Valsartana Hidroclorotiazida Besilato de Anlodipino
Sandoz

Contraindicação do Valsartana + Hidroclorotiazida +
Besilato de Anlodipino – Sandoz

Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida,
anlodipino, di-hidropiridinas ou a qualquer um dos excipientes de
Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância
ativa).

Gravidez

Por causa da hidroclorotiazida, Valsartana + Hidroclorotiazida +
Besilato de Anlodipino (substância ativa) é contraindicado para
pacientes com anúria.

Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e
colestase.

Insuficiência renal grave (clearance
(depuração) de creatinina lt; 30 mL/min)

Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRA’s) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora
de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes
tipo 2.

Este medicamento pertence à categoria de risco na
gravidez D, portanto este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino – Sandoz

Os comprimidos de besilato de anlodipino devem ser engolidos
inteiros, sem mastigar, com líquido. A alimentação não interfere
com a ação deste medicamento, podendo o mesmo ser ingerido
juntamente com alimentos.

Administrar por via oral.

Posologia

Pacientes cuja pressão arterial não esteja adequadamente
controlada com a valsartana associada à hidroclorotiazida ou com a
valsartana associada ao besilato de anlodipino, podem ter seu
tratamento mudado para Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino (substância ativa).

A dose inicial recomendada de Valsartana + Hidroclorotiazida +
Besilato de Anlodipino (substância ativa) para o tratamento da
hipertensão é Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino (substância ativa) (160/12,5 mg + 5 mg) uma vez ao dia.
Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão
arterial com a dose inicial diária recomendada, esta pode ser
aumentada para Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino (substância ativa) (160/12,5 mg + 10 mg) ou Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)
(160/25 mg + 5 mg) ou Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino (substância ativa) (160/25 mg + 10 mg), uma vez ao
dia.

O efeito anti-hipertensivo máximo da valsartana +
hidroclorotiazida manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.

Valsartana + hidroclorotiazida

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência
renal leve a moderada (Taxa de Filtração Glomerular (TFG) gt; 30
mL/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa) é
contraindicado em pacientes com anúria.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

A segurança e a eficácia de valsartana + hidroclorotiazida não
foi estabelecida.

Anlodipino

Adultos

A dose oral anti-hipertensivo inicial habitual de amlodipina é
de 5 mg uma vez por dia com uma dose máxima de 10 mg uma vez por
dia.

Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência
renal.

Insuficiência Hepática

O anlodipino deve ser administrado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Crianças

A segurança e a eficácia do anlodipino em crianças não foram
estabelecidas.

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste da dose inicial.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa) no
horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a
próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a
próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada
para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Precauções do Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato
de Anlodipino – Sandoz

Valsartana + hidroclorotiazida

Alterações dos eletrólitos séricos

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio,
suplementos de potássio, substitutos do sal que
contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizado com
cautela.

Tem sido relatada a ocorrência de hipocalemia em pacientes sob
tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto, recomenda-se
monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os tiazídicos aumentam a
excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em
hipomagnesemia.

Pacientes com depleção de sódio e/ou de
volume

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como
nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer,
em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapia com
valsartana + hidroclorotiazida. A depleção de sódio e/ou a
hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com
valsartana + hidroclorotiazida. Se ocorrer hipotensão, manter o
paciente em posição supina e, se necessário,
administrar infusão de solução salina fisiológica por via
intravenosa. O tratamento com valsartana + hidroclorotiazida pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver
estabilizada.

Pacientes com estenose arterial renal

O uso de valsartana + hidroclorotiazida não está estabelecido em
pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral ou
estenose em rim único.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (TFG ≥ 30 mL/min).

O uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) –
incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com
alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal
grave (TFG lt; 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada não é
necessário ajuste de dose.

Angioedema

Angioedema, incluindo inchaço da laringe e glote, causando a
obstrução da via aérea e/ou inchaço da face, lábios, faringe e/ou
língua foi reportado em pacientes tratados com valsartana; alguns
destes pacientes apresentaram angioedema previamente com outros
medicamentos incluindo inibidores da ECA. Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)
deverá ser descontinuado imediatamente em pacientes que
desenvolverem angioedema, e Valsartana + Hidroclorotiazida +
Besilato de Anlodipino (substância ativa) não deverá ser
administrado novamente.

Lúpus eritematoso sistêmico

Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso
sistêmico.

Outros distúrbios metabólicos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem
alterar a tolerância à glicose e podem elevar os níveis séricos do
colesterol e dos triglicérides.

