Kisqali Bula

Kisqali

Como o Kisqali funciona?


Os comprimidos revestidos de Kisqali 200 mg contêm o ingrediente
ativo ribociclibe, que pertence ao grupo de medicamentos chamados
inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK).

Kisqali funciona bloqueando as proteínas chamadas quinases
dependentes de ciclinas 4 e 6, que regulam o crescimento e a
divisão das células. O bloqueio dessas proteínas pode desacelerar o
crescimento de células cancerosas e retardar a progressão do
câncer.

Caso tenha alguma dúvida sobre como Kisqali funciona ou por que
este medicamento foi prescrito a você, entre em contato com seu
médico ou farmacêutico.

Contraindicação do Kisqali

Em caso de alergia a ribociclibe, amendoim, soja ou a qualquer
outro ingrediente deste medicamento.

Caso acredite que possa ter alergia, converse com seu
médico.

Como usar o Kisqali

Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu
médico ou farmacêutico. O seu médico ou farmacêutico irá lhe dizer
exatamente quantos comprimidos tomar e em quais dias. Pergunte ao
seu médico ou farmacêutico se você tiver dúvidas. Não altere a dose
de Kisqali ou o esquema posológico sem consultar o seu médico.

Não exceda a dose recomendada pelo seu médico.

Qual quantidade de Kisqali tomar

  • A dose inicial recomendada de Kisqali é 600 mg (3 comprimidos
    de 200 mg) uma vez por dia. O seu médico irá lhe dizer exatamente
    quantos comprimidos de Kisqali tomar; em certas situações o seu
    médico pode indicar uma dose mais baixa de Kisqali, por exemplo 400
    mg (2 comprimidos de 200 mg) uma vez por dia ou 200 mg (1
    comprimido de 200 mg) uma vez por dia.
  • Um ciclo de tratamento dura 28 dias. Tome Kisqali uma vez por
    dia somente nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.
  • Você não deve tomar Kisqali nos dias 22 a 28 de cada
    ciclo.
  • O seu médico irá dizer-lhe a dose do outro medicamento
    (inibidor de aromatase) que você deve tomar em combinação com
    Kisqali e quando deve tomá-la.

É muito importante que você siga as instruções do seu médico. Se
você tiver alguma reação adversa, o seu médico poderá pedir-lhe
para mudar para uma dose mais baixa, parar temporariamente de tomar
Kisqali ou interromper permanentemente o tratamento com
Kisqali.

Quando tomar Kisqali

Tomar Kisqali uma vez ao dia na mesma hora todos os dias sempre
à mesma hora do dia, de preferência pela manhã. Isto irá ajudá-lo a
lembrar quando tomar o medicamento.

Como tomar Kisqali

Os comprimidos de Kisqali devem ser engolidos inteiros (os
comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes
de engolir). Não tome qualquer comprimido que esteja quebrado,
rachado ou de alguma forma não intacta.

Por quanto tempo tomar Kisqali

Tome Kisqali uma vez por dia nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28
dias. Continue tomando Kisqali durante o tempo que seu médico
indicar.

Este é um tratamento de longo prazo, que pode durar meses ou
anos. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para
verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Kisqali com alimentos e bebidas

Você deve tomar Kisqali todos os dias no mesmo horário, de
preferência pela manhã. Você pode tomar com ou sem alimentos.

Se você parar de tomar Kisqali

Parar o seu tratamento com Kisqali pode causar piora da sua
condição. Não pare de tomar Kisqali a menos que seu médico lhe
aconselhe a parar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste
medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Kisqali?


Se você vomitar após tomar a dose ou esquecer uma dose, pule a
dose perdida naquele dia. Tome a dose seguinte no horário
habitual.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida /
perdida. Em vez disso, espere até chegar a hora da próxima dose e,
então, tome a dose habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Kisqali

Fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Kisqali.

