Sigmasporin Microral Bula

Sigmasporin Microral

Sigmasporin Microral previne a rejeição de órgãos transplantados
bloqueando o desenvolvimento de células especiais que normalmente
atacariam o tecido transplantado.

Se você sofre de alguma doença que não seja decorrente de
transplante em que as células do seu sistema de defesa atacam o seu
próprio organismo (doenças autoimunes), Sigmasporin Microral
suprime as imunorreações nestas doenças.

As doenças autoimunes são as conjuntivites que ameaçam a visão
(uveíte intermediária ou posterior e uveíte de Behçet), casos
graves de certas doenças da pele (dermatite atópica/eczema e
psoríase), artrite reumatoide grave e uma doença renal chamada
síndrome nefrótica.


Como o Sigmasporin Microral funciona?

O nome do seu medicamento é Sigmasporin Microral e ele contém o
princípio ativo chamado ciclosporina. A ciclosporina pertence a um
grupo de medicamentos conhecidos como agentes imunossupressores.
Estes medicamentos são utilizados para diminuir as reações
imunológicas do organismo.

O tempo médio de início da ação para psoríase: 4 semanas e para
artrite reumatoide: 4 a 8 semanas.

Contraindicação do Sigmasporin Microral

Se você é alérgico (hipersensível) à ciclosporina ou a qualquer
outro componente de Sigmasporin Microral listado nesta bula.

Caso isto se aplique a você, não utilize Sigmasporin Microral e
informe ao seu médico.

Caso ache que possa ser alérgico, consulte seu médico.

Como usar o Sigmasporin Microral

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Não exceda a
dose recomendada.

Quando e como tomar Sigmasporin Microral

É importante que você tome as doses de Sigmasporin Microral na
mesma hora todos os dias, principalmente se você for um paciente
transplantado. Sua dose diária deve sempre ser dividida em duas
doses.

Remova a cápsula do blíster. Engula a cápsula toda com um copo
de água.

Quanto tomar de Sigmasporin Microral

Seu médico indicará a dose correta de Sigmasporin Microral
dependendo do seu peso e se você tomará Sigmasporin Microral após
transplante ou como tratamento para psoríase grave, eczema, artrite
reumatoide, síndrome nefrótica ou uveítes. Seu médico dirá a
frequência com que você deve tomar o medicamento.

Se você teve um transplante de órgão ou medula óssea, a dose
total usualmente está dentro do intervalo de 2,0mg/kg/dia e
15,0mg/kg/dia dividida em duas doses. Geralmente, as doses mais
altas são usadas após transplante e as doses mais baixas são usadas
quando o transplante de órgão ou de medula óssea tenha se
estabilizado. Seu médico ajustará a sua dose ideal. Para fazer isto
podem ser necessários alguns testes de sangue.

Para o tratamento de uveíte endógena, a dose total usualmente
está dentro do intervalo de 5,0mg/kg/dia e 7,0mg/kg/dia dividida em
duas doses.

Para o tratamento de síndrome nefrótica, a dose total usualmente
está dentro do intervalo de 2,5 g/kg/dia e 5,0mg/kg/dia em adultos
e 2,5mg/kg/dia a 6,0mg/kg/dia em crianças dividida em duas
doses.

Para o tratamento de artrite reumatoide grave, a dose total
usualmente está dentro do intervalo de 3,0mg/kg/dia e 5,0mg/kg/dia
dividida em duas doses.

Para o tratamento de eczema e psoríase grave, a dose total
usualmente está dentro do intervalo de 2,5mg/kg/dia e 5,0mg/kg/dia
dividida em duas doses.

Siga as instruções do seu médico e nunca troque a dose sem
orientação médica, independente de você estar se sentindo bem.

Por quanto tempo tomar Sigmasporin Microral

Seu médico lhe dirá por quanto tempo você precisará tomar
Sigmasporin Microral, dependendo se você está tomando após
transplante ou para o tratamento de condições graves da pele,
artrite reumatoide, uveítes ou síndrome nefrótica.

Para eczema grave, o tratamento usualmente dura 8 semanas.

Continue a tomar Sigmasporin Microral conforme orientações do
seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Sigmasporin
Microral, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Sigmasporin Microral

Interromper o tratamento com Sigmasporin Microral pode aumentar
o risco de rejeição do seu órgão transplantado. Não pare de tomar
Sigmasporin Microral a menos que seu médico tenha orientado, mesmo
que você se sinta bem.

