Depacon Bula

Depacon

Depacon é indicado, isoladamente ou em combinação a outros
medicamentos, para o tratamento de pacientes (adultos e crianças
acima de 10 anos) com crises parciais complexas, que ocorrem tanto
de forma isolada quanto em associação com outros tipos de crises
convulsivas e no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa. Ausência simples é definida como breve perda dos sentidos
ou perda de consciência, acompanhada por determinadas descargas
epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis.
Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais
também estão presentes. Depacon é uma alternativa intravenosa para
pacientes que estejam temporariamente impossibilitados de receber
medicamentos com valproato por via oral.

Como o Depacon funciona?


O valproato de sódio é a substância ativa do Depacon. Seu
mecanismo de ação ainda não é conhecido, mas sua atividade parece
estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido
gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

O tratamento com Depacon, em alguns casos, pode produzir sinais
de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é
necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu
médico dará a orientação no seu caso.

A concentração máxima do medicamento no sangue ocorre em média
ao final de 1 hora de infusão.

Contraindicação do Depacon

Depacon é contraindicado para uso por pacientes
com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao valproato de sódio ou aos
    demais componentes da fórmula do produto;
  • Conhecida desordem na mitocôndria causada por mutação na DNA
    polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome de
    Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de
    possuir desordem relacionada à POLG;
  • Doença no fígado ou disfunção significativa no fígado;
  • Distúrbios do ciclo da ureia (DCU);
  • Doença do sangue conhecida como porfiria.

Depacon é contraindicado para menores de 10 anos de
idade.

Como usar o Depacon

Depacon é indicado somente para uso intravenoso.

O uso de valproato de sódio injetável por mais de 14 dias não
foi avaliado; portanto, os pacientes devem mudar para apresentações
orais de valproato assim que seja clinicamente possível.

Depacon deve ser administrado através de infusão em 60 minutos
(não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações
orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e
ajustes de doses podem ser necessários.

Orientações gerais para administração

Medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados
visualmente antes da administração, para substâncias particuladas
ou alterações de coloração, sempre que a solução e o frasco
permitirem.

Depacon deve ser diluído em 50 mL das seguintes soluções
compatíveis

Dextrose 5%, cloreto de sódio 0,9%, Ringer lactato.

A concentração do medicamento preparado equivale a 100 mg de
ácido valproico por mL e o volume final do medicamento preparado é
55 mL.

Qualquer porção não utilizada do frasco deve ser descartada.

A rápida infusão de valproato de sódio injetável está
relacionada a um aumento na incidência de reações adversas. Tempos
de infusão menores que 60 minutos ou razões de infusão maiores que
20 mg/min não foram estudadas em pacientes com epilepsia

Depacon deve ser administrado através de infusão em 60 minutos,
conforme descrito acima.

Posologia do Depacon


Crises parciais complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial)

A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser
aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o controle das
convulsões. Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com
doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta
clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se
determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica
aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60
mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses
acima desse limite. Seu médico dará a orientação necessária para o
seu tratamento.

Conversão para monoterapia

A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser
aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o controle das
convulsões. Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com
doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta
clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se
determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica
aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60
mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses
acima desse limite. Seu médico dará a orientação necessária para o
seu tratamento.

A dose do medicamento antiepiléptico usado concomitantemente,
comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas
semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o
tratamento com divalproato de sódio, ou adiada em uma ou duas
semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem
convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do
medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável
e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao
aumento da frequência de crises.

Tratamento adjuvante

A dose de Depacon a ser adicionada é de 10 a 15 mg/kg/dia,
podendo ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o
controle das convulsões. Normalmente, a resposta clínica ideal é
atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for
atingida resposta clínica satisfatória, devese medir os níveis
plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da
variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima
recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à
segurança do uso de doses acima desse limite. Seu médico dará a
orientação necessária para o seu tratamento.

Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada
de forma fracionada.

Crises do tipo ausência simples e complexa

A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser
aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as
convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos
colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de
60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser
administrada de forma fracionada. Seu médico dará a orientação
necessária para o seu tratamento.

Interrupção do tratamento

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade
de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do
tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que
poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da
doença para a qual este medicamento está indicado.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

A terapia com valproato de sódico deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista no tratamento de
epilepsia.

O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos
alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes e o
risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas
revisões do tratamento. Preferencialmente, o valproato de sódio
deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se
possível o uso da formulação de liberação prolongada deve ser
preferível com o intuito de evitar altos picos de contrações
plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2
doses individuais.

Conversão entre Depakene, Depakote de liberação
entérica (convencional) e Depacon (Substituição de
terapia)

Quando houver substituição de tratamentos orais com valproato
(ácido valproico/valproato de sódio e divalproato de sódio de
liberação entérica) por valproato de sódio injetável, a dose diária
total deve ser equivalente à dose diária total da medicação com
valproato oral e deve ser administrada através de infusão em 60
minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das
formulações orais; entretanto, o monitoramento das concentrações
sanguíneas e ajustes de doses podem ser necessários.

Pacientes recebendo doses próximas às doses máximas recomendadas
(60 mg/kg/dia), particularmente aqueles que não estejam recebendo
medicamentos indutores de enzimas devem ser monitorados mais
atentamente. Se a dose total diária exceder a 250 mg, ela deve ser
administrada em doses divididas. A equivalência mostrada entre
valproato de sódio injetável e produtos orais de valproato no
estado de equilíbrio foi somente avaliada em regimes de intervalos
de 6 horas. Portanto, não se sabe se os níveis de valproato de
sódio injetável administrado menos frequentemente (duas ou três
vezes por dia) caem abaixo dos obtidos com as formulações orais de
valproato dados da mesma forma. Por essa razão, quando o valproato
de sódio injetável for administrado duas ou três vezes ao dia, pode
ser necessária o monitoramento cuidadoso dos níveis
plasmáticos.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos a dose deve ser aumentada mais lentamente e
com monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,
desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções da
dose ou interrupção do tratamento com Depacon devem ser
consideradas em pacientes com sonolência excessiva e ingestão de
alimento ou líquidos diminuídos. A melhor dose terapêutica deverá
ser alcançada com base na resposta clínica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Depacon?