Se alguma das situações seguintes se aplicar a você,
converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar
Kisqali:

  • Se você tiver febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido
    a infecções (sinais de um nível baixo de glóbulos brancos).
  • Se você tiver problemas no fígado ou caso já tenha tido algum
    tipo de doença no fígado.
  • Se você tiver ou tenha tido distúrbios cardíacos ou alterações
    do ritmo cardíaco, tais como batimentos cardíacos irregulares,
    incluindo uma condição chamada síndrome do prolongamento
    QT (prolongamento do intervalo QT) ou níveis baixos de
    potássio, magnésio, cálcio ou fósforo no sangue.

Monitoramento durante seu tratamento com
Kisqali

Você deve fazer exames de sangue regularmente antes e durante o
tratamento com Kisqali para monitorar a função do fígado e a
quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos
vermelhos e plaquetas) e eletrólitos (sais de sangue, incluindo
potássio, cálcio, magnésio e fosfato) em seu corpo. A atividade
elétrica do coração também será monitorada antes e durante o
tratamento com Kisqali com um exame chamado eletrocardiograma
(ECG). Se necessário, o seu médico pode decidir interromper ou
reduzir temporariamente a sua dose de Kisqali para permitir que os
níveis de função do fígado, células sanguíneas, eletrólitos ou a
atividade do coração se recuperem. O seu médico também pode decidir
interromper o tratamento com Kisqali permanentemente.

Kisqali contém lecitina de soja

Se você é alérgico a amendoim ou soja, não utilize este
medicamento.

Dirigir e operar máquinas

O tratamento com Kisqali pode causar cansaço (fadiga). Você
deve, portanto, ser cauteloso ao dirigir ou operar máquinas durante
o seu tratamento com Kisqali.

Reações Adversas do Kisqali

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves.

Informe imediatamente o seu médico se você tiver algum
dos seguintes sintomas durante o tratamento com
Kisqali:

Muito comuns (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada
10 pessoas)

Febre, arrepios, fraqueza e infecções frequentes com sintomas
como dor de garganta ou úlceras na boca (feridas) (sinais de um
nível baixo de diferentes tipos de células sanguíneas).

Informe imediatamente o seu médico se sentir novos
sintomas ou se estes se agravarem.

Muito comuns (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada
10 pessoas)

Cansaço, pele amarela ou amarelamento do branco dos olhos,
náuseas ou vômitos, perda de apetite, dor no lado superior direito
da barriga (abdômen), urina escura ou castanha, hemorragia ou
hematomas mais fáceis do que o normal (estes podem ser sinais de um
problema no fígado). Informe imediatamente o seu médico se sentir
novos sintomas ou se estes se agravarem.

Comum (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada 10
pessoas)

Dor no peito ou desconforto, alterações no ritmo cardíaco
(acelerado ou lento), palpitações, desmaio, tonturas, lábios
azulados, falta de ar, inchaço (edema) dos membros inferiores ou da
pele (estes podem ser sinais de problemas cardíacos). Informe
imediatamente o seu médico se sentir novos sintomas ou se estes se
agravarem.

O seu médico pode pedir que você tome uma dose mais
baixa, interrompa ou pare de tomar Kisqali
permanentemente.

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros eventos adversos incluem os listados abaixo. Se estes
efeitos colaterais se agravarem, informe o seu médico ou
farmacêutico.

Muito comuns (que podem afetar mais de 1 pessoa a cada
10 pessoas)

  • Cansaço, palidez (sinal potencial de um nível baixo de glóbulos
    vermelhos, anemia);
  • Micção frequente e dolorosa (sinais de uma infecção do trato
    urinário);
  • Redução do apetite;
  • Falta de ar, dificuldade em respirar;
  • Dor nas costas;
  • Náuseas (sensação de enjoo);
  • Diarreia;
  • Vômitos;
  • Constipação (prisão de ventre);
  • Aftas com inflamação das gengivas (estomatite);
  • Dor abdominal (de barriga);
  • Queda de cabelo ou cabelo mais fraco (alopecia);
  • Erupção na pele;
  • Prurido (coceira);
  • Cansaço (fadiga);
  • Fraqueza (astenia);
  • Febre (pirexia);
  • Dor de cabeça;
  • Mãos, tornozelos ou pés inchados (edema (inchaço)
    periférico);
  • Dificuldade para dormir.