Como outros diuréticos, a hidroclorotiazida pode elevar os
níveis séricos de ácido úrico devido ao clearance
(depuração) reduzido de ácido úrico e pode causar ou exacerbar a
hiperuricemia e precipitar a gota em pacientes susceptíveis.

Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção urinária de cálcio
e podem causar leve elevação de cálcio sérico na ausência de
distúrbios conhecidos do metabolismo de cálcio. Uma vez que a
hidroclorotiazida pode elevar as concentrações séricas de cálcio,
esta deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipercalcemia.
Hipercalcemia marcada não responsiva à retirada de tiazídicos ou ≥
12 mg/dL pode ser evidência de um processo hipercalcêmico
subjacente independente de tiazídicos.

Alterações patológicas na glândula da paratireoide de pacientes
com hipercalcemia e hipofosfatemia foram observadas em alguns
pacientes sob terapia prolongada com tiazídicos. Se ocorrer
hipercalcemia, esclarecimentos diagnósticos serão necessários.

Geral

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais
prováveis em pacientes com alergia e asma.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada com uma
reação idiossincrática resultando em miopia aguda e glaucoma agudo
de ângulo fechado transitórios. Os sintomas incluem início agudo da
redução da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorrem
dentro de horas a semanas após o início da terapia. Se não tratado,
o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente da
visão.

O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais
rápido possível. Tratamento médico ou cirúrgico imediatos podem
precisar ser considerados se a pressão intraocular permanecer
descontrolada. Fatores de risco para desenvolver o glaucoma agudo
de ângulo fechado podem incluir histórico de alergia a sulfonamida
ou a penicilina.

Pacientes com falência cardíaca/ pós-infarto do
miocárdio

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade
do sistema da renina-angiotensina-aldosterona (por ex.: pacientes
com falência cardíaca congestiva grave), o tratamento com
inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonista dos
receptores de angiotensina foi associado com oligúria e/ou azotemia
progressiva, e em casos raros com falência renal aguda e/ou morte.
Na avaliação de pacientes com falência cardíaca ou pós-infarto do
miocárdio deve ser sempre incluída a avaliação da função renal.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina
(SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo
valsartana, com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou
alisquireno.

Mulheres com potencial para engravidar

Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no
SRAA, o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino
(substância ativa) não deverá ser utilizado em mulheres que estão
planejando engravidar. Os profissionais de saúde prescrevendo
qualquer agente que atue no SRAA devem orientar as mulheres com
potencial para engravidar sobre os potenciais riscos destes agentes
durante a gravidez. Não há informações sobre os efeitos do
anlodipino na fertilidade humana. Estudos em ratas não demonstraram
efeitos de anlodipino na fertilidade.

Gravidez

Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no
SRAA, o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino
(substância ativa) não deverá ser utilizado em mulheres grávidas.
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o
risco para o feto não deve ser excluído.

Em exposição do útero inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem
no sistema renina-angiotensina-aldosterona – SRAA), administrados a
gestantes durante o segundo e terceiro trimestres da gestação,
houve lesões e morte de feto em desenvolvimento.

Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA
no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de
anomalias congênitas. Houve relatos de aborto espontâneo,
oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as
mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez.

A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, está associada com icterícia ou trombocitopenia
fetal ou neonatal, e pode ser associada com outras reações adversas
que ocorrem em adultos.

Se ocorrer gravidez durante o tratamento, valsartana +
hidroclorotiazida deve ser descontinuado assim que possível.

Não há estudos clínicos adequados com anlodipino em mulheres
grávidas. Estudos com anlodipino em animais mostraram toxicidade
reprodutiva em doses 8 vezes maiores que a dose máxima recomendada
de 10 mg para humanos. O risco potencial para humanos é
desconhecido. Se for detectada gravidez durante o tratamento,
anlodipino deve ser descontinuado assim que possível.

Lactação

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A
valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. A
hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite
humano. Portanto, não se recomenda o uso de valsartana +
hidroclorotiazida em lactantes.

Não se sabe se o anlodipino é excretado no leite materno.
Portanto, não é aconselhado o uso de anlodipino em mulheres que
estejam amamentando.

Fertilidade

Não há nenhuma informação sobre os efeitos de valsartana ou
hidroclorotiazida na fertilidade humana. Estudos em ratos não
demonstraram efeito de valsartana ou hidroclorotiazida na
fertilidade.

Não há informações sobre os efeitos do anlodipino na fertilidade
humana. Estudos em ratas não demonstraram efeitos de anlodipino na
fertilidade.

