Rapamune

Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes
terapêuticos com a ciclosporina e corticosteroides.

Como o Rapamune funciona?

O sirolimo é um imunossupressor (medicamento que inibe o sistema
imunológico) que, diferentemente de outros imunossupressores, inibe
a proliferação celular e a produção de anticorpos.

O sirolimo liga-se a uma proteína chamada mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin), inibindo sua atividade, e assim
suprimindo a proliferação de células.

O tempo para o medicamento atingir a concentração máxima no
sangue é de aproximadamente 3 horas.

Contraindicação do Rapamune

Rapamune é contraindicado a pessoas com alergia conhecida
ao sirolimo ou a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 13
anos de idade.

Como usar o Rapamune

Rapamune deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o
medicamento exatamente como orientado por seu médico.

O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas
as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Posologia

Pacientes com Risco Imunológico Baixo a
Moderado

Terapia com Rapamune combinado à
ciclosporina

Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se
administrar uma dose de ataque do Rapamune de 6 mg, uma única vez,
seguida de dose de manutenção de 2 mg por dia, diariamente,
juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos
que são usados de acordo com o médico do paciente.

Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4
meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico
baixo a moderado e a dose de Rapamune deve ser aumentada, de acordo
com o médico do paciente.

Rapamune após a retirada da ciclosporina [Referido
como Esquema de Manutenção de Rapamune]

Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de
Rapamune em associação à ciclosporina.

Entre 1 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve
progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve
ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no
sangue total.

O médico do paciente deve, a seu critério, ajustar essas
doses.

Pacientes de Alto Risco Imunológico

Terapia com Rapamune em associação

Recomenda-se que Rapamune seja usado em associação com
tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano após o transplante em
pacientes de alto risco.

Para pacientes que recebem Rapamune com tacrolimo, a terapia com
Rapamune deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos
dias 1 e 2 após o transplante. Com início no dia 3, uma dose de
manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.

Para pacientes que recebem Rapamune com ciclosporina, a terapia
com Rapamune deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg
no dia 1 após o transplante. Com início no dia 2, uma dose de
manutenção inicial de 5mg/dia deve ser administrada.

Recomenda-se que Rapamune seja tomado 4 horas após a
administração da ciclosporina.

Caso tenha tomado mais Rapamune do que deveria, consulte seu
médico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com
você o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar
Rapamune?

Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune, tome-o assim que se
lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina
durante as próximas 4 horas. Neste caso, não tome a dose em falta
do Rapamune mas continue a tomar os seus medicamentos como de
costume.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome
sempre Rapamune e a ciclosporina com um intervalo de
aproximadamente 4 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Rapamune

Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou
alguma doença que possa ter afetado este órgão, já que isto pode
alterar a dose de Rapamune.

O uso de medicação imunossupressora (que diminui as defesas do
corpo) pode causar um aumento na chance de desenvolver infecções e
possível risco de linfoma (um tipo de câncer).

Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e
no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar
Rapamune. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter
todas as informações necessárias para o acompanhamento do
paciente.

Medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade de
defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver
câncer dos tecidos linfoides ou de pele.

Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e
aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas
que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto
fator de proteção devido ao risco aumentado de câncer de pele.

Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a
capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em
uso de Rapamune devem ser advertidos para não dirigir veículos ou
operar máquinas.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está
amamentando.

É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do
início, durante e por 12 semanas após o término do tratamento com
Rapamune. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgiãodentista.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem,
eventualmente, causar reações alérgicas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Interações medicamentosas

Não se recomenda a administração concomitante (ao mesmo tempo)
do Rapamune com outras medicações que inibam a enzima do fígado
CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina
ou claritromicina) ou que induzam a enzima do fígado CYP3A4 (como
rifampicina ou rifabutina).

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se
limitam a:

Bloqueadores do canal de cálcio:

Diltiazem, nicardipina, verapamil.

Antifúngicos:

Clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol,
voriconazol.

Antibióticos:

Claritromicina, eritromicina, telitromicina,
troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrintestinais:

Cisaprida, metoclopramida.

Outros:

Bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da
protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem
medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e
telaprevir).

Suco de pomelo.

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se
limitam a:

Anticonvulsivantes:

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

 Antibióticos:

Rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Fitoterápicos:

Erva de São João (Hypericum perforatum,
hipericina).

A interação farmacocinética de sirolimo com outros
medicamentos que sejam administrados concomitantemente está
discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram
conduzidos como segue:

 Diltiazem

O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os
níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário
reduzir a dose se o diltiazem for administrado
concomitantemente.

Verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem
ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose
dos dois medicamentos.

Eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo
devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da
dose dos dois medicamentos.

