Kolevas

• Hipercolesterolemia (aumento da quantidade de colesterol no
  sangue) isolada.
•  Hipercolesterolemia associada à hipertrigiceridemia
  (aumento dos níveis sanguíneos de outro tipo de gordura).
• Hipercolesterolemia associada à redução dos níveis sanguíneos
  de HDL (tipo de colesterol).
• Hipercolesterolemia associada à hipertrigiceridemia e associado
  também a redução dos níveis sanguíneos de HDL.

Inclusive hipercolesterolemias de transmissão genética/familiar
(familiar homozigótica, disbetalipoproteinemia, etc), quando a
resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem
inadequadas.

Kolevas é indicado para prevenção secundária (aquela que é
instituída depois de um evento para evitar que ele ocorra
novamente) de síndrome coronária aguda (doença em que o músculo
cardíaco recebe menor fluxo de sangue). Kolevas também pode ser
usado para prevenção de complicações cardiovasculares (vasos
sanguíneos e coração) em pacientes sem doença cardiovascular ou
dislipidemia preexistente, mas com múltiplos fatores de risco
(tabagismo, hipertensão, diabetes, HDL baixo ou história familiar
de doença cardíaca precoce). Kolevas é indicado para o tratamento
de pacientes com doença cardíaca (do coração) e coronariana (dos
vasos do coração) para reduzir o risco de complicações como:
infarto do miocárdio não fatal, de acidente vascular cerebral
(derrame) fatal e não fatal, de procedimentos de revascularização
(para desobstrução das artérias), de hospitalização por
insuficiência cardíaca congestiva (doença em que o músculo cardíaco
não consegue bombear o sangue para o corpo) e de angina (dor no
peito devido a problemas no coração e seus vasos).

Como o Kolevas funciona?

Kolevas age reduzindo a quantidade de colesterol (gordura) total
no sangue diminuindo os níveis das frações prejudiciais (LDL-C,
apolipoproteína B, VLDL-C, triglicérides) e aumentando os níveis
sanguíneos do colesterol benéfico (HDL-C). A ação da atorvastatina
cálcica se dá pela inibição de produção de colesterol pelo fígado,
e aumento da absorção e destruição de frações prejudiciais (LDL) do
colesterol.

Contraindicação do Kolevas

Kolevas é contraindicado a pacientes que apresentam
hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; doença
hepática (do fígado) ativa ou elevações persistentes inesperadas
das transaminases séricas (enzimas do fígado), excedendo em 3 vezes
o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação
(amamentação) ou a mulheres em idade fértil que não estejam
utilizando medidas contraceptivas (para evitar gravidez) eficazes.
Kolevas deve ser administrado a adolescentes e mulheres em idade
fértil somente quando a gravidez for altamente improvável e desde
que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao
feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10
anos de idade. Kolevas não deve ser utilizado por mulheres grávidas
ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como usar o Kolevas

Kolevas deve ser usado após a prescrição médica.

Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de
Kolevas, os efeitos aparecem após 2 a 4 semanas, portanto os exames
para avaliação do resultado do ajuste da dosagem devem ser feitas
após esse período.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Posologia do Kolevas

A dose pode variar de 10 a 80 mg em dose única diária, usada a
qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

As doses iniciais e de manutenção devem ser individualizadas de
acordo com os níveis iniciais do colesterol sanguíneo, a meta do
tratamento e a resposta do paciente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da
função dos rins) 

A insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações
plasmáticas (sanguíneas) de atorvastatina cálcica. Portanto, o
ajuste de dose não é necessário.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a
população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do
objetivo do tratamento de lípides (gorduras do sangue).

Uso combinado com outros medicamentos

Quando a coadministração de atorvastatina cálcica e
ciclosporina, telaprevir ou tipranavir/ritonavir é necessária, a
dose de atorvastatina cálcica não deve exceder 10 mg.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.  Não interrompa
o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Kolevas?

Caso você esqueça-se de tomar uma dose de Kolevas no horário
estabelecido pelo seu médico, tome-a assim que lembrar. Não tome
Kolevas se fizer mais de 12 horas que você esqueceu-se de tomar a
sua última dose.