Anlodipino

Pacientes com insuficiência hepática

O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado. Deve-se
ter cuidado especial quando anlodipino é administrado a pacientes
com insuficiência hepática.

Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Em geral, bloqueadores do canal de cálcio, incluindo o
anlodipino, devem ser utilizados com cautela em pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva grave (classe funcional III – IV
da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA)).

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

Piora da angina e infarto agudo do miocárdio podem se
desenvolver após o início ou o aumento da dose de anlodipino,
particularmente em pacientes com doença arterial coronariana
obstrutiva severa.

Pacientes com estenose aórtica e da válvula mitral,
cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Assim como todos os outros vasodilatadores, é necessário cuidado
especial quando se utiliza o anlodipino em pacientes que sofrem de
estenose aórtica ou mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica
obstrutiva.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se
cautela ao se operar máquinas e/ou dirigir veículos.

A experiência clínica com besilato de anlodipino indica que é
improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar
máquinas.

Este medicamento pode causar
dopping.

Reações Adversas do Valsartana + Hidroclorotiazida +
Besilato de Anlodipino – Sandoz

Valsartana + hidroclorotiazida

As reações adversas reportadas em estudos clínicos e em achados
laboratoriais ocorrendo mais frequentemente com valsartana e
hidroclorotiazida versus placebo e relatos individuais
pós-comercialização estão apresentados abaixo de acordo com o
sistema de classe de órgãos. As reações adversas conhecidas por
ocorrerem com cada componente individualmente, mas que não foram
vistas em estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento de
valsartana/hidroclorotiazida.

Reações adversas ao medicamento estão listadas por
frequência, a mais frequente primeiro, utilizando a seguinte
convenção

• Muito comum (gt; 1/10);
• Comum (gt; 1/100, lt; 1/10);
• Incomum (gt; 1/1.000, lt; 1/100);
• Rara (gt; 1/10.000, lt; 1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000),
• Desconhecida (não pode ser estimada pelos dados
  disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão
listadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Frequência das reações adversas ao medicamento
com valsartana / hidroclorotiazida:

Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos
clínicos em pacientes hipertensos independente da relação causal
com o medicamento do estudo: dor abdominal, dor no abdômen
superior, ansiedade, artrite, astenia, dor nas costas, bronquite,
bronquite aguda, dor no peito, tontura postural, dispepsia,
dispneia, boca seca, epístaxe, disfunção erétil,
gastroenterite, dor de cabeça, hiper-hidrose, hipoestesia, gripe,
insônia, estiramento do ligamento, espasmo muscular, tensão
muscular, congestão nasal, nasofaringite, náusea, dor no pescoço,
edema, edema periférico, otite média, dor nas extremidades,
palpitações, dor faringolaríngea, polaciúria, pirexia, sinusite,
congestão sinusal, sonolência, taquicardia, infecções do trato
respiratório superior, infecções do trato urinário, vertigem,
infecções virais, distúrbios visuais.

Informações adicionais sobre os componentes
individualmente

As reações adversas previamente reportadas com os componentes
individualmente, também podem ter efeitos indesejáveis com
valsartana + hidroclorotiazida, mesmo que não tenham sido
observadas nos estudos clínicos ou durante o período
pós-comercialização.

Valsartana

Tabela 2 Frequência das reações adversas ao medicamento
com valsartana:

Os eventos a seguir também foram observados durante os
estudos clínicos em pacientes hipertensos independentemente de
sua relação causal com o medicamento do estudo

Artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de
cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite,
rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecção
viral.

Hidroclorotiazida

Tabela 3 Frequência das reações adversas com
hidroclorotiazida:

Anlodipino

Os eventos adversos relatados com a monoterapia de anlodipino,
independente da sua associação casual com outra droga estudada,
estão listados na Tabela 4, abaixo.

Como os estudos clínicos conduzidos com anlodipino foram
realizados sob as mais diversas condições, as taxas de reações
adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não
podem ser diretamente comparadas com as taxas nos ensaios
clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as taxas
observadas na prática.

As reações adversas (Tabela 4) estão listadas de acordo com as
classes de sistemas de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de
sistemas de órgãos, as reações adversas são listadas por
frequência, com as mais frequentes primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas
são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a
categoria da frequência correspondente também é dada para cada
reação adversa, segundo a seguinte convenção (CIOMS
III)

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 e lt; 1/10);
• Iincomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000).