Se você tomou anteriormente uma formulação oral de
ciclosporina diferente

Seu médico irá monitorá-lo cuidadosamente por um curto período
durante a transferência de uma formulação para a outra.

Quando você mudar de uma formulação oral de ciclosporina para a
outra, você pode sentir alguns efeitos colaterais. Se isto
acontecer, informe ao seu médico ou farmacêutico, pois pode
significar que sua dose precisa ser ajustada. Nunca ajuste a dose
sozinho, a menos que o médico tenha orientado você.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem
o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Sigmasporin Microral?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se
lembrar, a menos que esteja quase no horário da próxima dose.
Retorne para o esquema anterior.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Sigmasporin Microral

Caso esteja recebendo Sigmasporin Microral para transplante, ele
será prescrito a você somente por um médico com experiência em
transplantes.

Sigmasporin Microral suprime o sistema imunológico, causando
risco elevado de desenvolvimento de cânceres, principalmente de
pele e do sistema linfoide. Portanto, você deve limitar sua
exposição à luz solar e à luz UV vestindo roupas de proteção
apropriada e aplicar filtro solar com alto fator de proteção;

Se qualquer uma destas condições se aplicar a você,
informe ao seu médico antes da administração de Sigmasporin
Microral:

  • Ao suprimir o sistema imunológico, Sigmasporin Microral também
    pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções.
    Caso você apresente qualquer sintoma de infecção (por exemplo,
    febre ou dor de garganta), você deve informar ao seu médico
    imediatamente;
  • Se você apresentar problemas no fígado;
  • Se você apresentar problemas nos rins. Seu médico realizará
    exames de sangue com frequência e poderá ajustar a sua dose, caso
    seja necessário;
  • Se ocorrer aumento na pressão arterial. Seu médico irá medir
    sua pressão arterial frequentemente e poderá lhe dar um
    anti-hipertensivo, caso seja necessário;
  • Sigmasporin Microral pode reduzir a quantidade de magnésio no
    seu organismo. Por esta razão, seu médico pode prescrever a você
    suplementos de magnésio, principalmente após sua cirurgia, caso
    tenha sido transplantado;
  • Se você apresentar níveis elevados de potássio no sangue;
  • Se você tiver gota;
  • Se você precisar receber uma vacina. Antes consulte o seu
    médico;
  • Qualquer outro medicamento que você receba.

Caso você apresente qualquer um destes sintomas, informe ao seu
médico imediatamente.

Se você estiver recebendo Sigmasporin Microral para
doenças que não sejam relacionadas a transplantes (uveíte
intermediária ou posterior e uveíte de Behçet, dermatite atópica,
artrite reumática severa e síndrome nefrótica), você não deve tomar
Sigmasporin Microral em caso de:

  • Problemas nos rins (exceto síndrome nefrótica);
  • Infecções não-controladas;
  • Qualquer tipo de câncer;
  • Hipertensão não-controlada. Se você desenvolver hipertensão
    durante o tratamento e não puder controlá-la, você deve parar o
    Sigmasporin Microral.

Sigmasporin Microral não deve ser administrado a crianças com
doenças que não sejam decorrentes de transplantes, com exceção do
tratamento de síndrome nefrótica. Quando utilizado para o
tratamento de uveíte de Behçet, Sigmasporin Microral deve ser
utilizado com cautela em pacientes que apresentem sintomas
neurológicos da doença.

Seu médico acompanhará cuidadosamente sua terapia com
Sigmasporin Microral se você for idoso e estiver tratando de
psoríase ou dermatite atópica. Você não deve receber imultaneamente
raios UVB ou fototerapia se estiver tomando Sigmasporin Microral
para o tratamento de psoríase ou dermatite atópica.

Monitoramento durante o seu tratamento com o Sigmasporin
Microral

Seu médico irá avaliar:

  • Os níveis de ciclosporina no seu sangue, principalmente em
    pacientes transplantados;
  • Sua pressão arterial, regularmente, antes do início do
    tratamento e durante o tratamento;
  • A função de seus rins e fígado;
  • Seus lipídeos séricos.

Pergunte ao seu médico caso tenha dúvidas sobre como
Sigmasporin Microral funciona ou por que este medicamento foi
prescrito a você.

Reações Adversas do Sigmasporin Microral

Como todos os medicamentos, Sigmasporin Microral pode apresentar
efeitos colaterais em algumas pessoas, embora nem todas as
apresentem.

