Victrelis

Victrelis pode ser utilizado em adultos que nunca receberam
tratamento para infecção pelo HCV ou que utilizaram medicamentos
chamados de “interferonas” e “peginterferonas” no
passado. 

Como Victrelis funciona?

Victrelis reduz a quantidade de HCV em seu organismo.

O que é hepatite C? 

O vírus da hepatite C, transmitido principalmente por exposição
direta ao sangue através de uma abertura na pele ou mucosa, infecta
o fígado, causando inflamação que resulta em dano ao tecido
hepático.

Se não for tratado, o HCV pode causar cirrose (formação de
cicatrizes) do fígado.

Quando o vírus da hepatite C entra no fígado, ele começa a
invadir as células e produzir mais vírus; conforme isso acontece,
um número crescente de células é danificado. 

Contraindicação do Victrelis

Não tome Victrelis em combinação com alfapeginterferona e
ribavirina se:

• For

  alérgico

  (hipersensível) ao boceprevir ou a qualquer um dos outros
  ingredientes de Victrelis (listados acima);

• Estiver

  grávida

  ;

• Apresentar algum problema

  hepático

  grave (outro além da hepatite C crônica); 

• Apresentar uma condição chamada “hepatite autoimune” ou
  qualquer outro problema com seu sistema imune; 

Não tome Victrelis se você se enquadrar em algum dos casos
acima.

Em caso de dúvidas, converse com seu médico ou farmacêutico
antes de tomar Victrelis. 

Atenção: leia também a seção “Quando não devo usar este
medicamento?” das bulas de alfapeginterferona e de ribavirina antes
de começar a tomar Victrelis.

Este medicamento é contraindicado para mulheres
grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista. 

Como usar o Victrelis

Sempre tome Victrelis exatamente como seu médico lhe orientou.
Você deve verificar com seu médico ou farmacêutico se tiver
dúvidas.

Como tomar este medicamento

• Abra a guia para retirar a cápsula – não empurre a cápsula
  através do blíster;
• Tome o medicamento por via oral;
• Este medicamento deve ser tomado com uma refeição ou lanche
  leve.

Exames

Seu médico pedirá que você realize exames de sangue
regularmente, por diversas razões: 

• Verificar seu sangue; 
• Fazer com que seu médico saiba se o tratamento está
  funcionando;
• Ajudar seu médico a decidir por quanto tempo você será tratado
  com Victrelis.

Posologia

A dose usual de Victrelis é de 4 cápsulas três vezes ao dia.

Tome as cápsulas pela manhã, tarde e noite com uma refeição ou
lanche leve.

Não pare de tomar Victrelis, a menos que seu médico lhe oriente
a fazer isso.

Em caso de dúvidas sobre o uso deste produto, pergunte a seu
médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser aberto, partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Victrelis?

Se esquecer de tomar uma dose de Victrelis e estiver faltando
mais de 2 horas para o horário da próxima dose, tome a dose que
você esqueceu, juntamente com alimentos. Em seguida continue
tomando suas cápsulas normalmente.

No entanto, se esquecer de tomar uma dose de Victrelis e estiver
faltando menos de 2 horas para o horário da próxima dose, aguarde o
horário da próxima dose.

Não duplique a dose para compensar a dose que se esqueceu de
tomar.

Em caso de dúvidas sobre como proceder, converse com seu
médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Victrelis

Antes de tomar Victrelis em combinação com ribavirina e
alfapeginterferona, informe ao seu médico se

• Tiver apresentado algum problema sanguíneo, como anemia (falta
  de células vermelhas sanguíneas saudáveis suficientes) ou
  neutropenia (falta de um certo tipo de células brancas
  sanguíneas);
• Estiver

  amamentando

  ;

• Apresentar algum problema

  hepático

  (outro além da infecção por hepatite C);

• For portador de

  HIV

  (vírus da imunodeficiência humana) ou qualquer outro problema de
  imunidade;

• Já tiver apresentado alguma doença grave.

Caso você se enquadre em algum dos itens acima (ou se tiver
dúvidas), converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar
Victrelis. 

Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para
informações adicionais.

Além disso, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver
tomando algum dos medicamentos a seguir, uma vez que eles podem
interagir com Victrelis: 

• Anticoncepcionais (contendo drospirenona);
• Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína;
• Inibidores da HIV protease potencializados com ritonavir
  (atazanavir, darunavir ou lopinavir).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde. 

Reações Adversas do Victrelis

A exemplo de todos os medicamentos, Victrelis pode causar
reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. As
reações adversas relatadas abaixo podem ocorrer com este
medicamento.

