Depakene Xarope Bula

Depakene Xarope

Depakene é indicado isoladamente ou em combinação a outros
medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima
de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de
forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é
indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no
tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes
adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em
adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos,
que inclui crises de ausência.

Como o Depakene Xarope funciona?


O valproato de sódio é a substância ativa do Depakene que se
dissocia em íon valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com Depakene, em alguns casos, pode produzir sinais
de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é
necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos.
Seu médico dará a orientação no seu caso.

Contraindicação do Depakene Xarope

Depakene é contraindicado para uso por pacientes
com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao valproato de sódio ou aos
    demais componentes da fórmula;
  • Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos
    de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
  • Doença no fígado ou disfunção no fígado significativa;
  • Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que
    pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
  • Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da
    hemoglobina do sangue.

Depakene é contraindicado para menores de 10 anos de
idade.

Como usar o Depakene Xarope

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

A terapia com valproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista. O tratamento com
valproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e
adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas
pacientes. O valproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em
conformidade com as medidas de prevenção à gravidez.

A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses
individuais.

Posologia do Depakene Xarope


Epilepsia

Dose inicial recomendada

10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência
15mg/kg/dia). A dose deve ser aumentada, pelo médico, de 5 a 10
mg/kg/semana até a obtenção da resposta desejada, administrados em
doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Dose máxima recomendada de 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso conjunto com outros medicamentos antiepilépticos,
as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em
aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser
iniciada no começo do tratamento com valproato de sódio ou atrasada
por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de
ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta
redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito
variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante
este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Se
a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de
forma dividida. Seu médico dará a orientação necessária para o seu
tratamento.

Interrupção do tratamento

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões generalizadas pois há grande possibilidade de
precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte.

A interrupção repentina do tratamento com este medicamento
cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao
paciente devido às características da doença para a qual este
medicamento está indicado.

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados
abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado
para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de
desenvolvimento de estado epiléptico com falta de oxigênio e risco
à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose
diária inicial de Depakene 15 mg/kg/dia:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Depakene Xarope?


Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose
do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome duas cápsulas de uma única vez para compensar a dose
esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Depakene Xarope

Gerais

Recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes
de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e
depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação
sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem
na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos
para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Depakene pode interagir com medicamentos
administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) / Disfunção
hepática

Houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes
recebendo valproato de sódio, usualmente durante os primeiros seis
meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento
for administrado em pacientes com história anterior de doença no
fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por
sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de
apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso
de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças
metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a
retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter
um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A
experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma
progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser
descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado
significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção
do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na
presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente
procurado.

Pancreatite (inflamação do pâncreas)

Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal,
enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de
pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico
imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida
foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam
valproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do
uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato de
sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença
mitocondrial

Insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes
relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com
síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da
DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem
mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas
após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais
velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com
valproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com
avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função
hepática.

Comportamento e ideação suicida

Pacientes tratados com valproato de sódio devem ser monitorados
para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre
automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer
mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser
uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode
persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas.
Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos
suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana
após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e
persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado.
A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a
terapia medicamentosa inicial.

Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos
profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é
recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no
sangue)

A trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício
terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser
considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior
incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
valproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função
do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas
de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue
inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental
durante o tratamento com Depakene devem ser tratados imediatamente,
e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve
ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de
temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver
elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no
plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do
tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com valproato de sódio valproato em
pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35ºC)

Tem sido relatada associada à terapia com valproato de sódio, em
conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também
pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em
conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o
aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a
interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem
hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de
anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia),
confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas
importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral / Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao
uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi
observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre
outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral
decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o
valproato de sódio em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente,
mas não exclusivamente, apresentaram febre e reações de
sensibilidade na pele, com envolvimento de outros órgãos do corpo.
Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios,
inflamação do fígado (hepatite), anormalidade de testes de função
do fígado, anormalidades no sangue, coceira, inflamação nos rins,
diminuição do volume de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o
fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza. Como o
distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros
órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita
desta reação, o valproato de sódio deve ser interrompido e um
tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Este medicamento contém:

  • 3g de sacarose a cada 5mL de xarope. Isso deve ser levado em
    conta para pacientes com Diabetes mellitus. Pacientes com um
    problema hereditário raro de intolerância a frutose, má absorção de
    glicosegalactose ou insuficiência de isomaltase-sacarase não devem
    tomar este medicamento. Pode ser prejudicial para os dentes;
  • Propilparabeno E216 e metilparabeno E218 que podem causar
    reações alérgicas (possivelmente retardadas);
  • Sorbitol, pacientes com raros problemas hereditários de
    intolerância a frutose não devem tomar este medicamento.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico
imediatamente.