Comuns (que podem afetar até 1 pessoa a cada 10
pessoas)

  • Hemorragia (sangramento) espontânea ou hematomas (sinais de
    baixo nível de plaquetas no sangue);
  • Olhos lacrimejantes;
  • Olhos secos;
  • Redução do nível de cálcio no sangue, o que às vezes pode levar
    a cãibras;
  • Nível baixo de fosfato no sangue;
  • Sangramentos nasais (do nariz);
  • Gosto estranho na boca (disgeusia);
  • Estômago virado, indigestão, azia (dispepsia);
  • Resultado anormal de exame de sangue sobre função do rim (alto
    nível de creatinina no sangue);
  • Perda de peso;
  • Vermelhidão da pele (eritema);

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Kisqali

Crianças e adolescentes

Kisqali não deve ser utilizado em crianças e adolescentes
menores de 18 anos de idade.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Você deve tomar Kisqali apenas se você já entrou na
menopausa.

O seu médico poderá pedir um teste de gravidez negativo antes de
iniciar o tratamento com Kisqali.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Composição do Kisqali

Cada comprimido contém 254,40 mg de succinato de ribociclibe
(equivalente a 200 mg de ribociclibe).

Excipientes:

núcleo do comprimido – celulose microcristalina; hipromelose;
povidona; dióxido de silício; estearato de magnésio.

Composição do revestimento:

álcool polivinílico; dióxido de titânio; óxido de ferro preto;
óxido de ferro vermelho; talco; lecitina de soja; goma xantana.

Apresentação do Kisqali


Kisqali 200 mg. Embalagens contendo 21, 42 ou 63
comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Kisqali

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, ou se alguém
acidentalmente tomar seu remédio, entre em contato com um médico ou
hospital imediatamente. Mostre a embalagem de Kisqali. Pode
ser necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Kisqali

Outros medicamentos e Kisqali

Antes de tomar Kisqali, informe o seu médico ou farmacêutico se
estiver tomando, tiver tomado recentemente ou tomar outros
medicamentos, incluindo medicamentos ou suplementos obtidos sem
receita médica, uma vez que estes podem influenciar o efeito de
Kisqali.

Isso inclui, especialmente:

  • Alguns medicamentos usados para tratar infecções fúngicas (por
    fungos), tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol ou
    posaconazol;
  • Alguns medicamentos utilizados no tratamento do HIV/AIDS, tais
    como ritonavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir,
    telaprevir e efavirenz;
  • Alguns medicamentos utilizados para tratar convulsões ou crises
    de epilepsia (antiepilépticos), tais como carbamazepina e
    fenitoína;
  • Erva de São João (também conhecido como Hypericum
    perforatum
    ) – um produto à base de plantas utilizado para
    tratar depressão e outras condições;
  • Alguns medicamentos utilizados para tratar problemas de ritmo
    cardíaco ou pressão arterial elevada tais como, amiodarona,
    disopiramida, procainamida, quinidina,sotalol e verapamil;
  • Antimaláricos (medicamentos utilizados no tratamento da
    malária) tais como cloroquina;
  • Antibióticos tais como claritromicina, telitromicina,
    moxifloxacina e rifampicina;
  • Alguns medicamentos utilizados para sedação ou anestesia, tais
    como midazolam;
  • Alguns medicamentos utilizados como antipsicóticos
    (medicamentos utilizados em algumas doenças psiquiátricas), tais
    como haloperidol;
  • Medicamentos utilizados para tratar angina (dor no peito), tais
    como bepridil;
  • Medicamentos tais como metadona, utilizados para tratamento da
    dor e dependência de opioides (drogas que atuam no sistema nervoso
    para aliviar a dor);
  • Medicamentos tais como ondansetrona intravenoso, utilizado para
    prevenir náusea e vômito causados pela quimioterapia (tratamento
    com medicamentos para o câncer);

Kisqali pode aumentar ou diminuir os níveis de outros
medicamentos no sangue. Isso inclui, especialmente:

