutâneo, quando comparados a ciclos mais tardios incluíam
trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vômitos, eritema /
dores / hematoma / reação no local da injeção, constipação,
petéquias, vertigem, ansiedade, hipocalemia e insônia. Não pareceu
haver quaisquer reações adversas que aumentaram em frequência no
curso do tratamento.

De modo geral, as reações adversas foram qualitativamente
similares entre os estudos com administração intravenosa e os com
administração subcutânea.

Em estudos clínicos com administração subcutânea do
Azacitidina (substância ativa), foi informada a ocorrência das
reações adversas graves a seguir a um índice de lt; 5% (e que não
foram descritas nas tabelas 5 ou 6)

Distúrbios no sistema circulatório e
linfático

Agranulocitose, insuficiência medular, pancitopenia e
esplenomegalia.

Distúrbios cardíacos

Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, insuficiência
cardíaca congestiva, parada cardiorrespiratória, cardiomiopatia
congestiva.

Distúrbios oftálmicos

Hemorragia ocular.

Distúrbios gastrointestinais

Diverticulite, hemorragia gastrointestinal, melena, abscesso
perirretal.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Hemorragia no local do cateter, deterioração da saúde física
geral, síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

Distúrbios hepatobiliares

Colecistite.

Infecções e infestações

Abscesso em membro, infecção bacteriana, celulite, blastomicose,
infecção no local da injeção, sepse por Klebsiella, sepse
neutropênica, faringite estreptocócica, pneumonia por Klebsiella,
sepse, choque séptico, bacteremia por estafilococos, infecção por
estafilococos, toxoplasmose.

Distúrbios metabólicos e de nutrição

Desidratação.

Distúrbios do sistema musculoesquelético e de tecidos
conectivos

Agravamento de dores ósseas, fraqueza muscular, dores
cervicais.

Neoplasmas benignos, malignos e não
especificados

Leucemia cutis.

Distúrbios do sistema nervoso

Hemorragia cerebral, convulsões, hemorragia intracranial.

Distúrbios renais e urinários

Dor lombar, insuficiência renal.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Hemoptise, infiltração pulmonar, pneumonite, dificuldades
respiratórias.

Distúrbios cutâneos e nos tecidos
subcutâneos

Pioderma gangrenoso, erupção cutânea prurítica, enrijecimento da
pele, dermatose neutrofílica febril aguda e fasciiite
necrosante.

Procedimentos cirúrgicos e médicos

Colecistectomia.

Distúrbios vasculares

Hipotensão ortostática.

Experiência pós-lançamento em mercado

Relatórios de doença intersticial pulmonar foram recebidos
no cenário pós-comercialização.

Em caso de eventos adversos notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Azacitidina

Nenhum estudo clínico formal de interações medicamentosas com
azacitidina foi conduzido.

Um estudo in vitro da incubação de azacitidina em
frações de fígado humano indicou que azacitidina pode ser
metabolizada pelo fígado. Se o metabolismo de azacitidina pode ser
afetado por inibidores de enzimas microssomais conhecidas ou
indutores não foi estudado.

Estudos in vitro com culturas de hepatócitos humanos
indicam que a azacitidina a concentrações de 1,0 µM a 100 µM (ou
seja, até 30 vezes maior que concentrações clinicamente viáveis)
não induz o citocromo P450 (CYP) isoenzimas CYP 1A2, 2C19 ou
3A4/5.

Azacitidina não mostrou inibição notável de isoenzimas P450 (CYP
1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) na faixa de concentração
de 0,1 a 100 µM.

Portanto, efeitos inibitórios ou indutivos clinicamente
relevantes sobre o metabolismo de substratos do citocromo P450 são
improváveis.

Precauções do Azacitidina

Azacitidina (substância ativa) pode causar danos fetais quando
administrado a uma mulher grávida. Estudos de embriotoxicidade
iniciais em camundongos revelaram uma freqüência de 44% de morte
embrionária intrauterina (reabsorção aumentada) após injeção IP
(intraperitoneal) única de 6 mg/m2 (aproximadamente 8%
da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) de
azacitidina no dia 10 da gestação.

Anormalidades no desenvolvimento no cérebro foram detectadas em
camundongos recebendo azacitidina no dia 15, ou antes, do dia 15 da
gestação desta em doses de ~3 – 12 mg/m2
(aproximadamente 4% – 16% da dose diária humana recomendada com
base em mg/m2).