Victrelis pode causar queda na contagem de glóbulos vermelhos
(anemia) ou de neutrófilos (neutropenia), que é um tipo de célula
branca do sangue, e queda na contagem de plaquetas
(trombocitopenia).

 Em algumas pessoas, essas contagens sanguíneas podem cair
a níveis perigosamente baixos.

Se você desenvolver contagens baixas de células sanguíneas
vermelhas, você pode apresentar sintomas como cansaço, dores de
cabeça, dificuldade de respirar ao praticar exercícios, tontura e
palidez.

Se sua contagem de neutrófilos ou plaquetas tornar-se muito
baixa, você está sob risco de ter infecções ou ter problemas de
sangramento.

Os efeitos adversos mais frequentemente relatados de Victrelis
em combinação com ribavirina e alfapeginterferona em adultos
são: 

• Fadiga;
• Náusea;
• Queda na contagem de células vermelhas do sangue (anemia);
• Dor de cabeça;
• Alteração no paladar.

Pare de tomar Victrelis e procure seu médico
imediatamente se perceber alguma das seguintes reações adversas
graves – você poderá precisar de tratamento médico
urgente:

• Dificuldade para respirar;
• Chiado;
• Urticária.

Estes são sinais de uma reação alérgica.

Outras reações adversas incluem

Muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10
pessoas)

Geral

• Dor de cabeça;
• Calafrios;
• Febre;
• Enjôo (náusea);
• Tontura;
• Não conseguir dormir;
• Pouco apetite,
• Perda de peso;
• Falta de ar.

 Boca, nariz ou garganta

• Tosse;
• Boca seca;
• Perda do paladar.

Pele e cabelo

• Pele seca;
• Coceira;
• Erupção cutânea;
• Perda ou afinamento do cabelo.

Articulações e músculos

• Fraqueza incomum;
• Articulações doloridas, inchadas;
• Dor muscular não causada por exercício.

Estômago e intestino

• Diarreia;
• Sentir-se enjoado (vômitos).

Doença mental

• Ansiedade;
• Snsação de tristeza profunda ou de sentir-se sem valor;
• Sentir-se irritável, tenso e inquieto;
• Alterações de humor.

Sangue

Queda do número de glóbulos vermelhos – os sinais podem
incluir

• Sensação de cansaço;
• Dores de cabeça;
• Sentir falta de ar ao se exercitar;

Baixo número de glóbulos brancos – os sinais podem
incluir

• Contrair mais infecções do que o comum – incluindo febre,
  calafrios graves, dor de garganta ou úlceras na boca.

Os seguintes efeitos adversos também foram reportados no
uso geral de Victrelis em combinação com alfapeginterferona e
ribavirina

• Urticária;
• Úlceras na boca;
• Dores na boca.

Podem ocorrer outros efeitos adversos. Alguns efeitos adversos
podem ser sérios.

Se alguma das reações adversas tornar-se grave, ou se ocorrer
alguma reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico ou
farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Victrelis

Gravidez e Amamentação

• Não

  tome Victrelis em combinação com ribavirina e alfapeginterferona
  se estiver grávida;

• Se pretender engravidar; 
• Por 6 meses após o tratamento ter sido completado.

Antes de tomar Victrelis, conte ao seu médico se você está
amamentando. Não se sabe se Victrelis passa para o leite materno e
se isto pode prejudicar seu bebê. 

Uso em crianças

Não se sabe se Victrelis é seguro e eficaz quando usado por
crianças abaixo de 18 anos de idade.

Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para
informações adicionais.

Dirigir ou Operar Máquinas

Victrelis não afeta sua capacidade de dirigir ou operar
máquinas. No entanto, a alfapeginterferona pode fazer você se
sentir cansado(a) ou com tontura. Se isto ocorrer, não dirija ou
utilize nenhuma ferramenta ou máquina.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de
Victrelis

Victrelis contém galactose (um tipo de açúcar).

Se seu médico lhe disse que você não consegue tolerar ou digerir
alguns tipos de açúcar (apresenta intolerância a alguns açúcares),
como deficiência de lactase Lapp, ou glicose – má absorção
de galactose, converse com seu médico antes de tomar este
medicamento.

Você pode obter informações adicionais com seu médico ou
farmacêutico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Victrelis

Cada cápsula contém:

200 mg de boceprevir. 

Excipientes:

laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, lactose
monoidratada, croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado e
estearato de magnésio. Composição da cápsula: gelatina, dióxido de
titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho. Tinta de
impressão vermelha: goma-laca e óxido férrico vermelho. 

Superdosagem do Victrelis

Se tomar mais Victrelis do que deveria, converse com um médico
ou vá ao pronto-socorro mais próximo imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações. 