Espere e tome a dose seguinte no horário habitual. Não tome 2
doses de Kolevas ao mesmo tempo. O esquecimento de dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Kolevas

Sempre avise o seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova.

Recomenda-se que testes de função do fígado sejam feitas antes
do início do tratamento e periodicamente.

Kolevas deve ser usado com cuidado em pacientes com maior risco
de alterações da função do fígado (por exemplo, uso abusivo de
bebidas alcoólicas, portadores de doenças hepáticas).

Pacientes com AVC hemorrágico (tipo de derrame cerebral) prévio
parecem apresentar um risco maior para apresentarem um novo AVC
hemorrágico.

Relate imediatamente ao seu médico se surgirem inesperadamente
dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular,
particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre.

Há raros casos de rabdomiólise (destruição de células
musculares) acompanhada de alteração da função dos rins
(insuficiência renal aguda) relatados em usuários de medicações da
classe de Kolevas. Por isso em situações em que os riscos de
rabdomiólise aumentarem (infecção aguda grave, hipotensão – pressão
baixa, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios
metabólicos, endócrinos e eletrolíticos e convulsões não
controladas) recomenda-se a interrupção temporária de Kolevas.

Reações Adversas do Kolevas

A atorvastatina cálcica é geralmente bem tolerada. As reações
adversas foram geralmente de natureza leve e transitória.

Os efeitos adversos mais frequentes (reação comum –
ocorre em 1% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)
que podem ser associados ao tratamento com atorvastatina cálcica
são:

• Nasofaringite (resfriado comum).
• Hiperglicemia (aumento de glicose do sangue).
• Dor faringolaríngea (de garganta).
• Epistaxe (sangramento nasal).
• Náusea (enjoo).
• Diarreia.
• Dispepsia (má digestão).
• Flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos).
• Artralgia (dor nas articulações).
• Dor nas extremidades.
• Dor musculoesquelética (músculos e ossos).
• Espasmos musculares (contrações involuntárias).
• Mialgia (dor muscular).
• Edema articular (inchaço da articulação).
• Alterações nas funções hepáticas (do fígado).
• Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea (CPK – enzima
  que aumenta quando há lesão muscular).

Efeitos adicionais relatados nos estudos
placebo-controlados

• Pesadelo.
• Visão turva.
• Tinido (zumbido no ouvido).
• Desconforto abdominal.
• Eructação (liberação de gases pela boca).
• Hepatite (inflamação do fígado) e colestase (parada ou
  dificuldade da eliminação da bile).
• Urticária (alergia da pele).
• Fadiga muscular (cansaço do músculo).
• Cervicalgia (dor na região cervical).
• Mal-estar.
• Febre.
• Presença de células brancas positivas na urina.

Em pacientes pediátrico (idade entre 10 e 17
anos)

Infecções.

Efeitos adicionais na experiência
pós-comercialização

• Trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do
  sangue: plaquetas).
• Reações alérgicas (incluindo anafilaxia – reação alérgica
  grave).
• Ruptura do tendão.
• Aumento de peso.
• Hipoestesia (perda ou diminuição da sensibilidade).
• Amnésia.
• Tontura.
• Disgeusia (paladar alterado).
• Pancreatite (inflamação no pâncreas).
• Síndrome de Stevens-Johnson.
• Necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea em que a camada
  superficial da pele se solta em laminas).
• Angioedema (inchaço).
• Eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da
  pele).
• Erupção cutânea bolhosa (erupções em forma de bolha na
  pele).
• Rabdomiólise (danos na musculatura esquelética com liberação de
  componentes celulares na circulação).
• Miopatia necrosante autoimune (doença muscular).
• Miosite (inflamação dos músculos).
• Dor nas costas.
• Dor no peito.
• Edema periférico (inchaço nas extremidades).
• Fadiga (cansaço).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Kolevas

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar
Máquinas

Não há evidências de que atorvastatina cálcica possa afetar a
habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso em Crianças

Kolevas 10 mg e 20 mg está indicado para o tratamento de
hipercolesterolemia em pacientes acima de 10 anos de idade. As
adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos
(para evitar gravidez) apropriados enquanto estiverem em tratamento
com atorvastatina cálcica.

