Decitabina Doctor Reddys Bula

Decitabina Doctor Reddy’s

  • Síndrome Mielodisplásica (SMD), um grupo de doenças onde a
    medula óssea produz células do sangue malformadas e não produz
    quantidade suficiente de células do sangue normais, tratada ou não
    tratada anteriormente;
  • Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um tipo de câncer que afeta as
    células do sangue. Você irá utilizar decitabina quando for
    recém-diagnosticado com Leucemia Mieloide Aguda. A decitabina é
    usado apenas em pacientes adultos.

Como o Decitabina Doctor Reddy’s funciona?


A decitabina atua interrompendo o crescimento e causando a morte
das células do câncer.

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas
do DNA levando à supressão do tumor.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica
(melhora no número de células sanguíneas) observado durante estudos
clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. Conforme observado durante
estudos clínicos, o tempo mediano para atingir a melhor resposta
foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica (melhora
no número de células sanguíneas) observado durante o estudo clínico
Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor
resposta foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo
clínico.

Converse com seu médico se você tiver dúvidas a respeito do
funcionamento de decitabina ou sobre por que este medicamento foi
prescrito para você.

Contraindicação do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

Este medicamento é contraindicado se você apresentar
hipersensibilidade (alergia) conhecida à decitabina ou a qualquer
um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante a amamentação.

Não use decitabina se qualquer um dos casos anteriores se
aplicarem a você. Se você não tiver certeza, converse com seu
médico antes de usar decitabina.

Como usar o Decitabina – Doctor Reddy#39;s

A decitabina deve ser administrado sob a supervisão de médicos
com experiência no uso de agentes quimioterápicos.

A decitabina não é um medicamento vesicante ou irritante. Se
ocorrer extravasamento de decitabina, os protocolos da Instituição
para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser
seguidos.

A decitabina é administrado diluído em soro por injeção na veia
(infusão intravenosa).

A decitabina deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de
água estéril para injetáveis. Após a reconstituição, cada mL contém
aproximadamente 5,0 mg de decitabina.

Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída
com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável ou solução de
glicose a 5% injetável até uma concentração final do fármaco de 0,1
a 1,0 mg/mL.

Posologia do Decitabina Doctor Reddy’s


O médico irá definir a dose de decitabina que você irá receber
com base na sua altura e peso (área da superfície do corpo) e o
tratamento será administrado durante 5 dias ou 3 dias por
ciclo.

Em geral, você receberá pelo menos 4 ciclos de tratamento. O
médico poderá modificar ou atrasar a dose e alterar o número total
de ciclos dependendo da maneira como você responde ao
tratamento.

Esquema de Tratamento da Leucemia Mieloide
Aguda:

Em um ciclo de tratamento, decitabina é administrado na dose de
20 mg/m2 de superfície corporal, por infusão intravenosa
durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos
(isto é, um total de doses por ciclo de tratamento). A dose total
diária não deve exceder 20 mg/m2 e a dose total por
ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. O ciclo
deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da resposta clínica
do paciente e da toxicidade observada. Se uma dose for omitida, o
tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. Este
esquema posológico pode ser administrado em ambiente
ambulatorial.

Esquema de Tratamento das Síndromes
Mielodisplásicas:

Esquema posológico de 3 dias:

Em um único ciclo de tratamento, a decitabina deve ser
administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície
corporal por infusão intravenosa, durante um período de 3 horas, a
cada 8 horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9
doses por ciclo de tratamento). Este ciclo é
repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da
resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose
total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose
total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135
mg/m2. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser
retomado o mais rapidamente possível.

Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente
ambulatorial:

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20
mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias
consecutivos (ou seja, um total de 5 doses por ciclo). A quantidade
total por curso é de 100 mg/m2. Não haverá escalonamento
de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4
semanas. A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2
e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100
mg/m2.

Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada
após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a
possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os
pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a
remissão completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O
tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar,
isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de
toxicidade intolerável.

Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado
em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as
doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas,
na opinião do médico.

Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas
toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas
conforme descrito a seguir.