Interação Medicamentosa do Victrelis

Bocepravir é um forte inibidor da CYP3A4/5. Medicamentos
metabolizados principalmente pela CYP3A4/5 podem ter a exposição
aumentada quando administrados com Bocepravir, os quais poderiam
aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos
(veja Tabela 6). Bocepravir não inibe a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1 in vitro. Além disso,
Bocepravir não induz a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou
CYP3A4/5 in vitro.

Bocepravir é parcialmente metabolizado pela CYP3A4/5. A
coadministração de Bocepravir com medicamentos que induzem ou
inibem a CYP3A4/5 poderia aumentar ou diminuir a exposição ao
Bocepravir.

Bocepravir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é
contraindicado quando coadministrado com medicamentos com depuração
altamente dependentes da CYP3A4/5 e para os quais concentrações
plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e/ou
potencialmente fatais, como os medicamentos administrados por via
oral midazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, flecainida,
pimozida, propafenona, quinidina, sinvastatina, lovastatina e
derivados do ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina e
metilergonovina). 

* Interação de Bocepravir com outros medicamentos (alteração da
razão média estimada de Bocepravir em combinação com o medicamento
coadministrado/Bocepravir isoladamente): ↓ igual a redução da razão
média estimada gt; 20%; ↑ igual a aumento da razão média estimada
gt; 25%; sem efeito (↔) igual a redução da razão média estimada ≤
20% ou aumento da razão média estimada ≤ 25%.
** 0-8 horas.
† 0-168 horas.
‡ AUC relatada das coortes de 200 mg e 400 mg combinadas. 

Interação Alimentícia do Victrelis

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Victrelis

Resultados da eficácia

A eficácia de Bocepravir como tratamento para infecção crônica
por hepatite C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1500
indivíduos adultos não tratados anteriormente (SPRINT-2) ou sem
resposta ao tratamento anterior (RESPOND-2) nos estudos clínicos
Fase III. Em ambos os estudos, a adição de Bocepravir ao
tratamento-padrão atual (alfapeginterferona e ribavirina) aumentou
significativamente as taxas de resposta virológica sustentada (RVS)
em comparação com o tratamento-padrão atual administrado
isoladamente.

Pacientes Não Tratados Anteriormente

O SPRINT-2 (P05216) foi um estudo randomizado, duplo-cego e
controlado com placebo que comparou dois esquemas terapêuticos de
Bocepravir 800 mg via oral (VO) três vezes ao dia em combinação com
PR [alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea e
posologia baseada no peso com ribavirina (600-1400 mg/dia VO
divididos em duas vezes ao dia)] ao de PR isoladamente em
indivíduos adultos com infecção crônica por hepatite C (HCV
genótipo 1) com níveis detectáveis de HCV-RNA e não tratados
anteriormente com alfainterferona. Os indivíduos foram distribuídos
de forma randômica em uma proporção de 1:1:1 para duas coortes
(Coorte 1/não-Negros e Coorte 2/Negros) e estratificados por
genótipo de HCV (1a ou 1b) e por carga viral de HCV-RNA (≤400.000
UI/mL vs. gt;400.000 UI/mL) para um dos seguintes braços de
tratamento:

1. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
2. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas
   de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b +
   ribavirina por 24 semanas. Os indivíduos prosseguiram então em
   esquemas diferentes baseados na terapia orientada pela resposta
   (Bocepravir-TOR) da 8^a Semana de Tratamento (ST). Todos
   os pacientes deste braço de tratamento ficaram limitados a 24
   semanas de terapia com Bocepravir.

• O Indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8, que
  mantinham-se indetectáveis até a ST24, tinham o tratamento suspenso
  na ST28 e entraram no acompanhamento.
• O Indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8 ou qualquer
  Semana de Tratamento subsequente, mas indetectáveis na ST24
  (pacientes com resposta tardia) tiveram o tratamento modificado
  para placebo, em esquema cego na visita da ST28 e continuaram o
  tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 20
  semanas, com duração de tratamento total de 48 semanas.

3. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas
   de Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b +
   ribavirina por 44 semanas (Bocepravir-PR48). 

Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST24
foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica
Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA
indetectável1 no plasma na 24^a semana de
acompanhamento.