  • Medicamentos utilizados para tratar sintomas de hiperplasia
    benigna da próstata (aumento do tamanho da próstata) tais como
    alfuzosina;
  • Antiarrítmicos (medicamentos utilizados para o tratamento ou
    prevenção das alterações do ritmo dos batimentos do coração) tais
    como amiodarona ou quinidina. Antipsicóticos tais como pimozida ou
    quetiapina;
  • Medicamentos utilizados para melhorar os níveis de gordura no
    sangue, tais como sinvastatina ou lovastatina, pitavastatina,
    pravastatina ou rosuvastatina;
  • Medicamentos utilizados para tratar o nível alto de açúcar no
    sangue (ex. diabetes), tais como metformina;
  • Medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos tais
    como digoxina;
  • Medicamentos utilizados no tratamento da hipertensão arterial
    pulmonar e da disfunção erétil (impotência sexual), tais como
    sildenafila;
  • Medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial baixa ou
    a enxaqueca, tais como ergotamina ou dihidroergotamina;
  • Alguns medicamentos utilizados no tratamento de crises
    epilépticas ou que são utilizados para sedação ou anestesia, tais
    como midazolam;
  • Medicamentos utilizados para tratar distúrbios do sono tais
    como triazolam;
  • Analgésicos tais como alfentanil e fentanil;
  • Medicamentos utilizados para o tratamento de problemas
    gastrintestinais tais como cisaprida;
  • Medicamentos utilizados para prevenir a rejeição de um
    transplante de órgãos, tais como tacrolimo, sirolimo e ciclosporina
    (também utilizados para tratar a inflamação na artrite reumatoide e
    na psoríase (doença autoimune);
  • Everolimo, utilizado para vários tipos de câncer e esclerose
    tuberosa, também utilizado para prevenir a rejeição de um
    transplante de órgão.

Certifique-se de informar o seu médico de todos os medicamentos
e suplementos, incluindo medicamentos à base de plantas
(fitoterápicos), que você esteja tomando antes de iniciar o
tratamento com Kisqali e se lhe for prescrito um novo medicamento
depois de iniciar o tratamento com Kisqali. Pergunte ao seu médico
ou farmacêutico caso não tenha certeza se o seu medicamento é um
dos medicamentos listados acima.

Você não deve comer grapefruit (toranja) ou romãs ou beber suco
de grapefruit (toranja) ou romã durante o seu tratamento com
Kisqali. Eles podem alterar o modo como Kisqali é absorvido em seu
corpo e aumentar a quantidade de Kisqali em sua corrente
sanguínea.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.

Interação Alimentícia do Kisqali

Succinato de Ribociclibe (substância ativa) pode ser
administrado com ou sem alimentos.

Ação da Substância Kisqali

Resultados de Eficácia


Segurança e eficácia clínica

Estudo CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Succinato de Ribociclibe (substância ativa) foi avaliado em um
estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo e multicêntrico, no tratamento de mulheres na pós-menopausa
com câncer de mama avançado receptor hormonal (RH) positivoe HER2
negativo, que não haviam recebido tratamento anterior para a doença
avançada, em combinação com letrozol versus letrozol
isoladamente.

No total, 668 pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1
para receber Succinato de Ribociclibe (substância ativa) 600 mg e
letrozol (n = 334) ou placebo e letrozol (n = 334), estratificados
de acordo com a presença de metástases hepáticas e/ou pulmonares
(Sim [n = 292 (44%)]) vs. Não [n = 376 (56%)]). As características
demográficas e basais foram equilibradas e comparáveis entre os
braços do estudo. Succinato de Ribociclibe (substância ativa) foi
administrado oralmente a uma dose de 600 mg por dia por 21 dias
consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, em combinação com
letrozol 2,5 mg uma vez por dia por 28 dias. As pacientes não foram
autorizadas a mudar de placebo para Succinato de Ribociclibe
(substância ativa) durante o estudo ou após progressão da
doença.

