Maviret

Como o Maviret funciona?

Maviret^® apresenta-se em comprimido único contendo as
substâncias ativas glecaprevir e pibrentasvir, dois agentes
antivirais de ação direta, inibidores de proteínas, que atuam em
múltiplas etapas do ciclo de vida do vírus da hepatite C (HCV).
Desta forma, Maviret^® impede a multiplicação do vírus e
infecção de novas células, permitindo que a infecção seja
permanentemente eliminada do organismo.

Contraindicação do Maviret

Maviret^® é contraindicado para
pacientes:

• Com deficiência grave do funcionamento do fígado (insuficiência
  hepática grave também conhecida como Child-Pugh C);
• Que fazem uso dos medicamentos atazanavir (utilizado para o
  tratamento de infecção por HIV) e rifampicina (utilizado para o
  tratamento de infecções diversas).

Como usar o Maviret

Maviret^® é um comprimido de dose fixa de glecaprevir
e pibrentasvir.

A dose oral recomendada de Maviret^® é de 3
comprimidos por dia (300 mg glecaprevir / 120 mg pibrentasvir)
administrados com alimentação. Os comprimidos de
Maviret^® devem ser ingeridos inteiros, não mastigados,
partidos, triturados ou quebrados.

As tabelas abaixo (Tabelas 1 e 2) apresentam a duração de
tratamento recomendada de Maviret^® para pacientes
infectados apenas com HCV e para aqueles que apresentam infecção
por HIV-1/HCV GT 1 a 4, com comprometimento compensado do fígado
(com ou sem cirrose), com ou sem doença dos rins (incluindo aqueles
que estão em diálise).

Tabela 1. Duração de tratamento recomendada para
pacientes que nunca foram tratados anteriormente:

Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1 a
4.

Tabela 2. Duração de tratamento recomendada para
pacientes previamente tratados:

Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1, 2 e
4.
^a Pacientes previamente tratados com regimes
contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF +
PR, SOF + R), mas sem experiência de tratamento prévio com um
inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV.
^b Pacientes previamente tratados com regimes
contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR.
^c Pacientes previamente tratados com regimes contendo
DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF.
PR = (peg) interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R =
ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir;
DCV = daclatasvir ; LDV = ledipasvir.

Insuficiência renal (deficiência no funcionamento dos
rins)

Nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário para pacientes com
qualquer grau de insuficiência renal, incluindo pacientes em
diálise.

Insuficiência hepática (deficiência no funcionamento do
fígado)

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® é necessário em
pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
Maviret^® não é recomendado para pacientes com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e é contraindicado
para pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh
C).

Pacientes com coinfecção por HCV genótipos 1 a 4 e
HIV-1

A duração de tratamento deve seguir a recomendação das tabelas 1
e 2 acima. Consulte seu médico para recomendações adicionais sobre
o uso e dose de agentes antirretrovirais para HIV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Maviret?

Caso você se esqueça de tomar uma dose de
Maviret^® e:

• Tiverem passado menos de 18 horas do horário em que normalmente
  administra o medicamento, tome a dose esquecida, com alimentação,
  assim que possível. A próxima dose deve ser tomada normalmente em
  seu horário usual.
• Tiverem passado mais de 18 horas do horário em que normalmente
  administra o medicamento, não tome a dose esquecida. A dose
  seguinte deve ser tomada normalmente em seu horário usual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Maviret

Risco de reativação do vírus da hepatite B
(HBV)

Casos de reativação da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV)
em pacientes infectados por ambos os vírus da hepatite B (HBV) e C
(HCV), incluindo alguns casos que resultaram em falha na função do
fígado (falência hepática) ou morte, têm sido reportados durante o
tratamento com medicamentos da mesma classe de Maviret^®,
ou seja, com agentes antivirais de ação direta.

Seu médico deve realizar um teste para detecção da presença do
vírus da hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes
infectados com ambos os vírus da hepatite B e C, incluindo aqueles
com infecção passada pelo vírus da hepatite B, estão sob risco de
reativação e, por isso, devem ser monitorados e acompanhados de
acordo com as práticas clínicas atuais.