Gravidez

Kolevas é contraindicado durante a gravidez. Não se sabe se
Kolevas é excretado no leite materno, devido aos riscos potenciais
para os lactentes (bebês que mamam leite materno), mulheres
utilizando Kolevas não devem amamentar.

Composição do Kolevas

Apresentação 

Comprimidos revestidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg em
embalagens contendo 20, 30, 40, 60, 90*,100**, 300*, 450* ou 500*
comprimidos revestidos.

* Embalagem Hospitalar.
** Embalagem Fracionável.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Uso oral.

10 mg e 20 mg

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos de
idade.

40 mg e 80 mg

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de 10 mg contém

Cada comprimido revestido de 20 mg contém

Cada comprimido revestido de 40 mg contém

Cada comprimido revestido de 80 mg contém

Excipientes:

Celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona,
dióxido de silício, butil-hidroxitolueno, estearilfumarato de
sódio, hipromelose + macrogol, álcool polivinílico, dióxido de
titânio, talco, lecitina de soja e goma xantana.

Superdosagem do Kolevas

Não há tratamento específico para superdosagem com Kolevas.

No caso de superdosagem, o paciente deve receber tratamento
sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a
necessidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Kolevas

Siga estritamente as orientações do seu médico. Medicamentos que
reduzem a quantidade de lípides (gordura) no sangue agem no
metabolismo (transformação) dos lípides no fígado, raramente isso
pode levar a alteração dos níveis de enzimas hepáticas (substâncias
produzidas pelo fígado) na corrente sanguínea, que voltam ao normal
com diminuição ou retirada do tratamento.

Miopatia (dor ou fraqueza muscular) devido à lesão dos músculos
(diagnosticada através do aumento dos valores da substância CPK no
sangue) pode ocorrer em pacientes que usam Kolevas, sendo mais
frequentes naqueles que usam também ciclosporina, fibratos,
eritromicina, niacina ou antifúngicos azólicos. Avise imediatamente
o seu médico caso você faça uso de alguma dessas medicações.

A administração concomitante de Kolevas com medicamentos
inibidores do CYP 3A4 ou indutores do CYP 3A4 (sistemas de quebra
de vários medicamentos) (por ex., ciclosporina,
eritromicina/claritromicina, inibidores da protease, cloridrato de
diltiazem, cimetidina, itraconazol, suco de grapefruit,
efavirenz, rifampicina) pode alterar a quantidade de atorvastatina
no sangue.

São conhecidas outras interações medicamentosas, avise
seu médico se você fizer uso de:

• Antiácidos.
• Colestipol.
• Digoxina.
• Azitromicina.
• Contraceptivos orais (pílulas).
• Varfarina.
• Ácido fusídico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Kolevas

Suco de grapefruit

Contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode
aumentar as concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), especialmente com consumo excessivo de suco de
grapefruit (gt; 1,2 litros por dia).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Ação da Substância Kolevas

Resultados de Eficácia

Aterosclerose

No estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia
Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 80mg e da pravastatina 40mg na
aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular
(USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial
coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal
e após 18 meses. No grupo tratado com a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) (n=253), a mudança média percentual observada no
volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando
comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) no grupo da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e, +2,7% (p=0,001) no
grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da
pravastatina, os efeitos da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) foram estatisticamente significantes (p=0,02).

No grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o LDL-C
foi reduzido para uma média de 2,04mmol/L ± 0,8 (78,9mg/dL ± 30)
quando comparado ao período basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ±
28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média
de 2,85mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) quando comparado ao período
basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ± 26) (p lt; 0,0001). A
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também reduziu
significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%,
plt;0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: – 6,8%,
plt;0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina:
-22,0%, plt;0,0001). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS).

Houve uma redução média de 36,4% na proteína reativa C (CRP) no
grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), comparado com
uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (plt;0,0001). O perfil
de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi
comparável.