Cetoconazol

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A
administração concomitante do Rapamune com cetoconazol não é
recomendada.

A dose única do Rapamune não alterou as concentrações
plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A
administração concomitante do Rapamune com rifampicina não é
recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas

Não foram observadas nos estudos realizados interações
significativas de sirolimo com:

Aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida),
nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol,
metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina.

A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da
P-gp.

Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser
monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (quebra das
fibras musculares).

Ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina,
USP)

Modificada

]

Recomenda-se que o Rapamune seja administrado 4 horas após a
dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP)

modificada

]

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos

Os pacientes que recebem Rapamune e inibidores da HMG-CoA
redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao
desenvolvimento de rabdomiólise (quebra das fibras musculares).

Inibidores da calcineurina

Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura
trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica
(SHU/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes
que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina.

Foi observada uma taxa mais elevada de rejeição aguda e diabetes
mellitus de início recente após a conversão de tacrolimo para
Rapamune entre 3 e 5 meses após o transplante renal.

Vacinação

Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação.
Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune, a
vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administraçãode
vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com
Rapamune.

Alimentação

A ingestão concomitante (ao mesmo tempo) de alimentos altera a
biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune
drágeas. Assim, deve-se escolher por administrar o Rapamune sempre
com ou sem alimentos.

Desta forma, podemos manter o nível sanguíneo mais estável. O
suco de pomelo (grapefruit) interfere no metabolismo do
medicamento. Esse suco não deve ser administrado com Rapamune
drágeas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Rapamune

Como os demais medicamentos, Rapamune pode ter efeitos adversos.
Porém, uma vez que o Rapamune é tomado em associação com
outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre
atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune.

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Pneumonia, infecção fúngica, infecção viral, infecção
bacteriana, herpes simples, infecção do trato urinário,
trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas
do sangue: hemácias), leucopenia (redução das células de defesa no
sangue: leucócitos), hipocalemia (níveis baixos de potássio
sanguíneo), hipofosfatemia (níveis baixos de fosfato no sangue),
hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (nível de colesterol
alto)], hiperglicemia (níveis altos de glicose no sangue),
hipertrigliceridemia (níveis aumentados de triglicérides no
sangue), retenção de líquidos, diabetes mellitus, dor de
cabeça, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos),
hipertensão (pressão alta), linfocele, dor abdominal, constipação
(prisão de ventre), diarreia, náusea, rash (erupção cutânea), acne,
artralgia (dor nas articulações), proteinúria (aumento de proteína
na urina e/ou eliminação de proteínas na urina), distúrbio
menstrual [incluindo amenorreia (ausência de menstruação) e
menorragia (menstruação longa ou intensa)], cicatrização
prejudicada, edema (inchaço), edema periférico (inchaço nas
extremidades do corpo), pirexia (febre), dor, teste de função
hepática anormal (incluindo enzimas hepáticas: alanina
aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada),
creatinina sanguínea aumentada (substância eliminada pela urina
cujo aumento no sangue indica que há algum problema no
funcionamento dos rins), lactato desidrogenase sanguínea aumentado
(DHL – enzima do fígado e dos músculos).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Sepse (infecção generalizada), pielonefrite (infecção dos rins),
infecção por citomegalovírus, herpes zoster, carcinoma de células
escamosas da pele (tipo de câncer de pele), carcinoma de células
basais (tipo de câncer de pele), síndrome hemolítico-urêmica
(doença grave caracterizada por diminuição aguda da função dos
rins, anemia e diminuição das plaquetas – responsáveis pela
coagulação do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de célula
de defesa no sangue: neutrófilos), hipersensibilidade (incluindo
angioedema [inchaço das partes mais profundas da
pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica], reação
anafilática e reação anafilactoide), derrame pericárdico (acúmulo
de líquido na membrana que envolve o coração), trombose venosa
(incluindo trombose venosa profunda), embolia pulmonar (entupimento
de uma veia do pulmão por um coágulo), pneumonite, derrame pleural,
epistaxe (sangramento nasal), pancreatite (inflamação do pâncreas),
estomatite (inflamação da mucosa da boca), ascite (acúmulo de
líquido no abdômen), osteonecrose (morte de células ósseas), cisto
ovariano.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecção por micobactérias (incluindo tuberculose), infecção
pelo vírus Epstein-Barr, linfoma (câncer que se origina nos
linfonodos: gânglios), melanoma maligno (tipo de câncer de pele),
distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (tipo de câncer do
sistema linfoide), pancitopenia (diminuição de todas as células do
sangue), púrpura trombocitopênica trombótica, linfedema (inchaço
causado por distúrbio no sistema linfoide), hemorragia pulmonar
(perda excessiva de sangue nos pulmões), dermatite esfoliativa
(descamação da pele), síndrome nefrótica (doença das células renais
que gera perda de proteína), glomeruloesclerose segmentar focal
(distúrbio que acomete os glomérulos do rim).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Proteinose alveolar, vasculite (inflamação da parede de um vaso
sanguíneo) de hipersensibilidade.