Pacientes com transplante de fígado

A segurança e eficácia de Maviret^® em pacientes
com transplante de fígado não foram avaliadas.

Insuficiência hepática (deficiência grave do
funcionamento do fígado)

Maviret^® não é recomendado para pacientes com
insuficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh B).

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Maviret^® não influencia na capacidade de
conduzir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Maviret

A avaliação de segurança de Maviret^® em indivíduos
com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) é derivada dos
estudos clínicos realizados durante seu desenvolvimento.

A proporção geral de indivíduos que descontinuaram o tratamento
em decorrência de reações adversas foi de 0,1% dos pacientes que
receberam Maviret^®.

Nos estudos clínicos, a reação adversa (evento adverso
considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais
comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia (dor de
cabeça) e fadiga (cansaço) em pacientes tratados com
Maviret^® por 8, 12 ou 16 semanas.

As reações adversas são listadas por frequência,
definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam
  este medicamento).

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com
frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam
Maviret^® por 8, 12 ou 16 semanas:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Náusea (enjoo).

Não houve diferença na segurança geral para pacientes que
receberam Maviret^® por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e
gravidade das reações em pacientes com cirrose foram comparáveis ao
observado em pacientes sem cirrose. O perfil de segurança global em
pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em
pacientes monoinfectados por HCV.

Reações adversas em pacientes com insuficiência renal
severa incluindo pacientes sob diálise

A segurança de Maviret^® em pacientes com doença renal
crônica (incluindo pacientes em fase avançada/em diálise), com
infecção pelo vírus da hepatite C genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e
com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada e
as reações adversas mais comuns em pacientes tratados com
Maviret^® por 12 semanas foram prurido (coceira) e fadiga
(cansaço).

Reações adversas que ocorreram com frequência igual ou
maior que 5% em pacientes que receberam Maviret^® por 12
semanas:

As reações adversas são listadas por frequência,
definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam
  este medicamento).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Prurido (coceira), fadiga (cansaço).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Náusea (enjoo), astenia (fraqueza), cefaleia (dor de
cabeça).

Alterações laboratoriais

Elevações de bilirrubina sérica (substância produzida pelo
fígado e armazenada na vesícula biliar) foram observadas. Tais
alterações não trouxeram problemas clínicos para o paciente e foram
passageiras. Poucas elevações acima de 2X o valor normal,
associadas ao uso de Maviret^® foram observadas
(1%).

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Maviret

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® é necessário para
pacientes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Maviret^® em pacientes com
idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Gravidez

Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres
grávidas são limitados ou não existem. Como medida de segurança não
se recomenda o uso de Maviret^® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação (lactação)

Não se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir são excretados no
leite humano.

Em estudos de laboratório com animais foi observada a presença
de Maviret^® no leite. Alerta-se, portanto, para esta
possibilidade em humanos. A decisão de descontinuar a amamentação
ou descontinuar/adiar o uso de Maviret^® deve ser
avaliada levando-se em consideração o benefício da amamentação para
a criança e o benefício do tratamento da hepatite C para a mãe.

Composição do Maviret

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes:

copovidona, tocofersolana, dióxido de silício, croscarmelose
sódica, estearilfumarato de sódio, monocaprilato de
propilenoglicol, água purificada, hipromelose, lactose
monoidratada, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro
vermelho.

Apresentação do Maviret

Caixa mensal com 84 comprimidos revestidos divididos em 4
embalagens semanais cada uma contendo 7 blísteres com 3 comprimidos
revestidos cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Maviret

Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, você
deverá entrar em contato imediatamente com seu médico ou se dirigir
ao pronto-socorro médico mais próximo o mais rápido possível. Leve
consigo a bula e embalagem do medicamento para que o medicamento
que você tomou possa ser facilmente identificado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Maviret

Interações estabelecidas e potenciais

A administração de Maviret^® juntamente com outros
medicamentos pode aumentar ou diminuir os efeitos de ambos os
medicamentos, trazendo riscos para o paciente. Converse com seu
médico para que ele avalie quais medicamentos podem ou não ser
administrados com Maviret^®.