A dose deste medicamento precisa ser cuidadosamente ajustada
pelo seu médico, pois uma dose excessiva pode afetar seus rins.
Portanto, você terá que fazer testes de sangue regulares e visitar
o hospital, principalmente após transplantes.

Isto dará a você a chance de falar com seu médico sobre seu
tratamento e mencionar os problemas que você tiver.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Assim como outros medicamentos que suprimem o sistema
imunológico, a ciclosporina pode afetar a capacidade do seu
organismo de combater infecções e pode causar tumores ou outros
cânceres, principalmente da pele. Caso você apresente alterações na
visão, perda ou falta de coordenação, perda de memória, dificuldade
para falar ou entender o que os outros falam e fraqueza muscular,
estes podem ser sinais e sintomas de uma infecção no cérebro
chamada de leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Distúrbios cerebrais com sinais como crises epilépticas,
confusão, desorientação, sensibilidade reduzida, alterações da
personalidade, agitação, insônia, distúrbios na visão, cegueira,
coma, paralisia de parte ou de todo o corpo, rigidez no pescoço,
falta de coordenação com ou sem anormalidades na fala ou nos
movimentos oculares.

Inchaço do fundo do olho que pode estar associado com visão
turva e possível comprometimento visual devido ao aumento da
pressão no interior da cabeça (hipertensão intracraniana
benigna).

Problemas e danos hepáticos, com ou sem amarelamento da pele e
olhos, náusea, perda de apetite e urina escura.

Distúrbio renal, com ou sem micção muito reduzida.

Baixo nível de hemácias ou plaquetas, o que pode estar associado
a pele pálida, cansaço, falta de ar, urina escura (sinal de quebra
de hemácias), hematomas ou sangramento sem motivos claros,
confusão, desorientação, estado de alerta mental reduzido e
problemas renais.

Caso você apresente qualquer um desses efeitos, informe
ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento) são:

Perda de apetite, nível glicêmico elevado, tremor involuntário
no corpo, cefaleia, pressão arterial elevada, náusea, vômitos, dor
abdominal, constipação, diarreia, crescimento excessivo das
gengivas, crescimento excessivo de pelos no corpo e rosto e
distúrbios renais.

Algumas reações adversas são comuns

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento) são:

Baixo nível de leucócitos, convulsões, dormência ou
formigamento, rubores, úlcera estomacal, distúrbios hepáticos,
acne, erupção cutânea, febre e inchaço geral.

Algumas reações adversas são raras

Reações adversas raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos
pacientes que utilizam este medicamento) são:

Ciclo menstrual anormal.

Outras reações adversas com frequência
desconhecida

A frequência não pode ser estimada com base nos dados
disponíveis. Baixo nível de hemácias, baixo nível de plaquetas no
sangue, alto nível de lipídeos no sangue, alto nível de ácido úrico
ou potássio no sangue, baixos níveis de magnésio no sangue,
distúrbio no nervo com sensação de dormência ou formigamento nos
dedos das mãos e dos pés, enxaqueca ou cefaleia severa geralmente
acompanhada por náusea, vômitos e sensibilidade à luz, inflamação
no pâncreas com dor abdominal superior severa, crescimento
excessivo de cabelo, dor ou fraqueza muscular, espasmo muscular,
dor nos membros inferiores, aumento dos seios em homens, cansaço e
ganho de peso.

Se qualquer dessas reações afetar você gravemente,
informe ao seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não
mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou
farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Sigmasporin Microral

Tenha cuidado especial ao utilizar Sigmasporin Microral
devido ao álcool (etanol) contido no Sigmasporin
Microral:

  • Se você tem epilepsia ou qualquer problema de fígado;
  • Se você estiver grávida;
  • Se você estiver amamentando;
  • Se for administrar o medicamento para uma criança.

Idosos

A experiência com a administração de Sigmasporin Microral em
idosos é limitada. Sua função renal deve ser monitorada com cuidado
especial. Se você tem mais de 65 anos e possui psoríase ou
dermatite atópica, você deverá ser tratado somente em caso de
doença incapacitante.

Crianças e adolescentes

A experiência com Sigmasporin Microral em crianças ainda é
limitada, exceto no tratamento da síndrome nefrótica.

Crianças a partir de 1 ano de idade que receberam Sigmasporin
Microral na posologia padrão e não apresentaram problemas
específicos. Em diversos estudos, pacientes pediátricos
necessitaram e toleraram doses mais altas de Sigmasporin Microral
por kg de peso corpóreo, do que as doses utilizadas em adultos.