Depacon é um medicamento de uso restrito hospitalar, que deve
ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A
administração deste medicamento deve ser feita somente por
profissional qualificado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Depacon

Gerais

elo fato de terem sido relatados casos de alterações na
agregação das plaquetas, trombocitopenia (redução do número de
plaquetas) e anormalidade nos parâmetros de coagulação (ex. baixo
fibrinogênio), recomenda-se realização de contagem de plaquetas no
sangue e testes de coagulação pelo médico antes de iniciar o
tratamento com o medicamento, de tempos em tempos e sempre antes de
cirurgias. Na ocorrência de hemorragia (perda excessiva de sangue),
alteração ou desordem na hemostasia (estancamento da
hemorragia/coagulação), há indicação para redução de dosagem ou
retirada da medicação. Uma vez que o valproato pode interagir com
medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir
enzimas, determinações periódicas de valproato e medicamentos de
uso concomitante no sangue são recomendados durante a terapia
inicial.

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, podendo atrapalhar a interpretação correta dos resultados
de exame de urina. Existem casos de testes da função da tireoide
alterados associados ao valproato.

Há estudos in vitro que sugerem que o valproato
estimula a replicação dos vírus HIV e CMV (citomegalovírus) em
certas condições experimentais. A consequência clínica se houver,
não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas
in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia
antirretroviral supressiva máxima.

O médico deve solicitar regularmente o exame de carga viral em
pacientes HIV positivos que estejam recebendo valproato e deve
fazer acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV
(citomegalovírus) e que estejam recebendo valproato.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil
transferase (CPT) tipo II devem ser avisados do alto risco de lesão
do tecido muscular durante o tratamento com valproato.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado)

Casos de insuficiência do fígado (em alguns casos fatais) têm
ocorrido em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes
usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de
tratamento. Toxicidade do fígado grave ou fatal pode ser precedida
por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia
(perda temporária e completa da sensibilidade e movimento), edema
facial, anorexia (perda do apetite) e vômito. Em pacientes com
epilepsia (doença cerebral caracterizada por episódios de
convulsão), a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao
aparecimento desses sintomas.

Testes de função do fígado deverão ser realizados antes do
início da terapia e depois, com intervalos frequentes,
especialmente durante os primeiros seis meses de tratamento. No
entanto, os médicos não devem confiar totalmente no resultado dos
exames, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todos
os casos, sendo, portanto fundamental a obtenção de história
clínica e realização de exames físicos periódicos. Deve-se ter
muito cuidado quando valproato de sódio for administrado em
pacientes com história anterior de doença no fígado.

Pacientes que estejam tomando muitos anticonvulsivantes,
crianças (principalmente abaixo de 2 anos), pacientes com doenças
metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave
associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica
podem apresentar um risco maior de o medicamento afetar o
fígado. Na suspeita de que o medicamento esteja prejudicando o
fígado, ele deve ser suspenso pelo médico.

O valproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida
desordem da mitocôndria causada por mutação na DNA polimerase γ
(POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças com
menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a
POLG.

Insuficiência hepática (do fígado) aguda induzida por valproato
e mortes relacioanadas à doença do fígado têm sido reportadas em
pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por
mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de
Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta
síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem
mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado
apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este
grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o
tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão
hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos
testes de função hepática.

Pancreatite (inflamação do pâncreas)

Casos de pancreatite envolvendo risco de morte foram relatados
tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns
desses casos foram descritos como hemorrágicos (com perda de
sangue) com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito.
Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após
vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o
esperado na população em geral e houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com ácido
valproico/valproato de sódio. Pacientes e responsáveis devem estar
cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite,
podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, o
médico deve ser imediatamente procurado para uma avaliação.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com valproato em pacientes com
distúrbios do ciclo da ureia (um grupo de anormalidades genéticas
incomuns, particularmente deficiência da enzima
ornitina-transcarbamilase).

Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação
com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes
pacientes:

  • Aqueles com história de encefalopatia (alterações das funções
    do cérebro) inexplicável ou coma, encefalopatia associada a
    sobrecarga proteica, encefalopatia relacionada com a gestação ou
    pós-parto, retardo mental inexplicável história de amônia ou
    glutamina plasmáticas elevadas;
  • Aqueles com vômitos cíclicos e letargia (perda temporária ou
    completa da sensibilidade e do movimento), episódios de
    irritabilidade extrema, ataxia (falta de coordenação dos
    movimentos), baixos níveis de ureia sanguínea, intolerância
    proteica;
  • Aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de
    óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
  • Aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que
    desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamonêmica
    (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue)
    inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados
    imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com
    valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio
    do ciclo da ureia subjacente.

Comportamento e ideação suicida

Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos
antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de
comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos
antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do
tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante
todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo
de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos
clínicos para epilepsia do que em estudos para condições
psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco
absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas
foram similares.

Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação
devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão,
comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança
incomum de humor ou comportamento. Pacientes, seus responsáveis e
familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o
risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre
a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais
e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou
comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos
suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos
suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de
saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

Antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e
meropenem) podem reduzir as concentrações no sangue de ácido
valproico a níveis sem efeito, resultando em perda de controle das
crises. Os níveis séricos de ácido valproico devem ser monitorados
frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos.
Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes
deve ser considerado se os níveis séricos de ácido valproico
tiverem queda significativa ou deterioração do controle das
crises.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no
sangue

A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas
hepáticas aumentadas e diminuição no número de plaquetas no sangue)
pode acontecer dependendo da dose do medicamento. O benefício
terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto,
ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de
eventos adversos.

Crises pós-traumáticas

É prudente não usar valproato de sódio em pacientes com
traumatismo craniano agudo para a profilaxia de crises
pós-traumáticas.

Hiperamonemia (aumento da amônia no sangue)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do
fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de
encefalopatia hiperamônica (alteração das funções do cérebro por
aumento de amônia no sangue) inexplicável, perda temporária ou
completa da sensibilidade e do movimento, vômito e mudanças no
status mental durante o tratamento com Depacon devem ser tratados
imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado.
Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que
apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do
normal).

Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o tratamento deve
ser suspenso pelo médico.

O médico deve iniciar o tratamento com medidas apropriadas para
a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos a pesquisa de
um distúrbio do ciclo da ureia subjacente.

Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no
plasma pelo médico. Se a elevação persistir, o tratamento deverá
ser descontinuado pelo médico.

Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso
concomitante de topiramato

A administração concomitante do topiramato e do ácido valproico
foi associada com o aumento da amônia no sangue, com ou sem
encefalopatia (alterações das funções do cérebro) nos pacientes que
toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos da
encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por
aumento de amônia no sangue) incluem frequentemente alterações
agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, com
letargia (perda temporária e completa da sensibilidade e movimento)
e vômito.

Hipotermia (diminuição da temperatura corporal) também pode ser
uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os
sintomas e os sinais diminuem com a descontinuação de uma ou outra
droga. Não se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar
associada com hiperamonemia (aumento de amônia no sangue).

Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade
mitocondrial do fígado reduzida podem apresentar risco aumentado de
desenvolver aumento de amônia no sangue, com ou sem encefalopatia.
Embora não estudada, a interação do topiramato e do ácido valproico
pode intensificar defeitos existentes ou revelar deficiências em
pessoas suscetíveis. Pacientes e responsáveis devem ser informados
sobre os sinais e sintomas associados à encefalopatia
hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas
ocorrerem.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35º C)

Tem sido relatada a hipotermia em associação com a terapia com
valproato em conjunto com e na ausência de hiperamonemia. Esta
reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando
topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento
com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve
ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que
desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma
variedade de anormalidades clínicas incluindo sonolência, confusão,
coma e alterações significativas em outros sistemas importantes
como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação
clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao
uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi
observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre
outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral
decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o
valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para
detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número
limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em
hospitalização, e pelo menos uma morte foi relatada. Os sinais e os
sintomas deste distúrbio eram diversos; entretanto, os
pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram
febre e erupções cutâneas, com envolvimento de outros órgãos do
corpo.

Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia
(aumento dos gânglios), hepatite (inflamação do fígado),
anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades no
sangue, coceira, inflamação nos rins, diminuição do volume de
urina, síndrome hepatorrenal, dor nas articulações e fraqueza. Como
o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de
outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver
suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido pelo
médico e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a
existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem
esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas associadas à
hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é
possível.

Este medicamento contém 141mg de hidróxido de sódio por
dose. Esta informação deve ser considerada por pacientes com um
controle do sódio.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico
imediatamente.

Carcinogênese

O significado de achados carcinogênicos para humanos não é
conhecido até o momento.

Mutagênese

Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi
relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato,
mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com
adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE
poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico
desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na
produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Más formações congênitas

Estudos demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres
epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez
sofreram com más formações congênitas. Esse risco de más formações
é maior que na população em geral, sendo que para essa população o
risco é de 2-3%. O risco é dose-dependente, mas uma dose inicial
baixa que não exista risco não pode ser estabelecida. Dados
disponíveis demonstraram um aumento na incidência de más formações
maiores e menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem
defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e
palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e
urogenital, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do
radio) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do
corpo.

Transtornos de desenvolvimento

Dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato em
ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no
desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco
parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não
exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados
disponíveis. O exato período gestacional predispostos a esses
riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação
não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar,
expostas ao valproato em ambiente intrauterino demonstraram que até
30-40% dos desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos primário
como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades
linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória. O
coeficiente de inteligência (QI) avaliado em crianças em idade
escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao
valproato foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças
expostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser
excluídos, há provas em crianças expostas ao valproato de que o
risco de dano intelectual pode ser independente de QI materno.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis
demonstram que crianças expostas ao valproato em ambiente
intrauterino tem um risco maior de apresentar transtorno do
espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de
cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados
limitados sugerem que crianças expostas ao valproato em ambiente
intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas
de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

  • Se a mulheres tem planos de engravidar;
  • Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e
    estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte da
    mãe de do feto;
  • A terapia com valproato deve ser reavaliada em mulheres que
    estejam planejando engravidar ou já grávidas;
  • Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a
    transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da
    concepção, se possível.

A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a
reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente
por um médico especialista no tratamento de epilepsia.

Se, baseado em uma avaliação cuidadosa sobre os riscos e
benefícios, for optado por manter o tratamento com valproato
durante a gravidez, é recomendado que:

Utilizar a menor dose efetiva e dividir a dose diária de
valproato em diversas pequenas doses a serem administradas durante
o dia. O uso da formulação de liberação prolongada deve ser
preferível a outros tratamentos com o intuito de evitar altos picos
de contrações plasmáticas.

Suplementação de folato antes da gestação pode diminuir o risco
de defeitos do tubo neural comuns a todas as gestações. No entanto,
as evidências disponíveis não sugerem que o folato previne defeitos
e más formações de nascença devido a exposição ao valproato.

Realizar um monitoramento pré-natal eficaz a fim de detectar
possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural ou outras más
formações.

Interações medicamentosas

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do
valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas do
fígado, particularmente aqueles que elevam os níveis de
glucuroniltransferase (tais como ritonavir), podem aumentar a
depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e
fenobarbital ou primidona podem duplicar a depuração de valproato.
Portanto, pacientes tratados com terapia única geralmente terão
concentrações maiores do medicamento no sangue do que pacientes
recebendo politerapia com medicamentos anticonvulsionantes. Em
contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo
P450, como, por exemplo, os antidepressivos (ex. fluoxetina e
paroxetina), deverão ter pouco efeito sobre a depuração do
valproato.

Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua
monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes
deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas
forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte oferece
informações sobre o potencial ou a influência de uma série de
medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a
farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que
novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com um importante potencial de
interação

Ácido acetilsalicílico

Um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico
em doses antipiréticas com valproato a pacientes pediátricos
revelou um decréscimo na ligação a proteínas e uma inibição do
metabolismo do valproato. Cuidados devem ser observados se
valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados
concomitantemente.