Em ratos a azacitidina foi claramente embriotóxica quando
administrada IP nos dias 4 – 8 da gestação (pós-implantação) a uma
dose de 6 mg/m2 (aproximadamente 8% da dose diária
humana recomendada com base em mg/m2), embora o
tratamento no período pré-implantação (nos dias 1-3 de gestação)
não tenha apresentado nenhum efeito adverso nos embriões. A
azacitidina causou múltiplas anormalidades fetais em ratos após uma
dose IP única de 3 a 12 mg/m2 (aproximadamente 8% da
dose diária humana recomendada com base em mg/m2)
administrado nos dias de gestação 9, 10, 11 ou 12.

Neste estudo, a azacitidina causou morte fetal quando
administrada a 3-12 mg/m2 nos dias 9 e 10 da gestação; a
média de animais vivos por ninhada foi reduzida para 9%, do
controle na dose mais alta no dia 9 da gestação. As anormalidades
fetais incluíram anomalias no SNC (exencefalia / encefalocele),
anormalidades nos membros (micromelia, pé torto, sindactilia,
oligodactilia) e outros (micrognatia, gastrosquise, edema e
anormalidades nas costelas).

Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres
grávidas utilizando Azacitidina (substância ativa). Se esta droga
for utilizada durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida
enquanto recebe esta droga a paciente deve ser avisada sobre o
perigo potencial ao feto.

Mulheres com potencial de terem crianças devem ser aconselhadas
a evitar a gravidez enquanto receberem o tratamento com Azacitidina
(substância ativa).

Geral

O tratamento com Azacitidina (substância ativa) está associado a
neutropenia e trombocitopenia. Contagens sanguíneas completas devem
ser realizadas, conforme necessidade a fim de monitorar a resposta
e toxicidade, mas no mínimo, antes de cada ciclo de dosagem. Após
administração da dosagem recomendada para o primeiro ciclo a
dosagem para ciclos subsequentes deve ser reduzida ou retardada com
base nas contagens de nadir e resposta hematológica conforme
descrito em Posologia.

A segurança e eficácia de Azacitidina (substância ativa) em
pacientes com SMD e comprometimento hepático ou renal não foram
estudadas, pois estes pacientes foram excluídos dos estudos
clínicos. Como a azacitidina é potencialmente hepatotóxica em
pacientes com comprometimento hepático pré-existente severo,
cautela é necessária em pacientes com doença hepática.

Pacientes com carga de tumor extensivo devido à doença
metastática foram raramente relatados como apresentando coma
hepático progressivo e morte durante tratamento com azacitidina,
especialmente naqueles pacientes com albumina basal lt; 30 g/L. A
azacitidina é contraindicada em pacientes com tumores hepáticos
malignos avançados.

Anormalidades renais, variando de creatinina sérica elevada a
insuficiência renal e morte, foram raramente relatadas em pacientes
tratados com azacitidina intravenosa em combinação com outros
agentes quimioterápicos para condição não SMD. Em adição, ocorreu
desenvolvimento de acidose tubular renal definida como uma queda em
bicarbonato sérico para lt;20 mEq/L em associação com urina
alcalina e hipocalemia (potássio sérico lt; 3 mEq/L), em 5
pacientes com LMC tratados com azacitidina e etoposide. Se
ocorrerem reduções não explicadas no bicarbonato sérico lt; 20
mEq/L ou elevações de BUN ou creatinina sérica, a dosagem deve ser
reduzida ou mantida conforme descrito em Posologia.

Pacientes com comprometimento renal devem ser muito bem
monitorados quanto à toxicidade, já que azacitidina e seus
metabólitos são primariamente excretados pelos rins.

Testes laboratoriais

Contagens sanguíneas completas devem ser realizadas conforme
necessidade para monitorar a resposta e a toxicidade, mas no mínimo
antes de cada ciclo. Química do fígado e creatinina sérica devem
ser obtidos antes do início da terapia.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da
Fertilidade

A carcinogenicidade potencial da azacitidina foi avaliada em
camundongos e ratos. A azacitidina induziu tumores do sistema
hematopoiético em camundongos fêmea a 2,2 mg/Kg (6,6
mg/m2 aproximadamente 8% da dose diária humana
recomendada com base em mg/m2) administrada IP três
vezes por semana por 52 semanas. Uma maior incidência de tumores no
sistema linforreticular, pulmão, glândula mamária e pele foi
observada em camundongos tratados com azacitidina IP a 2,0 mg/Kg
(6,0 mg/m2, aproximadamente 8% da dose diária humana
recomendada com base em mg/m2) uma vez por semana
durante 50 semanas.