Manejo da mielossupressão e complicações
associadas:

A mielossupressão (inibição da medula óssea) e os eventos
adversos relacionados à mesma como trombocitopenia (diminuição do
número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos) e neutropenia febril (diminuição do número de
neutrófilos com temperatura corporal ≥ 38,5ºC) são comuns tanto em
pacientes em tratamento como não tratados para síndrome
mielodisplásica e leucemia mieloide aguda. Complicações da
mielossupressão incluem infecções e sangramentos. O tratamento deve
ser modificado em pacientes com mielossupressão e complicações
associadas.

Leucemia mieloide aguda:

O tratamento deve ser atrasado a critério médico se o paciente
apresentar complicações associadas à mielossupressão.

Tais como as descritas a seguir:

  • Neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5ºC e contagem absoluta de
    neutrófilos lt;1000/ mcL);
  • Infecção ativa de origem viral, bacteriana ou fúngica (isto é,
    exigindo anti-infecciosos intravenosos ou tratamento de suporte
    intensivo);
  • Sangramento (gastrintestinal, genito-urinária, pulmonar, com
    plaquetas lt;25.000/mcL ou qualquer hemorragia do sistema nervoso
    central).

O tratamento com decitabina pode ser retomado assim que estas
condições apresentarem melhora ou se estabilizarem com tratamento
adequado (terapia anti-infecciosa, transfusões ou fatores de
crescimento).

A redução da dose não é recomendada.

Síndrome mielodisplásica:

Esquema posológico de 5 dias:

A redução da dose não é recomendada nesta configuração clínica
para otimizar o benefício ao paciente.

Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos:

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias
(diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e
podem não representar progressão da SMD. As citopenias
pré-tratamento podem não melhorar até depois do ciclo 3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao
paciente na presença de neutropenia moderada (contagem absoluta de
neutrófilos lt; 1000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas
para manter o tratamento com dose completa e com intervalo padrão
entre os ciclos.De forma similar, para otimizar o benefício para o
paciente na presença de contagem de plaquetas lt;25.000/mcL, devem
ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com dose
completa, com intervalo padrão entre os ciclos e administração
concomitante de transfusão de plaquetas no caso de
sangramentos.

Modificação de dose após o Ciclo 3:

A dose de decitabina pode ser atrasada nos casos em que qualquer
uma das seguintes toxicidades sejam consideradas ao menos
possivelmente relacionadas ao tratamento.

  • Complicações graves associadas à mielossupressão grave
    (infecções que não são resolvidas com
  • tratamento anti-infeccioso adequado e sangramento não resolvido
    com tratamento adequado);
  • Mielossupressão prolongada, definida como medula hipocelular
    (celularidade de 5% ou menos) sem evidência de progressão da doença
    por 6 semanas ou mais após o início do ciclo de tratamento.

Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos
gt;1.000/mcL e plaquetas gt;50.000/mcL ocorrer em mais de 8
semanas, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser
avaliado quanto à progressão da doença (por aspirados de medula
óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Para os
pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que
continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado
além de 8 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão da
doença, a critério do médico.

Esquema posológico de 3 dias:

Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos:

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias
(diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e
podem não representar progressão da síndrome mielodisplásica. As
citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo
3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao
paciente na presença de contagem absoluta de neutrófilos
lt;1.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o
tratamento com a dose completa e no intervalo padrão entre os
ciclos.

De forma semelhante, para otimizar o benefício para o paciente
na presença de contagem de plaquetas lt;25.000/mcL, devem ser
feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose
completa no intervalo padrão entre os ciclos e com a administração
concomitante de transfusão de plaquetas no caso de eventos
hemorrágicos.

Modificação da dose após o Ciclo 3:

Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos
gt;1.000/mcL e plaquetas gt;50.000/mcL de um ciclo de tratamento
anterior com decitabina, com citopenia(s) (diminuição de células
sanguíneas) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à
administração do medicamento, ocorrer em mais de 6 semanas, então,
o próximo ciclo de decitabina deve ser atrasado e a dose reduzida
pelo algoritmo a seguir. Toda redução da dose que ocorrer deve
permanecer em efeito durante o tratamento, não devendo haver
re-escalonamento da dose.

