Leflunomida Cristália

Como Leflunomida funciona?

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que
tratam reumatismo) modificador de doença com propriedades
antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e
sintomas e reduzir o progresso da destruição das articulações na
artrite reumatoide ativa.

A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada
em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o responsável
por toda a ação terapêutica do medicamento leflunomida.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e
pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

Contraindicação do Leflunomida – Cristália

Leflunomida é contraindicado em pacientes que apresentam alergia
ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos
componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres
grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos
contraceptivos confiáveis e seguros ou que após o tratamento
estejam com concentração do metabólito ativo de leflunomida
(A771726) acima de 0,02 mg/L.

A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu
médico.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Como usar o Leflunomida – Cristália

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via
oral.

O tratamento com leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por
médicos com experiência no tratamento de artrite reumatoide.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia

O tratamento com leflunomida para artrite reumatoide é
geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao
dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os
riscos de reações adversas. A dose de manutenção recomendada é de
20 mg de leflunomida uma vez ao dia. Se a dose de 20 mg não for
clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério
médico.

O tratamento com leflunomida para artrite psoriática também é
iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3
dias. A dose de manutenção é de 20 mg de leflunomida uma vez ao
dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e
pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

O tratamento com leflunomida é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de leflunomida administrada por vias
não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por
via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes

A leflunomida não é recomendada para o uso em crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança
e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de
idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou
hepática

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo
de pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Leflunomida?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que
possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo
determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas
doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Leflunomida – Cristália

Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da
leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após
a interrupção do tratamento com leflunomida.

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por
qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o
medicamento do organismo, procure atendimento médico para a
administração de colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente
necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de
suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser
necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão
ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do
fármaco.

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é
recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem da
teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado)

Leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com
função hepática prejudicada devido ao possível risco de
hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida
apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é
eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção
biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com
insuficiência hepática significativa ou com doença hepática
preexistente.

O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado
pelo seu médico antes do início do tratamento e no mínimo em
intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e
posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se
necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme
descrito abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a
3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose
de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a
continuação da administração de Leflunomida, desde que sob
cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o
LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas
hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o
tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina
ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do
fármaco.

Durante o tratamento com Leflunomida foram relatados raros casos
de dano hepático grave, com consequência fatal em casos isolados. A
maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de
tratamento.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a
leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem
presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as
recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela
formação das células do sangue e de defesa)

Em pacientes com anemia pré-existente, leucopenia e/ou
trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da
medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da
medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas (do
sangue) é aumentado.

Antes do início do tratamento com Leflunomida, o médico deve
realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de
leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis
meses de tratamento e posteriormente a cada 6 – 8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse
com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do
sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de
plaqueta):

• Pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com
  medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e quando o
  tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que
  se observe o período adequado de eliminação do mesmo.
• Pacientes com histórico de alterações hematológicas
  importantes.
• Pacientes com alterações hematológicas importantes no início do
  tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a
imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e embora
não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é
desaconselhado para pacientes com:

• Imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS).
• Alteração significativa da função da medula óssea.
• Infecções graves.

Infecções

Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial
imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos pacientes às
infecções, incluindo infecções oportunistas.

Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem,
portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico caso
ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o
tratamento com leflunomida e realizar os procedimentos de
eliminação do fármaco.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
diagnóstico precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser
avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos –
“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com
história de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido
à possibilidade de reativação da infecção.

Sistema respiratório

Procure orientação médica caso você apresente histórico de
doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como tosse e
dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar
durante tratamento com leflunomida. O risco desta ocorrência é
aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial
pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio
potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a
terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser
motivos para a interrupção do tratamento e para investigações
adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo
periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes
recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou melhora
após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles
apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, uso
concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir
para aumentar o risco de neuropatia periférica. Procure rapidamente
seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para
verificar a necessidade de descontinuação do tratamento com
leflunomida e para a realização dos procedimentos de eliminação do
fármaco.

Insuficiência Renal

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste
posológico em pacientes com insuficiência renal.

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo
de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação
do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas

Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de
reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes
áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave,
caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e
áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado,
resultante principalmente de uma reação tóxica a vários
medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do
número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e
sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com
leflunomida. Se você estiver usando leflunomida e desenvolver
qualquer uma destas condições cutâneas, procure imediatamente seu
médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de
eliminação do medicamento.

Pressão Sanguínea

Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento
da pressão sanguínea durante o tratamento com leflunomida. A
pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e
periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de Leflunomida para abuso ou causar
dependência.

Uso em Homens

As informações disponíveis não indicam associação entre a
leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada pelo
pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em
animais para avaliar especificamente este risco. Para minimizar
eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a
interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de
eliminação da leflunomida.

Interações Medicamentosas

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios
não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais
tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com
leflunomida.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente
ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para o fígado
(incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras
(medicamentos usados para suprimir a resposta de defesa do corpo).
Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com
leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que
se observe o período adequado de eliminação do mesmo.

Metotrexato:

Em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide
com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com
metotrexato (10 a 25 mg por semana) observou-se elevação de 2 a 3
vezes no valor das enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas
elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a
administração dos dois fármacos e em três pacientes com a
interrupção da leflunomida.

Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em
outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado
normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois
fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida.
Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é
recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas
durante a fase inicial da substituição de leflunomida para
metotrexato.

Vacinas:

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e
segurança de vacinações durante o tratamento com leflunomida.
Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é
desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser
considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a
interrupção da leflunomida.

Varfarina:

Foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina
(elemento da coagulação do sangue), quando leflunomida e varfarina
foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina
foi observada com metabólito ativo (A771726) em um estudo de
farmacologia clínica. Portanto, quando a varfarina é
coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional, um padrão
internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do
plasma).

Alimento

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é
afetada quando administrada com alimentos.