AVC recorrente

No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis
de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 80mg diários ou placebo sobre o AVC
foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque
isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem
histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60%
homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de 63 anos) e tinham
um baseline médio de 133mg/dL (3,4mmol/L). O LDL-C médio foi de
73mg/dL (1,9mmol/L) durante o tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) e 129mg/dL (3,3mmol/L) durante o tratamento com
placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduziu o risco
de endpoint primário de AVC fatal e não fatal em 15%
[hazard ratio (HR)] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC
95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado
com o placebo. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg
reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos
principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento
de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; plt;0,001), e procedimentos de
revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; plt;0,001).

Em uma análise post-hoc, a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) 80mg reduziu a incidência de AVC isquêmico
(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a
incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%,
p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal
foi similar entre os grupos (17 de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) vs. 18 de placebo). A redução do risco de
eventos cardiovasculares com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto
nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e
apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi
muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 311 de placebo) e
poucos eventos de DAC (123 de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos
grupos de tratamento (216 de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos
e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de
tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes
Pediátricos

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de
uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades
variando entre 10 a 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia
grave, foram randomizados para Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) (n=140) ou placebo (n=47) por 26 semanas e em seguida todos
receberam Atorvastatina Cálcica (substância ativa) durante 26
semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal
de LDL-C ≥ 190mg/dL ou; um valor basal de LDL-C ≥ 160mg/dL e
histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar
heterozigótica ou doença cardiovascular prematura documentada em
parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C
foi de 218,6/dL (variando entre 138,5 e 385,0mg/dL) no grupo da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) comparado a 230,0mg/dL
(variando entre 160,0 e 324,5mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (uma vez ao dia) foi de
10 para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20mg se o nível de
LDL-C fosse gt; 130mg/dL. O número de pacientes tratados com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) que necessitaram de
aumento de dose para 20mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega
foi de 78 (55,7%). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C,
triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Tabela 1 – Efeitos da redução de lipídeos da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em meninos e meninas
adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou
hipercolesterolemia grave (Mudança percentual media desde o valor
basal ao endpoint na população com intenção de
tratamento)

CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade,
HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7mg/dL (variando
entre 70,0 e 242,0mg/dL) no grupo da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) em comparação a 228,5mg/dL (variando entre 152,0
e 385,0mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase
duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer
efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração
na duração do ciclo menstrual em meninas. A Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) não foi avaliada em estudos clínicos controlados
envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de
idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20mg não foram
avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A
eficácia de longo prazo da terapia com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) durante a infância para a redução da morbidade e
mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não
familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e
IIb)

A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) cálcica é de 10mg ou 20mg uma vez ao
dia. Pacientes que precisam de uma grande redução no LDL-C (mais do
que 45%) podem ser iniciados com 40mg uma vez ao dia. A taxa de
dosagem dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
de cálcio é de 10mg a 80mg uma vez ao dia. Os comprimidos de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica podem ser
administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem
alimento. A dose inicial de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica deve ser individualizada de acordo com as
características do paciente assim como o objetivo da terapia e
resposta (vide guias NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na
titulação dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) de cálcio, os níveis de lipídeo devem ser analisados dentro
de 2 a 4 semanas e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade
do paciente.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT, LDL-C,
VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com
hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é
observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre
normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes
com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados,
dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi administrada uma vez
ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo
B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes
com hipercolesterolemia primária foram obtidos os
seguintes resultados para placebo (n=21), Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 10mg (n=22), 20mg (n=20), 40mg (n=21) e
80mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%.
LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%,
-50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%,
9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e
IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as
mudanças percentuais médias (25o e 75o percentil) do valor basal de
HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10, 20, 40 e
80mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0
e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e
15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados
demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT,
LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV)

A resposta à utilização de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em
vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes
tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o valor
basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre
267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de
triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir
do valor basal

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo
III)

Resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes
(genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia
(Fredrickson tipo III).

Tabela 2 – Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes
com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) em pacientes com hipercolesterolemia
familiar homozigótica é de 10mg a 80mg diariamente. Os comprimidos
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica devem ser
usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes
(por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais tratamentos
não estão disponíveis.

Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades
variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar
homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80mg de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa). A média de redução do LDL-C no estudo
foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média
de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4
pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Síndrome Isquêmica Aguda

No estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da
Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como
estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia
com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em eventos isquêmicos
e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086
pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou
infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q).

Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais,
incluindo dieta alimentar mais Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg ou placebo, administrado diariamente, por um período
médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT,
HDL-C e triglicérides foram 72mg/dL; 147mg/dL; 48mg/dL e 139mg/dL,
respectivamente, no grupo tratado com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), e 135mg/dL; 217mg/dL; 46mg/dL e 187mg/dL,
respectivamente, no grupo utilizando placebo. A Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) reduziu significantemente o risco de
morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de
re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas
de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu o risco de
morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os
valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e
eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não
transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina
instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ≤ 65
anos e gt; 65 anos.

Figura 1 – Tempo até o primeiro evento isquêmico ou
morte

Prevenção de Complicações Cardiovasculares

No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) na doença coronária fatal e não fatal foi
avaliada em 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade
(média de idade de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio
e com níveis de triglicérides lt; 6,5mmol/L (251mg/dL). Além disso,
apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares
(CV): sexo masculino, idade gt; 55 anos, tabagismo, diabetes,
história de cardiopatia congênita em um parente de primeiro grau,
CT:HDL gt; 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular
esquerda, acidente vascular cerebral prévio, anormalidade
específica em ECG, proteinúria/albuminúria.

Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram
tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA lt; 140/90mmHg
para não diabéticos e lt; 130/80mmHg para diabéticos) e alocados
para receber Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia (n =
5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do
tratamento com a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em
comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma
análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi
encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao
invés de 5 anos, como originalmente planejado. Além disso, a
pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes
designados para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e placebo.
Essas alterações persistiram durante todo o período de
tratamento.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu os
índices relacionados aos seguintes eventos:

^a Doença coronária.
^b Infarto do miocárdio.
* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o
nível de significância predefinido (p=0,01), foi observada uma
tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram
reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma
tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito
da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na doença
cardiovascular fatal ou não fatal foi avaliada em 2.838 pacientes
com diabetes tipo 2, com idade entre 40 a 75 anos, sem história
prévia de doença cardiovascular e com LDL ≤ 4,14mmol/L (160mg/dL) e
triglicérides ≤ 6,78mmol/L (600mg/dL). Além disso, todos os
pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de
risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo, retinoplastia,
microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
placebo-controlado, os pacientes foram tratados com Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 10mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com
placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) sobre o endpoint primário preencheu as
regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o
CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.

O efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na
redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte:

IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do
miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto do
miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal
percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do
paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de base. Uma
redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo
comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma
significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência
geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar
entre os grupos sob tratamento.

Prevenção Secundária de Eventos
Cardiovasculares

No estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como
Treating to New Targets (TNT), o efeito de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. Atorvastatina
cálcica 10mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi
avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de
sexo masculino, 38% ≥ 65 anos de idade) com doença cardíaca
coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de
LDL-C lt; 130mg/dL após completarem o período de introdução de 8
semanas com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica
10mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para
receber 10mg/dia ou 80mg/dia de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos.
O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência
de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes:
óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto
do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente
vascular cerebral fatal e não fatal.

Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e
colesterol não HDL e HDL na semana 12 foram de 73mg/dL, 145mg/dL,
128mg/dL, 98mg/dL e 47mg/dL, respectivamente, durante o tratamento
com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica e
99mg/dL, 177mg/dL, 152mg/dL, 129mg/dL e 48mg/dL, respectivamente,
durante o tratamento com 10mg de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica. O tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de
eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos no grupo
recebendo 80mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10mg/dia) com
uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%,
razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p=0,0002 (vide
Figura 2 e Tabela 4). A redução global do risco foi consistente
independentemente da idade (lt; 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura 2 – Efeito de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 80mg/dia vs. 10mg/dia no Tempo até a Ocorrência de
Eventos Cardíacos Importantes (TNT)