Abaixo, segue uma lista de alguns medicamentos para os
quais deve haver avaliação de seu médico quanto à necessidade de
acompanhamento dos efeitos esperados e/ou modificação de
doses:

• Digoxina;
• Etexilato de dabigatrana;
• Carbamazepina;
• Medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos
  orais;
• Erva-de-São-João (Hypericum perforatum);
• Darunavir, lopinavir, ritonavir, efavirenz;
• Pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, lovastatina,
  sinvastatina;
• Ciclosporina;
• Antagonistas da vitamina K (anticoagulantes).

Medicamentos sem interações clinicamente significantes
com Maviret^®

Nenhum ajuste de dose é necessário quando
Maviret^® é coadministrado com os seguintes
medicamentos:

Abacavir, anlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano,
dolutegravir, elvitegravir/cobicistate, entricitabina, felodipino,
lamivudina, lamotrigina, losartana, metadona, midazolam, naloxona,
noretindrona ou outros contraceptivos contendo apenas progestina,
omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimo,
tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila,
tolbutamida e valsartana.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Maviret

Resultados de Eficácia

A tabela abaixo resume os estudos clínicos conduzidos com
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos com
infecção crônica pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a
duração recomendada de tratamento.

Tabela 1. Estudos clínicos conduzidos com Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos com infecção por HCV
genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:

*Indivíduos previamente tratados incluem tratamento prévio com
(peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir.
^a O estudo incluiu 33 indivíduos coinfectados
HCV/HIV-1.
^b GT2 no Surveyor-2: partes 1 e 2 – Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas
(n = 25); GT2 no Surveyor-2 parte 4 – Pibrentasvir + Glecaprevir
(substância ativa) por 8 semanas (n = 145).
^c GT3 sem cirrose no Surveyor-2 partes 1 e 2 –
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 8 (n = 29) ou 12
semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no Surveyor-2 parte 3 –
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas (n =
22) ou 16 semanas (n = 22).
^d GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 2 –
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas (n =
24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 3 –
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas (n =
40) ou 16 semanas (n = 47).
^e GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease
e nunca tratados com NS5A – Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) por 12 semanas, no Magellan-1 parte 1 (n=11) e Magellan-1
parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados
com inibidor de protease – Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) por 16 semanas no Magellan-1 parte 2 (n=17).

Valores séricos do RNA do HCV foram mensurados durante os
estudos clínicos utilizando o teste de HCV, Roche Cobas
AmpliPrep/Cobas Taqman (versão 2.0), com um limite inferior de
quantificação (LIQ) de 15 UI/mL (com exceção dos estudos Surveyor-1
e Surveyor-2 que utilizaram o teste Rocha Cobas TaqMan com
PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT PCR) versão 2.0 com LIQ
de 25 UI/mL). A resposta virológica sustentada (RVS12), definida
como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas após o termino do
tratamento, foi o desfecho primário em todos os estudos para
determinar a faixa de cura do HCV.

Estudos clínicos em indivíduos nunca tratados ou
previamente tratados com ou sem cirrose

Dos 2409 indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem
cirrose) nunca antes tratados ou previamente tratados com
combinação de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, a idade
média foi de 53 anos (variação: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido
tratados, 26,7% já haviam sido tratados com alguma combinação
contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon; 40,3%
apresentavam HCV genótipo 1; 19,8% apresentavam HCV genótipo 2;
27,8% apresentavam HCV genótipo 3; 8,1% apresentavam HCV genótipo
4; 3,4% apresentavam HCV genótipo 5-6; 13,1% apresentavam idade ≥
65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam
cirrose; 4,3% apresentavam insuficiência renal severa ou doença
renal em estágio terminal; 20,0% apresentavam índice de massa
corporal de ao menos 30 kg por m²; 7,7% apresentavam
coinfecção por HIV 1 e os níveis basais medianos de RNA do HCV eram
de 6,2 log10 UI/mL.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou
6

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em
indivíduos nunca tratados ou que haviam sido previamente tratados
com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com
infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada
em oito estudos utilizando durações de 8 ou 12
semanas Endurance-1, Endurance-2, Endurance-4, Surveyor-1
(Parte 2), Surveyor (Parte 1, Parte 2, Parte 4), Expedition-1,
Expedition-2 e Expedition-4.