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir
dos dados disponíveis):

Carcinoma neuroendócrino da pele (tipo de câncer de pele),
síndrome de encefalopatia posterior reversível*.

*Reação Adversa identificada pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Rapamune

Cada drágea de Rapamune contém:

Rapumune 1mg

1mg de sirolimo.

Rapamune 2 mg

2mg de sirolimo.

Excipientes:

lactose monoidratada, macrogol, estearato de magnésio, talco,
monooleato de glicerila, goma laca, sulfato de cálcio anidro,
celulose microcristalina, sacarose, dióxido de titânio, poloxâmer,
povidona,racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba,
essências minerais inodoras, tinta Opacode vermelha,
propilenoglicol, óxido férrico amarelo (para drágeas 2mg) e óxido
férrico marrom (para drágeas 2mg).

Superdosagem do Rapamune

A experiência com superdose é limitada.

Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os
casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade
(capacidade de dissolver na água) e na alta taxa de ligação do
sirolimo a eritrócitos (glóbulos vermelhos) e às proteínas
plasmáticas (parte líquida do sangue), é de se esperar que o
sirolimo não seja dialisável (retirado do sangue pela diálise) em
quantidade significante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Rapamune

Inibidores e indutores da isoenzima 3A4 do citocromo
P450 (CYP3A4) e glicoproteína-P (P-gp)

Não se recomenda a administração concomitante do Sirolimo
(substância ativa) com inibidores potentes da CYP3A4 (como
cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou
claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou
rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima
CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo
dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da
glicoproteína-P (Pgp). Consequentemente, a absorção e a subsequente
eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente podem ser
influenciadas por medicamentos que afetam estas proteínas.
Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo.
Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em
pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores
potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes
terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou
indução da CYP3A4 e da P-gp.

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se
limitam a:

Bloqueadores do canal de cálcio

Diltiazem, nicardipina, verapamil.

Agentes antifúngicos

Clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol,
voriconazol.

Antibióticos

Claritromicina, eritromicina, telitromicina,
troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrintestinais

Cisaprida, metoclopramida.

Outros

Bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da
protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem
medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e
telaprevir).

Suco de pomelo (grapefruit).

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se
limitam a:

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

Antibióticos

Rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Fitoterápicos

Erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).

A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos
que sejam administrados concomitantemente está discutida
abaixo.

Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas
como segue:

Diltiazem

O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os
níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário
reduzir a dose se o diltiazem for administrado
concomitantemente.

Verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem
ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose
dos dois medicamentos.

Eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo
devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da
dose dos dois medicamentos.

Cetoconazol

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A
administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com
cetoconazol não é recomendada.

A dose única do Sirolimo (substância ativa) não alterou
as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio
em 12 horas

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A
administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com
rifampicina não é recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas

Não foram observadas interações farmacocinéticas medicamentosas
clinicamente significativas de sirolimo com as seguintes
substâncias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida
(gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol,
metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.

Ciclosporina

A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da
P-gp.

Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser
monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP)
MODIFICADA]

Recomenda-se que o Sirolimo (substância ativa) seja administrado
4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina,
USP) MODIFICADA].

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos

Os pacientes que recebem Sirolimo (substância ativa) e
inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados
quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Inibidores da calcineurina

Foi relatada síndrome hemolítica-urêmica/púrpura
trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica
(SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes
que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina.

Vacinação

Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação.
Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Sirolimo
(substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se
evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos
atenuados durante o tratamento com Sirolimo (substância ativa).

Interferência em testes laboratoriais e outros testes de
diagnóstico

Não aplicável.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Rapamune.

Interação Alimentícia do Rapamune

A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade
do sirolimo após a administração de Sirolimo (substância ativa)
drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Sirolimo
(substância ativa) consistentemente com ou sem alimentos para
minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.

O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do
medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o
contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado
mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Sirolimo
(substância ativa) drágeas. 

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Rapamune.