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduz
significantemente o risco dos seguintes:

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no
Estudo TNT

^a Atorvastatina 80mg: Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) 10mg.
^b Componente de outros endpoints
secundários.
* Principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido
doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada
cardíaca ressucitada e AVC fatal e não fatal.
* Endpoints secundários não incluídos no endpoint
primário
HR = hazard ratio; IC=intervalo de confiança; IM=infarto do
miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; CABG – bypass da
artéria coronária.
Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não
foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de
eficácia, o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do
miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de
acidente vascular cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a
taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa
de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os
endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia reduziu
significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e
hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a
taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com
hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com
história anterior de ICC.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de
tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282 (5,6%)
no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia vs. 284
(5,7%) no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg/dia
por todas as causas (Tabela 4). A proporção de pacientes com óbito
cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC
e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo
recebendo tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 10mg. A proporção de indivíduos com
óbito não cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo
tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica
80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 10mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da
Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental
Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering
Study (IDEAL), o tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 80mg/dia foi comparado ao tratamento com
sinvastatina 20mg/dia a 40mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80
anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser
atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na
maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade
média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de
121,5mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo
terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado,
aberto, com endpoint cego (PROBE) sem período de
introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração
mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total,
triglicérides e colesterol HDL e não HDL na Semana 12 eram de
78mg/dL, 145mg/dL, 115mg/dL, 45mg/dL e 100mg/dL, respectivamente,
durante o tratamento com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica e 105mg/dL, 179mg/dL, 142mg/dL, 47mg/dL e 132mg/dL,
respectivamente, durante o tratamento com 20mg a 40mg de
sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de
tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de
primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana
fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca
ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo
recebendo sinvastatina 20mg a 40mg/dia, razão de risco 0,89, IC de
95% (0,78-1,01), p=0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos
de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366
(8,2%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina
20mg/dia a 40mg/dia. A proporção de pacientes com óbito
cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos
recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg e
sinvastatina 20mg a 40mg.

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Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um agente
de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA
redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em
mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na
biossíntese do colesterol.

A fórmula empírica de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é
1209,42.

A sua fórmula estrutural é:

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um pó
cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em
soluções aquosas de pH 4 e abaixo. Ele é muito pouco solúvel em
água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo;
ligeiramente solúvel em etanol; e livremente solúvel em
metanol.

Mecanismo de Ação

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um inibidor
seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da
velocidade que converte HMG-Co-A a mevalonato, um precursor de
esteróis, incluindo o colesterol. Em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas
não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT (colesterol
total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B
(apolipoproteína B). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os
TG (triglicérides) e produz aumentos variáveis no HDL-C
(lipoproteínas de alta densidade).

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) diminui os níveis
plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da
HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o
número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula,
aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz a produção e o
número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e
prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma
alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes.
O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não
responde normalmente à medicação de redução lipídica.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e alguns de seus
metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal
sítio de ação da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é o
fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e
clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada
à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A
individualização da dose do medicamento deve ser baseada na
resposta terapêutica.

Em um estudo dose-resposta, a Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) (10mg – 80mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30%
– 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% –
33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares
de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes
com diabetes melito não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B,
triglicérides e não HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com
disbetalipoproteinemia, reduz a lipoproteína de densidade
intermediária-colesterol (IDL-C). Em pacientes com
hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24
estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor
basal no HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (10mg
– 80mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além
disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa
relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C,
variando de -29% para -44% e -37% para – 55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas — Farmacocinética e
Metabolismo

Absorção

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é rapidamente
absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas
máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção
e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em comprimidos apresenta
biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A
biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a
disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA
redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade
sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa
gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira
passagem.Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção
do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como
observado através da C_máx e da AUC, a redução no LDL-C é
semelhante se a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) for
administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) são mais baixas
(aproximadamente 30% para C_máx e AUC) após a
administração do medicamento à noite, quando comparada à
administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma
independente da hora em que o fármaco é administrado.