Tabela 4 Porcentagem de pacientes com reações
adversas:

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino – Sandoz

Valsartana – hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer
devido aos dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) de
Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância
ativa)

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações
plasmáticas de lítio e da toxicidade durante a administração
concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor
de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance
(depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de
toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda
mais com o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino
(substância ativa). Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa
dos níveis séricos de lítio durante o uso concomitante.

Valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem
ocorrer devido ao componente valsartana de Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância
ativa)

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com
BRAs, IECAs ou alisquireno

O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no
SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a
monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial,
função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com
valsartana e outros inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com
alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal
grave (TFG lt; 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com
alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio,
suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio
ou outros medicamentos que possam alterar os níveis de potássio
(heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio
devem ser frequentemente monitorados.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo
Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da
COX-2)

Quando antagonistas da angiotensina II são administrados
simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos
antihipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos
com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que
tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de
antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do
risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função
renal é recomendado quando do início ou alteração do
tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando
AINEs concomitantemente.

Transportadores

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de
fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do
transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de
efluxo hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos
transportadores de captação (por exemplo, rifampicina,
ciclosporina) ou transportadores de efluxo (por exemplo, ritonavir)
pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas
interações de significância clínica com os seguintes
fármacos

Cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas potenciais podem
ocorrer em função do componente tiazídico de Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância
ativa)

Outros medicamentos anti-hipertensivos

Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos
anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos (por
ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores
dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina
(IDR)).

Relaxantes musculoesqueléticos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida,
potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais como
derivados do curare.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de
potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por
diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH,
anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do ácido
salicílico.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de
sódio

O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado
pela administração concomitante de medicamentos como
antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se
cautela para a administração a longo prazo destes medicamentos.

Agentes antidiabéticos

Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose.
Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de
antidiabéticos orais.

Glicosídeos digitálicos

A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos
tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a
incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.

AINEs e inibidores seletivos da COX-2

A administração concomitante de anti-inflamatórios
não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico,
indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e
anti-hipertensiva do componente tiazídico de Valsartana +
Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa). A
hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal
aguda.

Alopurinol

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a
hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de
hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a
hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos
causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida,
metotrexato)

A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a
excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos
mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser
aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina,
biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade
gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os
medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a
biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.

Resinas de trocas iônicas

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No
entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina
provavelmente minimizariam a interação, desde que a
hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes
ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode
potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco
de hiperuricemia e complicações da gota.

Sais de cálcio

A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos
pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular
de cálcio.

Diazóxido

Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do
diazóxido.

Pacientes recebendo hidroclorotiazida concomitantemente com
carbamazepina podem desenvolver hiponatremia. Estes pacientes
devem, portanto, ser aconselhados sobre a possibilidade de reações
hiponatrêmicas e devem ser monitorados adequadamente.

Metildopa

Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia
hemolítica quando do uso concomitante de hidroclorotiazida e
metildopa.

A absorção dos diuréticos tiazídicos é diminuída pela
colestiramina.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com
álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão
ortostática.

Aminas pressoras

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras,
como a noradrenalina. A significância clínica deste efeito é
incerto e insuficiente para excluir seu uso.

Anlodipino

Sinvastatina

A coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com
80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% da exposição à
sinvastatina, comparado com a sinvastatina isoladamente. É
recomendado limitar a dose de sinvastatina em 20 mg diários para
pacientes utilizando o anlodipino.

Inibidores da CYP3A4

A coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com
5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos resultou em um
aumento de 1,6 vezes da exposição sistêmica do anlodipino.
Inibidores potentes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol,
ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de
anlodipino a uma extensão maior que o diltiazem. Portanto, cautela
deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores
da CYP3A4.

Indutores da CYP3A4

Não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos
dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Pacientes devem ser
monitorados para adequar os efeitos clínicos quando o anlodipino
for coadministrado com indutores da CYP3A4.

Na monoterapia, anlodipino tem sido administrado com segurança
com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima
conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina
sublingual, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafila,
Maalox (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e
simeticona), cimetidina, antiinflamatórios não-esteroidais,
antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Ação da Substância Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino – Sandoz

Resultados de eficácia

Valsartana + Hidroclorotiazida

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz
a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria
dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o
início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o
pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6 horas. O
efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima
da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 a
4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em
associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.

Anlodipino

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na
resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência
cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não
levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à
tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e
sintomatologia clínica.

Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV
recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um
aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade
combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.

Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de
acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com
insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos
ou sinais sugestivos de doença isquêmica pré-existente, em doses
estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o
anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou
cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um
aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir
qualquer diferença significante na incidência de piora da
insuficiência cardíacaquando comparada ao placebo. 