Antibióticos carbapenêmicos

Uma redução clínica significante na concentração no sangue de
ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos
carbapenêmicos (ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na
perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não
é bem compreendido. As concentrações no sangue de ácido valproico
devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia
carbapenêmica.

Felbamato

Um estudo envolvendo a coadministração de felbamato com
valproato em pacientes com epilepsia revelou um aumento no pico de
concentração média de valproato comparado com a administração
isolada de valproato. Uma diminuição na dosagem de valproato pode
ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

Rifampicina

Ajustes da dose de valproato podem ser necessários quando for
administrado com rifampicina.

Inibidores da protease

Inibidores da protease como lopinavir, ritonavir diminuem os
níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Colestiramina

Colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis
plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Medicamentos sem interação ou com interação sem
relevância clínica

Antiácidos

Um estudo envolvendo a coadministração de valproato com
antiácidos comumente administrados (ex. hidróxido de alumínio e
bicarbonato de sódio) não revelou nenhum efeito sobre a absorção do
valproato.

Clorpromazina

Um estudo envolvendo a administração de clorpromazina a
pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato
revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos do valproato.

Haloperidol

Um estudo envolvendo a administração de haloperidol a pacientes
esquizofrênicos já recebendo valproato não revelou alterações
significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

Cimetidina e ranitidina

Não afetam a depuração de valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

A lista seguinte oferece informações sobre a potencial
influência de valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica
de medicamentos mais comumente prescritos. A lista não está
completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente
relatadas.

Medicamentos com um importante potencial de
interação

Amitriptilina/nortriptilina

O uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido
raramente associado com toxicidade. Monitorização dos níveis de
amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso
concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a
redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E)

Os níveis séricos de CBZ diminuíram enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em coadministração de valproato e CBZ para pacientes
epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de valproato e de clonazepam pode
induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de
crise.

Diazepam

A coadministração de valproato aumenta a fração livre do
diazepam. A depuração plasmática e o volume de distribuição para o
diazepam livre foram reduzidos em torno de 25% e 20%,
respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de
eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de
valproato.

Etossuximida

O valproato inibe o metabolismo de etossuximida. Pacientes
recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com
outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações
das concentrações no sangue de ambos os medicamentos.

Lamotrigina

A dose de lamotrigina deverá ser reduzida quando
administrada em conjunto com valproato. Reações de pele graves
(como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica
tóxica) foram relatadas com a administração concomitante de
lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter
informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de
administração concomitante com valproato.

Fenobarbital

O valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. Há
evidências de depressão grave do sistema nervoso central, com ou
sem elevações significativas das concentrações séricas de
barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo terapia
concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados
quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações
séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá
ser reduzida quando necessário.

Fenitoína

O valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a
albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. Em pacientes
com epilepsia, tem ocorrido relatos de desencadeamento de crises
com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se
ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Os níveis dos de ácido valproico podem aumentar caso haja uso
concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes
tratados com esses medicamentos devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia.

Primidona

É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do valproato com
fenobarbital.

Propofol

Pode ocorrer interação clinicamente significante entre valproato
e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol.
Portanto, quando concomitantemente ao valproato, a dose de propofol
deve ser reduzida.

Nimodipino

Tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode
aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.

Tolbutamida

A partir de experimentos, a fração não ligada de
tolbutamida aumentou quando adicionada a amostras de plasma de
pacientes tratados com valproato. A relevância clínica deste
deslocamento é desconhecida.

Topiramato e acetazolamida

Administração concomitante de ácido valproico e topiramato ou
acetazolamida foi associada a hiperamonemia, e/ou encefalopatia.
Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia
hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com
ácido valproico também foi associada com hipotermia em pacientes
que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo
de amônia deve ser mensurado em pacientes com início relatado de
hipotermia.

Varfarina

Em um estudo, o valproato aumentou a fração não ligada de
varfarina. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida;
entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados se o
tratamento com ácido valproico for instituído em pacientes tomando
anticoagulantes.

Zidovudina

Em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina
diminuiu após a administração de valproato; a meia-vida da
zidovudina não foi afetada.

Quetiapina

A coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o
risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue)
ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica

Paracetamol

O valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros
farmacocinéticos do paracetamol quando foi administrado
concomitantemente em pacientes epilépticos.

Clozapina

Em pacientes psicóticos não foram observadas interações quando
as duas drogas foram administradas concomitantemente.

Lítio

A coadministração de valproato e carbonato de lítio não
apresentou efeitos na farmacocinética em estado de equilíbrio do
lítio.

Lorazepam

A administração concomitante de valproato e lorazepam foi
seguida de uma diminuição na depuração plasmática de lorazepam.

Olanzapina

O ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática de
olanzapina.

Rufinamida

O ácido valproico pode aumentar o nível plasmático de
rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de ácido
valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças
uma vez que o efeitoo é maior nessa população.

Contraceptivos orais esteroidais

A administração de dose única por dois meses de etinilestradiol
(50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com
valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou
qualquer interação farmacocinética.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Depacon

Os eventos adversos resultantes do uso de Depacon incluem todos
aqueles associados ao uso da forma oral de valproato. A seguir, há
relatos específicos do uso de valproato de sódio injetável.

O valproato de sódio injetável foi geralmente bem tolerado em
ensaios clínicos.

Os eventos adversos mais comuns que levaram à
descontinuação do tratamento foram:

Náusea/vômito e amilase elevada (enzima).

Outros efeitos adversos que levaram à descontinuação
foram:

Alucinação, pneumonia, dor de cabeça, reação no local de injeção
e modo de andar anormal. Vertigem e dor no local de injeção foram
observados mais frequentemente a uma taxa de infusão de 100 mg/min
quando comparado a taxas de até 33 mg/min.

Em uma taxa de 200 mg/min, vertigem e alteração de paladar
ocorreram mais frequentemente que em uma taxa de 100 mg/min. A taxa
de infusão máxima estudada foi de 200 mg/min.

Os efeitos adversos reportados por pelo menos 0,5% dos
indivíduos/pacientes nos ensaios clínicos com valproato de sódio
injetável estão descritos a seguir:

Geral

Dor no peito, dor de cabeça, inflamação no local da injeção, dor
no local da injeção, reação no local da injeção e dor
(inespecífica).