Endurance-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando
a eficácia de 8 semanas de tratamento com Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) versus 12 semanas de
tratamento em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo
1 com monoinfecção com HCV ou coinfectados com HCV/HIV 1 (n=33
pacientes). Endurance-2 foi um estudo randomizado (2:1) e
controlado por placebo comparando a segurança de Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas versus placebo
equivalente por 12 semanas em indivíduos não cirróticos com
infecção pelo genótipo 2.

Endurance-4 foi um estudo de braço único, aberto, em indivíduos
não cirróticos com infecção pelos genótipos 4, 5 ou 6. Surveyor-2
(Parte 4) incluiu um braço único aberto em pacientes infectados
pelos genótipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. Expedition-1
foi um estudo de braço único aberto com indivíduos com cirrose
compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6.

Expedition-2 foi um estudo aberto, em indivíduos coinfectados
com HCV genótipos 1 a 6 com HIV-1, em que indivíduos sem cirrose
receberam Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 8
semanas e indivíduos com cirrose receberam Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas.

Expedition-4 foi um estudo de braço único aberto em indivíduos
infectados com genótipo 1-6 e com doença renal crônica estágios 4 e
5. Além disso, os braços de tratamento de estudos de Fase 2 que
investigaram Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa)
utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia
foram incluídos (Surveyor-1 Parte 2 e Surveyor-2 Partes 1-2).

Tabela 2. Endurance-1, -2, -4, Surveyor-1, -2 e
Expedition-1 e -4: RVS12 em indivíduos nunca tratados e indivíduos
previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou
sofosbuvir com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam
a duração recomendada:

^ Inclui 33 indivíduos coinfectados com HIV-1.
* Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final
do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
** Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a
eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com
doença renal terminal recrutados no estudo Expedition-4, 97,8%
(91/93) atingiram RVS12 sem falha virológica.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 3

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em
indivíduos nunca tratados ou já tratados previamente com
combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com
infecção pelo HCV genótipo 3 foi demonstrada nos estudos clínicos
Endurance-3 (indivíduos nunca tratados sem cirrose) e Surveyor-2
Parte 3 (indivíduos sem e com cirrose e/ou previamente
tratados).

Endurance-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto,
ativamente controlado para o tratamento de pacientes nunca antes
tratados. Os indivíduos foram randomizados (2:1) para Pibrentasvir
+ Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas ou a combinação de
sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo
incluiu um terceiro braço (não randomizado) com Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) por 8 semanas. Surveyor-2 Parte 3
foi um estudo aberto, randômico para indivíduos não cirróticos
previamente tratados para 12 ou 16 semanas de tratamento; além
disso, o estudo avaliou a eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir
(substância ativa) em pacientes com cirrose compensada e infecção
pelo genótipo 3 em dois braços dedicados de tratamento utilizando
duração de 12 semanas (apenas indivíduos nunca tratados) e 16
semanas (apenas previamente tratados).

Entre os indivíduos previamente tratados, 46% (42/91) falharam
no tratamento prévio com sofosbuvir.

Tabela 3. Endurance-3: RVS12 em indivíduos nunca
tratados, com infecção pelo genótipo 3, sem cirrose:

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após
resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o
tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento
devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do
indivíduo.

Tabela 4. Surveyor-2 Parte 3: RVS12 em indivíduos com
infecção pelo genótipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a
duração recomendada de tratamento:

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após
resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o
tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento
devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do
indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelo genótipo 3 com doença renal em
estágio terminal recrutados no estudo Expedition-4, 100% (11/11)
atingiram RVS12.

Dentre todos os pacientes, com relação a função renal,
estadiamento da cirrose ou coinfecção por HIV-1, que nunca foram
tratados ou previamente tratados com combinações de
(peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) que receberam
a duração recomendada do tratamento, 97,5% (1252/1284) atingiram
RVS12 geral, enquanto que 0,3% (4/1284) apresentaram falha
virológica durante o tratamento e 0,9% (11/1262) apresentaram
recidiva após o tratamento.