Ação da Substância Rapamune

Resultados de Eficácia

Profilaxia da rejeição de órgãos

Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Sirolimo (substância
ativa) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal
em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e
controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de
Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a
azatioprina ou placebo, administrados em associação a ciclosporina
e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e
5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido
nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e
randomizados setecentos e dezenove (719) pacientes após o
transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo
(substância ativa) 2 mg/dia, 274 para Sirolimo (substância ativa) 5
mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Sirolimo
(substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao
controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e
Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram
admitidos e randomizados quinhentos e setenta e seis (576)
pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber
Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia, 219 para Sirolimo (substância
ativa) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia
como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda
(confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram
que Sirolimo (substância ativa), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia,
reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6
meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A
redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda (RA)
confirmada por biópsia em pacientes tratados com Sirolimo
(substância ativa) em comparação aos grupos controle incluiu
redução de rejeição de todos os graus.

As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram
desfechos coprimários, após 1 ano foram semelhantes entre os
pacientes tratados com Sirolimo (substância ativa) e com o
tratamento comparador.

No estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez
por dia) com o comparador azatioprina, estratificado
prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi
semelhante para Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia e menor para
Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia em comparação à falha
observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo
controlado por placebo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg,
uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a
falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo
(substância ativa) em comparação ao placebo em pacientes
negros.

a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e
corticosteroides.

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o
transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os
indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina
sérica no mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi
menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo
(substância ativa) do que nos tratados com a ciclosporina e os
respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de
tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o
transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um
episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que
não apresentaram nenhum episódio.

A segurança e a eficácia de Sirolimo (substância ativa) como
esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da
ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo
randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na
Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525)
pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo
receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes
que receberam Sirolimo (substância ativa), ciclosporina e
corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a
mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante
(período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina.
Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo
(substância ativa) foram ajustadas para atingir o intervalo
pretendido de concentração mínima de Sirolimo (substância ativa) no
sangue total (16 a 24 ng/mL até o mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até
o mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados
para terapia com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina ou
terapia com Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção
após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização
incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos
critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à
randomização do tratamento; creatinina sérica lt; 4,5 mg/dL e
função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na
opinião do investigador). O desfecho primário de eficácia foi
sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os desfechos
secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada
por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia
(definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada
por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento
(definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição
aguda, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que
demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na
função renal, bem como uma pressão arterial significativamente
menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu
descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Sirolimo
(substância ativa) e ciclosporina.

Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam
atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do
estudo.

A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do
enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo.
Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da
sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises
(incluindo e excluindo a perda para seguimento):

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o
tratamento.
b: Desfecho primário de eficácia.
c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.
d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento
e: Duração prevista inicial do estudo.

A tabela a seguir resume os resultados da primeira
rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma
diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia
entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto,
no mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa
(6,5% versus 10,2%, respectivamente). A maioria das
rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses
após a randomização.

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o
tratamento.
b: Todos os pacientes receberam corticosteroides.
c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a
retirada da ciclosporina.

a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o
tratamento.
b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na
análise com TFG ajustada em 0,0.
c: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela
equação de Nankivell, foi significativamente maior para os
pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) em esquema de
manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo
Sirolimo (substância ativa) em associação e manutenção da
ciclosporina. No mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer
momento após o transplante apresentaram TFG média calculada
significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo
(substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da
ciclosporina do que os do grupo Sirolimo (substância ativa) em
associação a ciclosporina.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de
calcineurina (CNI) para Sirolimo (substância ativa) foram avaliadas
na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este
estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em
111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e
trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa
de filtração glomerular calculada na baseline (TFG, 20-40 mL/min
versus maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de
pacientes com TFG calculado no baseline como menor de 40 mL/min foi
descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança.

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal
(6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de
inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância ativa), com
pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina.
Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato
mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo
(substância ativa) foi iniciado com uma dose de ataque única de
12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo
basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sangue
total. O desfecho primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses
após a randomização. Os desfechos secundários de eficácia incluíram
rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A
inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline como
menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos
eventos de segurança. Os achados no grupo de pacientes com TFG
calculada na baseline maior que 40 mL/min (Conversão para Sirolimo
(substância ativa), n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão
resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou
estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à baseline.

No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40
mL/min (conversão para Sirolimo (substância ativa), n = 497;
Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição
aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos.
Eventos adversos decorrentes do tratamento de emergência ocorreram
mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão
para Sirolimo (substância ativa). As taxas de pneumonia foram
significativamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para
creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na
baseline, foram observados níveis médios e medianos
significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão
para Sirolimo (substância ativa) em 1 e 2 anos, como demonstrado na
tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que
continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem
mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para
creatinina gt;1 em 1 e 2 anos após conversão para sirolimo. Essa
diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa
de proteinúria para creatinina ≤ 1 quanto naqueles que apresentaram
taxa de proteinúria para creatinina gt;1 na baseline. Mais
pacientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram
proteinúria de valores nefróticos, definida como taxa de
proteinúria para creatinina gt; 3,5 (46/482 [9,5%] versus
9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com variação de
proteinúria nefrótica na baselineforam excluídos. A taxa de
variação de proteinúria nefrótica foi significativamente maior no
grupo de conversão de sirolimo em comparação ao grupo de manutenção
com inibidores de calcineurina com proteína urinária na
baselinepara razão de creatinina gt;1 (13/29 versus 1/14),
excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na
baseline.