A adição de Bocepravir a alfapeginterferona 2b e ribavirina
aumentou significativamente as taxas de RVS em comparação com
alfapeginterferona 2b e ribavirina isoladamente na coorte combinada
(63% a 66% nos braços que receberam Bocepravir vs. 38% controle
PR48) para os indivíduos distribuídos de forma randômica que
receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo
(População de Conjunto de Análise Completo) (veja Tabela 1) e
reduziu a duração da terapia para 28 semanas para pacientes com
resposta na ST8. As taxas de RVS para negros que receberam a
combinação de Bocepravir com alfapeginterferona 2b e ribavirina
foram de 42% a 53%; taxas aproximadamente duas vezes mais altas que
a taxa RVS para o controle PR48 (23%) (veja Tabela 10). Uma análise
secundária dos indivíduos que receberam pelo menos uma dose de
Bocepravir ou placebo após o período de introdução de quatro
semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção
de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS na coorte
combinada da 67% a 68% nos braços que receberam Bocepravir em
comparação com 40% no controle PR48.

Tabela 1: Resposta Virológica Sustentada (RVS)*, Final
de Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva† de Pacientes Não Tratados
Anteriormente

¹ Nos estudos clínicos, o HCV-RNA no plasma foi
medido com um ensaio Roche COBAS TaqMan com limite de detecção
de 9,3 UI/mL.

A resposta à interferona (definida como ≥1-log10 redução da
carga viral na ST4) foi preditiva da RVS.

Os indivíduos tratados com Bocepravir que demonstraram resposta
à interferona na ST4 atingiram taxas de RVS de 79-81%. Nos
indivíduos com lt;1-log10 de redução da carga viral na ST4 (baixa
resposta ao interferon), o tratamento com a combinação de
Bocepravir com alfapeginterferona 2b e ribavirina resultou em taxas
de RVS de 28-38%, respectivamente, em comparação com 4% entre os
pacientes tratados com o padrão de tratamento atual.

A terapia orientada pela resposta com base na resposta da semana
ST8 é igualmente eficaz como a adição de Bocepravir ao esquema
padrão de tratamento de 48 semanas. Cinquenta e sete por cento
(208/368) dos indivíduos do braço Bocepravir-TOR apresentavam RNA
de HCV indetectável na ST8 (pacientes com resposta precoce). Após
contabilizar as descontinuações de tratamento, 44% (162/368) dos
indivíduos atingiram a ST24 e foram designados para um curto (28
semanas) tratamento com Bocepravir em combinação com
alfapeginterferona 2b/ribavirina no braço Bocepravir-TOR. Esses
pacientes com resposta na ST8 no braço Bocepravir-TOR demonstraram
taxas similares de RVS (156/162 ou 96%) após 28 semanas de
tratamento em comparação com a população pareada no braço de
Bocepravir-PR48 (indivíduos do braço Bocepravir-PR48 que também
apresentavam HCV-RNA indetectável da ST8 à ST24) (155/161 ou 96%)
(veja Tabela 2).

Da mesma maneira, os indivíduos do braço Bocepravir-TOR com
HCV-RNA detectável em qualquer ensaio da ST8 até a ST24, mas que
atingiram HCV-RNA indetectável na ST24 (82/368, 22%) foram
considerados pacientes com resposta tardia e receberam um
tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona
2b/ribavirina, depois 24 semanas de Bocepravir com
alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 20semanas de
alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente no braço
Bocepravir-TOR. Esses pacientes com resposta tardia a
Bocepravir-TOR, os quais foram designados para o braço
Bocepravir-TOR que recebeu 48 semanas de tratamento, também
apresentaram taxas de RVS (72%, 59/82) similares às dos indivíduos
do braço Bocepravir-PR48 (75%, 55/73) (veja Tabela 11). Os
indivíduos do braço Bocepravir-TOR receberam no total 48 semanas de
terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, mas apenas 24semanas
de Bocepravir (ST4 à ST28). Esses pacientes com resposta tardia do
braço Bocepravir-TOR tenham continuado com alfapeginterferona
2b/ribavirina isoladamente (mais placebo) pelas últimas 20 semanas
de terapia. Os indivíduos do braço Bocepravir-PR48 receberam
Bocepravir mais alfapeginterferona 2b/ribavirina por 44semanas.
Esses dados embasam o conceito de que a terapia continuada com
Bocepravir além do padrão de tratamento alfapeginterferona
2b/ribavirina após a ST28 (conforme realizado no braço
Bocepravir-PR48) não melhora as taxas de RVS nos pacientes com
resposta tardia que recebem um total de 48 semanas de tratamento
com alfapeginterferona 2b/ribavirina.

Tabela 2: Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de
Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva nos Braços Avaliados com
HCV-RNA Indetectável ou Detectável da ST8 à ST24 em Pacientes Não
Tratados Anteriormente que Receberam Bocepravir

As taxas RVS nos indivíduos dos braços Bocepravir-TOR e
Bocepravir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam
alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com as
características basais a seguir foram as seguintes: HCV-RNA basal
gt;400.000 UI/mL (62% e 65% vs. 34%), doença hepática avançada
(F3/4) (41% e 52% vs. 38%), genótipo 1a (59% e 62% vs. 34%), e
genótipo 1b (71% e 73% vs. 40%).