Gravidez e amamentação

Peça a orientação do seu médico ou farmacêutico antes de
utilizar qualquer medicamento.

Seu médico discutirá com você os possíveis riscos de utilizar
Sigmasporin Microral durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico caso esteja grávida ou planeja engravidar.
A experiência com ciclosporina durante a gravidez é limitada. Em
geral, Sigmasporin Microral não deve ser tomado durante a
gravidez.

Se for necessário tomar este medicamento, seu médico discutirá
com você sobre os benefícios e possíveis riscos de utilizá-lo
durante a gravidez.

Informe ao seu médico se você está amamentando. A amamentação
não é recomendada durante o tratamento com Sigmasporin Microral,
pois a ciclosporina, princípio ativo do Sigmasporin Microral passa
para o leite e pode afetar o seu bebê.

Composição do Sigmasporin Microral

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral
25mg contém:

Ciclosporina 25mg
Excipiente q.s.p* 1 cáp

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6
ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado,
gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido
de titânio, água purificada.

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral
50mg contém:

Ciclosporina 50mg
Excipiente q.s.p* 1 cáp

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6
ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado,
gelatina, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água
purificada.

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral
100mg contém:

Ciclosporina 100mg
Excipiente q.s.p* 1 cáp

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6
ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado,
gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido
de titânio, água purificada.

Superdosagem do Sigmasporin Microral

Se você acidentalmente tomar uma dose maior que a necessária do
medicamento, avise ao seu médico imediatamente, ou vá para o
hospital mais próximo. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Sigmasporin
Microral

Dentre os vários fármacos que interagem com a Ciclosporina
(substância ativa), estão listados abaixo aqueles cujas interações
foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo
implicações clínicas.

Uso concomitante não recomendado devido à
interação

Durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa), a
vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas
deve ser evitado.  

Interações a serem consideradas

Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos
poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de
potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina,
antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo
potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do
potássio sérico.

Após a administração concomitante da Ciclosporina (substância
ativa) com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três
vezes e a AUC da Ciclosporina (substância ativa) aumentou 21%.
Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de
Ciclosporina (substância ativa) com lercanidipino.

Deve-se ter cautela ao usar Ciclosporina (substância ativa)
junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido
ao risco de sinergia nefrotóxica.

Interações que diminuem os níveis de Ciclosporina
(substância ativa)

Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína;
nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol;
orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João);
ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.

Interações que aumentam os níveis de Ciclosporina
(substância ativa)

Antibióticos macrolídeos, cetoconazol, fluconazol, itraconazol,
voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida;
anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses
elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados;
inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.

Interações que resultam em aumento do potencial de
nefrotoxicidade

Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir
sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento
cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica).

Se ocorrer prejuízo significativo da função renal, a dose do
fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento
alternativo deve ser considerado.

Deve-se tomar cuidado ao se administrar Ciclosporina (substância
ativa) juntamente com fármacos que possuem sinergismo de
nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e
tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina,
trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios
não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco),
melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo,
cimetidina, ranitidina), metotrexato

O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao
aumento potencial de nefrotoxicidade.

A administração concomitante de diclofenaco com Ciclosporina
(substância ativa) resulta em aumento significante da
biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de
diminuição reversível da função renal.

O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais
relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira
passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a
Ciclosporina (substância ativa) um anti-inflamatório não-esteroidal
com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido
acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é
esperado.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito
de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser
administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas
em pacientes que não estão recebendo Ciclosporina (substância
ativa).

Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de
considerável, porém reversível diminuição da função renal (com
aumento correspondente na creatinina sérica) após administração
concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo,
bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser
cuidadosamente monitorada nestes pacientes.

Nos eventos de significativa diminuição da função renal a
comedicação deve ser retirada.

Interações que resultam no aumento da taxa de
hiperplasia gengival

A administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa)
com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de
hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de
Ciclosporina (substância ativa).

O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes
em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como
efeito adverso da Ciclosporina (substância ativa)

Interações que resultam no aumento de outros
fármacos

A Ciclosporina (substância ativa) também é um inibidor da CYP3A4
e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode
aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos
desta enzima e/ou transportador.

A Ciclosporina (substância ativa) pode reduzir o
clearance (depuração) da digoxina, colchicina,
prednisolona, de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e do
etoposídeo.

Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade
digitálica severa após poucos dias do início da Ciclosporina
(substância ativa).