Aumento do risco de câncer

Não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações

Houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Fertilidade

A administração de valproato de sódio pode afetar a fertilidade
em homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e
níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Contracepção

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando valproato de
sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem
interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas
pacientes devem estar providas de informações completas quanto à
prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto à não utilização
de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz
único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos
complementares de contracepção, incluindo um método de barreira,
deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas
em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a
escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e
aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha
amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção
eficaz.

Revisão tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista.
O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o
valproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O
médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido
os riscos de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em
ambiente intrauterino.

Lactação

O valproato de sódio é excretado no leite humano com uma
concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos
maternos. Transtornos hematológicos foram notados em
neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato de
sódio. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da
terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o
benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia
para a paciente.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que este medicamento pode produzir alteração do sistema
nervoso central, especialmente quando combinado com outras
substâncias com efeito semelhante por exemplo, álcool, os pacientes
não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou
operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes
pacientes não ficam sonolentos com o uso do medicamento.

Reações Adversas do Depakene Xarope

A classificação da frequência das reações adversas deve
seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas

Parâmetros

gt; 1/10 (gt; 10%)

Muito comum

gt; 1/100 e ≤ 1/10 (gt; 1% e ≤
10%)

Comum (frequente)

gt; 1/1.000 e ≤ 1/100 (gt; 0,1% e ≤
1%)

Incomum (infrequente)

gt; 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (gt; 0,01% e
≤ 0,1%)

Rara

≤ 1/10.000 (≤ 0,01%)

Muito rara

Não pode ser
estimada
Desconhecida

Lista de reações adversas

Sistemas

Frequência

Reação adversa

Alterações congênitas, hereditárias e
genéticas

Más formações congênitas e distúrbios
de desenvolvimento

Desconhecida

Porfiria aguda

Alterações do sistema sanguíneo e linfático

Comum

Trombocitopenia

Incomum

Anemia, anemia hipocrômica,
leucopenia, trombocitopenia púrpura

Desconhecida

Agranulocitose, deficiência de anemia
folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula
óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose,
pancitopenia, inibição da agregação plaquetária

Investigações

Comum

Aumento de peso, perda de peso

Incomum

Aumento da alanina
aminotransferase1, aumento do aspartato
aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de
folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase
sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível
de droga, anormalidade de testes de função do fígado1,
aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de
glóbulos brancos

Desconhecida

Aumento de bilirrubina
sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste
de função da tireoide

Alteração do sistema nervoso

Muito comum

Sonolência, tremor

Comum

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia,
cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala

Incomum

Afasia, incoordenação motora,
disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia,
hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia,
convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na
visão

Desconhecida

Asteríxis, atrofia
cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem
cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção,
deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora,
habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação

Alteração do labirinto e ouvido

Comum

Zumbido no ouvido

Incomum

Surdez6, distúrbio
auditivo, hiperacusia, vertigem

Desconhecida

Dor de ouvido

Alteração respiratória, torácica e
mediastino

Incomum

Tosse, dispneia, disfonia,
epistaxe

Desconhecido

Efusão pleural

Alteração gastrointestinal

Muito comum

Náusea7

Comum

Dor abdominal, constipação, diarreia,
dispepsia7, flatulência, vômitos7

Incomum

Incontinência anal, alteração
anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento
gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8,
tenesmo retal, hipersecreção salivar

Desconhecida

Distúrbios gengivais, hipertrofia
gengivais, aumento da glândula parótida

Alteração urinária e renal

Incomum

Hematúria, urgência em urinar,
poliúria, incontinência urinária

Desconhecida

Enurese, síndrome Fanconi9,
falência renal, nefrite do túbulointersticial

Alteração nos tecidos e pele

Comum

Alopecia10, equimose,
prurido, rash cutâneo

Incomum

Acne, dermatite esfoliativa, pele
seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha,
petéquias, seborreia

Desconhecida

Vasculite cutânea, síndrome de
hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD),
eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do leito
ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson,
necrolise epidérmica tóxica

Alteração tecidos conectivos e muscular
esquelético

Incomum

Espasmo muscular, convulsão muscular,
fraqueza muscular

Desconhecida

Diminuição da densidade óssea, dor
óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso
sistêmico

Alteração endócrina

Desconhecida

Hiperandrogenismo11,
hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio
antidiurético

Alteração do metabolismo e nutrição

Comum

Diminuição do apetite, Aumento do
apetite

Incomum

Hipercalemia, hipernatremia,
hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia

Desconhecida

Deficiência de biotina, dislipidemia,
hiperamonemia, resistência à insulina, obesidade

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluem
cistos e pólipos)

Incomum

Hemangioma de pele

Desconhecido

Síndrome mielodisplástica

Desordens vasculares

Incomum

Hipotensão ortostática, Pallor,
desordem vascular periferal, vasodilatação

Alterações gerais e condições de administração
local

Muito comum

Astenia

Comum

Alteração na marcha, edema
periférico

Incomum

Dor no peito, edema facial,
pirexia

Desconhecida

Hipotermia

Alteração hepatobiliar

Desconhecida

Hepatotoxicidade

Alteração na mama e sistema reprodutivo

Incomum

Amenorreia, dismenorreia, disfunção
erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia
vaginal

Desconhecida

Aumento das mamas, galactorréia,
infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário
policístico

Alteração psiquiátrica

Comum

Sonhos anormais, labilidade emocional,
estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento
anormal

Incomum

Agitação, ansiedade, apatia,
catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade,
transtorno de personalidade

Desconhecido

Comportamento anormal, agressão,
angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno
psicótico

Alteração cardíaca

Incomum

Bradicardia, parada cardíaca,
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia

Alteração nos olhos

Comum

Ambliopia, diplopia

Incomum

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio
ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia,
deficiência visual

Alteração do sistema imunológico

Desconhecida

Reação anafilática,
hipersensibilidade

Infecção e infestações

Comum

Infecção

Incomum

Bronquite, furúnculo, gastroenterite,
herpes simples, gripe, rinite,
sinusite

Desconhecida

Otite média, pneumonia, infecção do
trato urinário

Lesão, intoxicação e complicações
processuais

Comum

Lesão

1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade
séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco
tempo após a introdução de monoterapia com valproato de sódio sódio
sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos
inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a
descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com
encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com
distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência
de níveis elevados de amônia também foi observada.
3 Considerar crises graves.
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também
foi observada em crianças expostas ao valproato de sódio em
ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos
neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo
psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente valproato de
sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia
combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente
requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo,
acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal,
diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos
espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos
espermatozoides.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Depakene Xarope

Uso em idosos

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou
ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está
claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de
doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes
pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças

A experiência com crianças com idade inferior a dois anos têm um
aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no
fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes
mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são
clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial
hereditária, valproato de sódio só deve ser usado após a falha de
outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O valproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças
congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um
alto risco de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso.

Seu médico deve assegurar que:

  • Que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam
    avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão
    para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e
    garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias
    para redução dos riscos;
  • O potencial de gravidez seja avaliada para todas as pacientes
    do sexo feminino;
  • A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças
    congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em
    crianças expostas ao produto durante a gravidez;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um
    exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o
    tratamento, conforme necessidade;
  • A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos
    contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização
    de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
    tratamento com valproato de sódio;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares
    (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em
    epilepsia;
  • A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim
    que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento
    para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de
    interromper os métodos contraceptivos;
  • A paciente tenha entendido os perigos e as precauções
    necessárias associadas ao uso de valproato de sódio e a necessidade
    urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar
    grávida;
  • A paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não
são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem
razões convincentes que indiquem que não existe risco de
gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino

  • O médico responsável deve assegurar que os
    pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de
    informa-lo assim que a paciente utilizando valproato de sódio fique
    menstruada pela primeira vez (menarca);
  • O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
    pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham
    informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e
    distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a
    magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato de
    sódio em ambiente intrauterino;
  • Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar
    anualmente a necessidade da terapia com valproato de sódio e
    considerar alternativas para o tratamento. Caso o valproato de
    sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização
    de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas
    anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os
    pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário
    para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
    apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o
tratamento com Depakene.

Planejamento da gravidez

Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver
planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá
reavaliar o tratamento com valproato de sódio e considerar
alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço
necessário para fazer a transição do tratamento para uma
alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for
possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto
aos riscos do uso de valproato de sódio para o bebê para suportar a
paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de valproato de sódio na
gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração
tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente
grávida poderá receber valproato de sódio para o tratamento de
epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose
eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas
durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação
prolongada para se evitar altos picos de concentração
plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico
imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções
sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas
maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco
de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao valproato de sódio durante a
gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado
para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou
outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com
folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo
neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a
não descontinuar o tratamento com valproato de sódio e consultar o
médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou
engravide.