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a
conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância
ativa) em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido
à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após
conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína
urinária e aumento da incidência da proteinúria de valores
nefróticos emergente do tratamento após conversão para Sirolimo
(substância ativa). Isso se mostrou particularmente verdadeiro
entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal
existente antes da conversão.

No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40
mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para
creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase
basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de
conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI,
respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de
proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no
grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em comparação
àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48,
plt;0,002; mediana: 0,33 e 0,13, plt;0,001, para os grupos de
conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção
de CNI, respectivamente). Nefrose (síndrome nefrótica) como
nova manifestação também foi relatada.

Em 2 anos, a taxa de malignidade não melanoma na pele foi
significativamente menor no grupo de conversão para Sirolimo
(substância ativa) em comparação ao grupo de manutenção de CNI
(1,8% e 6,9%, respectivamente, plt;0,001). Essa diferença nas taxas
de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com
história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de
conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI,
respectivamente, plt;0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não
foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou
para selecionar pacientes sistematicamente quanto à
malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que
40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada
foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo
(substância ativa) (n = 197) do que o subconjunto correspondente de
pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição
aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a
proteinúria aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo
(substância ativa) do subconjunto.

Em um estudo aberto, aleatório, comparativo e multicêntrico em
que os pacientes com transplante renal foram convertidos de
tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses após o transplante ou
permaneceram em tacrolimo, não houve diferença significativa na
função renal aos 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2%
versus 91,1%, p = 0,002) e mais descontinuações do
tratamento devido a eventos adversos (26,7% versus 4,1%, p
lt;0,001) no grupo convertido para sirolimo em comparação com o
grupo tacrolimo. A incidência de rejeição aguda confirmada por
biópsia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo
(11,8,4%) comparado ao grupo o tacrolimo (2, 1,6%) ao longo de 2
anos. A maioria das rejeições foi leve em gravidade (8 de 9 [89%]
de células T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo
sirolimo. Os paciente que evoluíram com rejeição mediada por
anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram
contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes convertidos ao
sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de início recente
definido como 30 dias ou mais de uso contínuo ou pelo menos 25 dias
non-stop (sem intervalo) de uso de qualquer tratamento diabético
após randomização, uma glicemia de jejum ≥126 mg / dL ou uma
glicemia aleatória ≥200 mg / dL após randomização (18,3%
versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incidência de carcinoma
epidermóide de pele foi observada no grupo com sirolimo (0%
versus 4,9%).

Sirolimo (substância ativa) foi estudado em um estudo clínico de
um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de altorisco,
que foram definidos como pacientes negros receptores de
transplantes e/ou pacientes que foram submetidos a transplante
renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por
razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel
de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA gt; 80%). Os pacientes
foram randomizados em um razão 1:1 para sirolimo e tacrolimo de
concentração controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentração
controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam
corticosteroides de acordo com a prática local. A indução de
anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de
maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada
em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos
Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os
grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram
negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram
negros. A população com intenção-de-tratar avaliável (ITT –
definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam
transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu
224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes
que receberam sirolimo e ciclosporina. Os desfechos coprimários,
todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas
de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda
confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira
ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela
TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo
resume os desfechos coprimários. As taxas gerais de falha de
eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte
foram semelhantes em ambos os grupos.

a: Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de
Nankivell.
b: Pacientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa
análise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes
que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em
pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de
rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que
receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes
que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição aguda
tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo
e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em
comparação com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A
função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em
pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em comparação aos
pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos
randomizados para conversão de um regime baseado em CNI para um
regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime
baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao
demonstrar superioridade da TGF ajustada na baseline em 12 meses (-
4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também
falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto
combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de
conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI. O
número de mortes no grupo de conversão para sirolimo foi maior que
do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido
estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura
do estudo, eventos adversos totais (e infecções, especificamente) e
rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12
meses foi significantemente maior no grupo de conversão para
sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM)