Também há relatos que a Ciclosporina (substância ativa) aumenta
os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia,
especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou
colchicina forem usadas concomitantemente com Ciclosporina
(substância ativa) é necessária observação clínica para
possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de
digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua
retirada.

Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de
miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e
rabdomiólise, com a administração concomitante de Ciclosporina
(substância ativa) com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina,
pravastatina e raramente fluvastatina.

Quando concorrentemente administrado com Ciclosporina
(substância ativa), a dose destas estatinas deve ser reduzida de
acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina
necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em
pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores
de risco de prédisposição para dano renal severo, incluindo
falência renal, secundariamente para rabdomiólise.

Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA
redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com
Ciclosporina (substância ativa), é necessário a observação clínica
rigorosa a fim de se permitir a detecção precoce de manifestações
tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua
retirada.

Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos
usando everolimo e sirolimo em combinação com Ciclosporina
(substância ativa) dose-completa para microemulsão. Este efeito é
frequentemente reversível com a redução da dose de Ciclosporina
(substância ativa).

O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética
da Ciclosporina (substância ativa). A coadministração de
Ciclosporina (substância ativa) significativamente aumenta os
níveis no sangue de everolimo e sirolimo.

A Ciclosporina (substância ativa) pode aumentar as concentrações
plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de
hipoglicemia.

A coadministração de bosentana e Ciclosporina (substância ativa)
em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2
vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição
da Ciclosporina (substância ativa).

Seguindo a administração concomitante de Ciclosporina
(substância ativa) e alisquireno, o Cmax do alisquireno
foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente
5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da Ciclosporina
(substância ativa) não teve alteração significativa.

A administração concomitante de dabigatran e Ciclosporina
(substância ativa) leva ao aumento do nível plasmático de
dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de Ciclosporina
(substância ativa). O dabigatran tem um índice terapêutico estreito
e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um
risco aumentado de hemorragia.

A administração de doses múltiplas de ambrisentana e
Ciclosporina (substância ativa) em voluntários sadios resultou em
um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana,
enquanto a exposição de Ciclosporina (substância ativa) aumentou
levemente (aproximadamente 10%).

Um aumento significativo na exposição de antibióticos
antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona,
daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com
coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínico e doses
elevadas de Ciclosporina (substância ativa).

Interação Alimentícia do Sigmasporin Microral

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja
(grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina
(substância ativa).

Ação da Substância Sigmasporin Microral

Resultados da Eficácia


Transplante de órgãos sólidos

Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o
sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina (substância
ativa) em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram
realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália
e América do Norte).

Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes
órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado,
coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos
estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina (substância
ativa) utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de
10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6
a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a
seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados
principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a
Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em
pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui
os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.

Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina
(substância ativa) administrada em combinação com esteroides é um
tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após
enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) em comparação à terapia
controle.

Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
clínicos europeus e estudo clínico australiano:

Número do Estudo/País

Características do Estudo

Órgão (N)

Estudo Nº 1
Cambridge, RU
Centro único
CsA
vs.
Histórico AZA+CS
Rim (63)
Fígado (7)
Pâncreas (10)
Incluindo
Rim/Pâncreas (7)
Rim/Fígado (1) Pâncreas/Fígado (1)
Estudo Nº 2 Austrália

Centro único, randomizado
CsA
vs.
AZA+CS+ALG

Rim
(29 total; 14 Ciclosporina (substância ativa))
Estudo Nº 3
Europeu
Estudo multicêntrico
Multicêntrico, randomizado CsA
vs
AZA+Pred
Rim
(232 total; 117 Ciclosporina (substância ativa))
Estudo Nº 4 Suécia Centro único;
CsA (4 pacientes)
CsA + Pred (16)
vs.
Controle histórico
Rim (20)
Estudo Nº 5 Finlândia

Multicêntrico
CsA
vs.
AZA+MP
vs.
CsA IV+ MP

Rim
(9)
(32)
(32)

RU:

Reino Unido;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

AZA:

azatioprina;

CS

: corticosteroides;

ALG

: globulina antilinfócito;

Pred

: prednisona;

MP

: metilprednisolona;

IV

: intravenoso;

N

: número de pacientes.

Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
clínicos norte-americanos:

Número do Estudo
País

Características do Estudo

Órgão (N)

Estudo Nº 2
EUA
Grupo I:
CsAa + TDD
Grupo II:
CsAb
Grupo III:
CsAc
Todos os pacientes receberam CS
Rim
Grupo I: 12
Grupo II: 20
Grupo III: 34
Estudo Nº 5
EUA
CsA +baixa dose de
Pred
vs.
AZA+ ATG
Rim (98 total; 47 CsA)
Estudo Nº 7
EUA
CsA + CS+ diuréticos
vs.
AZA+ CS+ diuréticos
Rim (27 total; 14 CsA)
Estudo Nº 15 EUA Aberto, randomizado
CsA+Pred
vs.
AZA+Pred
Rim (41 total; 21 CsA)
Canadense,
Multicêntrico 
Randomizado,
CsA
vs.
AZA + CS
Rim (209 ; 103 CsA)

TDD:

drenagem do ducto torácico;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

CS

: corticosteroides;

Pred

: prednisona;

ATG

: globulina antilinfócito;

AZA

: azatioprina; a.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e
posteriormenteb.

CsA: 

administrada 2-30 dias antes do transplante, sem
TDDc.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e
posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos
demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi
mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina (substância ativa) do
que nos controles históricos que estavam sob regimes
imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações
cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram
imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram
causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a
recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao
se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram
observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com
redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).

Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina
(substância ativa) e esteroides apresenta uma vantagem considerável
em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
hepáticos:

CsA

: Ciclosporina (substância ativa) /

CS

: Corticosteroides /

TDD

: Drenagem de ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as
taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram
significativamente mais altas nos pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) do que nos pacientes do grupo
controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco
não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano
foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa). Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes
cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e
nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de
Ciclosporina (substância ativa). Infecções pulmonares sérias foram
observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes
submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão
resumidos na Tabela 4 a seguir:

Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:

CsA:

ciclosporina;

Pred:

prednisona;

ATG:

globulina antittemócito;

AZA:

azatioprima.

Transplante de medula óssea

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula
óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e
nos EUA com um total de 227 pacientes.

Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do
enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o
tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um
centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados
“abertos” para a prevenção da GVHD.

Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a
prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado
para o tratamento da GVHD aguda.

Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina
(substância ativa) na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave
estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam
tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e a GVHD
foi resistente a outras terapias.

Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da
terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles
históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com
esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227
pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido
tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido
tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes
com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) variou nos diferentes
estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5
mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma
dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e,
então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria
dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários
meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada para o
tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose
foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada
em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina (substância
ativa) era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um
centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos
estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina (substância ativa)
fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose
oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma
redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma
sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam
Ciclosporina (substância ativa) e com enxertos compatíveis em
aproximadamente 70% dos casos.

Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de
apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à
GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a
observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis
(fatal em gt;25% dos casos).

Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA
corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e
demonstram que a Ciclosporina (substância ativa) é, no mínimo, tão
eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na
prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais
rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento
da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6
também demonstrou que a Ciclosporina (substância ativa)
reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos
pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina
(substância ativa) e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante

Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em
11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da
África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena,
sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou
ou causou eventos adversos inaceitáveis.

Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos
Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados
randomicamente para receber Ciclosporina (substância ativa) (97
pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil,
colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes).

Dos 339 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa),
161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178
receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária
ou posterior de etiologia não infecciosa.

Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a
idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam
Ciclosporina (substância ativa) receberam uma dose de reforço
inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de
acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade.
Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário
utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de
ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet.

Mais de 60% dos pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa) apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em
comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com
Ciclosporina (substância ativa).

O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na
maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que
ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia
com Ciclosporina (substância ativa).

A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de
Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes
tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação aos
pacientes tratados com colchicina.

Síndrome nefrótica

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional) foi demonstrada em quatro estudos
randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados
clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir
dados de todos os estudos (controlados e não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por
placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a
Ciclosporina (substância ativa) e a ciclofosfamida em pacientes com
resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos
prematuramente devido à falta de pacientes adequados que
concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) foi realizada em um estudo
intitulado OL 03. Os pacientes adultos e pediátricos incluídos
nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de
esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que
necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram
crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes
pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF),
nefropatia com alteração mínima (LGM) e glomerulonefrite membranosa
(GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24
pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode
apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem
asiática) também foram estudados.

Os estudos compararam a Ciclosporina (substância ativa) com
ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou
“nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178
pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome
nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a
esteroides.

Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF
que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com
LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram
pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo
controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram
realizados exclusivamente na população pediátrica.