Distribuição

O volume médio de distribuição da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) é de aproximadamente 381 litros. A Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) apresenta uma taxa de ligação às
proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção
glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica
baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue
(eritrócitos).

Metabolismo

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é amplamente
metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários
produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos
metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é
equivalente àquela observada com a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa). Aproximadamente 70% da atividade inibitória
circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos
ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do
metabolismo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pelo
citocromo hepático P450 3A4, conforme o aumento das concentrações
plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em humanos
após coadministração com eritromicina, um inibidor conhecido desta
isoenzima.

Estudos in vitro também indicaram que a Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) é um inibidor fraco do citocromo P450
3A4. A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas
concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto
predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é
improvável que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) altere
significantemente a farmacocinética de outros substratos do
citocromo P450 3A4. Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre
posteriormente glicuronidação.

Excreção

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e seus metabólitos
são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático
e/ou extra-hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer
recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática
média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da
atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas,
devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma
dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é recuperada na
urina após administração oral.

Populações Especiais

Idosos

As concentrações plasmáticas da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40%
para C_máx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios
(65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo
ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao
alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de
Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education
Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65
anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de
75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes
idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou
alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças

Não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população
pediátrica.

Sexo

As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) em mulheres são diferentes das observadas nos
homens (aproximadamente 20% mais altas para C_máx e 10%
mais baixas para AUC). Entretanto, não houve diferenças
clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e
mulheres.

Insuficiência renal

Disfunção renal não apresenta influência nas concentrações
plasmáticas ou no efeito da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de
dose em pacientes com disfunção renal.

Hemodiálise

Apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com
insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a
hemodiálise aumente significativamente o clearance da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa), uma vez que este fármaco
se liga amplamente às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) aumentam acentuadamente (aproximadamente 16
vezes na C_máx e 11 vezes na AUC) em pacientes com
hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh).

Interações medicamentosas

O efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa), bem como o efeito da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sobre a farmacocinética de
medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6.

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) devido coadministração de
medicamentos

 ^amp; Alteração do número de “vezes” =
alteração da razão [(I-B)/B], onde I = valor
da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da
farmacocinética durante o período basal.
^# Vide itens Cuidados e Orientações e Interações
Medicamentosas, para significância clínica.
* Aumentos elevados na AUC (até 1,5 vezes) e/ou C_máx
(até 0,71 vez) foram relatados com o consumo excessivo de suco de
Grapefruit (≥ 750mL – 1,2 litro/dia).
** Amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.
^† Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina,
é recomendada a coadministração simultânea de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com rifampicina, visto que o atraso na
administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) após
administração de rifampicina foi associada a uma redução
significativa das concentrações plasmáticas de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa).
^‡ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a
dose usada clinicamente. O aumento da exposição à Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) quando usada clinicamente provavelmente
seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela
deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) na farmacocinética de medicamentos
coadministrados

^amp; Alteração = razão de alteração [(I-B)/B],
onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B
= valor da farmacocinética durante a fase basal.
^# Vide item Interações Medicamentosas, para
significância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da
Fertilidade

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não se mostrou
carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior,
em/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para
humanos (80mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de
AUC_(0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com
camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e
de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na
dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em/kg de peso
corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A
exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na
AUC_(0-24).

Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe
induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125
vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em/kg
de peso corpóreo.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não demonstrou
potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro,
com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo.
Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella
typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in
vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT)
forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não
produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no
ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e
se apresentou negativa no teste in vivo de mouse
micronucleus.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em
ratos machos que receberam doses de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) de até 175mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam
doses de até 225mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes
superiores, em/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para
humanos. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não causou
efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmen, ou na
histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de
10mg/kg, 40mg/kg ou 120mg/kg por 2 anos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Cuidados de Armazenamento do Kolevas

Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e
manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimido revestido na cor branca, oblongo, biconvexo e
monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Kolevas

Registro M.S. nº. 1.0235.0996

Farm. Resp.:

Dra. Telma Elaine Spina
CRF – SP nº 22.234

EMS S/A.

Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, s/n°, Km 08
Chácara Assay – Hortolândia – SP – CEP 13186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Kolevas, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.