A segurança e eficácia de Sirolimo (substância ativa) para o
tratamento de LAM foi avaliado em um estudo randomizado,
duplo-cego, multicêntrico, controlado. Este estudo comparou
Sirolimo (substância ativa) (dose ajustada para nível sérico 5 – 15
ng/mL) com placebo por um período de 12 meses de tratamento,
seguido por um período de observação de 12 meses. Oitenta e nove
(89) pacientes foram incluídos em 13 centros de estudos nos Estados
Unidos, Canadá e Japão; 43 pacientes foram randomizados para
receber placebo e 46 para receber Sirolimo (substância ativa). O
desfecho primário foi a diferença entre os grupos na taxa de
variação (curva) do volume expiratório em 1 segundo (VEF1). Durante
o período de tratamento, a curva VEF1 foi -12 ± 2 mL por mês no
grupo placebo e 1 ± 2 por mês no grupo Sirolimo (substância ativa)
(p lt; 0,0001). A diferença absoluta entre grupos na alteração
média da VEF1 durante o período de tratamento foi 153 mL, ou
aproximadamente 11% da VEF1 média no momento da inclusão. Após a
descontinuação de Sirolimo (substância ativa), o declínio da função
pulmonar retomado no grupo Sirolimo (substância ativa) foi paralelo
em relação ao grupo placebo.

Figura 1 – Alteração no volume de expiração forçada em 1
segundo (VEF1) durante o tratamento e fases de observação do estudo
em pacientes com LAM

Em comparação com o grupo placebo, o grupo sirolimo apresentou
melhora da linha de base até 12 meses nas medidas de capacidade
vital forçada, capacidade residual funcional, fator de crescimento
endotelial vascular D (VEGF-D) sérico, e qualidade de vida e
desempenho funcional. Não houve diferença significativa entre os
grupos neste intervalo de tempo na alteração de 6 minutos de
caminhada, capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono,
ou pontuação geral de bem-estar.

Efeito do sirolimo nas variáveis de desfecos primários e
secundários no período de tratamento

Dados são expressos com média ±DP.
N representa o número de sujeitos com VEF1.
§: Wilcoxon rank sum 2 sided test valor de p lt;0,05 para nenhuma
diferença média nos 12 meses entre placebo e sirolimo.
†: Wilcoxon signed rank sum 2 sided test valor de p lt;0,05 para
mediana 0 entre placebo ou sirolimo: lt;0,05 (CVF, DTC6), lt;0,01
(DLCO), and lt;0,0001 (VEF1, VEGF-D).
‡: Modelo linear de efeitos mistos valor de p lt;0,05 para
inclinação 0 entre placebo ou sirolimo: lt;0,05 (pontuação
FPI-total, DLCO, VAS-QOL), lt;0,01 (CVF em placebo e sirolimo), e
lt;0,0001 (VEGF-D, VEF1).
Valor de p1 : Modelo linear geral valor de p para placebo vs.
sirolimo, após ajuste para o nível basal.
Valor de p2 : Modelo linear de efeito misto valor de p para nenhuma
diferença de inclinação entre placebo e sirolimo.

VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo.
CVF: Capacidade Vital obtida através de manobras forçadas.
CPT: Capacidade Pulmonar Total.
VR: Volume Residual.
CPR: Capacidade Residual Funcional.
DLCO: Difusão do Monóxido de Carbono.
DTC6: Distância Teste da Caminhada – 6 minutos.
VAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas
analógicas visuais em qualidade de vida).
VEGF-D sérico: Vascular endothelial growth factor D (Fator de
Crescimento Vascular Endotelial D).
FPI total: Functional Performance Inventory (Questionário de
Performance Funcional).

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que
ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas
(Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo
diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo
também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo
liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para
formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo: FKBP-12
não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse
complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma
quinase regulatória, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime
a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a
progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.

Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo
prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas,
intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos,
ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição
aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a
sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns
estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após
a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico
do aloantígeno.

Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime
os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso
sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I
autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica
experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e
uveoretinite autoimune.

LAM implica na infiltração de tecido pulmonar por células
musculares lisas portadoras de mutações do gene do complexo da
Esclerose Tuberosa (TSC) (Células LAM). A perda de função do gene
TSC ativa a via de sinalização de mTOR, resultando em profliferação
celular e liberação de fatores de crescimento linfangiogênicos. O
sirolimo inibe a via mTOR e assim a proliferação de células
LAM.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas, o
tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em
indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados
renais.

Estima-se que a disponibilidade sistêmica (F) do sirolimo seja
de aproximadamente 17% após a administração de Sirolimo (substância
ativa) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e
5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A
exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em
comparação às outras drágeas.