Materiais educacionais

Como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os
pacientes quanto à exposição ao valproato de sódio, a Abbott
providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para
reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará
um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os
detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do
Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade
fértil utilizando valproato de sódio.

Categoria de risco: D. Este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Más formações congênitas

Filhos de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com
valproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más
formações congênitas. Esse risco é maior do que na população em
geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos
do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato,
crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias
envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento

A exposição ao valproato de sódio durante a gestação pode causar
efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança
exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é
incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode
ser excluída.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados
disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato de sódio
durante seu período de gestação tem um maior risco de apresentar
transtorno relacionado ao autismo em comparação com a população
geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao
valproato de sódio durante a gestação podem estar mais predispostas
a desenvolver sintomas de transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH).

Risco em neonatos

  • Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
    em recém nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante
    a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
    trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue),
    hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a
    diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso
    em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode
    ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
    dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
    enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de
    coagulação devem ser investigados em neonatos;
  • Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram
    relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de
    sódio durante o terceiro trimestre da gravidez;
  • Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que
    as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez;
  • Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
    hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade,
    tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
    recém-nascidos de mães utilizaram valproato de sódio no último
    trimestre da gravidez.

Composição do Depakene Xarope

Cada mL do xarope de Depakene 50 mg/mL
contém

Valproato de sódio 57,624 mg (equivalente a 50 mg de ácido
valproico).

Excipientes:

glicerol, metilparabeno (E218), propilparabeno (E216), sacarose,
sorbitol, vanilina, corante vermelho FDamp;C nº 40, sabor cereja
artificial, água purificada, ácido clorídrico e hidróxido de
sódio.

Apresentação do Depakene Xarope


Depakene xarope de 50 mg/mL

Embalagem com 1 frasco de 100 mL e um copo medida.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Superdosagem do Depakene Xarope

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses muito altas podem causar alteração de consciência podendo
chegar ao coma. Doses de Depakene acima do recomendado podem
resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e
colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, a pessoa
deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de Depakene pode
resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em
doses acima do recomendado.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da
substância. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de
acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular
atenção para a manutenção do fluxo urinário adequado.

O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos
depressores de elevadas doses de valproato de sódio sobre o sistema
nervoso central, entretanto, como a naloxona pode teoricamente
reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser
usada com precaução em pacientes epilépticos.

A presença de teor de sódio nas formulações de Depakene pode
resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em
doses acima do recomendado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Depakene Xarope

Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe
seu médico antes de iniciar o uso de Depakene. Ele dará a melhor
orientação sobre como proceder.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem
alterar sua depuração

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou
primidona)

Aumentam a depuração do valproato.

Antidepressivos

Pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação
quando usados junto ao valproato, levando a alterações das
concentrações do valproato no sangue

Ácido acetilsalicílico

A concentração de valproato no sangue pode aumentar.

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e
meropenem)

Pode levar a redução significante de valproato no sangue.

Contraceptivos hormonais contendo
estrogênio

Pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das
crises epiléticas.

Felbamato

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Rifampicina

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e
outros)

Podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Colestiramina

Pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no
sangue.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância

Antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol,
paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina,
rufinamida.

Medicamentos com outras interações

Amitriptilina / nortriptilina

O uso concomitante de valproato de sódio e amitriptilina
raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da
dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E)

Níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do
valproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de valproato de sódio e de clonazepam pode
levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de
crises convulsivas.

Diazepam

A administração conjunta de valproato de sódio aumentou a fração
livre de diazepam.

Etossuximida

O valproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida.

Lamotrigina

Sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com
valproato de sódio.

Fenobarbital

O valproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos
os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato
devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.

Fenitoína

Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de
valproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica.

Primidona

É metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar
envolvida em interação semelhante à do valproato de sódio com
fenobarbital.

Propofol

Pode ocorrer interação significante entre valproato de sódio e
propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol.
Portanto, quando administrado em conjunto com valproato de sódio, a
dose de propofol deve ser reduzida.

Nimodipino

Tratamento em conjunto com valproato de sódio pode aumentar a
concentração sanguínea de nimodipino até 50%.

Tolbutamida

Aumento de tolbutamida em pacientes tratados com valproato de
sódio.

Topiramato e/ou acetazolamida

Administração em conjunto com valproato de sódio foi associada a
hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia
(alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na
temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de
encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações
agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito.
Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem
requerer maior atenção.

Varfarina

O valproato de sódio aumentou a fração de varfarina no
sangue.

Zidovudina

Em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da
zidovudina diminuiu após a administração de valproato de sódio.