Um estudo de tumorigenicidade em ratos administrados duas vezes
por semana a 15 ou 60 mg/m2 (aproximadamente 20-80% da
dose diária humana recomendada com base em mg/m2)
revelou uma maior incidência de tumores testiculares em comparação
aos controles.

O potencial mutagênico e clastogênico da azacitidina foi
avaliado em sistemas bacterianos in vitro, Salmonella
typhimurium
cepas TA100 e várias cepas de trpE8, cepas de
Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P e CC103;
ensaio de mutação genética forward in vitro em células de
linfoma de camundongo e células linfoblásticas humanas, e em um
ensaio de micronúcleo in vivo em células de linfoma de
camundongo L5178Y e células embrionárias de hamster Sírio. A
azacitidina foi mutagênica em sistemas bacterianos e células de
mamíferos. O efeito clastogênico da azacitidina foi mostrado pela
indução do micronúcleo em células de camundongo L5178Y e células
embrionárias de hamster Sírio.

A administração de azacitidina a camundongos machos a 9,9
mg/m2 (aproximadamente 9% da dose diária humana
recomendada com base em mg/m2) diariamente, por 3 dias
antes do acasalamento com camundongos fêmeas não tratadas, resultou
em uma fertilidade reduzida e perda da prole durante subseqüente
desenvolvimento embrionário e pós-natal.

O tratamento de ratos machos três vezes por semana por 11 ou 16
semanas em doses de 15 a 30 mg/m2 (aproximadamente 20 –
40% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2)
resultou em peso reduzido dos testículos e epidídimos e contagem de
esperma reduzida acompanhadas por menores taxas de gravidez e maior
perda de embriões nas fêmeas acasaladas. Em um estudo relacionado,
os ratos machos tratados por 16 semanas a 24
mg/m2 resultou em um aumento em embriões anormais
em fêmeas acasaladas quando examinados no dia 2 da gestação.

Uso Geriátrico

Do número total de pacientes dos três estudos clínicos descritos
em Estudos Clínicos, 62% possuíam 65 anos ou mais e 21% possuíam 75
anos ou mais. Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre
estes pacientes e pacientes mais jovens. Em adição, não houve
nenhuma diferença relevante na freqüência de eventos adversos
observada em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com
pacientes mais jovens.

A azacitidina e seus metabólitos são substancialmente excretados
pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior
em pacientes com função renal comprometida.

Como pacientes idosos possuem maior probabilidade de terem
função renal comprometida pode ser útil monitorar a função
renal.

Uso no Sexo Masculino

Não existem dados sobre o efeito da azacitidina na fertilidade.
Em animais, os efeitos adversos da azacitidina na fertilidade
masculina têm sido documentados. Homens devem ser avisados a não
fecundarem mulheres enquanto receberem tratamento com Azacitidina
(substância ativa).

Gravidez

Efeitos teratogênicos: Gravidez Categoria
D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Mães em Aleitamento

Não é conhecido se a azacitidina ou seus metabólitos são
excretados no leite humano. Devido ao potencial para
tumorigenicidade demonstrado para azacitidina em estudos animais e
o potencial de reações adversas graves, mulheres tratadas com
azacitidina não devem amamentar.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Populações Especiais

Os efeitos do comprometimento renal ou hepático, sexo, idade ou
raça na farmacocinética de azacitidina não foram estabelecidas.

Síndrome de lise tumoral

Pacientes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com
elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados e tomadas precauções
apropriadas.

Ação do Azacitidina

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

O estudo de número 01 foi um ensaio clínico controlado aberto
randomizado, realizado em 53 locais nos Estados Unidos, comparou a
segurança e eficácia de Azacitidina (substância ativa) por via
subcutânea, mais tratamento de suporte, com somente tratamento de
suporte (“Observação”) em pacientes com qualquer dos cinco subtipos
FAB de síndromes mielodisplásicas (SMD) anemia refratária
(AR), AR com sideroblastos em anel (ARSA), AR com excesso de
blastos (AREB), AREB em transformação (AREB-T) e leucemia
mielomonocítica crônica (LMMoC).

Pacientes com AR e ARSA foram incluídos se estes cumprissem um
ou mais dos seguintes critérios: transfusões de concentrado de
hemácias (packed RBC) requeridas; apresentar contagens de plaquetas
≤50,0 x 109/L; transfusões de plaquetas requeridas; ou
serem neutropênicos (ANC lt; 1,0 x 109/L) com infecções
requerendo tratamento com antibióticos. Pacientes com leucemia
mielóide aguda (LMA) não deveriam ser incluídos. Característica
basal do paciente e da doença é resumida na Tabela 1; os dois
grupos foram similares.