Efeito de outros medicamentos sobre
Leflunomida

Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo
P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo,
localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários
medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da leflunomida. A
leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina
(inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) em um estudo
de interação in vivo.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em
indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor
inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de
A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a
curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste
efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos
níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo
concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a
diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de
leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem
entero-hepática e/ou diálise gastrintestinal de A771726.

Efeitos da leflunomida sobre outros
medicamentos

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de
mama):

Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato da BCRP
(rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de
leflunomida, não foi demonstrada interação farmacocinética entre a
leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato
BCRP; 10 a 25 mg por semana).

Estudos de interação in vivo não demonstraram
interações medicamentosas significativas entre leflunomida e
contraceptivos orais trifásicos.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e
farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal
metabólito ativo da leflunomida).

Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser
excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes
resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em
pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato
CYP2C8):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após
administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é
recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de
medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida,
paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, uma vez que estes podem
estar em maior exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2):

Doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da
cafeína. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a
duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados
com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode
levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion
orgânico 3 (OAT3):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos do cefaclor, após
administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda-se
cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como
cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina,
cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo
transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3):

Houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após
administração de doses repetidas de A771726. No entanto, não houve
impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no
plasma na atividade da HMG-CoA redutase (enzima que limita a
velocidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns
fármacos na redução do colesterol). Se forem administrados juntos,
a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros
substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana,
sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP
especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo,
sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato,
nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante
também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de
exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes pode
ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de
etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos do etinilestradiol e do
levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se
espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais,
precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento
contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina:

Doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a
farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um
inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no
pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando
A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a
varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é
coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos
comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por
exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou
oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos
imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi
adequadamente estudada.

Este medicamento contém lactose.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Leflunomida – Cristália

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
  disponíveis).

Sistemas Gastrintestinal e Hepático

Comum:

Diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do
apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo: estomatite aftosa
(inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas na boca), dor
abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por
exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do
fígado), menos frequentemente gama-GT (enzima do fígado), fosfatase
alcalina, bilirrubina).

Rara:

Hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da
pele e olhos) / colestase (redução do fluxo biliar, quer por
diminuição ou mesmo interrupção do mesmo).

Muito rara:

• Dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da
  função do fígado) e necrose hepática aguda (morte de células do
  fígado), que pode ser fatal.
• Pancreatite (inflamação no pâncreas).

Sistema Cardiovascular

Comum:

Elevação da pressão sanguínea.

Desconhecida:

Hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos
pulmonares).

Sistema Hematológico e Linfático

Comum:

Leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem
de leucócitos gt; 2 x 10⁹/L (gt;2 g/L).

Incomum:

Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue),
trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas) com
contagem de plaquetas lt;100 x 10⁹/L (lt;100 g/L).

Rara:

Leucopenia com contagem de leucócitos lt; 2 x 10⁹/L
(lt;2 g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito
do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de
células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes
potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de
efeitos hematológicos (referentes ao sangue).

Sistema Nervoso

Comum:

Dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como
ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo
aparente).

Incomum:

Distúrbios do paladar e ansiedade.

Muito rara:

Neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos)
periférica.

Reações alérgicas, pele e anexos

Comum:

Reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e
outros), prurido (coceira e/ou ardência), eczema (inflamação da
pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com
rachaduras ou pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de
cabelo.

Incomum:

Urticária.

Muito rara:

Reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas,
síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme
grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande
extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas
avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).

Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação
causal com o tratamento com leflunomida, entretanto esta hipótese
não pode ser excluída.

Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite
cutânea necrotizante. Devido à doença subjacente, uma relação
causal não pôde ser estabelecida.

Infecção

Rara:

Infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica),
que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento
imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em adição à
artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial
imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais susceptíveis
às infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs.
2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes
tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que
a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois
grupos.

Doenças do mediastino, torácicos e
respiratórios

Rara:

Doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite
intersticial), que pode ser fatal.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Desconhecida:

Lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele),
psoríase pustulosa (doença inflamatória crônica da pele que se
caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da
psoríase (doença inflamatória crônica da pele), reações ao
medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de
leucócito do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos.

Outras reações

Comum:

Perda de peso e astenia (fraqueza).

Incomum:

Hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).

Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura
no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente
diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas cuja
relevância clínica não foi estabelecida foram:

Pequenos aumentos das taxas de LDH (lactato desidrogenase) e
creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão
do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado) e
ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com
leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação
causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de
espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade
progressiva rápida, todas reversíveis, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios
linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do
sangue), também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns
fármacos imunossupressores.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato
através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

População Especial do Leflunomida –
Cristália

Gravidez e amamentação

Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez
deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com
leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. A
leflunomida é estritamente contraindicada durante a gravidez ou em
mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum
método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do
metabólito ativo de leflunomida (A771726) forem superiores a 0,02
mg/L.

Informe ao seu médico qualquer suspeita de gravidez (como por
exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos
após o uso de leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico
e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida
diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do
procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos
para o feto com relação à leflunomida, se o procedimento for
realizado logo após a constatação do atraso menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e
que queiram engravidar, recomenda-se a adoção de um dos
procedimentos de eliminação do fármaco, descritos
abaixo:

• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g
  de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias ou;
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão
  ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias
consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da
concentração plasmática do fármaco.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser
inferior a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) e deve ser confirmada através de
2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco
inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem
ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de
concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L devido às
variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.

Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os
níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o
término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os
procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como
medida profilática.

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida
durante os procedimentos de eliminação do fármaco com colestiramina
ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos
alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação
fetal e outros resultados adversos na gravidez que ocorre em
mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o
tratamento com leflunomida, por qualquer período de tempo no
primeiro trimestre da gravidez.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Amamentação:

A leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é
recomendado que lactantes amamentem seus filhos durante o
tratamento com leflunomida.