  • Recuperação exigindo mais de 6 semanas, mas menos de 8 semanas
    – a administração de decitabina deve ser atrasada por até 2 semanas
    e a dose reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (33
    mg/m2/dia, 99 mg/m2/ciclo) ao reiniciar o
    tratamento;
  • Recuperação exigindo mais de 8 semanas, mas menos de 10 semanas
    – a dose de decitabina deve ser atrasada por até mais duas semanas
    e reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (ou seja, 33
    mg/m2/dia, 99mg/m2/ciclo) ao reiniciar o
    tratamento e mantida nos ciclos subsequentes, conforme clinicamente
    indicado;
  • Recuperação exigindo mais de 10 semanas – o tratamento
    deve ser descontinuado e os pacientes devem ser avaliados quanto à
    progressão da doença (por aspiração da medula óssea) dentro de 7
    dias após o término das 10 semanas. Entretanto, para pacientes que
    foram tratados por pelo menos 6 ciclos e que continuam a se
    beneficiar do tratamento, um atraso prolongado além das 10 semanas
    pode ser permitido, na ausência de progressão, a critério do médico
    responsável pelo tratamento.

Pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Insuficiência hepática:

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência
hepática A necessidade de ajuste de dose em pacientes com
insuficiência hepática não foi avaliada. Se ocorrer piora da função
hepática, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal:

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência
renal. No entanto, os dados de estudos clínicos que incluíram
pacientes com insuficiência leve a moderada não indicaram
necessidade de ajustar a dose. Pacientes com insuficiência renal
grave foram excluídos destes estudos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Decitabina Doctor Reddy’s?


Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais
rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

Mielossupressão:

No tratamento com decitabina pode ocorrer exacerbação da
mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da
mielossupressão, incluindo infecções e sangramento, que geralmente
ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica ou
Leucemia Mieloide Aguda. A mielossupressão causada pela decitabina
é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser
realizados regularmente quando indicados clinicamente, e antes de
cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas
complicações, seu médico poderá interromper o tratamento com
decitabina, reduzir a dose ou tomar medidas de suporte, como
recomendado na posologia.

Insuficiência hepática:

O uso de decitabina em pacientes com insuficiência hepática não
foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar decitabina a
pacientes com insuficiência hepática e os pacientes devem ser
monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal:

O uso de decitabina em pacientes com insuficiência renal grave
não foi estudado. Recomenda-se cautela na administração de
decitabina em pacientes com insuficiência renal grave e estes
pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Doença cardíaca:

A segurança e eficácia de decitabina não foram estabelecidas
para pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva
grave ou doença cardíaca clinicamente instável.

Se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você ou se
você não tem certeza disso, converse com seu médico antes de usar
decitabina.

A decitabina e vacinação:

Qualquer agente terapêutico para tratamento do câncer que cause
depressão da medula óssea pode impactar na resposta da vacinação.
Como existe risco de interação, a aplicação de vacinas bacterianas
atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais para minimizar tal
risco. Portanto, converse com seu médico antes de tomar qualquer
vacina.

Uso em Homens:

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto
estiverem recebendo decitabina e nos 3 meses seguintes ao término
do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade como
consequência do tratamento com decitabina, converse com seu médico
sobre a possibilidade de conservação de seu esperma antes de
iniciar o tratamento.

Pacientes idosos:

Em um estudo realizado com decitabina, não foram observadas
diferenças em segurança ou eficácia entre os pacientes idosos e
pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também
não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais
idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns
indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas:

Você pode apresentar reações adversas durante o tratamento com
decitabina, tais como anemia, fadiga e tontura.

Portanto, recomenda-se cautela se você for dirigir veículos ou
operar máquinas.

Gravidez:

Você não deve receber decitabina se estiver grávida, a menos que
estritamente necessário, pois o tratamento pode prejudicar o bebê.
Você deve usar um método anticoncepcional eficaz durante o
tratamento com decitabina. O período de tempo seguro para
engravidar após o tratamento com decitabina não é conhecido.

Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se você
engravidar durante o tratamento, seu médico deverá informá-la sobre
o potencial dano ao feto.

Antes de iniciar o tratamento com decitabina, converse com seu
médico sobre a conservação (congelamento) de oócitos caso você
esteja planejando engravidar no futuro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Amamentação:

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são
excretados no leite materno. A decitabina é contraindicado durante
a lactação. Portanto, se o tratamento com decitabina for
necessário, a amamentação deve ser descontinuada.