As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão
entre 5 e 40 mg após administração de Sirolimo (substância ativa)
drágeas em indivíduos saudáveis.

Distribuição

A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+
17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração
de sirolimo solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente
distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio
de distribuição do sirolimo (VEE/F) sirolimo solução oral é de 12 +
7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas humanas (aproximadamente 92%).

No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se
principalmente à albumina sérica (97%), à α1-glicoproteína ácida e
às lipoproteínas.

Metabolismo

O sirolimo é um substrato da CYP3A4 e da glicoproteína-P. É
amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É
possível identificar no sangue total sete metabólitos principais,
incluindo hidroxi-, desmetile hidroxidesmetil. Alguns desses
metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e
urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes
em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no
sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade
imunossupressora.

Eliminação

Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução
oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%)
foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi
excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a
média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do sirolimo
solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais
estáveis.

Efeitos dos alimentos

Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de alto
teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as
características da biodisponibilidade do sirolimo após
administração de sirolimo solução oral. Em comparação ao estado de
jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea
máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para
concentração máxima (tmáx) e aumento em média de 35% da exposição
total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Sirolimo
(substância ativa) drágeas foi administrado a 24 indivíduos
saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de
65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em
gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas
em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da
absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte
randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de sirolimo
solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de
absorção não influenciam a eficácia do medicamento.

Para minimizar a variabilidade, Sirolimo (substância ativa)
drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos.
Teste de bioequivalência baseado em AUC and Cmáx demonstrou que
Sirolimo (substância ativa) administrado com suco de laranja é
equivalente a administração com água. O suco de pomelo
(grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado
pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos
enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser
tomado junto com Sirolimo (substância ativa).

Pacientes transplantados renais

A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo
administrado diariamente como sirolimo solução oral em associação a
ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais
foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o
transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros
Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao
mês. Após administração diária de Sirolimo (substância ativa)
drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cmáx,
AUC e CL/F não aparentam diferenças; por outro lado, tmáx foi
significativamente diferente.

Com administrações repetidas de sirolimo solução oral duas vezes
por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose
múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral
aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da
terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração
mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo
Sirolimo (substância ativa) drágeas, com uma dose de ataque de 3
vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado
de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da
dose.

Pacientes de alto risco

Doses médias de Sirolimo (substância ativa) e concentrações
basais do sirolimo no sangue total em drágeas administradas
diariamente em combinação com ciclosporina ou tacrolimo e
corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a
transplante renal estão resumidos na tabela abaixo.

a: n = 110 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/tacrolimo, n
= 109 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/ciclosporina.
b: n = 117 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/tacrolimo, n =
127 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/ciclosporina.
c: Expresso por cromatografia.

Os pacientes tratados com a combinação de Sirolimo (substância
ativa) e tacrolimo exigiram doses mais altas de Sirolimo
(substância ativa) para alcançar as concentraçõesalvo de sirolimo
em comparação aos pacientes tratados com a combinação de Sirolimo
(substância ativa) e ciclosporina.

Os parâmetros farmacocinéticos de sirolimo em pacientes adultos
transplantados renais após dose múltipla com Sirolimo (substância
ativa) 2 mg diariamente, em associação a ciclosporina e
corticosteroides, estão resumidos na tabela a seguir.

a: Na presença de ciclosporina administrada 4 horas antes da
dose de Sirolimo (substância ativa).
b: Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses pós-transplante.
c: C_min média durante 6 meses.

As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas
por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram
correlacionadas significativamente com AUCτ,SS. Com administrações
repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um
estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo
aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da
terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. Uma dose de
ataque 3 vezes mais alta que a dose de manutenção atingiu
concentrações próximas do estado de equilíbrio dentro de 1 dia na
maioria dos pacientes.

Pacientes com LAM

Em um estudo clínico de pacientes com LAM, a concentração
mediana no sangue total de sirolimo após 3 semanas recebendo
comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL
(intervalo interquartil 4,6 a 9,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da
concentração (concentração alvo 5-15 ng/mL), a concentração mediana
de sirolimo no final de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL
(intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).

Pacientes com insuficiência renal

A excreção renal do fármaco e de seus metabólitos é mínima. A
farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações
variadas com função renal normal à insuficiência renal total
(pacientes em diálise).

Pacientes com insuficiência hepática

Administrou-se sirolimo (15 mg) solução oral como dose única
oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com
insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A
(leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores
obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, os
pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave
apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais altos de AUC e
22%, 78% e 159% dos valores médios mais altos de t1/2 do sirolimo e
valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática
não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado
pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do
Sirolimo (substância ativa) deve ser reduzida em aproximadamente um
terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em
aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática
grave. Nos pacientes com insuficiência hepática, é necessário que
os níveis do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos
pacientes com insuficiência hepática grave, deve-se considerar o
acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um período de tempo mais
prolongado após o ajuste de dose ou dose de ataque devido à demora
em alcançar o estado de equilíbrio devido à meia-vida
prolongada.