Informe ao seu médico se você estiver
amamentando.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos
de idade.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de leflunomida na população pediátrica
não foram estabelecidas; portanto o seu uso em pacientes menores de
18 anos de idade não é recomendado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de leflunomida na
capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Composição do Leflunomida – Cristália

Apresentações

Embalagens contendo 1 fraco com 30 comprimidos revestidos de 20
mg de leflunomida.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes:

povidona, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido,
crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro
amarelo.

Superdosagem do Leflunomida – Cristália

Sintomas

Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob
tratamento com leflunomida, com doses diárias 5 vezes superiores à
dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos
e crianças.

Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de
superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil
de segurança para leflunomida. Os eventos adversos mais
frequentemente observados foram diarreia, dor abdominal,
leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.

Procedimento em caso de superdosagem

Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda-se a
administração de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a
eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via
oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia, durante 24 horas a
três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do
metabólito ativo (A771726) em aproximadamente 40% nas primeiras 24
horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado
(em suspensão) por via oral ou através de uma sonda nasogástrica
(50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as
concentrações plasmáticas do metabólito ativo em 37% após 24 horas
e em 48% em 48 horas.

Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja
clinicamente necessário.

Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise indicaram que
o metabólito primário de leflunomida, não é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como
proceder.

Interação Medicamentosa do Leflunomida –
Cristália

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios
não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixa dosagem,
tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com
Leflunomida (substância ativa).

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente
ou concomitante de Leflunomida (substância ativa) e substâncias
hepatotóxicas (incluindo álcool), hematotóxicas ou
imunossupressoras. Este fato também deve ser considerado quando o
tratamento com Leflunomida (substância ativa) é seguido da
administração de tais substâncias sem que se observe o período
adequado de eliminação do mesmo.

Metotrexato

Em um pequeno estudo (n = 30) em pacientes com artrite
reumatoide com coadministração de Leflunomida (substância ativa)
(10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana),
observou-se elevação de 2 a 3 vezes nas enzimas hepáticas em 5 dos
30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes
mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes
com a interrupção da Leflunomida (substância ativa). Observou-se
elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5
pacientes.

Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais
com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos
quais após a interrupção da Leflunomida (substância ativa).
Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é
recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas
durante a fase inicial da substituição de Leflunomida (substância
ativa) para metotrexato.

Vacinas

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e
segurança de vacinações durante o tratamento com Leflunomida
(substância ativa). Entretanto, a utilização de vacinas vivas
atenuadas é desaconselhada.

A meia-vida prolongada da Leflunomida (substância ativa) deve
ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada
após a interrupção da Leflunomida (substância ativa).

Varfarina

Foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina, quando
Leflunomida (substância ativa) e varfarina foram coadministradas. A
interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com A771726
em um estudo de farmacologia clínica. Portanto, quando a varfarina
é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional). 

Efeito de outros medicamentos sobre a Leflunomida
(substância ativa)

Estudos de inibição in vitro em microssomas hepáticos
humanos sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 estão
envolvidos no metabolismo da Leflunomida (substância ativa). Um
estudo de interação in vivo com Leflunomida (substância
ativa) e cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450
(CYP)) não demonstrou interação significativa sobre a exposição do
A771726.

A administração concomitante de uma dose única de Leflunomida
(substância ativa) em indivíduos recebendo doses múltiplas de
rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os
níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a
AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada.

O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o
potencial de aumento dos níveis de Leflunomida (substância ativa)
com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente
Leflunomida (substância ativa) e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a
diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de
A771726. O mecanismo parece ser a interrupção do ciclo
êntero-hepático e/ou a diálise gastrintestinal do
A771726. 

Efeito da Leflunomida (substância ativa) sobre outros
medicamentos

Substratos BCRP (proteína resistente ao câncer de
mama)

Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato BCRP
(rosuvastatina) ter sido observada com o A771726, não foi
demonstrada interação farmacocinética entre a Leflunomida
(substância ativa) (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um
substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana) em 12 pacientes.

Estudos de interação in vivo não demonstraram
interações medicamentosas significativas entre Leflunomida
(substância ativa) e contraceptivos orais trifásicos.

Em um estudo, no qual a Leflunomida (substância ativa) foi
administrada juntamente a um contraceptivo oral trifásico contendo
30 μg de etinilestradiol a voluntárias saudáveis, não houve redução
da atividade do contraceptivo e a farmacocinética do A771726 esteve
dentro dos valores previstos. Uma interação farmacocinética com
contraceptivos orais foi observada com A771726.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e
farmacodinâmica foram realizados com A771726 (principal metabólito
ativo da Leflunomida (substância ativa)). Como interações
medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a
Leflunomida (substância ativa) em doses recomendadas, o seguintes
resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em
pacientes tratados com Leflunomida (substância ativa): 

Efeito sobre a repaglinida (substrato
CYP2C8)

Houve um aumento nas médias de C_máx e AUC (1,7 e
2,4 vezes respectivamente) da repaglinida, após administração de
doses repetidas de A771726, sugerindo que o A771726 é um inibidor
de CYP2C8 in vivo. Portanto, uma vez que pode ter maior
exposição, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso
concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a
repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2)

Doses repetidas de A771726 diminuíram as médias de
C_máx e AUC da cafeína (substrato CYP1A2) em 18% e 55%,
respectivamente, sugerindo que o A771726 pode ser um indutor fraco
do CYP1A2 in vivo. Portanto, medicamentos metabolizados
pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina)
devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante,
uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion
orgânico 3 (OAT3)

Houve um aumento nas médias de C_máx e AUC (1,43 e
1,54 vezes, respectivamente) do cefaclor, doses repetidas seguidas
de A771726 sugerem que o A771726 é um inibidor do OAT3 in
vivo. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com
substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina,
ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina,
metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo
transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3)

Houve um aumento nas médias de C_máx e AUC (2.65 e
2,51 vezes, respectivamente) da rosuvastatina, após doses repetidas
de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na
exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA
redutase.