Reações Adversas do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos com
decitabina estão listadas a seguir por categoria de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Pneumonia, outras infecções (todas as infecções virais,
bacterianas, fúngicas, incluindo fatais), neutropenia febril
(diminuição do número de leucócitos e temperatura ≥ 38,5ºC),
neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), trombocitopenia
(diminuição da contagem de plaquetas), anemia, leucopenia
(diminuição do número de leucócitos), dor de cabeça, epistaxe
(sangramento nasal), diarreia, vômito, estomatite, náusea, pirexia
(febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Choque séptico, sepse, sinusite, pancitopenia (diminuição de
todas as células sanguíneas), hipersensibilidade (alergia),
incluindo reação anafilática.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Experiência pós-comercialização:

Não foram identificadas reações adversas adicionais durante a
análise do banco de dados de segurança pós-comercialização.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação no país
e, embora as pesquisas
tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado
e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

Apresentação:

Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em
frasco-ampola de uso único.

Embalagem com 1 frasco-ampola com 50 mg de decitabina.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição:

Cada frasco-ampola de pó liofilizado
contém:

50 mg de decitabina.

Excipientes:

fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água para injetáveis,
cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Superdosagem do Decitabina – Doctor Reddy#39;s

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há
antídoto específico para tratamento de doses excessivas do
medicamento. Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e
publicados na literatura com doses 20 vezes maiores do que as
atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão
(inibição da medula óssea), incluindo neutropenia (diminuição na
contagem de neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem
de plaquetas) prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se
manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente
mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

Converse com seu médico se você estiver usando ou usou
recentemente qualquer outro medicamento. Isto inclui aqueles
medicamentos adquiridos sem prescrição médica e fitoterápicos. A
decitabina pode afetar a maneira como alguns medicamentos agem e
também, alguns medicamentos podem afetar o modo de ação da
decitabina.

Este medicamento não é indicado para
crianças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Decitabina – Doctor Reddy#39;s

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos em Síndromes
Mielodisplásicas

Estudo de Fase 2 (DACO-020): Esquema posológico de 5
dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi
conduzido para avaliar a eficácia de Decitabina (substância ativa)
em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99
pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1,
Intermediário-2 ou de alto risco receberam Decitabina (substância
ativa) no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2
diariamente por infusão intravenosa em 1 hora nos Dias 1 ao 5 a
cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com
os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia de Decitabina (substância ativa) no
estudo de Fase 2 DACO-020

Parâmetro

Decitabina (substância
ativa) (n=99)

Taxa de Resposta Global (RC+mRC+RP)

33 (33%)

Remissão Completa (RC)

17 (17%)

Remissão Completa Medular (mRC)

16 (16%)

Taxa de Melhora Global (RC+mRC+RP+MH)

51 (52%)

RC = remissão completa.
mRC = remissão completa medular.
RP = remissão parcial.
MH = melhora hematológica.

Fonte: DACO-020 CSR.

Estudo de Fase 3 (D-0007): Esquema posológico de 3
dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado
(D-0007) avaliou Decitabina (substância ativa) em 170
indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB
e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e
Intermediário-1. Decitabina (substância ativa) foi
administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2,
por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8
horas por 3 dias consecutivos a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase 3, remissões completas (RC) e parciais
(RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore
Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito benéfico
superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes
classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja
Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo
D-0007

LMA = Leucemia Mieloide Aguda.
RC = remissão completa.
IPSS = Sistema de Escore Prognóstico Internacional.
Int-2 = Intermediário-2.
RP = Remissão parcial.

Estudos Clínicos em Leucemia Mieloide Aguda

O uso de Decitabina (substância ativa) foi avaliado em um estudo
Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (DACO-016) em pacientes
com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com
a classificação da OMS.

Decitabina (substância ativa) (n=242) foi comparado à escolha do
tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com o
aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28,
11,5%) ou 20 mg/m2 de citarabina por via subcutânea uma
vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas
(n=215, 88,5%). Decitabina (substância ativa) foi administrado
como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20
mg/m2 uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos,
repetida a cada quatro semanas. A idade mediana para a população
avaliada por intenção de tratamento (ITT) foi de 73 anos
(variação de 64 a a 91 anos). Trinta e seis por cento dos
pacientes tinham citogenética de risco desfavorável na linha de
base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco
intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global.
O desfecho secundário foia taxa de remissão completa, a qual foi
avaliada por um especialista independente. A sobrevida livre de
progressão e a sobrevida livre de evento eram desfechos
terciários.