Azacitidina (substância ativa) foi administrado a uma dose
subcutânea de 75 mg/m2 diariamente por sete dias a cada
quatro semanas. A dose foi aumentada para 100 mg/m2 se
nenhum efeito benéfico fosse observado após dois ciclos de
tratamento. A dose foi reduzida e/ou retardada com base na resposta
hematológica ou evidências de toxicidade renal. Pacientes no braço
de observação podiam, pelo protocolo, mudar para Azacitidina
(substância ativa) se estes apresentassem aumentos nos blastos da
medula óssea, ou reduções na hemoglobina, aumentos nos
requerimentos de transfusão de hemácias, ou reduções em plaquetas,
ou se estes requeressem uma transfusão de plaquetas, ou
desenvolvessem uma infecção clínica requerendo tratamento com
antibióticos. Para fins de avaliação de eficácia, o objetivo
primário foi a taxa de resposta (conforme definido na Tabela
2).

Dos 191 pacientes incluídos no estudo, uma revisão independente
(diagnóstico adjudicado) descobriu que 19 apresentavam o
diagnóstico de LMA no basal. Estes pacientes foram excluídos da
análise primária de taxa de resposta embora tenham sido incluídos
na análise de intenção de tratamento (ITT) de todos os pacientes
randomizados. Aproximadamente 55% dos pacientes randomizados para
observação mudaram para receber o tratamento com Azacitidina
(substância ativa).

Tabela 1. Dados Demográficos Basais e Características da
Doença:

 

Azacitidina (substância ativa) (N = 99)

Observação (N = 92)

Sexo (n%)

Masculino 72 (72,1) 60 (65,2)
Feminino 27 (27,3) 32 (34,8)

Raça

Branca 93 (93,9) 85 (92,4)
Negra 1 (1,0) 1 (1,1)
Hispânica 3 (3,0) 5 (5,4)
Asiática/oriental 2 (2,0) 1 (1,1)

Idade (anos)

N 99 91
Média ± DP 67,3 ±10,39 68,0 ± 10,23
Faixa 31-92 35-88

Diagnóstico de SMD adjudicada na entrada do estudo
(n%)

AR 21 (21,2) 18 (19,6)
ARSA 6 (6,1) 5 (5,4)
AREB 38 (38,4) 39 (42,4)
AREB-T 16 (16,2) 14 (15,2)
LMMoC 8 (8,1) 7 (7,6)
LMA 10 (10,1) 9 (9,8)

Produto para transfusão utilizado em 3 meses antes da
entrada no estudo (n%)

Qualquer produto de
transfusão
70 (70,1) 59 (64,1)
Células sanguíneas
humanas concentradas
66 (66,7) 55 (59,8)
Plaquetas, sangue
humano
15 (15,2) 12 (13,0)
Hetamido 0 (0,0) 1 (1,1)
Fração de proteína
plasmática
1 (1,0) 0 (0,0)
Outros 2 (2,0) 2 (2,2)

Tabela 2. Critérios de Respostas:

A taxa de resposta geral (RC + RP) de 15,7% em pacientes
tratados com Azacitidina (substância ativa) sem LMA (16,2% para
todos os pacientes randomizados para receber Azacitidina
(substância ativa) incluindo LMA) foi maior, de forma
estatisticamente significativa, que a taxa de resposta de 0% no
grupo de observação (plt;0,0001) (Tabela 3). A maioria dos
pacientes que atingiu RC ou RP apresentava 2 ou 3 anormalidades de
linhagem celular no basal (79%; 11/14) e apresentava blastos de
medula óssea elevados ou eram dependentes de transfusão no basal.
Pacientes respondendo a Azacitidina (substância ativa) apresentaram
uma redução na porcentagem de blastos da medula óssea ou um aumento
nas plaquetas, hemoglobina ou contagem de leucócitos.

Mais de 90% dos responsivos inicialmente demonstraram estas
alterações no 5º ciclo de tratamento. Todos os pacientes
dependentes de transfusão se tornaram independentes de transfusão
durante RP ou RC. A duração média e mediana da resposta clínica de
RP, ou melhor, foi estimada como 512 e 330 dias respectivamente,
75% dos pacientes responsivos estavam ainda em RP, ou melhor, na
finalização do tratamento. A resposta ocorreu em todos os subtipos
SMD, assim como em pacientes com diagnóstico basal adjudicado de
LMA.