Se utilizados em conjunto, a dose de rosuvastatina não deve
exceder 10 mg uma vez por dia. Para outros substratos da BCRP (por
exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina,
doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da
HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina,
pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a
administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e
sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e deve ser
considerada a redução da dose destes medicamentos.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de
etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel)

Houve um aumento nas médias de C_máx e
AUC_0-24 (1,58 e 1,54 vezes, respectivamente) do
etinilestradiol e C_máx e AUC_0-24 (1,33 e 1,41
vezes, respectivamente) do levonorgestrel após doses repetidas de
A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia
dos contraceptivos orais, deve-se considerar o tipo de tratamento
contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina

Doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a
farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um
inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no
pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando
A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a
varfarina isoladamente.

Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um
acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI. A
administração de Leflunomida (substância ativa) concomitante a
antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças
reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro
intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros
medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina,
metotrexato), não foi adequadamente estudada.  

Interação Alimentícia do Leflunomida – Cristália

A absorção da Leflunomida (substância ativa) pelo sistema
gastrintestinal não é afetada quando administrada com
alimentos. 

Ação da Substância Leflunomida – Cristália

Resultados de eficácia

Artrite Reumatoide

A eficácia de Leflunomida (substância ativa) no tratamento da
artrite reumatoide (AR) foi demonstrada em três estudos clínicos
controlados mostrando redução dos sinais e sintomas e inibição dos
danos estruturais. Em dois destes três estudos clínicos
controlados, a eficácia também foi demonstrada na melhora da função
física.

Em todos os estudo de monoterapia com Leflunomida (substância
ativa), uma dose inicial de ataque de 100 mg/dia por três dias só
foi utilizada seguida de 20 mg por dia, após estes três primeiros
dias de dose de ataque.

US301

O estudo US301, um estudo placebo-controlado de 2 anos,
randomizou 482 pacientes com AR ativa com pelo menos 6 meses de
duração para receber 20 mg/dia de Leflunomida (substância ativa) (n
= 182), 7,5 mg/semana de metotrexato aumentando para 15 mg/semana
(n = 182), ou placebo (n = 118). Todos os pacientes receberam 1 mg
de folato duas vezes ao dia. A análise primária foi realizada após
52 semanas com tratamento cego até 104 semanas.

De maneira geral, 235 dos 508 pacientes randomizados (482 na
análise primária de dados e mais 26 pacientes adicionais),
continuaram o tratamento duplo-cego por mais 12 meses (98 recebendo
Leflunomida (substância ativa), 101 recebendo metotrexato e 36
recebendo placebo). A dose de Leflunomida (substância ativa)
continuou com 20 mg/dia e a dose de metotrexato poderia ser
aumentada até um máximo de 20 mg/semana. No total, 190 pacientes
(83 recebendo Leflunomida (substância ativa), 80 recebendo
metotrexato e 27 recebendo placebo) completaram os dois anos de
tratamento duplo-cego.

MN301/303/305

O estudo MN301, um estudo placebo-controlado, randomizou 358
pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de Leflunomida
(substância ativa) (n = 133), 2,0 g/dia de sulfassalazina (n = 133)
ou placebo (n = 92). A duração do tratamento foi de 24 semanas. Uma
extensão do estudo foi uma continuação opcional do estudo MN301,
sem o grupo placebo, resultando em uma comparação de 12 meses de
Leflunomida (substância ativa) e sulfassalazina (estudo MN
303).

Dos 168 pacientes que completaram 12 meses de tratamento nos
estudos MN301 e MN303, 146 pacientes (87%) entraram em um estudo de
extensão de 1 ano sem o grupo placebo, de tratamento ativo
duplo-cego (MN305: 60 recebendo Leflunomida (substância ativa), 60
recebendo sulfassalazina e 26 recebendo placebo/sulfassalazina). Os
pacientes continuaram com a mesma dose diária de Leflunomida
(substância ativa) ou sulfassalazina que eles estavam tomando
quando eles completaram os estudos MN301/303.

Um total de 121 pacientes (53 recebendo Leflunomida (substância
ativa), 47 recebendo sulfassalazina e 21 recebendo
placebo/sulfassalazina) completou os dois anos de tratamento
duplo-cego.

MN302/304

O estudo MN302, um estudo sem o grupo placebo, randomizou 999
pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de Leflunomida
(substância ativa) (n = 501) ou 7,5 mg/semana de metotrexato
aumentando para 15 mg/semana (n = 498). O suplemento de folato foi
usado em 10% dos pacientes. A duração do tratamento foi de 52
semanas.

Dos 736 pacientes que completaram as 52 semanas de tratamento no
estudo MN302, 612 (83%) entraram no estudo de extensão de 1 ano
duplo-cego MN304 (292 recebendo Leflunomida (substância ativa), 320
recebendo metotrexato). Os pacientes continuaram recebendo a mesma
dose diária de Leflunomida (substância ativa) ou metotrexato que
eles estavam recebendo quando completavam o estudo MN302.
Quinhentos e trinta e três pacientes (256 recebendo Leflunomida
(substância ativa), 277 recebendo metotrexato) completaram os 2
anos de tratamento duplo-cego.

Sinais e Sintomas da Artrite Reumatoide

O alívio dos sinais e sintomas foi avaliado utilizando-se o
Índice de Respondedores ACR20 do American College of
Rheumatology, composto de medições clínicas, laboratoriais e
funcionais da artrite reumatoide. Um “Respondedor ACR20” é um
paciente que apresentou uma melhora ≥ 20%, tanto na contagem de
articulações tumefactas como na contagem de articulações dolorosas,
além de uma melhora em 3 dos 5 seguintes critérios: avaliação
global realizada pelo médico, avaliação global realizada pelo
paciente, medição da habilidade funcional [Modified Health
Assessment Questionnaire (MHAQ)], Escala Visual Analógica de
dor, e taxa de sedimentação eritrócitária ou proteína C-reativa. Um
“Respondedor ACR20 no Desfecho” é um paciente que completou o
estudo e foi um “Repondedor ACR20” ao final do estudo.