Pacientes Que Não Responderam à Terapia
Anterior

O RESPOND-2 (P05101) foi um estudo randomizado e duplo-cego, que
comparou dois esquemas terapêuticos de Bocepravir 800mg VO três
vezes ao dia em combinação com PR (alfapeginterferona 2b 1,5
mcg/kg/semana por via subcutânea e ribavirina baseada no peso
[600-1400 mg/dia VO dividida em duas vezes ao dia] em comparação
com PR isoladamente em indivíduos adultos com infecção crônica com
hepatite C (HCV genótipo 1) já tratados anteriormente (pacientes
com responsta inicial não mantida à interferona [ conforme definido
historicamente por redução da carga viral de HCV-RNA ≥2 log10 na
12a semana ou HCV-RNA indetectável ao final do tratamento anterior
com subsequente HCV-RNA detectável no plasma] e pacientes que não
responderam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e
ribavirina. Os indivíduos foram distribuídos de forma randômica em
proporção de 1:2:2 e estratificados com base na resposta ao
tratamento anterior (com recidiva versus pacientes que não
apresentaram resposta) e por subtipo de HCV (1a versus 1b) para um
dos seguintes braços de tratamento:

1. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
2. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de
   Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b +
   ribavirina por 32 semanas. Os indivíduos continuaram então em
   diferentes esquemas de tratamento com base na terapia orientada
   pela resposta na ST8 (Bocepravir-TOR). Todos os pacientes desse
   braço de tratamento ficaram limitados a 32 semanas de
   Bocepravir.

• Os indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e ST12
  completaram a terapia na visita da ST36.
• Os indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8, porém
  subsequentemente indetectáveis na ST12 (pacientes com resposta
  tardia) começaram a receber placebo na visita ST36 e continuaram o
  tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 12
  semanas, com duração total de tratamento de 48 semanas.

3. Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de
   Bocepravir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b +
   ribavirina por 44 semanas (Bocepravir-PR48).

Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST12
foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica
Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA
indetectável¹ no plasma na 24^a Semana de
Acompanhamento.

A adição de Bocepravir à terapia com alfapeginterferona 2b e
ribavirina aumentou significativamente as taxas de RVS em
comparação com alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente (59% a
66% para braços de tratamento com Bocepravir vs. 21% para controle
PR48) para indivíduos distribuídos de forma randomizada que
receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo ,
permitindo a redução do tempo de tratamento para 36 semanas (veja
Tabela 3). Uma análise secundária de indivíduos que receberam pelo
menos uma dose de Bocepravir ou placebo após a introdução de quatro
semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção
de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS de 61% a 67% nos
braços de tratamento que receberam Bocepravir em comparação com 22%
no controle PR48.

A obtenção da RVS foi associada à resposta do indivíduo à
terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, quer seja definida
pela classificação da resposta ao tratamento anterior, ou por uma
redução de HCV-RNA na ST4 (veja Tabela 3). A resposta na ST4 foi um
forte fator preditivo de RVS em comparação com a resposta ao
tratamento anterior e permitiu a determinação da resposta do
indivíduo à interferona durante o tratamento.

Tabela 3: Resposta Virológica Sustentada (RVS) , Final
de Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva para Pacientes que Não
Responderam à Terapia Anterior

A terapia orientada pela resposta com base na resposta da ST8 é
igualmente eficaz à da adição de Bocepravir ao esquema-padrão de
tratamento de 48 semanas. Quarenta e seis por cento (74/162) dos
indivíduos do braço Bocepravir-TOR e 52% (84/161) dos indivíduos do
braço Bocepravir-PR48 responderam precocemente (indivíduos com
HCV-RNA indetectável na ST8). Dos pacientes com resposta na ST8, 71
indivíduos apresentaram HCV-RNA indetectável na ST12 no braço
Bocepravir-TOR e 81 indivíduos tinham HCV-RNA indetectável na ST12
no braço Bocepravir-PR48. Os pacientesdo grupo Bocepravir-TOR
indetectáveis na ST8 que receberam 36 semanas de terapia
(tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona
2b/ribavirina seguido de 32 semanas de Bocepravir com
alfapeginterferona 2b/ribavirina) apresentaram taxa RVS de 86%
(64/74) em comparação com taxa de RVS de 88% (74/84) na população
pareada no braço Bocepravir-PR48 que recebeu 48 semanas de terapia
(tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona
2b/ribavirina seguido de 44 semanas de Bocepravir com
alfapeginterferona 2b/ribavirina) (veja Tabela 4).