As pacientes recrutadas nesse estudo tinham, em mediana, 62 anos
de idade (de 23 a 91). 44,2% das pacientes tinham mais de 65 anos,
incluindo 69 pacientes com mais de 75 anos de idade. As pacientes
incluídas eram caucasianas (82,2%), asiáticas (7,6%), e negras
(2,5%). Todas as pacientes apresentaram um índice de desempenho na
ECOG de 0 ou 1. 43,7% das pacientes haviam recebido quimioterapia
em condição neoadjuvante ou adjuvante e 52,4% haviam recebido
tratamento anti hormonal em condição neoadjuvante ou adjuvante
antes de entrar no estudo. 34,1% das pacientes eram pacientes “de
novo”, 20,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 59,0% das
pacientes tinham doença visceral. Pacientes tratadas previamente
com terapia (neo) adjuvante com anastrozol ou letrozol
deveriam ter completado este tratamento pelo menos 12 meses antes
de serem randomizadas para o estudo.

O desfecho primário do estudo foi alcançado na análise interina
planejada, realizada após observação de 80% dos eventos previstos
de sobrevida livre de progressão (SLP) por meio do Critério de
Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), com base na
avaliação da população total pelo investigador (todos os pacientes
randomizados), e confirmado por uma avaliação radiológica central,
independente e mascarada. Os resultados de eficácia demonstraram um
aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de
progressão (SLP) em pacientes que receberam Succinato de
Ribociclibe (substância ativa) mais letrozol em comparação com
pacientes que receberam placebo mais letrozol no conjunto de
análise completo (razão de risco de 0,556 IC de 95%: 0,429, 0,720,
valor P de teste log-rank estratificado unilateral 0,00000329), com
efeito de tratamento clinicamente significante.

Os dados de estado de saúde global / qualidade de vida não
apresentaram diferenças relevantes entre o braço de Succinato de
Ribociclibe (substância ativa) mais letrozol e o braço de placebo
mais letrozol.

Uma atualização dos dados de eficácia (corte de 02 de janeiro de
2017) é fornecida nas Tabelas 1 e 2.

A SLP mediana foi de25,3 meses (IC de 95%: 23,0, 30,3) para
pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol e 16,0 meses (IC
de 95%: 13,4, 18,2) para pacientes tratadas com placebo mais
letrozol. 54,7% das pacientes que receberam ribociclibe mais
letrozol estavam livres de progressão aos 24 meses em comparação
com 35,9% no braço de placebo mais letrozol.

Não houve diferenças estatisticamente relevantes na sobrevida
global (SG) entre o braço de Succinato de Ribociclibe (substância
ativa) mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol (RR 0,746
[IC de 95% 0,517, 1,078]). Os dados de SG permanecem imaturos.

Tabela 1 Resultados de eficácia – resultados de eficácia
primária do MONALEESA-2 (SLP) com base na avaliação radiológica do
investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)

Análise atualizada (corte de 02 de janeiro de
2017)

Succinato de Ribociclibe (substância ativa) mais
letrozol
N = 334

Placebo mais letrozol
N = 334

Sobrevida livre de progressão

   

SLP Mediana [meses] (IC de 95%)

25,3 (23,0 – 30,3)

16,0 (13,4 – 18,2)

Razão de risco (IC de 95%)

0,568 (0,457 – 0,704)  

Valor Pa

9,63 × 10-8  

IC = intervalo de confiança; N =
número de pacientes;
aO valor P é obtido a partir do teste log-rank
estratificado unilateral

Figura 1 Curva de Kaplan-Meier da SLP baseada na
avaliação do investigador – MINALEESA-2 (análise completa do corte
de 02 de janeiro de 2017)

Uma série de análises de SLP de subgrupos pré-especificados foi
realizada com base em fatores prognósticos e características basais
para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Foi
observada uma redução do risco de progressão da doença ou morte em
favor do braço de ribociclibe mais letrozol em todos os subgrupos
individuais de pacientes em idade, etnia, quimioterapia adjuvante
ou neoadjuvante prévia ou terapias hormonais, envolvimento hepático
e/ou pulmonar e doença metastática exclusivamente óssea. Isto foi
evidente em pacientes com metástase hepática e/ou pulmonar (RR de
0,561 [IC de 95%: 0,424, 0,743], com mediana de sobrevida livre de
progressão [mSLP] de 24,8 meses para ribociclibe mais letrozol
versus 13,4 meses para letrozol em monoterapia) ou sem
metástases hepáticas/pulmonares (RR de 0,597 [IC de 95%: 0,426,
0,837], com mSLP de 27,6 meses versus 18,2 meses).