Características farmacológicas

Valsartana + hidroclorotiazida

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico:

combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC:

C09D A03.

O hormônio ativo do SRAA (sistema
renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a
partir da angiotensina I pela enzima conversora da angiotensina
(ECA). A angiotensina II liga-se a receptores específicos
localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo
diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a
angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso,
promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II
(Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua
seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas
ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II
após bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2
não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do
receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial
sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior
(cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com
receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II,
que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma
potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é
esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (p lt; 0,05) em pacientes tratados com
valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes
com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da
ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que
recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da
ECA (p lt; 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros
receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação
cardiovascular.

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o
túbulo contornado distal dos rins. Está demonstrado que existe uma
alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os mesmos o
sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e
a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal.

O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a promoção de
uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez por
competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os
mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se
diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades
aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o
volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina
plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento
na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico.

A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II
e, portanto, a administração concomitante de um antagonista de
angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de
potássio associada a esses diuréticos.

Anlodipino

Grupo farmacoterapêutico:

combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC:

C08CA01.

O anlodipino inibe a entrada transmembrana de íons de cálcio no
músculo liso cardíaco e vascular. O mecanismo da ação
anti-hipertensivo do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto
no músculo liso vascular, causando reduções na resistência vascular
periférica e na pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que
o anlodipino se liga tanto aos locais de ligação de
di-hidropiridinas quanto de não di-hidropiridinas.

Os processos contráteis dos músculos cardíacos e da camada
muscular lisa vascular são dependentes dos movimentos dos íons de
cálcio extracelular para dentro das células, através de canais
iônicos específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes
hipertensos, o anlodipino produz vasodilatação resultando em
redução da pressão sanguínea na posição supina ou em pé. Estas
reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma
alteração significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de
catecolaminas plasmáticas em dose crônica.

Concentrações plasmáticas se correlacionam com os efeitos tanto
em pacientes jovens como em idosos. Em pacientes hipertensos com
função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram em
redução da resistência vascular renal e em aumento da taxa de
filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo sem alterar a
fração de filtração ou proteinúria.

Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, medidas
hemodinâmicas de função cardíaca em repouso e durante exercício
físico (ou marca-passo) em pacientes com função ventricular normal
tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado pequeno aumento
no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na
pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo.

Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado
com um efeito negativo inotrópico quando administrado dentro da
faixa de dose terapêutica para animais intactos e humanos, mesmo
quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.

O anlodipino não muda a função nodal sinoatrial ou condução
atrioventricular em animais intactos ou humanos. Em estudos
clínicos em que o anlodipino foi administrado em combinação com
betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, nenhum
efeito adverso em parâmetros eletrocardiográficos foi
observado.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes
com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial
coronária angiograficamente documentada.

Farmacocinética

Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da
concentração plasmática de valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas.
A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de
concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%,
embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações
plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que
ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da
AUC, entretanto, não se acompanha de redução clinicamente
significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode,
portanto, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana,
após administração intravenosa é de aproximadamente 17 litros,
indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos
tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas
séricas (94 a 97%), principalmente a albumina sérica.

Biotransformação/ metabolismo

A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez
que somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como
metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em
concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na AUC). Este
metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial
(t1/2 alfa lt; 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é
primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e
na urina (aproximadamente 13% da dose), principalmente como fármaco
inalterado. Após a administração intravenosa, o clearance
(depuração) plasmático da valsartana é de aproximadamente de 2 L/h
e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h
(aproximadamente 30% do o clearance – depuração – total).
A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose
testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em
administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada
uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida
(t_máx em torno de 2 h). O aumento da AUC (área sob a
curva) na média é linear e dose-proporcional à dose na faixa
terapêutica. Tem sido relatado que a administração concomitante com
alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade
sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração
em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca
importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da
hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente
descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume
aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A hidroclorotiazida
circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%),
principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se
acumula nos eritrócitos aproximadamente 3 vezes mais do que o nível
plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco
inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida
média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não houve
nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses
repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao
dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente
inalterado na urina.

Valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em
cerca de 30% quando o medicamento é coadministrado com valsartana.
A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela
coadministração com hidroclorotiazida.

Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de
valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm
demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o
obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior
em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens, entretanto, isso
demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração)
sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios
como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens
sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com Taxa de
Filtração Glomerular (TFG) entre 30 – 70 mL/min. Não existem dados
disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em
pacientes com insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min) ou em
pacientes sob diálise. A valsartana possui alta taxa de ligação às
proteínas plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o
clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido
pela diálise.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis
plasmáticos e valores de AUC de hidroclorotiazida são aumentados e
a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada, a meiavida de eliminação é
quase dobrada. O clearance (depuração) renal de
hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando
comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min
de pacientes com função renal normal.

Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de
Anlodipino (substância ativa) deverá ser utilizado com cautela em
pacientes com insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min).

O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida
dá-se por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal. Como
esperado para um composto excretado quase que exclusivamente pelos
rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida.

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores
de distúrbios hepáticos leves (n = 6) a moderados (n = 5), a
exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes,
quando comparada a de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso
de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função
hepática.

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a
farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer
ajuste de dose.

Anlodipino

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino
sozinho, os picos de concentração plasmática são atingidos em 6 e
12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e
80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de
alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg.

Estudos in vitro com anlodipino demonstraram que
aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às
proteínas plasmáticas.

Biotransformação / Metabolismo

O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado
(aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma
meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas.
Níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após
administração contínua por 7 – 8 dias. 10% do anlodipino inalterado
e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Linearidade/ não linearidade

O anlodipino exibe uma farmacocinética linear entre a dose
terapêutica de 5 mg a 10 mg.

Idosos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do
anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos.
Em pacientes idosos, o clearance tende a estar
diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na
meiavida de eliminação plasmática.

Insuficiência renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente
influenciada pela insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática têm o clearance de
anlodipino diminuído com resultante aumento de AUC em
aproximadamente 40 – 60%.

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana + hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com
várias espécies de animais, não houve achado que exclua o uso de
doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos.
Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5
mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros
das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e
hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na
hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática,
aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do
volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a
discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior
dosagem).

Em macacos saguis (doses de 30:9, 375 a 400:125 mg/kg), as
alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente
com a maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações
evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal
em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das
células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as
alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que
é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com a valsartana isolada) e não por ação aditiva
produtora de hipotensão prolongada, particularmente em macacos
saguis.

Para doses terapêuticas da valsartana + hidroclorotiazida, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não
parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados
pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos
compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência
de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação
dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não
demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação
valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade,
clastogenicidae ou carcinogenicidade, uma vez que não há evidência
para qualquer interação entre estes dois componentes.

Valsartana 

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos,
baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica,
genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na
fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo
prazo

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em
diversas espécies animais, não houve achados que excluíssem o uso
de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de
segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600
mg/kg/dia de peso corpóreo) causaram uma redução dos parâmetros de
células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) em ratos
e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na
ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e
basofilia em machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6
e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de
mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia
em um paciente de 60 kg).

Nos macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram
parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as
alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento no sangue de
nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células
justaglomerulares renais também foi observada em ambas as
espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela
ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada,
particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de
valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares
renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva:

A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho
reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200
mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II)
em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em
associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana
600 mg/kg/dia e em coelhos com doses ≥ 10 mg/kg/dia.

Em um estudo de desenvolvimento de toxicidadez peri e pós-natal
(segmento III), a prole das ratas que recebeu 600 mg/kg/dia durante
o último trimestre e durante a lactação mostrou uma taxa de
sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no
desenvolvimento. Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de
potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do
gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in
vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi
administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de
até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclotiazida foi testada para mutagenicidade,
clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com
resultados negativos.

A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou
efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial teratogênico
foi revelado em 3 espécies animais testadas, doses que eram pelo
menos 10 vezes maiores do que as doses recomendadas para humanos de
aproximadamente 1 mg/kg. Uma diminuição no ganho de peso em
filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose (15 vezes a
dose humana) e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com efeitos
subsequentes sobre a produção de leite.

Anlodipino

O perfil de segurança do anlodipino foi bem estabelecido
clinicamente e pré-clinicamente.

Não foram observados achados relevantes em estudos de
carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino
(machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) em
doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima de 10 mg em uma
base de mg/m² recomendada para humanos, baseada no peso
do paciente de 50 kg).

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou
toxicidade embrio-fetal quando ratas e coelhas grávidas foram
tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10
mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No
entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para
aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado
significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino
demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do parto em
ratas com estas doses.

Valsartana-Hidroclorotiazida-Besilato-De-Anlodipino-Sandoz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.