Dentre os indivíduos que apresentavam HCV-RNA detectável na ST8,
a taxa de RVS no braço Bocepravir-TOR foi de 40% (29/72) em
comparação com taxa de RVS de 43% (30/70) na população pareada no
braço Bocepravir-PR48 (veja Tabela 4). Trinta e oito indivíduos do
braço Bocepravir-TOR e 37 indivíduos do braço Bocepravir-PR48
apresentaram HCV-RNA detectável na ST8, porém o HCV-RNA foi
subsequentemente indetectável na ST12 (pacientes com resposta
tardia). Os pacientes com resposta tardia do grupo Bocepravir-TOR,
que receberam tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona
2b/ribavirina depois 32 semanas de Bocepravir com
alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidos de 12 semanas de
alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente, apresentaram taxa de
RVS de 76% (29/38) em comparação com uma taxa de RVS de 62% (23/37)
na população pareada no braço Bocepravir-PR48, que recebeu 4
semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de 44 semanas
de Bocepravir além de alfapeginterferona 2b/ribavirina. Esses dados
denotam que em pacientes com resposta tardia, o tratamento de 36
semanas de Bocepravir em adição à alfapeginterferona 2b e
ribavirina seguidas de 12 semanas de alfapeginterferona
2b/ribavirina isoladamente é adequado e que o tratamento com
Bocepravir pode ser reduzido para 32 semanas nos pacientes que
receberam terapia anterior.

Tabela 4: Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de
Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva nos Braços Experimentais com
HCV-RNA Indetectável ou Detectável na ST 8 em Pacientes sem
Resposta à Terapia Anterior

A diferença no número de indivíduos que atingiram a RVS entre o
braço Bocepravir-TOR e o braço Bocepravir-PR48 é explicada por
desequilíbrios na resposta ao tratamento observada enquanto os
indivíduos de cada braço estavam recebendo terapia idêntica antes
da ST36.

As taxas de RVS dos indivíduos dos braços Bocepravir-TOR e
Bocepravir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam
alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com os seguintes
fatores basais foram as seguintes: HCV-RNA basal gt;400.000 UI/mL
(57% e 66% vs. 19%), doença hepática avançada (F3/4) (44% e 68% vs.
13%), genótipo 1a (53% e 64% vs. 24%), e genótipo 1b (67% e 70% vs.
18%).

Uso com Eritropoietina nos Estudos Fase III

O uso de eritropoietina foi permitido com ou sem redução da dose
de ribavirina nos estudos clínicos em indivíduos não tratados
anteriormente e indivíduos que não haviam respondido à terapia
anterior como terapia de suporte para controle da anemia. As
diretrizes utilizadas para eritropoietina durante os estudos
clínicos são apresentadas na Tabela 5. Consulte a bula da
ribavirina para detalhes adicionais a respeito de ajuste
posológico.

Tabela 5: Diretrizes utilizadas nos Estudos Clínicos
para Uso de Eritropoietina para Pacientes com Anemia

Entre todos os braços de tratamento com Bocepravir e os braços
de controle em ambas as populações de estudo, a anemia foi
consistentemente associada a maiores taxas de RVS, com a maioria
dos indivíduos anêmicos tendo recebido eritropoietina para
controlar a anemia. As taxas de RVS ficaram entre 8% e 32% mais
altas em indivíduos anêmicos em comparação com indivíduos
não-anêmicos nos braços de tratamento com Bocepravir dos dois
estudos. A RVS também aumentou nos indivíduos que receberam
eritropoietina em comparação com os indivíduos que não receberam
eritropoietina.

Características Farmacológicas

Avaliação do Efeito de Bocepravir sobre o Intervalo
QTc

Em um estudo randomizado, de doses múltiplas e controlado com
placebo e agente ativo, o Boceprevir (substância ativa)foi avaliado
quanto ao efeito sobre os intervalos QT/QTc em doses
supraterapêuticas (1200 mg três vezes ao dia) e terapêuticas (800
mg três vezes ao dia) em 36 indivíduos saudáveis.

Não houve nenhuma diferença significativa no intervalo QTc entre
pacientes tratados com Boceprevir (substância ativa)e placebo.

Mecanismo de Ação

Bocepravir é um inibidor da HCV NS3 protease. Bocepravir se liga
de forma covalente, embora reversível, ao sítio ativo serina da NS3
protease (Ser139) através de um grupo funcional (alfa)-cetoamida
para inibir a replicação viral em células hospedeiras infectadas
pelo HCV.