Crianças

Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos
estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos
transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e
corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentrações
mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crianças que receberam drágeas
ou 5-15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As
crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 +
0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2 ). As crianças
de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25
mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2 ). Na ocasião da
coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a
maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do
sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.

a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina
solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou
ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas
gelatinosas).
b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de
Massa Tandem (LC/MS/MS).
c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área
de superfície corpórea (m2 ).

A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em
pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em
diálise recebendo sirolimo solução oral.

Idosos

Os estudos clínicos de sirolimo não incluíram número suficiente
de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses
pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada
por pacientes mais jovens.

Sexo

Após a administração de sirolimo solução oral, a
clearance do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor
obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente
mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas).
Os efeitos observados em ambos os sexos após a administração de
Sirolimo (substância ativa) drágeas foram semelhantes aos
observados com sirolimo solução oral quanto ao clearance plasmático
e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste
posológico com base no sexo da pessoa.

Raça

Em estudos de Fase III de grande porte com Sirolimo (substância
ativa) e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP)
MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações
mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre
pacientes negros (n = 139) e não negros (n = 724) nos 6 primeiros
meses após o transplante nas doses de Sirolimo (substância
ativa)sirolimo 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade

Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos
e ratos. Num estudo de 86 semanas em ratos fêmea com 4 dosagens que
eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses clínicas (ajustadas
por área de superfície corporal), houve um aumento estatisticamente
significativo no linfoma maligno em todos os níveis de dose em
comparação com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em
doses que eram cerca de 3 a 16 vezes as doses clínicas (ajustadas
por área de superfície corporal), adenoma hepatocelular e carcinoma
(machos) foram considerados relacionados ao sirolimo no estudo de
104 semanas com ratos em doses que foram aproximadamente 0,4 a 1
vezes as doses clínicas (ajustadas para a área de superfície
corporal), houve um aumento da incidência estatisticamente
significate de adenoma testicular no grupo de maior dose.

Mutagenicidade

O sirolimo não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana
reversa in vitro, no ensaio de células de ovário de
hamster chinês de aberração cromossômica, no ensaio de mutação de
células de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de
micronúcleos de rato.

Toxicologia reprodutiva

O sirolimo foi tóxico em embrião/feto de ratos em doses de 0,1
mg/kg e acima (cerca de 0,2 a 0,5 das doses clínicas ajustadas para
a área de superfície corporal). A toxicidade embrionária/fetal se
manifestou pela mortalidade e diminuição dos pesos fetais
(acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto). No entanto,
não ficou evidente a teratogenicidade. Em combinação com CsA, os
ratos aumentaram a mortalidade embrião/fetal em comparação com
sirolimo isolado. Não houve efeitos no desenvolvimento de coelhos
na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8
vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície
corporal).

Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a
administração de sirolimo em doses de até 0,5 mg/kg
(aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas para a
área de superfície corporal). Em ratos machos, houve uma ligeira
redução da fertilidade em comparação aos controles em um estudo com
dosagem de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 vezes das doses clínicas
ajustadas para a área de superfície corporal). Um segundo estudo
não confirmou esses achados. Reduções do peso testicular e/ou
lesões histológicas (por exemplo, atrofia tubular e células
tubulares gigantes) foram observados em ratos após doses de 0,65
mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas
para a área de superfície corporal) e superior em um estudo
realizado com macacos a 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 vez das
doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal) e
acima. Contagens de esperma estavam reduzidas em ratos machos após
a administração do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6
mg/kg (aproximadamente 12 a 32 vezes das doses clínicas
ajustadas para a área de superfície corporal), mas não demonstrou
melhoria nos 3 meses após a dosagem ser interrompida.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Rapamune.

Cuidados de Armazenamento do Rapamune

Rapamune deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Rapamune 1mg:

Drágea triangular, branca, com a impressão “RAPAMUNE 1mg” em
tinta vermelha.

Rapamune 2mg:

Drágea triangular, amarela a bege, com a impressão “RAPAMUNE
2mg” em tinta vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Rapamune

MS – 1.2110.0117

Farm. Resp. :

Edina S. M. Nakamura –CRF-SP nº 9258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:

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Newbridge – Irlanda

Importado e Embalado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira

Sac:0800-7701575

Venda sob prescrição médica.

Rapamune, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.