Os resultados atualizados para a resposta global e as taxas de
benefício clínico são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (TRG,
TBC) com base na avaliação do investigador (corte de 02 de janeiro
de 2017)

a TRG: Taxa de resposta global = proporção de
pacientes com resposta completa + resposta parcial
b TBC: Taxa de benefício clínico = proporção de
pacientes com resposta completa + resposta parcial (+
doença estável ou resposta incompleta / doença não progressiva ≥24
semanas)
c Valores P são obtidos a partir do teste qui-quadrado
unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel

Referências Bibliográficas

Hortobagyi GN et al.
Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast
Cancer. N Engl J
Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.
Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (corte de 02 de janeiro de
2017) – Data on file
Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line
ribociclib + letrozole in hormone receptorpositive
(HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin
Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1038)

Características Farmacológicas


Grupo farmacoterapêutico – inibidores da proteína quinase.
Código ATC – L01XE42

Farmacologia de segurança

Estudos de segurança cardíaca in vivo em cães
demonstraram prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose
e a concentração a uma exposição que seria esperada ser alcançada
em pacientes que seguem a dose recomendada de 600 mg. Existe também
potencial para induzir incidências de contrações ventriculares
prematuras (CVP) em exposições elevadas (aproximadamente 5 vezes a
Cmáx clínica antecipada).

Toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida (esquema de 3 semanas em
tratamento / 1 semana sem tratamento) de até 27 semanas de duração
em ratos e até 39 semanas de duração em cães revelaram o sistema
hepatobiliar (alterações proliferativas, colestase, cálculos da
vesícula biliar semelhantes a areia e bile espessada) como o
principal órgão-alvo primário da toxicidade do ribociclibe. Os
órgãos alvo associados à ação farmacológica do ribociclibe em
estudos de dose repetida incluem medula óssea (hipocelularidade),
sistema linfoide (depleção linfoide), mucosa intestinal (atrofia),
pele (atrofia), osso (diminuição da formação óssea), rim
(degeneração e regeneração concomitante das células epiteliais
tubulares) e testículos (atrofia). Além das alterações atróficas
observadas nos testículos, que mostraram uma tendência à
reversibilidade, todas as outras alterações foram totalmente
reversíveis após um período de 4 semanas sem tratamento.A exposição
ao ribociclibe em animais nos estudos de toxicidade foi geralmente
menor ou igual à observada em pacientes que receberam
doses múltiplas de 600 mg/dia (com base na ASC).

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O ribociclibe é um inibidor seletivo da quinase dependente de
ciclina (CDK) 4 e 6, resultando em valores de inibição de 50%
(IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) em ensaios
bioquímicos, respectivamente.

Estas quinases são ativadas por ligação às D-ciclinas e
desempenham um papel crucial nas vias de sinalização que conduzem à
progressão do ciclo celular e à proliferação celular. O complexo
ciclina D CDK4/6 regula a progressão do ciclo celular através da
fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb).

In vitro, o ribociclibe diminuiu a fosforilação de pRb,
levando à detenção na fase G1 do ciclo celular, e reduziu a
proliferação celular em linhas celulares de câncer de mama. In
vivo
, o tratamento com o fármaco ribociclibe isoladamente
levou a regressões tumorais que se correlacionaram com a inibição
da fosforilação de pRb.

Estudos in vivo utilizando combinações do modelo de
xenoenxerto de câncer de mama positivo para estrogênio derivado do
paciente de ribociclibe e antiestrogênios (ou seja, letrozol)
resultaram em uma inibição de crescimento tumoral superior com
regressão tumoral sustentada e novo crescimento do tumor depois de
interromper a administração em comparação com cada substância
isolada.

Quando testado em um painel de linhas celulares de câncer de
mama com estado de RE conhecido, o ribociclibe demonstrou ser mais
eficaz em linhas celulares de câncer de mama RE+ do que nos
RE-.