Cardiovascular

Dilatação dos vasos sanguíneos.

Dermatológico

Transpiração excessiva.

Sistema digestório

Dor abdominal, diarreia, náusea e vômito.

Sistema nervoso

Vertigem, euforia, diminuição de sensibilidade, nervosismo,
ausência de sensibilidade, sonolência e tremor.

Sistema respiratório

Inflamação da faringe.

Órgãos dos sentidos

Alteração no paladar.

Epilepsia

Os dados descritos a seguir foram obtidos com a administração de
comprimidos de divalproato de sódio. Como os pacientes foram também
tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível,
na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são
associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de
medicamentos.

A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas
por 5% ou mais dos pacientes, com incidência maior que no grupo
placebo, tratados com valproato como terapia
adjuvante:

Gerais

Dor de cabeça, fraqueza e febre.

Gastrointestinais

Náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, perda do apetite,
indigestão e prisão de ventre.

Neurológicas/Psiquiátricas

Sonolência, tremor, vertigem, visão dupla, olho vago/visão
embaçada, dificuldade para caminhar, por problema de coordenação
motora, movimento rápido e involuntário do globo ocular, labilidade
emocional, alteração do pensamento e perda da memória.

Respiratórias

Síndrome gripal, infecção, bronquite, e rinite.

Outros

Perda de cabelo e perda de peso.

Os dados descritos a seguir são referentes aos eventos
adversos que requerem tratamento emergencial reportados por 5% ou
mais dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de
sódio e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior
proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de
divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais
complexas:

Gerais

Fraqueza.

Gastrointestinais

Náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, perda do apetite e
indigestão.

Hematológicas

Redução do número de plaquetas e mancha roxa.

Metabólicas/Nutricionais

Ganho de peso e inchaço nos pés, pernas, abdome e braços.

Neurológicas/Psiquiátricas

Tremor, sonolência, tontura, insônia, nervosismo, perda de
memória, movimento rápido e involuntário do globo ocular e
depressão.

Respiratórias

Infecção, inflamação da faringe e falta de ar.

Dermatológicas

Perda de cabelo.

Sensoriais

Ambliopia/visão embaraçada e tinido.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos
antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar
se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente
ou à combinação de medicamentos.

Dor de cabeça foi o único evento adverso que ocorreu em 5% ou
mais dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com
incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais
de 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato
de sódio nos estudos controlados para crises parciais
complexas:

Gerais

Dor nas costas, dor no peito e mal estar.

Cardiovasculares

Aumento da frequência cardíaca, pressão alta e palpitação.

Gastrointestinais

Aumento do apetite, flatulência, vômito com sangue, arroto,
inflamação do pâncreas e infecção na gengiva e dente.

Hematológicas

Manchas vermelhas não salientes da pele.

Metabólicas/Nutricionais

Enzimas AST e ALT aumentadas.

Musculoesqueléticas

Dor muscular, contração muscular, dor nas articulações, cãibra
na perna e fraqueza muscular.

Neurológicas/Psiquiátricas

Ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha,
sensações cutâneas sem estimulação, aumento na rigidez muscular,
incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de
personalidade.

Respiratórias

Sinusite, tosse aumentada, pneumonia e sangramento nasal.

Dermatológicas

Vermelhidão da pele, coceira e pele seca.

Sensoriais

Alteração no paladar, na visão e audição, surdez e mediador de
ouvido.

Urogenitais

Incontinência urinária, inflamação dos tecidos da vagina, cólica
menstrual, ausência de menstruação e aumento do volume
urinário.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de
dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos
clínicos, relatos espontâneos e outras fontes são listados a
seguir.

Gastrointestinais

Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início da
terapia são náuseas, vômito e indigestão. São efeitos geralmente
transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento.
Diarreia, dor abdominal e prisão de ventre e problemas na gengiva
(principalmente, o aumento da gengiva) foram relatadas. Tanto
anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de
peso foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de
divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na
redução dos efeitos adversos gastrointestinais. Obesidade foi
relatada em raros casos durante a experiência
pós-comercialização.

Neurológicas

Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento
apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em
pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente
diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos
administrados concomitantemente. Tremores (podem ser
dose-relacionados), alucinações, falta de coordenação dos
movimentos, dor de cabeça, movimento rápido e involuntário do globo
ocular, visão dupla, movimentos espasmódicos involuntários, visão
prejudicada por pontos pretos ou brilhantes no campo de visão,
dificuldade na articulação das palavras, tontura, confusão,
diminuição ou ausência de sensibilidade em determinada região do
organismo, incoordenação motora, comprometimento da memória,
desordem cognitiva e desordens extrapiramidais incluindo
parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato.

Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato
isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casosalterações
das funções do cérebro decorrentes da má função do fígado, com ou
sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com
valproato, sem evidência de disfunção do fígado ou níveis
plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido
descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em
pacientes com alteração das funções do cérebro por aumento de
amônia no sangue, particularmente em pacientes com distúrbios do
ciclo da ureia subjacente. Agravamento das convulsões também foi
reportado em pacientes com epilepsia tratados com valproato em
monoterapia.

A exposição intraútero ao valproato foi associada à atrofia
cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento
neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo
psicomotor. Más formações congênitas e transtornos de
desenvolvimento também foram relatadas.

Dermatológicas

Perda temporária de cabelos, problemas relacionados aos cabelos
(como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento
dos cabelos), erupções cutâneas, fotossensibilidade, coceira
generalizada, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.

Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados
incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade
recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um
caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito
foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo
vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas
reações cutâneas a medicamentos. Reações de pele graves foram
reportadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato.
Alterações das unhas e leito ungueal foram relatadas durante a
experiência pós-comercialização.

Psiquiátricas

Observaram-se casos de instabilidade afetiva, depressão, estado
mental anormal, agressividade, hostilidade, hiperatividade e
deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas

Fraqueza – relatos de diminuição de massa óssea, levando
potencialmente a osteoporose (diminuição da massa óssea) e
osteopenia (diminuição da densidade óssea), durante tratamento
por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o
valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e
vitamina D pode ser benéfico a pacientes crônicos em terapia com
valproato.