Efeitos Farmacodinâmicos

Atividade Antiviral em Culturas de Células

A atividade antiviral do Boceprevir (substância ativa)foi
avaliada em um ensaio bioquímico para inibidores lentos de ligação
da NS3 protease e no sistema HCV replicon. Os valores de
CI₅₀ e CI₉₀ para o Boceprevir (substância
ativa)foram aproximadamente de 200 nM e 400 nM, respectivamente, em
um ensaio de cultura celular de 72 horas. A perda de RNA replicon
parece ser de primeira ordem em relação ao tempo de tratamento. O
tratamento na CI₉₀ por 72 horas resultou em queda de
1-log de RNA replicon. A exposição prolongada resultou em redução
de 2-log nos níveis de RNA no 15^o dia.

A avaliação de combinações variadas de Boceprevir (substância
ativa)e alfainterferona 2b que produziram 90% de supressão de RNA
replicon mostrou efeito aditivo; nenhuma evidência de sinergia ou
antagonismo foi detectada.

Resistência

A resistência ao Bocepravir foi caracterizada nos ensaios
bioquímicos e de replicon. A potência do Boceprevir (substância
ativa)foi reduzida de forma importante (2 a 10 vezes) pelos
seguintes aminoácidos variantes resistentes associados (RAVs):
V36M, T54A, R155K e V170A. Observou-se perda de potência (gt;50
vezes) com aminoácidos variantes resistentes associados: A156T e
A156V. Deve-se observar que os replicons portadores da variante
A156T são menos adequados que os replicons portadores de outras
RAVs. O aumento em vezes na resistência a RAVs duplos foi
aproximadamente igual ao produto das resistências em vezes para os
RAVs individuais.

Em uma análise agrupada de indivíduos não tratados anteriormente
e indivíduos que não responderam à terapia anterior que receberam
quatro semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de
Bocepravir 800 mg três vezes ao dia em combinação com
alfapeginterferona 2b/ribavirina nos dois estudos Fase III, foram
detectadas RAVs pós-basais em 15% de todos os indivíduos. Dentre os
indivíduos tratados com Bocepravir que não atingiram Resposta
Virológica Sustentada (RVS) para os quais amostras foram
analisadas, 53% apresentaram RAVs detectadas no período
pós-basal.

As RAVs pós-basais mais frequentemente detectadas nestes
indivíduos foram substituições nas posições V36M (46%), T54A (15%),
R155K (52%), e T54S (23%). Em indivíduos tratados com Bocepravir, a
resposta à interferona (conforme definido por ≥1-log₁₀
declínio da carga viral na 4^a Semana de Tratamento) foi
associada à detecção de menores quantidades de RAVs, com 6% destes
indivíduos que apresentaram RAVs em comparação com 41% dos
indivíduos com lt;1-log10 de declínio da carga viral na
4^a Semana de Tratamento (resposta pobre à interferona).
Em indivíduos tratados com Bocepravir com amostras pós-basais
analisadas quanto a RAVs, a resposta à interferona foi associada à
detecção de menores quantidades de RAVs, com 31% destes indivíduos
apresentando RAVs em comparação com 68% dos indivíduos com
lt;1-log10 de declínio na carga viral da 4^a Semana de
Tratamento. A presença de RAVs basais não pareceu ter associação
observável com a resposta de tratamento em indivíduos que receberam
combinação de Bocepravir com alfapeginterferona e ribavirina.

Os dados de um estudo de acompanhamento prolongado em andamento
em indivíduos que não atingiram a RVS com duração mediana de
acompanhamento de aproximadamente 2 anos sugere que os RAVs
pós-basais podem retornar ao tipo selvagem com o tempo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Biodisponibilidade

O Boceprevir (substância ativa)foi absorvido após administração
oral com um T_máx mediano de 2 horas. A AUC, a
C_máx, e a C_mín de estado de equilíbrio
aumentaram de maneira menos que proporcional à dose e as exposições
individuais se sobrepuseram consideravelmente a 800 mg e 1200 mg,
sugerindo absorção reduzida em doses mais altas. O acúmulo é mínimo
e o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido após
aproximadamente 1 dia de administração com posologia três vezes ao
dia.

Em indivíduos saudáveis que receberam 800 mg três vezes ao dia
isoladamente, a exposição ao medicamento Boceprevir (substância
ativa)foi caracterizada por AUC(т) de 6147 ng.h/mL, C_máx
de 1913 ng/mL e C_mín de 90 ng/mL. Os resultados
farmacocinéticos foram similares entre indivíduos saudáveis e
indivíduos infectados por HCV.