Em indivíduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a
duração de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768)
alcançaram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) tiveram falha
virológica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva
pós-tratamento.

Em indivíduos que receberam tratamento com combinações de
(peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE), sem cirrose,
que receberam a duração de tratamento recomendada, 98,2% (215/219)
alcançaram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) tiveram falha virológica em
tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva pós-tratamento.

Nos indivíduos que nunca foram tratados ou previamente tratados
com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir
(PRS-TE) com cirrose compensada que receberam a duração de
tratamento recomendada, 97,0% (288/297) alcançaram RVS12 (dentre os
quais 98,0% [192/196] de indivíduos nunca tratados atingiram
RVS12), enquanto que 0,7% (2/297) apresentou falha virológica em
tratamento e 1,0% (3/289) apresentou recidiva pós-tratamento.

Estudos clínicos em indivíduos previamente tratados com
inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose

Magellan-1 foi um estudo randomizado, de múltiplas partes,
aberto em 141 indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4 que
apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de
NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que
explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg
de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de
glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram
incluídos na análise). A Parte 2 (n=91) randomizou indivíduos com
infecção pelos genótipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16
semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa).

Dos 42 indivíduos infectados pelo genótipo 1, tratados nas
Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas
com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores
de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade média foi de
58 anos (variação: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com
inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com
inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam
idade ≥65 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43%
apresentavam índice de massa corporal ≥ 30 kg/m²; 67%
apresentavam níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI
por mL; 79% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1a, 17%
apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1b e 5% apresentavam
infecção por genótipos não 1a/1b.

Devido às elevadas taxas de falha virológica e resistência aos
tratamentos emergentes, os dados gerados não suportam o tratamento
de pacientes infectados pelo genótipo 1 do HCV, que tenham sido
previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores
de protease NS3/4A e inibidores NS5A.

Tabela 5. Magellan-1: RVS12 em indivíduos previamente
tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com
ou sem cirrose compensada que receberam a duração recomendada do
tratamento:

¹ Incluem pacientes que foram tratados com um regime
contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir,
ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e
ribavirina) e sem tratamento prévio com um inibidor NS5A.
² Incluem pacientes que foram tratados previamente com
um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou
daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca
haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A.
³ Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento
devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desistência do
paciente.

Pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem
cirrose

Expedition-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes
coinfectados com HCV/HIV-1. Pacientes não cirróticos receberam
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 8 semanas e
indivíduos com cirrose foram tratados com Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) por 12 semanas. O estudo incluiu
pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes
que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN ± ribavirina,
ou sofosbuvir + ribavirina ± (peg)IFN, com exceção de indivíduos
infectados por HCV genótipo 3, os quais eram todos virgens de
tratamento.

Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o critério de
inclusão foi a contagem de CD4 ≥350 células/mm³. Para
pacientes em tratamento estável com antirretroviral, o critério de
inclusão foi a carga viral indetectável.

Dos 153 pacientes tratados, a idade média era de 45 anos
(intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infecção pelo genótipo 1, 10
pelo genótipo 2, 26 pelo genótipo 3, 17 pelo genótipo 4, 3 pelo
genótipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo
masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia
antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam
recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam
contagem de células CD4 ≥350 células/mm³. Os
antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de
estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC
(abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), RAL
(raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG
(elvitegravir)/ COBI (colbicistate).

A presença de coinfecção pelo HIV-1 não afetou a eficácia. Em um
estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 ( Expedition-2), a taxa
de RVS12 em indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98%
(150/153) com 1 (uma) falha virológica. Entre os indivíduos sem
cirrose que receberam 8 semanas de Pibrentasvir + Glecaprevir
(substância ativa), a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137),
99,1% (110/111) para indivíduos nunca tratados e 100% (26/26) para
indivíduos previamente tratados com combinações de (peg)interferon,
ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE). Um indivíduo apresentou falha
virológica e nenhum apresentou recidiva.