Hematológicas

Redução do número de plaquetas e inibição da fase secundária da
agregação plaquetária pode ser refletidos em alteração do tempo de
sangramento, pequeno ponto vermelho no corpo, hematomas,
sangramento do nariz ou hemorragia abundante. Aumento no número dos
linfócitos relativo, aumento do tamanho das hemácias, distúrbio na
coagulação do sangue, diminuição de glóbulos brancos do sangue,
aumento da concentração de eosinófilos no sangue, anemia incluindo
macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula
óssea, diminuição das células do sangue, anemia aplásica,
agranulocitose e deficiência de enzimas no organismo intermitente
foram notadas.

Hepáticas

São frequentes pequenas elevações das enzimas transaminases (AST
e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses.
Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem
também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas
de função do fígado. Tais resultados podem refletir
hepatotoxicidade potencialmente grave.

Endócrinas

Menstruação irregular, ausência de menstruação, aumento das
mamas, secreção abundante de leite, tumefação da glândula
parótida.

Hiperandrogenismo (crescimento exagerado de pêlos, acentuação
dos caracteres sexuais masculinos, acne, padrão masculino de
calvície, e/ou aumento no nível de andrógenos).

Testes anormais da função da tireoide, incluindo
hipotireoidismo. Existem relatos espontâneos de ovário policístico.
A relação causa e efeito ainda não foi estabelecida.

Pancreáticas

Foi relatada inflamação do pâncreas aguda em pacientes recebendo
valproato, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas

Aumento da amônia no sangue, transtorno dos sais presentes no
sangue e secreção inapropriada de hormônio antidiurético. Existem
raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em
crianças. Elevada concentração plasmática de glicina foi associada
à fatalidade em um paciente com elevação da concentração de glicina
no sangue não cetótica preexistente. Diminuição das concentrações
de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica
desse achado seja desconhecida. Resistência à insulina e
dislipidemia foram reportadas na estrutura de experiências
póscomercialização.

Sensoriais

Perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no
entanto, a relação causa e efeito não foi determinado. Dor no
ouvido também foi relatada.

Urogenitais

Incontinência urinária, insuficiência renal, nefrite
tubulo-intersticial e infecção do trato urinário.

Reprodutividade

Infertilidade masculina incluindo azoospermia, análise do sêmen
anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia de
espermatozóides anormal, aspermia e motilidade dos espermatozóides
foram reportadas.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas
(incluindo cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplásica (grupo de doenças do sangue).

Respiratórias, torácicas e mediastinais

Acumulação excessiva de fluido na cavidade pleural.

Outras

Reações alérgicas, reação alérgica grave, inchaço de
extremidades, lupus eritematoso, lesão do tecido muscular,
deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada,
pneumonia, dor do ouvido, diminuição da frequencia cardíaca,
vasculite cutânea, febre e temperatura corporal baixa.

Mania

Apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem
sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com
distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados
anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em
dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio
em comprimidos.

Gerais

Calafrios, dor na nuca e rigidez do pescoço.

Cardiovasculares

Pressão baixa, hipotensão postural e dilatação dos vasos
sanguíneos.

Gastrointestinais

Incontinência fecal, infecção que atinge o sistema
gastrointestinal e inflamação na língua.

Musculoesqueléticas

Artrose.

Neurológicas

Agitação, pertubações psicomotoras, lentificação de movimentos
involuntários, reflexo aumentado, movimentos repetitivos
involuntários e vertigem.

Dermatológicas

Aparecimento de furúnculos, reações alérgicas na pele e
hiperatividade das glândulas sebáceas resultando em aumento de
sebo.

Sensoriais

Conjuntivite, olho ressecado e dor ocular.

Urogenitais

Dificuldade para urinar.

Enxaqueca

Apesar da segurança e eficácia do ácido valproico não terem sido
avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos
não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos
pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com
divalproato de sódio em comprimidos.

Gerais

Edema facial.

Gastrointestinais

Boca seca e inflamação da boca ou gengiva.

Urogenitais

Inflamação da bexiga, metrorragia e hemorragia vaginal.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do
medicamento é importante pois permite o monitoramento contínuo do
risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os pacientes
que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e
através do sistema de notificações da vigilância sanitária.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Depacon

Uso em idosos

Não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios
clínicos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno
bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 (12%)
tinham mais de 65 anos. Uma alta porcentagem relatou lesão
acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de
valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos.
Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se
resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos
concomitantes nestes pacientes.

Um estudo de pacientes idosos com demência evidenciou a presença
de sonolência e interrupção do tratamento devida à sonolência.
Recomenda-se a redução da dose inicial nesses pacientes e a redução
da dose ou interrupção do tratamento se o paciente apresentar
sonolência excessiva.

Outro estudo mostrou que uma proporção significativamente mais
alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência,
comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante,
houve maior proporção de pacientes com desidratação.
Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente
mais altas do que com placebo.

Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade)
houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve
uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter
menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato
e maior concentração de ureia sanguínea. Em pacientes idosos, a
dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização
regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação,
sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou
descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com
menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com
sonolência excessiva.

Uso pediátrico

A experiência com valproato de uso oral indicou que
crianças menores de dois anos têm um risco aumentado de o
medicamento prejudicar o fígado e esse risco diminui
progressivamente em pacientes mais velhos. A segurança de valproato
de sódio injetável não foi estudada em crianças com idade inferior
a dois anos. Neste grupo de pacientes, o ácido valproico deverá ser
usado como único medicamento, com muito cuidado, devendo-se avaliar
cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima dos dois
anos de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a
incidência de toxicidade do fígado fatal diminui consideravelmente
em grupos de pacientes progressivamente mais velhos.

Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo
medicamentos indutores de enzima, irão requerer doses de manutenção
maiores para alcançar as concentrações alvo de ácido valproico não
ligado e total. A variabilidade das frações livres limita a
utilidade clínica de monitorização das concentrações totais
plasmáticas de ácido valproico. A interpretação das concentrações
de ácido valproico em crianças deverá considerar os fatores que
afetam o metabolismo hepático e ligação às proteínas.