A biodisponibilidade absoluta de Bocepravir não foi
estudada.

Efeitos dos Alimentos sobre a Absorção Oral

Bocepravir deve ser administrado com alimentos. A presença de
alimentos aumentou a exposição do Boceprevir (substância ativa)em
até 60% na dose de 800 mg três vezes ao dia quando administrado com
uma refeição, em relação à administração em jejum. A
biodisponibilidade do Boceprevir (substância ativa)foi similar
independentemente do tipo de refeição (p.ex., alto teor de gorduras
vs. baixo teor de gorduras) ou se tomado 5 minutos antes da
refeição, durante a refeição, ou imediatamente após o término da
refeição. Portanto, Bocepravir pode ser tomado independentemente do
horário ou tipo de refeição.

Distribuição

O Boceprevir (substância ativa)apresenta volume de distribuição
(Vd/F) médio aparente de aproximadamente 772L no estado de
equilíbrio. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas é de
aproximadamente 75% após uma dose única de Boceprevir (substância
ativa)800 mg. O Boceprevir (substância ativa)é administrado como
uma mistura aproximadamente igual de dois diastereoisômeros que se
convertem reciprocamente rapidamente no plasma. O diastereoisômero
predominante é farmacologicamente ativo e o outro diastereoisômero
é inativo.

Metabolismo

Estudos in vitro indicam que o Boceprevir (substância
ativa)sofre metabolismo principalmente pela via mediada pela
aldo-cetoredutase (AKR a metabólitos cetona-reduzidos que são
inativos contra HCV. Após uma dose única oral de 800 mg de
14C-boceprevir, os metabólitos circulantes mais abundantes foram
uma mistura diasterioisomérica de metabólitos reduzidos da cetona,
com exposição média aproximadamente 4 vezes maior que a do
boceprevir. O Boceprevir (substância ativa)também sofre, em menor
extensão, metabolismo oxidativo mediado pela CYP3A4/5.

Eliminação

O Boceprevir (substância ativa)é eliminado com meia-vida
plasmática média (t1⁄2) de aproximadamente 3,4 horas. O Boceprevir
(substância ativa)apresenta depuração média corporal total (CL/F)
de aproximadamente 161 L/h. Após uma dose oral única de 800 mg de
14C-boceprevir, aproximadamente 79% e 9% da dose foram excretados
nas fezes e urina, respectivamente, com aproximadamente 8% e 3% do
carbono radiativo administrado eliminado como Boceprevir
(substância ativa)nas fezes e urina. Os dados indicam que o
Boceprevir (substância ativa)é eliminado principalmente pelo
fígado.

Populações Especiais

Uso Pediátrico

Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética de Bocepravir
em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram
estabelecidos.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência
hepática crônica estável (leve, moderada e grave), nenhuma
diferença clinicamente significativa nos parâmetros
farmacocinéticos foi encontrada, não se recomenda ajuste de dose.
Bocepravir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é
contraindicado para pacientes com cirrose – escore Child-Pugh gt;6
(classe B e C).

Insuficiência Renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa nos parâmetros
farmacocinéticos foi observada entre os pacientes com doença renal
em estágio terminal (DRET) e indivíduos saudáveis. Não é necessário
ajuste de dose para esses pacientes e pacientes com qualquer grau
de insuficiência renal.

Sexo

Não se observou nenhuma diferença farmacocinética relacionada a
sexo em pacientes adultos.

Raça

A análise de farmacocinética populacional de Bocepravir indicou
que a raça não apresentou nenhum efeito aparente sobre a
exposição.

Idade

A análise de farmacocinética populacional de Bocepravir indicou
que a idade não teve nenhum efeito aparente sobre a exposição.

Cuidados de Armazenamento do Victrelis

Victrelis deve ser conservado sob refrigeração (temperatura
entre 2° a 8°C) por até 24 meses. Após aberto o medicamento, o
paciente poderá conservá-lo na temperatura ambiente (entre 15° e
30°C) por até 3 meses. 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças. 

Características organolépticas

As cápsulas possuem uma tampa de cor marrom-amarelada com o logo
‘MSD’ impresso em vermelho e um corpo de cor esbranquiçada com o
número “314” impresso em vermelho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Victrelis

MS 1 0029 0182

Farm Resp :

Fernando C Lemos
CRF-SP nº 16 243

Registrado e importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda
Rua 13 de Maio, 815
Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45 987 013/0001-34.
Brasil.

Fabricado por:

MSD International GmbH
(Singapore Branch),
Cingapura.

Embalado por:
S

chering-Plough Labo N.V.
Heist-op-den-Berg,
Bélgica.

Venda sob prescrição médica.

Victrelis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.