Tabela 3. Taxas de Resposta:

Pacientes no grupo de observação que mudaram para receber o
tratamento com Azacitidina (substância ativa) (47 pacientes)
apresentaram uma taxa de resposta de 12,8%.

Estudo número 2

Foi realizado o estudo de número 2 um estudo multicêntrico
aberto, de braço único, incluindo 72 pacientes com AREB, AREB-T,
LMMoC ou LMA. O tratamento com Azacitidina (substância ativa)
subcutâneo resultou em uma taxa de resposta (RC + RP) de 13,9%,
utilizando critérios similares aos descritos acima. A duração média
e mediana da resposta clínica de RP ou melhora, foram estimadas
como sendo 810 e 430 dias respectivamente, 80% dos pacientes
responsivos ainda estavam em RP ou melhora no momento da
finalização do envolvimento no estudo. No estudo de número 3, outro
estudo aberto de um braço com 48 pacientes com AREB, AREB-T ou LMA
o tratamento com Azacitidina (substância ativa) intravenoso
resultou em uma taxa de resposta de 18,8%, novamente utilizando
critérios similares aos descritos acima.

A duração média e mediana da resposta clínica de RP ou melhora
foram estimadas como 389 e 281 dias, respectivamente, 67% dos
pacientes responsivos anda estavam em RP ou melhora no momento da
finalização do tratamento. A resposta ocorreu em todos os subtipos
de SMD assim como em pacientes com diagnóstico basal adjudicado de
LMA em ambos estudos. Os regimes de dosagem de Azacitidina
(substância ativa) nestes dois estudos foram similares ao regime
utilizado no estudo controlado.

Benefício foi observado em pacientes que não cumpriram os
critérios para RP ou melhora, mas foram considerados como “com
melhora”. Cerca de 24% dos pacientes tratados com Azacitidina
(substância ativa) foram considerados como “com melhora” e cerca de
2/3 destes perderam a dependência à transfusão. No grupo de
observação somente 5/83 pacientes cumpriram os critérios para
melhora, nenhum perdeu a dependência à transfusão. Em todos os três
estudos, cerca de 19% dos pacientes cumpriram os critérios para
melhora com uma duração mediana de 195 dias.

Estimativas de taxa de resposta foram similares
independentemente da idade e sexo.

O estudo de número 4 foi um estudo internacional multicêntrico,
aberto e aleatório, em pacientes com SMD que tinham AREB, AREB-T ou
LMMoC, modificada de acordo com a classificação FAB e risco
intermediário-2 e alto risco, de acordo com a classificação pelo
sistema internacional de prognóstico (International Prognosis
Score System
– IPSS). Dos 358 pacientes inscritos no estudo,
179 foram randomizados para receber azacitidina além de melhor
cuidado de apoio (MCA) e 179 foram randomizados para receber
regimes de cuidados convencionais (RCC) mais MCA (105 randomizados
para MCA apenas, 49 randomizados para receber dose baixa de
citarabina e 25 randomizados para receber quimioterapia com
citarabina e antraciclina). O critério de avaliação primário de
eficácia foi a sobrevida geral.

Os grupos recebendo azacitidina e RCC foram comparáveis quanto
aos parâmetros basais. A idade mediana dos pacientes foi de 69 anos
(variando entre 38-88 anos) 98% eram da raça branca e 70% eram
pacientes masculinos. A nível basal 95% dos pacientes se
encontravam em um risco mais elevado pela classificação FAB: AREB
(58%), AREB-T (34%) e LMMoC (3%).

De acordo com a classificação IPSS, 87% se encontravam
em um risco mais elevado

Intermediário-2 (41%), Alto (47%). A nível basal, 32% dos
pacientes atendiam aos critérios da OMS para LMA.

A azacitidina foi administrada por via subcutânea a uma dose de
75 mg/m2 diariamente durante 7 dias consecutivos a cada
28 dias (que constituía um ciclo de terapia). Os pacientes
continuaram a receber tratamento até a ocorrência de progressão da
doença recidiva depois da resposta ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes que receberam azacitidina foram tratados com uma
mediana de 09 ciclos (variando de 1 a 39) os pacientes recebendo
apenas MCA com uma mediana de 7 ciclos (variando de 1 a 26); os
pacientes recebendo baixa dose de citarabina com uma mediana de 4,5
ciclos (variando de 1 a 15) e os pacientes recebendo quimioterapia
com citarabina e antraciclina com uma mediana de 1 ciclo (variando
de 1 a 3, isto é, indução mais um ou dois ciclos de
consolidação).