Risco de gravidez relacionada a valproato

Tanto o valproato como monoterapia quanto administrado à outras
terapias está associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis
sugerem que a politerapia antiepilética que inclui valproato está
associada a um maior risco de más formações congênitas do que
valproato monoterápico.

Lactação:

O valproato é excretado no leite humano com uma
concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos.
Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças
lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a
descontinuação da amamentação ou da terapia com valproato de sódio
deve feita levando em consideração o benefício da amamentação para
a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Fertilidade:

Amenorreia, ovários policísticos e níveis de testosterona
elevados foram relatados em mulheres usando valproato.

A administração de valproato pode afetar a fertilidade em
homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento.

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema
nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras
substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os
pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de
que estes pacientes não fiquem sonolentos com o uso do
medicamento.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O valproato de sódio não deve ser utilizado em crianças e
adolescentes do sexo feminino, bem como em mulheres em idade fértil
e gestantes a não ser que os tratamentos alternativos disponíveis
sejam ineficazes ou não tolerados pelas pacientes, devido ao seu
alto potencial teratogênico e o risco de transtornos no
desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em ambiente
intrauterino. O risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento, na puberdade e em
caráter de urgência quando a mulher em idade fértil tratada com
valproato planejar engravidar ou estiver grávida. Mulheres em idade
fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e
devem ser informadas dos riscos associados ao uso de valproato de
sódio durante a gestação. Mulheres que estejam planejando
engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma
alternativa apropriada antes da concepção, se possível.

A terapia com valproato deve ser mantida somente após uma
reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente
por um médico especialista no tratamento de epilepsia.

Risco em neonatos

Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em
recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante a
gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
trombocitopenia, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros
fatores de coagulação. Afibrinogenemia também foi relatada e pode
ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
enzimáticos. A contagem plaquetária e os testes dos fatores de
coagulação devem ser investigados em neonatos.

Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos que as
mães utilizaram valproato de sódio durante o terceiro trimestre da
gravidez.

Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que
as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez.

Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade,
tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
recémnascidos de mães que utilizaram valproato de sódio no último
trimestre da gravidez.

Composição do Depacon

Apresentações

Solução injetável de 100 mg/mL:

Embalagem com 10 frascos-ampola de 5 mL cada – dose única.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Composição

Cada mL de Depacon 100 mg/mL contém:

115,25* mg de valproato de sódio.

*Equivalente a 100 mg de ácido valproico.

Excipientes:

Edetato dissódico, água para injetáveis, hidróxido de sódio e/ou
ácido clorídrico.

Superdosagem do Depacon

Doses de Depacon acima do recomendado podem resultar em
sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque
circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser
encaminhado imediatamente para cuidados médicos.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do
medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese vai variar
com o tempo desde a ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular
atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de
naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de
doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso
central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente reverter os
efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com
precaução em pacientes epilépticos.

A presença de teor de sódio nas formulações de Depacon pode
resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em
doses acima do recomendado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Depacon

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do
valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas
hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das
glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a
depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e
fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de
valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão
meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes
recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos.

Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do
citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter
pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação
mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica
secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação
e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de
valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos
concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos
indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista
seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de
uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a
farmacocinética do valproato até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de
interação

Ácido acetilsalicílico

Um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico
em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n =
6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do
metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta
quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando
comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da
β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido
valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total
de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado
sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico.
Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico
forem administrados concomitantemente.

Antibióticos carbapenêmicos

Uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido
valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos
carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode
resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta
interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de
ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início
da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou
anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a
concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou
haja piora no controle das crises.

Contraceptivos hormonais contendo
estrogênio

Contraceptivos hormonais contendo estrogênio podem aumentar o
clearance do ácido valproico o que pode diminuir a
concentração de valproato e aumentar a frequência de crises
epiléticas. Recomenda-se que os médicos monitorem os níveis séricos
de ácido valproico e sua resposta clínica quando houver introdução
ou retirada de medicamentos contendo estrogênio, preferencialmente
durante os intervalos do ciclo de contraceptivos hormonais.

Felbamato

Um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de
felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n = 10) revelou
um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86
a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O
aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de
concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional
de 16%).Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária
quando a terapia com felbamato for iniciada.

Rifampicina

Um estudo de coadministração de dose única de valproato (7
mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco
noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de
valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada,
quando necessário.

Inibidores da protease

Inibidores da protease como lopinavir, ritonavir diminuem os
níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Colestiramina

Colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis
plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica

Antiácidos

Um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato
com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e
alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da
absorção do valproato.

Clorpromazina

Um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de
clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo
valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos
níveis plasmáticos do valproato.

Haloperidol

Um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de
haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200
mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos
níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

Cimetidina e ranitidina

Não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema
citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista
seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do
valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de
medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva
uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de
interação

Amitriptilina/nortriptilina

A administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina
a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam
valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de
21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração
total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do
valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da
amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina
raramente foi associado com toxicidade. O monitoramento dos níveis
de amitriptilina deve ser considerado para pacientes recebendo
valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a
diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E)

Os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em
pacientes epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode
induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de
crises convulsivas.

Diazepam

O valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à
albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministração de
valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam
(10 mg) em 90% em voluntários sadios (n = 6). A depuração
plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram
reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato.
A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a
adição de valproato.

Etossuximida

O valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração
de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a
1600 mg/dia) a voluntários sadios (n = 6), foi acompanhada por um
aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um
decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a
etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo
valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros
anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações
das concentrações séricas de ambas as substâncias.

Lamotrigina

Em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de
eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26
para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato
(aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser
reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com
o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de
lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina
em casos de administração concomitante com valproato.

Fenobarbital

O valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A
coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias)
com fenobarbital a indivíduos normais (n = 6) resultou num aumento
de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática
do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de
fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de
valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem
elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato
ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento
concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados
quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações
séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá
ser reduzida, quando necessário.