As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho são apresentadas na
Figura 1. Estatisticamente, o tratamento com Leflunomida
(substância ativa) foi significativamente superior ao placebo na
redução dos sinais e sintomas da AR, segundo a análise de eficácia
primária, Respondedor ACR20 no desfecho, nos estudos US301
(desfecho primário de 12 meses) e MN301 (desfecho de 6 meses).

As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho com tratamento com
Leflunomida (substância ativa) foram consistentes ao longo dos
estudos de 6 e 12 meses (41 – 49%). Não foram demonstradas
diferenças consistentes entre Leflunomida (substância ativa) e
metotrexato, ou entre Leflunomida (substância ativa) e
sulfassalazina. O efeito do tratamento com Leflunomida (substância
ativa) mostrou-se evidente após 1 mês, estabilizando-se entre os
meses 3 – 6, e continuando ao longo do tratamento, conforme
apresentado na Figura 2. 

Figura 1:

Figura 2:

*Última observação realizada.

Os Respondedores ACR50 e ACR70 são definidos de maneira análoga
ao Respondedor ACR20, mas utilizam melhoras de 50% ou 70%,
respectivamente (Tabela 1). A alteração média dos componentes
individuais do Índice de Respondedores ACR é apresentada na Tabela
2. 

Tabela 1 Resumo das Taxas de Resposta ACR*:

* Análise por intenção de tratamento (ITT) utilizando a técnica
da Última Observação Realizada (LOCF), para pacientes que
interromperam o tratamento precocemente.
¹ N é o número de pacientes ITT para os quais havia
dados adequados disponíveis para cálculo das
taxas indicadas.
^‡ p lt; 0,001 Leflunomida (substância ativa) vs.
placebo.
^§ p lt; 0,02 Leflunomida (substância ativa) vs.
placebo.

A Tabela 2 apresenta os resultados dos componentes dos critérios
de resposta ACR para os estudos US301, MN301 e MN302. O tratamento
com Leflunomida (substância ativa) foi significativamente superior
ao placebo em todos os componentes dos critérios de resposta ACR
nos estudos US301 e MN301. Além disso, o tratamento com Leflunomida
(substância ativa) foi significativamente superior ao placebo na
melhora da rigidez matinal, um indicador da atividade de AR, não
incluída nos critérios de resposta ACR. Não foram demonstradas
diferenças consistentes entre o tratamento com Leflunomida
(substância ativa) e os comparadores ativos. 

Tabela 2: Alteração Média nos Componentes do Índice de
Respondedores ACR*:

* Última observação realizada; Alterações negativas indicam
melhoras.
¹ Com base na contagem de 28 articulações.
² Escala Visual Analógica: 0 = Melhor; 10 = Pior.

Manutenção do efeito

Após completar 12 meses de tratamento, os pacientes que
continuaram o tratamento do estudo foram avaliados por 12 meses
adicionais, em tratamento duplo-cego (período total de 2 anos de
tratamento) nos estudos US301, MN305 e MN304.

As taxas de Respondedores ACR nos 12 meses foram mantidas ao
longo de 2 anos na maioria dos pacientes que continuaram com um
segundo ano de tratamento. A melhora a partir do baseline nos
componentes individuais dos critérios de resposta ACR também foi
mantida na maioria dos pacientes durante o segundo ano do
tratamento com Leflunomida (substância ativa), em todos os três
estudos.

Inibição do dano estrutural

A inibição do dano estrutural comparada ao controle foi avaliada
através do Escore Sharp, um escore composto de erosões ao raio-X e
redução do espaço articular, nas mãos/pulsos e frente dos pés.

A alteração na progressão da doença estrutural, a partir da
linha basal até o desfecho, conforme medida pelo escore Sharp de
raio-X, é apresentada na Figura 3. Estatisticamente, o estudo com
Leflunomida (substância ativa) foi significativamente superior ao
placebo na inibição da progressão da doença pelo escore de Sharp.
Não foram demonstradas diferenças consistentes entre a Leflunomida
(substância ativa) e o metotrexato, ou entre a Leflunomida
(substância ativa) e a sulfassalazina. 

Melhora na função física

A melhora na função física foi avaliada utilizando-se o
Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) e o Formulário resumido de
resultados médicos (SF-36). O questionário HAQ avalia a função
física de um paciente e o grau de desabilidade. A alteração média
na habilidade funcional, a partir da linha basal, medida pelo
Índice de Desabilidade HAQ (HAQ DI), nos estudos placebo e ativo
controlado de 6 e 12 meses é apresentada na Figura 4.
Estatisticamente, o tratamento com Leflunomida (substância ativa)
foi significativamente superior ao placebo na melhora da função
física. A superioridade em relação ao placebo foi demonstrada
consistentemente em todas as oito subescalas HAQ D1 (ações de
vestir, levantar-se, comer, andar, higiene, extensão do braço, ato
de segurar e atividades) em ambos os estudos
placebo-controlados.

O Formulário resumido de resultados médicos (SF-36), um
questionário genérico de qualidade de vida relacionada à saúde,
trata de maneira adicional a função física. No estudo US301, no mês
12, o tratamento com Leflunomida (substância ativa) apresentou
melhoras estatisticamente significante em comparação ao placebo no
escore do sumário do componente físico (PCS). 

Manutenção do efeito

A melhora na função física demonstrada nos meses 6 e 12 foi
mantida por dois anos. Nos pacientes que continuaram a terapia por
um segundo ano, essa melhora na função física, medida pelo HAQ e
SF-36 (PCS), foi mantida.