Eletrofisiologia cardíaca

Foram coletados ECG em série, triplicados, após uma única dose e
em estado estacionário, para avaliar o efeito do ribociclibe no
intervalo QTc em pacientes com câncer avançado. Uma análise
farmacocinéticafarmacodinâmica incluiu um total de 267 pacientes
tratados com ribociclibe em doses variando de 50 a 1200 mg,
incluindo 193 pacientes tratados com ribociclibe 600 mg. A análise
sugeriu que o ribociclibe provoca aumentos dependentes da
concentração no intervalo QTc. A variação mmediana estimada em
relação à linha basal no QTcF foi de 22,87 msec (IC de 90%: 21,6,
24,1) na Cmáx mediana observada em uma Cmáx de estado estacionário
(2.237 ng/ml) após a administração da dose recomendada de 600
mg.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do ribociclibe foi investigada em pacientes
com câncer avançado após doses diárias de 50 mg a 1200 mg por via
oral. Os indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando
de 400 mg a 600 mg ou doses diárias repetidas (8 dias) de 400
mg.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do ribociclibe é desconhecida.

O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) após a administração oral de
ribociclibe foi entre 1 e 4 horas. O ribociclibe apresentou
aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo
o intervalo de dose testado (50 a 1.200 mg). Após administração
repetida uma vez por dia, o estado estacionário foi geralmente
alcançado após 8 dias e o ribociclibe acumulado com uma mediana
geométrica de razão de acumulação de 2,51 (intervalo: 0,97 a
6,40).

Efeitos alimentares

Em comparação com o estado de jejum, a administração oral de uma
dose única de 600 mg de ribociclibe em comprimidos revestidos com
uma refeição rica em gordura e calorias não teve qualquer efeito
sobre a taxa e a extensão da absorção de ribociclibe.

Distribuição

A ligação do ribociclibe às proteínas plasmáticas humanas in
vitro
foi de aproximadamente 70% e foi independente da
concentração (10 a 10000 ng/ml). O ribociclibe foi igualmente
distribuído entre glóbulos vermelhos e plasma com uma relação
mediana sangue-plasma in vivo de 1,04. O volume aparente
de distribuição no estado estacionário (Vss/F) foi de 1.090 L com
base na análise farmacocinética da população.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o
ribociclibe sofre metabolismo hepático extensivo principalmente via
CYP3A4 em seres humanos. Após a administração oral de uma única
dose de 600 mg de [14C] ribociclibe a seres humanos, as principais
vias metabólicas para o ribociclibe envolveram oxidação
(desalquilação, C e/ou N-oxigenação, oxidação (-2H)) e suas
combinações. Os conjugados de fase II de metabolitos de ribociclibe
de fase 1 envolveram N-acetilação, sulfatação, conjugação de
cisteína, glicosilação e glucuronidação. O ribociclibe foi a
principal entidade derivada do medicamento circulante no plasma
(43,5%). Os principais metabolitos circulantes incluíram o
metabolito M13 (CCI284, N hidroxilação), M4 (LEQ803,
N-desmetilação) e M1 (glucuronido secundário). A atividade clínica
(farmacológica e de segurança) do ribociclibe deveu-se
principalmente ao medicamento original, com uma contribuição
insignificante dos metabolitos circulantes.

O ribociclibe foi extensivamente metabolizado com o medicamento
inalterado responsável por 17,3% e 12,1% da dose nas fezes e urina,
respectivamente. O metabolito LEQ803 foi um metabolito
significativo nas excreções e representou aproximadamente 13,9% e
3,74% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente.
Muitos outros metabolitos foram detectados em fezes e urina em
pequenas quantidades (≤ 2,78% da dose administrada).