No total, 398 crianças (319 tratadas com Ciclosporina
(substância ativa)) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com
crianças foram semelhantes aos da população adulta.

A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu
remissão completa. A eliminação da Ciclosporina (substância ativa)
é afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos
eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base
no peso corporal.

Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de
Ciclosporina (substância ativa) por quilograma do peso corporal
para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às
observadas em adultos.

Artrite reumatoide

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) no tratamento da
artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que
envolveram 728 pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa) e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de
“responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é
definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de
20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma
melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do
paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para
os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador,
global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e
VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa
com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram
falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando
uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a
seguir:

  • Ciclosporina (substância ativa) a uma dose de 2,5-5
    mg/kg/dia;
  • Metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana;
  • Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas.

A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita
era de 3,1 mg/kg/dia.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com gt; 6
articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha
em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram
randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2
para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir:

  • 1,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
  • 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
  • Placebo.

A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) para o grupo 2 na última visita era
de 2,92 mg/kg/dia. 

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com gt; 6
articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com
aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram
randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

  • 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com ajustes
    após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo;
  • Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 3,63
mg/kg/dia.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com
contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com
as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três
meses.

Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de
metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um
dos medicamentos a seguir:

  • 2,5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com aumentos
    de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse
    evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8
    e 16 caso ocorresse uma redução lt; 30% na contagem de articulações
    ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose
    podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de
    toxicidade;
  • Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 2,8
mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1).

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo
que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a
no mínimo um importante medicamento para AR utilizado
anteriormente.

Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de
tratamento:

  • Ciclosporina (substância ativa) microemulsão;
  • Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica
    convencional).

Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual
era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os
aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era
reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do
tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina
(substância ativa) na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa:
0,72-5,17) para Ciclosporina (substância ativa) microemulsão e 3,27
mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para Ciclosporina (substância ativa)
(na forma farmacêutica convencional).

Figura 1. Eficácia da Ciclosporina (substância ativa) no
tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651,
652, 2008, 654 e 302):

Psoríase

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em
1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três
principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que
incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram
tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 97 com placebo,
foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas
(Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por
placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram
105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto
prazo.

Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram
405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) e 38 com etretinato, forneceram informações
sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo
de diferentes doses de Ciclosporina (substância ativa).

As duas formulações de Ciclosporina (substância ativa) foram
comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e
duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado
por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e
por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação
de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41
pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com
psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou
inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram
utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de
avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo
até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a
avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação
PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos
duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e
US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa
faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial
de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial
de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5
mg/kg/dia.

O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi
de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos
8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no
mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose
inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose
inicial de 5 mg/kg/dia.

Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos
152 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão e em 62% dos 156 pacientes tratados com Ciclosporina
(substância ativa) (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento,
a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

Dermatite atópica

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) sobre a dermatite
atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos,
duplocegos e controlados por placebo realizados durante um período
de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo
duplo-cego e controlado por placebo durante um período de
tratamento de 6 semanas (SIM 24).

Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três
estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM
AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a
determinação da dose (SIM AD 5-4-3/3-4-5) e um estudo de centro
único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de
recidiva após a retirada da Ciclosporina (substância ativa) ou
para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferente
estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao
dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva
foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que
apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de Ciclosporina
(substância ativa) e foram monitorados novamente quanto à
ocorrência de recidiva.

Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-
5), a dose de Ciclosporina (substância ativa) foi ajustada de
acordo com a resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos
estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de
Ciclosporina (substância ativa) (2,5-3,0 mg/kg/dia), a qual era
ajustada caso fosse necessário.

Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi
utilizada microemulsão de Ciclosporina (substância ativa), foi
utilizada a formulação de Ciclosporina (substância ativa) baseada
em óleo.

No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296
pacientes foram tratados com Ciclosporina (substância ativa), 23
com placebo e 57 com Ciclosporina (substância ativa) e placebo nos
dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80).

No total, 259 pacientes foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170
durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a
longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12
meses. Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com
dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi
ineficaz ou inapropriada.

Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as
medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento
cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram
as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM
80 e SIM 24) demonstraram que a Ciclosporina (substância ativa) foi
eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas
5 dos 80 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa)
nestes estudos não responderam à terapia.

Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia
podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao
longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da
evolução natural da doença nos resultados a longo prazo.

No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram
recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo
ciclo da terapia com Ciclosporina (substância ativa),
respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6
semanas, respectivamente.