Artrite Psoriática

Pacientes adultos com Artrite Psoriática (PsA) foram
randomizados para receber Leflunomida (substância ativa) ou
placebo. A duração do tratamento foi de 6 meses, com dose de 100
mg/dia de Leflunomida (substância ativa) por três dias, seguida de
20 mg/dia no período restante. No grupo da Leflunomida (substância
ativa), dos pacientes totalmente analisáveis (n=186), 59,0%
apresentaram uma melhora nos Critérios de Resposta
ao Tratamento de Artrite Psoriática (PsARC), tratando-se do
desfecho primário, comparada a 29,7% no grupo recebendo placebo
(plt;0,0001).

O PsARC é uma medida que combina uma avaliação global realizada
pelo médico, uma autoavaliação global realizada pelo paciente, um
escore de articulação dolorosa e um escore de articulação
tumefacta. A melhora no PsARC é definida como uma diminuição ≥ 30%
nos escores de articulações e ≥1 ponto nas avaliações globais. Para
ser considerado um respondedor, o paciente deveria apresentar uma
melhora em pelo menos duas das medidas relacionadas acima, sendo
uma delas de escore de articulação dolorosa ou tumefacta, e não
apresentar piora em nenhuma das quatro medidas (vide tabela
3). 

Tabela 3: Alteração Média nos Componentes do Índice de
Respondedores PsARC*:

* Alterações negativas indicam melhoras.
¹ Escala Likert de 5 pontos: 1 = Muito bom; 5 = Muito
pobre.

Alterações no Índice de Área e Severidade da Psoríase (PASI)
refletem alterações na extensão e severidade das lesões de
psoríase, julgadas por eritema, descamação e infiltração. A
Leflunomida (substância ativa) resultou em uma melhora
significativa nos escores PASI ao longo das 24 semanas do estudo,
em comparação ao grupo placebo, com uma melhora média (± DP) de
22,4% (± 51,6%) no grupo da Leflunomida (substância ativa),
comparada à uma deterioração de 2,2% (± 70,4%) no grupo recebendo
placebo (p=0,0030). Em comparação com o grupo placebo, uma
proporção significativamente maior de pacientes do grupo recebendo
Leflunomida (substância ativa) apresentou uma redução ≥50% nos
escores PASI (PASI 50; 18,9% vs. 30,4%; p=0,050) e uma redução ≥75%
nos escores PASI a partir da linha basal (PASI 75; 7,8% vs. 17,4%;
p=0,048).

Os eventos adversos observados no estudo clínico realizado em
pacientes PsA foram comparáveis aos eventos adversos observados nos
estudos clínicos realizados em pacientes com Artrite
Reumatoide.

Exposição durante a gravidez

A Leflunomida (substância ativa) não deve ser utilizada em
gestantes, ou em mulheres em idade fértil que não estejam
utilizando um método contraceptivo confiável durante o tratamento
com Leflunomida (substância ativa). A possibilidade de gravidez
deve ser descartada antes do início do tratamento com Leflunomida
(substância ativa). Caso exista qualquer razão de suspeita de
gravidez, as pacientes devem ser aconselhadas a notificar seus
médicos para realizar um teste de gravidez, e se positivo, discutir
os riscos relacionados com o resultado da gravidez. Os
procedimentos de eliminação do fármaco para reduzir rapidamente o
nível sanguíneo do metabólito ativo da Leflunomida (substância
ativa) podem reduzir o risco ao feto.

Um estudo prospectivo do resultado da gravidez foi conduzido
pela Organização dos Especialistas em Informação Teratológica
(OTIS) para estimar o risco de defeitos de nascença e outros
resultados adversos da gravidez em decorrência da exposição
inadvertida à Leflunomida (substância ativa) no primeiro trimestre
da gravidez.

As gestantes foram incluídas em um de três
grupos

Mulheres com diagnóstico de artrite reumatoide que tomaram pelo
menos uma dose de Leflunomida (substância ativa) (n=64), um grupo
de comparação com a mesma patologia sem a exposição à Leflunomida
(substância ativa) durante a gravidez (n=108) ou um grupo de
comparação de gestantes saudáveis (n=78). A exposição inadvertida
de Leflunomida (substância ativa) durante o primeiro trimestre da
gravidez seguido de descontinuação do tratamento com o fármaco,
mais um procedimento de “washout” com colestiramina resultou em
grandes defeitos estruturais em 5,4% dos nascidos vivos comparado
com os dois grupos comparativos (4,2% no grupo de comparação com a
mesma patologia e 4,2% no grupo das gestantes saudáveis).

O resultado deste estudo, que foi descontinuado prematuramente
devido a uma declinação no recrutamento, não altera a
contraindicação inicial do uso de Leflunomida (substância ativa)
durante a gravidez. Em particular, o estudo não lidou com possíveis
riscos associados com o uso da Leflunomida (substância ativa)
durante o período completo de desenvolvimento embrionário, uma vez
que todos os indivíduos do grupo exposto a Leflunomida (substância
ativa) descontinuaram a medicação após a identificação da
gravidez.

Aproximadamente todas foram submetidas a pelo menos um
procedimento de eliminação do fármaco e a maioria das pacientes não
foram expostas a Leflunomida (substância ativa) por um período
maior que três semanas após a concepção.

Estudos pós-comercialização

Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado avaliou a taxa
de resposta de eficácia clínica em pacientes virgens de tratamento
com DMARD (n = 121) com início de AR tratado com Leflunomida
(substância ativa), usando o critério de ACR20 avaliado em três
meses como desfecho primário em grupos de tratamento posológico de
dose inicial (com e sem dose de ataque).

Durante o período duplo- cego inicial de três dias, dois grupos
paralelos receberam 20 mg ou 100 mg de Leflunomida (substância
ativa) com placebo correspondente. O período inicial foi seguido
por um período aberto de manutenção de três meses, durante o qual
ambos os grupos receberam Leflunomida (substância ativa) 20 mg ao
dia. A eficácia da Leflunomida (substância ativa) foi confirmada
neste estudo, mas nenhum benefício adicional foi observado na
população estudada com o uso da dose de ataque. No final do estudo,
a taxa de resposta ACR20 foi 58,5% no grupo com a dose de ataque,
contra 77,8% no grupo sem dose de ataque (p = 0,025).