A sobrevida global mediana na população avaliada por ITT foi de
7,7 meses em pacientes tratados com Decitabina (substância ativa)
comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do
tratamento” [Razão de Risco “Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%:
0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância
estatística; no entanto, houve uma tendência para aumento da
sobrevida com redução de 15% no risco de morte para pacientes no
braço de Decitabina (substância ativa) (Figura 1). Quando censurada
para terapia subsequente com potencial para modificar a doença
(isto é, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a
análise da sobrevida global mostrou redução de 20% no risco de
morte para os pacientes no braço de Decitabina (substância ativa)
(HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p = 0,0437).

Figura 1: Sobrevida global (População Avaliada por
Intenção de Tratamento)

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de
sobrevida, o efeito de Decitabina (substância ativa) na
sobrevida global demonstrou melhora clinicamente significativa
comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses versus 5,0
meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p
nominal = 0,0373; Figura 2).

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida Global
(População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi
alcançada diferença estatisticamente significativa na taxa de
remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de
Decitabina (substância ativa), 17,8% (43/242), comparada ao braço
“escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do
tratamento (IC 95%: 4,07; 15,83), p=0,0011. O tempo mediano
para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em
pacientes que obtiveram remissão completa ou remissão completa com
recuperação incompleta de plaquetas (RCp) foram 4,3 meses e 8,3
meses, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi
significantemente mais longa para os pacientes no braço de
Decitabina (substância ativa), 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6),
comparada aos pacientes no braço “escolha do tratamento”, 2,1 meses
(IC 95%: 1,9; 3,1); HR= 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes
resultados, assim como outros desfechos, são mostrados na Tabela
3.

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo
DACO-016 (População Avaliada por ITT)

RC = remissão completa.
RCp = remissão completa com recuperação incompleta de
plaquetas.
SLE = sobrevida livre de evento.
SLP = sobrevida livre de progressão.
OR = razão de chances (“odds ratio”).
HR = razão de risco.
— = não avaliável.
aInformado como mediana de meses.
bIntervalos de confiança de 95%.

A sobrevida global e as taxas de remissão completa nos subgrupos
pré-especificados relacionados com a doença (isto é, risco
citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology
Group
” [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem basal de blastos
da medula óssea) foram consistentes com os resultados para a
população global do estudo.

O uso de Decitabina (substância ativa) como terapia inicial
também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único
(DACO-017) em 55 pacientes com idade gt;60 anos com LMA de acordo
com a classificação da OMS. O desfecho primário era a taxa de
remissão completa avaliada por revisão de especialista
independente. O desfecho secundário do estudo era a sobrevida
global. Decitabina (substância ativa) foi administrado por infusão
intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m2 uma
vez ao dia, por cinco dias consecutivos, repetida a cada quatro
semanas. Na análise por intenção de tratamento foi
observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55
pacientes tratados com Decitabina (substância ativa). O tempo
mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de
18,2 meses. A mediana da sobrevida global na população
avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC 95%:
5,7, 11,5).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Decitabina (substância ativa) (5-aza-2’-desoxicitidina) é um
análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente
as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em
hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes
supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou
senescência celular, seguida de morte programada da
célula.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica
[Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora
hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a
1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC
ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1
a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica
[remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem
sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o
estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para
alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta
de plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no
mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa)
na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-017
(n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas
posológicos de 5 dias (20 mg/m2 x 1 hora x 5 dias a
cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema
posológico de 3 dias (15 mg/m2 x 3 horas a cada 8
horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No
esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da Decitabina
(substância ativa) foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de
tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m2. No
esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da Decitabina
(substância ativa) foi avaliada após a primeira dose de cada
dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose
total por ciclo foi de 135 mg/m2.

Distribuição

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) após a
administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico
de 5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi
descrita por um modelo linear de dois compartimentos, caracterizado
por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por
distribuição relativamente lenta do compartimento periférico.
Para um paciente típico (70 kg de peso/1,73 m2 de área
de superfície corpórea) os parâmetros farmacocinéticos da
Decitabina (substância ativa) estão listados na Tabela 4.

AUC= área sob a curva da concentração plasmática-tempo.
CL= depuração corporal total.
Cmáx= concentração máxima observada.
t1/2= meia-vida de
eliminação.
Vdss= volume de distribuição médio no estado de equilíbrio.