A taxa de RVS12 entre os indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1
dos estudos Endurance-1 e Expedition-2, que não haviam recebido
tratamento prévio ou que haviam recebido tratamento com PRS,
conforme duração de tratamento recomendada foi de 98,2%
(165/168).

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) incluíram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos
(13,8% do número total de pacientes nos estudos clínicos de Fase 2
e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade ≥ 65
anos (97,9%) foram similares àquelas dos pacientes com idade lt; 65
anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.

Características Farmacológicas

Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) é um comprimido de
combinação em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e
pibrentasvir, para administração via oral.

Glecaprevir

O nome químico do glecaprevir é
(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a
dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida
hidratada.

Sua fórmula molecular é C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso
molecular do ativo é de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir é um
pó cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que
0,1 a 0,3 mg/mL na variação de pH de 2 a 7 em 37ºC e é praticamente
insolúvel em água mas é moderadamente solúvel em etanol.

Glecaprevir apresenta a seguinte estrutura
molecular:

Pibrentasvir

O nome químico do pibrentasvir é metil
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metóxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5
il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato.

Sua fórmula molecular é C57H65F5N10O8 e o peso molecular do
ativo é 1113,18 g/mol. O pibrentasvir é um pó cristalino branco a
quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1
mg/mL na variação de pH de 1 a 7 a 27ºC e é praticamente insolúvel
em água mas livremente solúvel em etanol.

O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura
molecular:

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) é uma combinação
em dose fixa de dois agentes antivirais de ação direta
pangenotípicos, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e
pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em múltiplas etapas do
ciclo de vida viral do HCV.

Efeitos no eletrocardiograma

O efeito de glecaprevir (até 600 mg) com pibrentasvir (até 240
mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT
ativamente controlado (moxifloxacina, 400 mg).

A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das
concentrações terapêuticas, a combinação de glecaprevir e
pibrentasvir não prolongou o intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas dos componentes de Pibrentasvir
+ Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos saudáveis são
apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na análise da
farmacocinética da população, o estado estacionário médio dos
parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir e pibrentasvir em
pacientes infectados por HCV sem cirrose são fornecidos na Tabela
7.

Tabela 6. Propriedades farmacocinéticas dos componentes
de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos
saudáveis:

^a T_max mediano seguido de doses
únicas de glecaprevir e pibrentasvir em indivíduos saudáveis.
^b Exposições sistêmicas médias com alimentação com
moderado a alto teor de gordura.
^c Administração de dose única de
glecaprevir[¹⁴C] ou pibrentasvir[¹⁴C] em
estudos de balanço de massa.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos de estado
estacionário de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administração
de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos
infectados pelo HCV sem cirrose:

^a Média geométrica (%CV) de valores de Cmax and
AUC_24,ss individualmente estimados.

Em relação aos indivíduos saudáveis (N=230), C_max de
glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC_24,ss foi similar
(10% de diferença) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose;
C_max e AUC_24,ss de pibrentasvir foram 63% e
34% mais baixos, respectivamente.

Populações específicas

Raça / etnia

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) é necessário com base na raça ou etnia.

Gênero / peso

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) é necessário com base no sexo ou peso corporal.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) é necessário para pacientes idosos. A análise da
farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HCV
demonstrou que dentre a variação de idade avaliada (18 a 88 anos),
a idade não apresentou efeito clinicamente relevante na exposição
ao glecaprevir ou pibrentasvir.

Insuficiência renal

Os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram ≤ 56%
maiores em indivíduos não infectados com HCV com insuficiência
renal leve, moderada, severa ou com doença renal em estágio
terminal que não estavam sob diálise em comparação a indivíduos com
a função renal normal. AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram
similares com ou sem diálise (≤ 18% de diferença) em pacientes
dependentes de diálise não infectados pelo HCV. Na análise
farmacocinética populacional de indivíduos infectados pelo HCV,
valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir
foram observados em pacientes com doença renal terminal, com ou sem
diálise, em comparação a indivíduos com função renal normal.