Para as variáveis secundárias analisadas (ACR50, ACR70, DAS28),
não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos
de tratamento em um limite de probabilidade de 0,05. Uma resposta
clínica foi observada durante o primeiro mês de tratamento em mais
da metade dos pacientes, sem diferença significativa em 30 dias,
entre os grupos de tratamento para todos os critérios de
eficácia.

Os dados de segurança obtidos a partir dos dois grupos
de tratamento foram consistentes com o conhecido perfil de
segurança de Leflunomida (substância ativa), no entanto, a
incidência de eventos adversos gastrintestinais e o aumento das
enzimas hepáticas tende a ser maior em pacientes recebendo a dose
de ataque de 100 mg Leflunomida (substância ativa). 

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Farmacologia humana

A Leflunomida (substância ativa) é um agente antirreumático com
propriedades antiproliferativas. A Leflunomida (substância ativa)
demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da
destruição das articulações na artrite reumatoide ativa. Nos
estudos realizados, a maioria dos pacientes estava utilizando
concomitantemente AINEs ou baixas doses de corticosteroides.

Farmacologia animal

Em modelos animais, a Leflunomida (substância ativa) demonstrou
ser efetiva em artrites, outras doenças autoimunes e transplantes.
A Leflunomida (substância ativa) possui características
imunomoduladoras/ imunossupressoras, age como agente
antiproliferativo e apresenta propriedades anti-inflamatórias.

In vivo, a Leflunomida (substância ativa) é rapidamente
e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo
(A771726), que é ativo in vitro e se presume ser o
responsável por toda a ação farmacológica do Leflunomida
(substância ativa).

Em modelos animais de doenças autoimunes, a Leflunomida
(substância ativa) apresentou os melhores efeitos protetores quando
administrada logo na fase inicial da doença. Em modelos animais de
rejeição a órgãos transplantados e doença crônica enxerto versus
hospedeiro, a Leflunomida (substância ativa) prolongou o tempo de
rejeição ou até mesmo reverteu reações de rejeição já instaladas.
Além disso, a Leflunomida (substância ativa) demonstrou atividades
anti-inflamatórias, ainda que com atividades analgésica e
antipirética fracas ou ausentes. Em um modelo de septicemia
experimental, a Leflunomida (substância ativa) não alterou a
resistência de camundongos à infecção por bactérias
patogênicas.

Mecanismo de Ação

O A771726, metabólito ativo da Leflunomida (substância ativa),
reduz a progressão das células-alvo atuando em diferentes fases do
ciclo celular.

In vitro, após a estimulação da mitose, o metabólito
ativo A771726 inibe a proliferação de células T e a síntese de DNA.
O metabólito ativo inibe também a proliferação estimulada por
mitose de células mononucleadas de sangue periférico humano e a
proliferação de linhagens de células humanas e murinas de forma
dose-dependente.

Esta atividade antiproliferativa é revertida pela adição de
uridina na cultura celular, indicando que o A771726 age na
biosíntese de pirimidina. Estudos de ligação utilizando substâncias
radiomarcadas, demonstraram que o metabólito ativo se liga e inibe
a enzima humana di-hidroorotato desidrogenase (DHODH).

Em conjunto, estes dados sugerem que in vivo, as
concentrações plasmáticas alcançáveis em pacientes recebendo a
Leflunomida (substância ativa) podem inibir a síntese ‘de novo’ de
pirimidina em linfócitos e outras células com alta velocidade de
divisão.

Além disso, foi relatado que o A771726 é capaz de inibir a
enzima tirosina quinase, in vitro e in vivo. A
atividade in vitro não parece ser mediada diretamente
através de inibição enzimática, ocorrendo somente em concentrações
bem mais altas do que as necessárias para a inibição da
di-hidroorotato desidrogenase.

Propriedades Farmacocinéticas

A Leflunomida (substância ativa) é rapidamente convertida no seu
metabólito ativo (A771726), através de metabolismo de primeira
passagem na parede intestinal e fígado. Não foi detectada
Leflunomida (substância ativa) inalterada no plasma, urina ou fezes
em um estudo realizado com Leflunomida (substância ativa)
radiomarcada com C¹⁴, em três voluntários saudáveis.

Em outros estudos, as concentrações de Leflunomida (substância
ativa) inalterada detectadas no plasma foram raramente detectadas,
na ordem de ng/mL. O único metabólito plasmático radiomarcado
detectado foi o A771726. Este metabólito é responsável por
praticamente toda a atividade in vivo de Leflunomida
(substância ativa).

Absorção

Os dados de excreção gerados através de estudos com
C¹⁴ indicaram que pelo menos cerca de 82 a 95% da dose é
absorvida. O tempo para atingir o pico de concentração plasmática
do A771726 é muito variável. Os picos plasmáticos podem ocorrer
entre 1 e 24 horas após administração única. 

A Leflunomida (substância ativa) pode ser administrada com
alimentos, uma vez que a extensão da absorção é comparável tanto
nos estados de jejum ou pós-alimentação.

Devido à longa meia-vida do metabólito ativo (aproximadamente 2
semanas), uma dose de ataque de 100 mg, durante 3 dias, foi
utilizada nos estudos clínicos para facilitar a rápida obtenção do
estado de equilíbrio do A771726. Estima-se que, sem o recurso da
dose de ataque, seriam necessários aproximadamente 2 meses de
administração de Leflunomida (substância ativa) para atingir o
estado de equilíbrio.