A Decitabina (substância ativa) exibe farmacocinética linear e
após infusão intravenosa, as concentrações no estado de
equilíbrio são atingidas dentro de 0,5 horas. Com base na
simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos
foram independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo
para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este esquema
posológico. A ligação da Decitabina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas é insignificante (lt;1%). O volume de distribuição
médio da Decitabina (substância ativa) no estado de equilíbrio
(Vdss) em pacientes com câncer é elevado, indicando
distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há
evidências de uma correlação com fatores como idade, depuração da
creatinina, bilirrubina total ou doença.

Metabolismo

Intracelularmente a Decitabina (substância ativa) é ativada por
fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de
atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA
polimerase. Considerando os dados de metabolismo in
vitro
, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos
indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido
no metabolismo da Decitabina (substância ativa). A via metabólica
primária provavelmente é por desaminação através da citidina
desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os
resultados do estudo de balanço de massa em humanos
demonstraram que a Decitabina (substância ativa) inalterada no
plasma representou aproximadamente 2,4% da radioatividade total no
plasma. A maioria dos metabólitos circulantes aparentemente não
possui atividade farmacológica.

A presença desses metabólitos na urina, a elevada depuração
corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado
pela urina (~4% da dose) indicam que a Decitabina (substância
ativa) é consideravelmente metabolizada in vivo. Além
disso, os dados in vitro demonstram que a Decitabina
(substância ativa) é um substrato fraco da P-gp.

Eliminação

A depuração plasmática média após a administração intravenosa em
pacientes com câncer foi de gt;200 L/h e a variabilidade
interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de
aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter
um papel menor na eliminação da Decitabina (substância ativa).

Os resultados do estudo de balanço de massa com
14C-Decitabina (substância ativa) radioativa em
pacientes com câncer demonstraram que 90% da dose de Decitabina
(substância ativa) administrada é excretada na urina (4% do
medicamento inalterado).

Informações adicionais em populações
especiais

Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou
etnia nos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância
ativa) não foram formalmente estudados. As informações de
parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas
de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que os
parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa) não
são dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos;
mediana de 70 anos).

Sexo

A análise farmacocinética da Decitabina (substância ativa) na
população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre
mulheres e homens.

Etnia

A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a
análise dos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância
ativa) na população indicou que a etnia aparentemente não
afeta a exposição à Decitabina (substância ativa).

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática não foi formalmente estudada.
Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos e
experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaram
que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no
metabolismo da Decitabina (substância ativa). Além disso, os
dados limitados da análise da farmacocinética da população
indicaram que não há relação significativa dos parâmetros
farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina, apesar da
ampla faixa dos níveis totais de bilirrubina. Portanto, não é
esperado que a exposição à Decitabina (substância ativa) seja
afetada em pacientes com comprometimento da função hepática.

Insuficiência renal

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) em pacientes
com insuficiência renal não foi formalmente estudada. A análise
da farmacocinética da população sobre os dados limitados da
Decitabina (substância ativa) indicaram que não há relação
significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da
creatinina normalizada, um indicador da função
renal. Portanto, não é esperado que a exposição à Decitabina
(substância ativa) seja afetada em pacientes com comprometimento da
função renal.

Cuidados de Armazenamento do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

Conservar decitabina emtemperatura ambiente (entre 15ºC e
30ºC).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de
sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. O
medicamento deve ser guardado em sua embalagem
original.

Após reconstituição:

Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a
solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a
8°C) e armazenada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a
administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por
até 7 horas.

Aspectos físicos:

A decitabina é um pó liofilizado estéril de cor branca a quase
branca. A solução reconstituída é clara a quase incolor, livre de
partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Decitabina – Doctor
Reddy#39;s

MS – 1.5143. 0021.001-6.

Farm. Resp.:

Fabíola F. Rorato.
CRF-SP N° 38.718.

Fabricado por:

Dr. Reddy’s Laboratories Limited.
Plot Nos. P1 to P9 Phase III, VSEZ,
Duvvada, Visakhapatnam – 530 046,
A.P., India.

Importado por:

Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 galpão 11.
Jd. São Luís – São Paulo – SP.
CEP: 05802-140.
CNPJ nº 03.978.166/0001-75.

Uso restrito a hospitais.

Uso sob prescrição médica.

Decitabina-Doctor-Reddys, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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