Características Farmacológicas


Princípio ativo

A Ciclosporina (substância ativa), baseada no princípio de
microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos
e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina
(substância ativa), com um perfil de absorção mais consistente e
menor influência da ingestão concomitante de alimentos.

A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual
se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a
correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina
(substância ativa) é muito maior quando a Ciclosporina (substância
ativa) é administrada como Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão do que como Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional).

A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na
forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico:

agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC
L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A Ciclosporina (substância ativa) (também conhecida como
Ciclosporina (substância ativa) A) é um polipeptídio cíclico que
contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que
prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração,
rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em
animais.

Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina (substância ativa)
inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras,
incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea
tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por
adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro
(GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.

No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas,
inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T,
TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina (substância ativa) bloqueia os
linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a
liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células
T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina (substância
ativa) atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos.
Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina (substância
ativa) não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a
função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com
ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles
tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula
óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina (substância
ativa) para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina
(substância ativa) foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus
positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante
de fígado.

Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com
Ciclosporina (substância ativa) em diversas afecções consideradas
ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Quando se administra Ciclosporina (substância ativa),
proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à
Ciclosporina (substância ativa) (AUCB), perfil de absorção mais
consistente e menos influência da ingestão concomitante de
alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina
(substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Essas propriedades combinadas produziram variabilidade
intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina
(substância ativa) e correlação mais forte entre a concentração
mínima e a exposição total (AUCB).

Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de
administração da Ciclosporina (substância ativa) e precisa mais
levar em consideração o horário das refeições. Além disso,
Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão produz uma
exposição mais uniforme à Ciclosporina (substância ativa) durante
todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de
Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica
convencional) para Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são
comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico
mínimo desejado.

Em comparação com Ciclosporina (substância ativa) na forma
farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática
atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio
1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e
apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A Ciclosporina (substância ativa) distribui-se amplamente fora
do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no
plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a
58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados
às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente
biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma
via metabólica principal única. A eliminação é principalmente
biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1%
é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a
meia-vida terminal da Ciclosporina (substância ativa), conforme o
método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal
oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em
pacientes com doença hepática grave.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal
terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4
horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL
(intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição
(Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração)
sistêmico foi 0,369 L/h/kg.

Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de
aproximadamente dois terços do clearance sistêmico
médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente.
A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação
da Ciclosporina (substância ativa).

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado
com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de
20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4
a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

A Ciclosporina (substância ativa) não apresentou evidências de
efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com
aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até
30 mg/kg em coelhos).

Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em
coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina (substância ativa) se mostrou
embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal
e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente
com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.

Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina
(substância ativa) in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo)
demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal,
hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35
semanas de idade.

Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina
(substância ativa) intravenosa (duas vezes a dose intravenosa
humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de
defeito no septo ventricular.

Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a
relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos
carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e
camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de
1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi
a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de
carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária,
excedeu significativamente o valor do grupo controle.

No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de
0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas
pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a
do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas
das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos
adversos na fertilidade.

A Ciclosporina (substância ativa) não pareceu ser
mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos
testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses,
aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses,
dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em
esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE – sister
cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina (substância ativa),
usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos
positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste
sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações
reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos
transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas
não-Hodgkin e o carcinoma de pele.

O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina
(substância ativa) é mais alto do que o normal na população
saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias
imunossupressoras.

Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da
terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Cuidados de Armazenamento do Sigmasporin
Microral

Manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e
manter em lugar seco.

Mantenha as cápsulas no blíster. Somente removê-las no momento
do uso. Quando o blíster é aberto, nota-se o odor característico.
Isso é normal e não significa que exista algo de errado com o
produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cápsula de 25mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor cinza, oblonga, contendo líquido
límpido amarelo.

Cápsula de 50mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor branca, oblonga, contendo
líquido límpido amarelo.

Cápsula de 100mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor cinza, oblonga, contendo líquido
límpido amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Sigmasporin Microral

Reg. MS: nº 1.0583.0197

Farm. Resp.:

Dra. Maria Geisa P. de Lima e Silva
CRF-SP nº 8.082

Germed farmacêutica LTDA.

Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia – SP/ CEP: 13186-901
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria brasileira.
SAC: 0800 – 7476000

Venda sob prescrição médica.

Sigmasporin-Microral, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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