Em estudos que utilizaram doses múltiplas de Leflunomida
(substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide, os
parâmetros farmacocinéticos do A771726 permaneceram lineares dentro
da faixa de variação de dose de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito
clínico foi estreitamente relacionado à concentração plasmática do
A771726 e às doses diárias de Leflunomida (substância ativa). Na
dose de 20 mg/dia, a concentração plasmática média do A771726 no
estado de equilíbrio é de aproximadamente 35 μg/mL. Os níveis
plasmáticos no estado de equilíbrio acumulam aproximadamente 33 a
35 vezes mais metabólito ativo quando comparado à administração de
dose única.

Distribuição

Em humanos, o A771726 é extensivamente ligado às proteínas
plasmáticas, principalmente à albumina. A fração não ligada
corresponde a aproximadamente 0,62%.

A ligação do A771726 varia linearmente conforme a concentração
terapêutica, apresentando-se levemente reduzida e mais instável no
plasma de pacientes com artrite reumatoide ou insuficiência renal
crônica.

A ampla ligação do A771726 às proteínas plasmáticas pode levar
ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados a estas
proteínas. Entretanto, estudos ‘in vitro‘ de interação de
ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações
clinicamente relevantes, não demonstraram nenhuma interação entre a
varfarina e o A771726. Estudos similares demonstraram que o
ibuprofeno e o diclofenaco não foram capazes de deslocar o A771726
das proteínas plasmáticas, enquanto que a fração não ligada do
metabólito ativo aumentou cerca de 2 a 3 vezes na presença de
tolbutamida.

O A771726 foi capaz de deslocar tanto o ibuprofeno quanto o
diclofenaco e a tolbutamida, porém a fração não ligada destes
fármacos aumentou apenas de 10 a 50%. Não existem indicações da
relevância clínica destes efeitos. O A771726 tem um volume aparente
de distribuição baixo (aproximadamente 11L), o que é consistente
com sua extensiva ligação às proteínas plasmáticas. Não existe
absorção diferenciada pelos eritrócitos.

Metabolismo

A Leflunomida (substância ativa) é metabolizada ao metabólito
ativo primário (A771726) e vários outros metabólitos secundários,
incluindo TFMA (4- trifluormetilanilina). A biotransformação
metabólica da Leflunomida (substância ativa) em A771726 e o
metabolismo subsequente do A771726 não são controlados por uma
única enzima e demonstraram ocorrer em frações celulares
microssomais e citossólicas.

Estudos de interações utilizando cimetidina (inibidor
inespecífico do citocromo P450) e rifampicina (indutor inespecífico
do citocromo P450) demonstraram que in vivo, estes sistemas
enzimáticos estão envolvidos na metabolização da Leflunomida
(substância ativa) somente numa pequena extensão.

Eliminação

A eliminação do metabólito ativo é lenta e caracterizada por um
clearance aparente de cerca de 31 mL/h. A meia-vida de
eliminação nos pacientes é de aproximadamente 2 semanas. Após a
administração de uma dose radiomarcada de Leflunomida (substância
ativa), radioatividade foi excretada igualmente nas fezes,
provavelmente devido à eliminação biliar, e na urina. O A771726
continuou sendo detectado na urina e nas fezes até 36 dias após
administração única. Os principais metabólitos urinários foram
glucoronídeos derivados da Leflunomida (substância ativa)
(principalmente nas amostras coletadas no período de 0 a 24 horas)
e um derivado do ácido oxanílico do metabólito ativo. O principal
componente fecal foi o A771726.

Foi demonstrado no homem que a administração de uma suspensão
oral de carvão ativado ou colestiramina leva a um aumento rápido e
significativo da taxa de eliminação do A771726 e consequentemente
redução das suas concentrações plasmáticas.

Este fato parece ser explicado pelo mecanismo de diálise
gastrintestinal e/ou pela interrupção da reciclagem
êntero-hepática.

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência
renal

A Leflunomida (substância ativa) foi administrada em dose única
oral de 100 mg a três pacientes em hemodiálise e três pacientes em
diálise peritoneal contínua.

A farmacocinética do A771726 em pacientes em CAPD (diálise
peritoneal contínua) pareceu ser similar à encontrada em
voluntários saudáveis. Uma eliminação mais rápida do A771726 foi
observada em pacientes sob hemodiálise, a qual não foi em
decorrência da extração do fármaco no dialisado, mas sim devido ao
deslocamento da ligação à proteína.

Análise cinética da população total desses 6 pacientes
demonstrou que, embora o clearance do A771726 esteja aumentado em
aproximadamente 2 vezes, a meia-vida terminal de eliminação é
similar àquela encontrada em indivíduos saudáveis, visto que o
volume de distribuição também está aumentado. 

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência
hepática

Não existem dados disponíveis sobre o tratamento de pacientes
com insuficiência hepática. O metabólito ativo A771726 é
extensivamente ligado às proteínas plasmáticas e eliminado através
de metabolismo hepático e secreção biliar. Estes processos podem
ser afetados por alteração hepática.

Influência da idade

A farmacocinética em crianças e adolescentes não foi estudada.
Até o momento, os dados farmacocinéticos em idosos (gt;65 anos) são
limitados, mas consistentes com a farmacocinética em pacientes
adultos jovens.

Fumantes

A análise farmacocinética de uma população durante os estudos de
Fase III, indicou que os fumantes tiveram 38% de aumento nos
valores do clearance em relação aos não-fumantes;
entretanto, nenhuma diferença na eficácia clínica foi observada
entre os fumantes e não-fumantes. 

Cuidados de Armazenamento do Leflunomida –
Cristália

Os comprimidos de Leflunomida devem ser armazenados em sua
embalagem original e devem ser mantidos em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30ºC), e protegido da umidade.

O prazo da validade é de 24 meses a partir da data de fabricação
impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características
organolépticas

O comprimido de Leflunomida 20 mg é revestido, circular,
biconvexo e de coloração amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Leflunomida – Cristália

Reg. MS Nº 1.0298.0396

Farmacêutico Responsável:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº10.446

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos
Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira -SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Leflunomida-Cristalia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.