Na análise de intenção de tratamento, os pacientes tratados com
azacitidina demonstraram uma diferença estatisticamente
significativa na sobrevida geral quando comparados aos pacientes
tratados com RCC (sobrevida mediana de 24,5 meses em contraposição
há 15,0 meses, teste de log rank estratificado de p=0,0001). O
índice de risco descrevendo o efeito deste tratamento foi de 0,58
(95%, IC: 0,43 – 0,77).

Curva de Kaplan-Meier de tempo de óbito por qualquer
motivo (população com intenção de tratamento):

AZA = azacitidina.
RCC = regimes de cuidados convencionais.
IC = intervalo de confiança.
IR = índice de risco.

O tratamento com azacitidina levou à redução da necessidade de
transfusões de hemácias (veja a Tabela 4). Nos pacientes tratados
com azacitidina que dependiam de transfusão de hemácias a nível
basal e se tornaram independentes de transfusão, a duração mediana
da independência de transfusão de hemácias foi de 13,0 meses.

Tabela 4. Efeito da azacitidina em transfusões de
hemácias em pacientes com SMD:

Parâmetro de eficácia

Azacitidina MCA (n=179)

Regimes de cuidados convencionais (n=179)

Número e percentual de
pacientes que eram dependentes de transfusão a nível basal e que se
tornaram independentes de transfusão quando do
tratamento.1
50/111(45,0%) (95% IC:
35,6%, 54,8%)
13/114 (11,4%) (95% IC:
6,2%, 18,7%)
Número e percentual de
pacientes que eram independentes de transfusão a nível basal e que
se tornaram dependentes de transfusão quando do tratamento.
10/68 (14,7%) (95% IC:
7,3%, 25,4%)
28/65 (43,1%) (95% IC:
30,9%, 56,0%)

1Um paciente seria considerado como sendo
independente de transfusão de hemácias durante o período de
tratamento caso o paciente não tivesse recebido quaisquer
transfusões de hemácias durante 56 dias consecutivos ou mais
durante o período de tratamento. Caso contrário, o paciente seria
considerado dependente de transfusão.

Características Farmacológicas

Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

Acredita-se que Azacitidina (substância ativa) exerça seus
efeitos antineoplásicos por causar hipometilação do DNA e
citotoxicidade direta em células hematopoiéticas anormais na medula
óssea. A concentração de azacitidina requerida para inibição máxima
da metilação do DNA in vitro não causa supressão de porte
na síntese de DNA. A hipometilação pode restaurar a função normal a
genes que sejam críticos para diferenciação e proliferação. Os
efeitos citotóxicos da azacitidina causam a morte de células que se
dividem rapidamente, incluindo células cancerosas que não respondam
aos mecanismos de controle de crescimento normal. As células não
proliferativas são relativamente insensíveis ao Azacitidina
(substância ativa).

Farmacocinética

A farmacocinética da azacitidina foi estudada em seis pacientes
com SMD (Síndrome Mielodisplásica) após uma dose subcutânea (SC)
única de 75 mg/m2 e uma dose intravenosa (IV) única de
75 mg/m2. A azacitidina é rapidamente absorvida após
administração SC; a concentração plasmática de pico da azacitidina
de 750 ± 403 mg/mL ocorreu em 0,5 hora.

A biodisponibilidade de azacitidina SC em relação á azacitidina
IV é de aproximadamente 89% baseada na área sob a curva. O volume
médio de distribuição após administração IV é de 76 ± 26 L. A
depuração aparente média após administração SC é de 167 ± 49 L/hora
e a meia-vida média após administração SC de 41± 8 minutos.

Estudos publicados indicam que a excreção urinária é a via
primária de eliminação da azacitidina e seus metabólitos. Após
administração IV de azacitidina radioativa a pacientes com câncer,
a excreção urinária cumulativa foi 85% da dose radioativa. A
excreção fecal foi responsável por lt; 1% da radioatividade
administrada durante três dias.

A excreção média de radioatividade na urina após administração
SC de 14C-azacitidina foi de 50%. As meias-vidas de
eliminação médias da radioatividade total (azacitidina e seus
metabólitos) foram similares após administrações IV e SC, cerca de
4 horas.

Azacitidina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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