De forma geral, as alterações nas exposições de Pibrentasvir +
Glecaprevir (substância ativa) em indivíduos infectados pelo HCV
com insuficiência renal com ou sem diálise não foram clinicamente
relevantes.

Insuficiência hepática

Na dose clínica, em comparação a indivíduos não infectados por
HCV com função hepática normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior
em indivíduos com Child-Pugh A, 100% em indivíduos com
Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indivíduos com
Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em
indivíduos com Child-Pugh A, 26% maior em indivíduos com
Child-Pugh B, e 114% maior em indivíduos com
Child-Pugh C.

A análise farmacocinética da população demonstrou que após a
administração de Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) em
indivíduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposição
do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposição do
pibrentasvir foi similar aos indivíduos infectados pelo HCV não
cirróticos.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Glecaprevir:

O glecaprevir é um inibidor pangenotípico da protease NS3/4A de
HCV, a qual é necessária para clivagem proteolítica da poliproteína
codificada do HCV (em formas maduras das proteínas NS3, NS4A, NS4B,
NS5A e NS5B) e essencial para replicação viral. Em um ensaio
bioquímico, glecaprevir inibiu a atividade proteolítica de enzimas
NS3/4A recombinantes de isolados clínicos de HCV genótipos 1a, 1b,
2a, 3b, 3a, 4a, 5aq e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.

Pibrentasvir:

Pibrentasvir é um inibidor pangenotípico da NS5A de HCV, a qual
é essencial para replicação viral e montagem do vírion. O mecanismo
de ação do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade
antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de
resistência à droga.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra
replicons de longa extensão ou quiméricos que codificam NS3 ou NS5
de cepas de laboratórios são apresentadas na tabela a seguir.

Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir
contra replicons de linhas celulares de HCV genótipos
1-6:

ND:

 não disponível.

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra
replicons quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados clínicos
são apresentados a seguir.

Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir
contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados
clínicos de HCV genótipos 1-6:

ND:

não disponível.

Atividade in vitro combinada

A avaliação da combinação de glecaprevir e pibrentasvir
demonstrou não haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios
de replicons do HCV genótipo 1 em cultura celular.

Resistência

Em cultura celular: substituições de aminoácidos em NS3 ou NS5A
selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de
inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.

Substituições importantes para a classe de inibidores de
protease de HCV nas posições 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em
NS3 não impactaram a atividades de glecaprevir. Substituições de
aminoácidos na posição 168 em NS3 não apresentou impacto no
genótipo 2, enquanto algumas substituições na posição 168 reduziram
a suscetibilidade ao glecaprevir em até 55 vezes (genótipos 1,3,
4), ou reduziram a suscetibilidade em gt; 100 vezes (genótipo 6).
Algumas substituições na posição 156 reduziram a suscetibilidade ao
glecaprevir (genótipos 1 a 4) em gt; vezes. Substituições na
posição de aminoácido 80 não reduziram a suscetibilidade ao
glecaprevir com exceção para Q80R no genótipo 3a, a qual reduziu a
suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.

Substituições isoladas importantes para a classe de inibidores
de NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em N5A em
genótipos 1 a 6 não impactaram a atividade de pibrentasvir.
Especificamente no genótipo 3a, A30K ou Y93H não impactou a
atividade de pibrentasvir. Algumas combinações de substituições nos
genótipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no genótipo 3a)
demonstraram reduções na suscetibilidade ao pibrentasvir.

Em estudos clínicos

Estudos em indivíduos que nunca foram tratados e
indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina
e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose

Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indivíduos tratados com
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 8, 12 ou 16
semanas nos estudos de Fase 2 e 3 apresentaram falha virológica (2
com infecção pelo genótipo 1, 2 pelo genótipo 2, 18 infectados pelo
genótipo 3).

Dentre os 2 indivíduos infectados pelo genótipo 1 que
apresentaram falha virológica, um apresentou substituições
emergentes do tratamento A156V em BS3 e Q30R/L31M/H85D em NS5A e um
apresentou Q30R/H85D (enquanto Y93N estava presente no momento
basal e após tratamento) em NS5A.