Fenitoína

O valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina
plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração de
valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em
voluntários sadios (n = 7), foi associada com aumento de 60% na
fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume
aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença
de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a
combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica. Os níveis dos metabólitos de ácido valproico
podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou
fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos
devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de
hiperamonemia.

Primidona

É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do valproato com
fenobarbital.

Propofol

Uma interação clinicamente significante entre valproato e
propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de
propofol. Portanto, quando coadministrado com valproato, a dose de
propofol deve ser reduzida.

Tolbutamida

Em experimentos “in vitro”, a fração livre de
tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em
amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A
relevância clínica desse fato é desconhecida.

Topiramato e acetazolamida

Administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou
acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia.
Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia
hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com
ácido valproico também foi associada com hipotermia em pacientes
que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo
de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de
hipotermia.

Varfarina

Em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração
não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica
deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização
de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com
divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando
anticoagulantes.

Zidovudina

Em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina
(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de
valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina
ficou inalterada.

Quetiapina

A coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o
risco de neutropenia/leucopenia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica

Paracetamol

O valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros
farmacocinéticos do paracetamol quando administrado
concomitantemente à três pacientes com epilepsia.

Clozapina

Em pacientes psicóticos (n = 11), não foram observadas
interações quando o valproato foi administrado concomitantemente
com clozapina.

Lítio

A coadministração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e
lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo
masculino (n = 16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio
cinético do lítio.

Lorazepam

A administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia)
concomitante com valproato (500 mg, duas vezes ao dia) em
voluntários homens sadios (n = 9) foi acompanhada por uma
diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

Olanzapina

O ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática de
olanzapina.

Rufinamida

O ácido valproico pode aumentar o nível plasmático de
rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de ácido
valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças
uma vez que o efeito é maior nessa população.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Interação Alimentícia do Depacon

Valproato de Sódio (substância ativa) não deve ser ingerido com
bebidas alcoólicas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Ação da Substância Depacon

Resultados de Eficácia


Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato
de sódio oral.

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito
ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas
de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes
para assegurar as concentrações plasmáticas no ‘intervalo
terapêutico’, foram randomizados para receber, em adição às suas
medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou
placebo.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos
por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1. Estudo de Terapia Adjuvante Incidência Média
de CPC por 8 semanas

Tratamento ADD-ON

Número de Pacientes

Incidência no início

Incidência Experimento

Divalproato de sódio

75 16,0

8,9*

Placebo 69 14,5

11,5

*Redução estatisticamente significativa no início maior para
divalproato de sódio do que em placebo no nível p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto à indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um
tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do
placebo.

O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que
atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio
foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo.
Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento.

Os pacientes foram selecionados para participarem dos
estudos somente se:

  • Apresentaram duas ou mais CPCs por quatro semanas, durante um
    período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
    de anti-epiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
    primidona);
  • Pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem
    sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à
monoterapia com divalproato de sódio, a média total das
concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123
mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 2
apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que
passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2. Estudo Monoterápico Incidência Média de CPC em
8 semanas

Tratamento

Número de Pacientes

Incidência no início

Incidência na Fase de Randomização

Dose alta de divalproato de sódio

131 13,2

10,7*

Dose baixa de divalproato de sódio

134 14,2

13,8

*Redução estatisticamente significativa no início maior para a
dose alta do que para a dose baixa no nível p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto à indicada no eixo Y do
estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma
melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que
uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que
demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que
a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando
administrada altas doses de divalproato de sódio.

Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para
administração de doses elevadas de divalproato de sódio como
monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma
redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com
54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de
sódio.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Características Farmacológicas


O Valproato de Sódio (substância ativa) é sal de sódio do ácido
valproico e quimicamente designado como sódio 2-propilpentanoato. O
Valproato de Sódio (substância ativa) tem peso molecular é 166,2.
Ele é um pó cristalino essencialmente branco, sem odor e
deliquescente.

Farmacodinâmica

O Valproato de Sódio (substância ativa) é convertido a ácido
valproico que se dissocia no íon valproato no trato
gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido,
mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis
do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Doses orais equivalentes dos produtos divalproato de sódio e
Valproato de Sódio (substância ativa) cápsulas (ácido valproico)
liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente.
Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo
com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as
condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração
(isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos
ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão
ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de
equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No
entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de
valproato no Tmáx e Cmáx possam ser
importantes no início do tratamento.

Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos
tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento
em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de
cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8
horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca.

A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e
a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato
de sódio e ácido valproico provavelmente não causam problemas
clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No entanto, algumas
mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de
medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de
uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração
plasmática do valproato.

Distribuição

Ligação às proteínas

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130
mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Transferência placentária

O valproato atravessa a barreira placentária em espécies
animais e em humanos:

  • Em espécies animais, o valproato atravessa a placenta, numa
    extensão similar como em humanos.
  • Em humanos, várias publicações avaliaram a concentração de
    valproato no cordão umbilical de neonatos no parto. A concentração
    sérica de valproato no cordão umbilical, que é representativa da
    concentração sérica nos fetos, foi semelhante ou ligeiramente
    superior à das mães.

Metabolismo

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo.
Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos
de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos.
Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma
inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de
valproato não é linear, a concentração não aumenta
proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor,
devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73
m2, respectivamente.

A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato,
varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que
não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de
metabolização de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando
medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina,
fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente.
Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais
rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou
retirado.

Populações especiais

Neonatos

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero

Não há diferenças no clearance da droga não ligada
quando se ajusta a área de superfície corporal entre homens e
mulheres (4,8 + 0,17 e 4,7 + 0,07 L/h/1,73m2,
respectivamente).

Etnia

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5%
em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene®.

Cuidados de Armazenamento do Depacon

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC).

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem
externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Solução límpida e incolor sem a presença de partículas
visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Depacon

MS: 1.0553.0330.

Farm. Resp.:

Ana Paula Antunes Azevedo
CRF-RJ no 6572.

Registrado e Importado

 

por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16.

Fabricado por:

Hospira, Inc.
McPherson – Estados Unidos

Embalado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ.
Indústria brasileira.

Abbot Center

Central de Relacionamento com o Cliente
0800 703 1050

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