Quetiapina

A em conjunto com valproato de sódio pode aumentar o risco de
neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou
leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal

Administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou com
uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose
inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Não ingerir Depakene com bebidas alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Depakene Xarope

Valproato de Sódio (substância ativa) não deve ser ingerido com
bebidas alcoólicas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Ação da Substância Depakene Xarope

Resultados de Eficácia


Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato
de sódio oral.

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito
ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas
de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes
para assegurar as concentrações plasmáticas no ‘intervalo
terapêutico’, foram randomizados para receber, em adição às suas
medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou
placebo.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos
por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1. Estudo de Terapia Adjuvante Incidência Média
de CPC por 8 semanas

Tratamento ADD-ON

Número de Pacientes

Incidência no início

Incidência Experimento

Divalproato de sódio

75 16,0

8,9*

Placebo 69 14,5

11,5

*Redução estatisticamente significativa no início maior para
divalproato de sódio do que em placebo no nível p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto à indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um
tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do
placebo.

O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que
atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio
foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo.
Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento.

Os pacientes foram selecionados para participarem dos
estudos somente se:

  • Apresentaram duas ou mais CPCs por quatro semanas, durante um
    período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
    de anti-epiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
    primidona);
  • Pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem
    sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à
monoterapia com divalproato de sódio, a média total das
concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123
mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 2
apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que
passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2. Estudo Monoterápico Incidência Média de CPC em
8 semanas

Tratamento

Número de Pacientes

Incidência no início

Incidência na Fase de Randomização

Dose alta de divalproato de sódio

131 13,2

10,7*

Dose baixa de divalproato de sódio

134 14,2

13,8

*Redução estatisticamente significativa no início maior para a
dose alta do que para a dose baixa no nível p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto à indicada no eixo Y do
estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma
melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que
uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que
demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que
a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando
administrada altas doses de divalproato de sódio.

Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para
administração de doses elevadas de divalproato de sódio como
monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma
redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com
54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de
sódio.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Características Farmacológicas


O Valproato de Sódio (substância ativa) é sal de sódio do ácido
valproico e quimicamente designado como sódio 2-propilpentanoato. O
Valproato de Sódio (substância ativa) tem peso molecular é 166,2.
Ele é um pó cristalino essencialmente branco, sem odor e
deliquescente.

Farmacodinâmica

O Valproato de Sódio (substância ativa) é convertido a ácido
valproico que se dissocia no íon valproato no trato
gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido,
mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis
do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Doses orais equivalentes dos produtos divalproato de sódio e
Valproato de Sódio (substância ativa) cápsulas (ácido valproico)
liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente.
Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo
com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as
condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração
(isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos
ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão
ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de
equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No
entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de
valproato no Tmáx e Cmáx possam ser
importantes no início do tratamento.

Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos
tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento
em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de
cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8
horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca.

A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e
a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato
de sódio e ácido valproico provavelmente não causam problemas
clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No entanto, algumas
mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de
medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de
uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração
plasmática do valproato.

Distribuição

Ligação às proteínas

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130
mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Transferência placentária

O valproato atravessa a barreira placentária em espécies
animais e em humanos:

  • Em espécies animais, o valproato atravessa a placenta, numa
    extensão similar como em humanos.
  • Em humanos, várias publicações avaliaram a concentração de
    valproato no cordão umbilical de neonatos no parto. A concentração
    sérica de valproato no cordão umbilical, que é representativa da
    concentração sérica nos fetos, foi semelhante ou ligeiramente
    superior à das mães.

Metabolismo

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo.
Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos
de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos.
Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma
inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de
valproato não é linear, a concentração não aumenta
proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor,
devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73
m2, respectivamente.

A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato,
varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que
não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de
metabolização de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando
medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina,
fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente.
Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais
rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou
retirado.

Populações especiais

Neonatos

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero

Não há diferenças no clearance da droga não ligada
quando se ajusta a área de superfície corporal entre homens e
mulheres (4,8 + 0,17 e 4,7 + 0,07 L/h/1,73m2,
respectivamente).

Etnia

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5%
em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Cuidados de Armazenamento do Depakene
Xarope

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem
externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Líquido límpido, de coloração vermelho-alaranjado a vermelho
framboesa, com odor e sabor característico de cereja e livre de
partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Depakene Xarope

Reg. MS: 1.0553.0315

Farm. Resp.:

Graziela Fiorini Soares
CRF-RJ nº 7475

Registrado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

Fabricado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira

Abbott Center – Central de Relacionamento com o
Cliente

0800 703 1050

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção de
receita.

Depakene-Xarope, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Depakene Xarope Bula

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    Depakene Xarope Bula

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    Depakene Xarope Bula Completa extraída da Anvisa
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