Dos 2 indivíduos com infecção pelo genótipo 2, nenhuma
substituição emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A
(o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e após
tratamento nos dois indivíduos).

Entre os 18 indivíduos com infecção pelo genótipo 3, tratados
com Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 8, 12 ou 16
semanas que apresentaram falha virológica, substituições emergentes
do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram
observadas em 11 indivíduos. A166S ou Q168R estavam presentes no
momento basal e após tratamento em 5 indivíduos. Substituições em
NS5A emergentes do tratamento M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H
foram observadas em 16 indivíduos, e 13 indivíduos apresentaram
A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e após o tratamento.

Estudos em indivíduos com ou sem cirrose que foram
previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou
NS5A

Dez dos 113 indivíduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir
(substância ativa) no estudo Magellan 1 por 12 ou 16 semanas
apresentaram falha virológica.

Dos 10 indivíduos infectados pelo HCV genótipo 1 com falha
virológica, substituições em NS3 emergentes do tratamento V36A/M,
R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indivíduos.
Cinco dos 10 indivíduos apresentaram combinações de V36M, Y56H,
R155K/T ou D268A/E em NS63 no momento basal e após o tratamento.
Todos os indivíduos infectados pelo genótipo 1 com falha virológica
apesentaram uma ou mais substituições basais em NS5A L/M28M/T/V,
Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleção de P32, H58C/D ou Y93H com
substituições adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G,
P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indivíduos no
momento da falha.

Efeitos dos polimorfismos de aminoácidos de HCV na
resposta ao tratamento

Uma análise agrupada de indivíduos que nunca foram tratados e
que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou
sofosbuvir que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir (substância
ativa) nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foi realizada para
avaliar a associação entre polimorfismos basais e resultados do
tratamento e para descrever as substituições observadas na falha
virológica.

Polimorfismos basais referentes a uma sequência de referência de
subtipo específico nas posições de aminoácidos 155, 156 e 168 em
NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 92 em NS5A foram avaliados e a um
limite de detecção de 15% por sequenciamento de próxima geração.
Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8%
(3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34)
dos indivíduos com infecção pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6,
respectivamente.

Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8%
(225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9%
(4/31) e 54,1% (20/37) dos indivíduos com infecção pelos genótipos
1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6:

Polimorfismos basais nos genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 não impactaram
o resultado do tratamento.

Genótipo 3:

Dos 309 indivíduos com infecção pelo genótipo 3 que receberam o
tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 não impactaram
o resultado do tratamento. Todos os indivíduos [100% (15/15)] com
Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indivíduos
que receberam o tratamento recomendado, 75% (15/20) com A30K em
NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indivíduos infectados pelo
genótipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento
recomendado, 100% (18/18) que apresentaram polimorfismo basal em
NS5A atingiram RVS12.

Resistência cruzada

Dados in vitro indicam que a maioria das substituições
associadas à resistência em NS5A nas posições de aminoácidos 24,
28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resistência ao ombitasvir,
daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram
suscetíveis ao pibrentasvir.

Glecaprevir foi totalmente ativo contra substituições associadas
à resistência em NS5A, enquanto pibrentasvir foi totalmente ativo
contra substituições associadas à resistência em NS3. Os dois
ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra
substituições associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos
e não nucleotídeos de NS5B.

No estudo Magellan-1, indivíduos que falharam à terapia anterior
com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com
Pibrentasvir + Glecaprevir (substância ativa) por 12 ou 16 semanas.
As sequências basais foram analisadas por sequenciamento de próxima
geração com limite de detecção de 15%. Uma ou mais das
substituições a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos
indivíduos com infecção pelo genótipo 1: K24Q/R (n=4),
L/M228A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=9), L31I/M/V (n=14),
H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).

Dos 23 indivíduos previamente tratados com (peg)interferon que
nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12
semanas do tratamento, 2 indivíduos apresentaram polimorfismos em
NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indivíduos
atingiram RVS12.

Dentre os 32 indivíduos previamente tratados com inibidores de
NS5A (com ou sem experiência prévia com (peg)interferon) que
receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100%
(1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indivíduos com
polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou
sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.

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