Eliminação

A mediana geométrica da meia-vida plasmática efetiva (baseada na
taxa de acumulação) foi de 32,0 horas (63% CV) e a mediana
geométrica de eliminação oral aparente (CL/F) foi de 25,5 l/hr (66%
CV) em estado estacionário a 600 mg em pacientes com câncer
avançado. A mediana geométrica da meia-vida plasmática aparente
(T1/2) do ribociclibe variou de 29,7 a 54,7 horas e a mediana
geométrica CL/F do ribociclibe variou de 39,9 a 77,5 l/h a 600 mg
entre os estudos em indivíduos saudáveis.

Ribociclibe e seus metabólitos são eliminados, principalmente,
através de fezes, com uma pequena contribuição da via renal. Em 6
indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma única dose oral de
[14C] ribociclibe, 91,7% da dose radioativa total administrada foi
recuperada dentro de 22 dias; a principal via de excreção foi
através das fezes (69,1%), com 22,6% da dose recuperada na
urina.

Linearidade/não linearidade

O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na
exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de 50 a 1200 mg, após
dose única e doses repetidas. Esta análise é limitada pelos
pequenos tamanhos de amostra para a maioria das coortes de dose,
com a maioria dos dados provenientes da coorte de dose de 600
mg.

Populações especiais

Insuficiência renal

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu
77 pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76
pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a lt; 90
ml/min/1,73 m2) e 35 pacientes com insuficiência renal moderada
(eGFR 30 a lt; 60 ml/min/ 1,73 m2), insuficiência renal leve e
moderada não tiveram qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A
farmacocinética de ribociclibe em pacientes com insuficiência renal
grave não foi estudada.

Insuficiência hepática

Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com
insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve não teve
qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A mediana de exposição
ao ribociclibe foi aumentada menos de 2 vezes em pacientes com
insuficiência hepática moderada (razão de mediana geométrica [GMR]:
1,50 para Cmáx, 1,32 para ASCinf) e grave (GMR: 1,34 para Cmáx e
1,29 para ASCinf). Com base em uma análise farmacocinética
populacional que incluiu 160 pacientes com câncer de mama com
função hepática normal e 47 pacientes com insuficiência hepática
leve, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na
exposição de ribociclibe, apoiando ainda mais os resultados do
estudo de insuficiência hepática dedicada.

Efeito de idade, peso, gênero e etnia

A análise farmacocinética da população mostrou que não há
efeitos clinicamente relevantes da idade, peso corporal ou sexo na
exposição sistêmica de ribociclibe que necessite de um ajuste de
dose. Os dados sobre as diferenças na farmacocinética devido à
etnia são muito limitados para tirar conclusões.

Dados sobre interações em vitro

Efeito do ribociclibe sobre enzimas do citocromo
P450

In vitro, ribociclibe é um inibidor reversível da
CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e um inibidor dependente do tempo da
CYP3A4/5, em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações
in vitro indicaram que ribociclibe não tem potencial para
inibir as atividades da CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e
CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Ribociclibe não
tem potencial para inibição tempo-dependente da CYP1A2, CYP2C9 e
CYP2D6.

Os dados in vitro indicam que ribociclibe não tem
potencial para induzir enzimas UGT ou as enzimas CYP, CYP2C9,
CYP2C19 e CYP3A4 via PXR. Assim, é pouco provável que Succinato de
Ribociclibe (substância ativa) afete os substratos destas enzimas.
Os dados in vitro não são suficientes para excluir o
potencial de ribociclibe para induzir a CYP2B6 via CAR.

Efeito dos transportadores sobre
ribociclibe

Ribociclibe é um substrato para P-gp in vitro, mas com
base nos dados de equilíbrio de massa a inibição de Pgp ou BCRP é
improvável que afete a extensão da absorção oral de ribociclibe em
doses terapêuticas. Ribociclibe não é um substrato para os
transportadores da absorção hepática OATP1B1, OATP1B3 ou OCT- 1
in vitro.

Efeito do ribociclibe sobre os
transportadores

Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe tem
potencial para inibir as atividades dos transportadores P gp, BCRP,
OATP1B1/B3, OCT1 OCT2, MATE1 e BSEP. Ribociclibe não inibiu OAT1,
OAT3 ou MRP2 em concentrações clinicamente relevantes in
vitro
.

Cuidados de Armazenamento do Kisqali

Mantenha na embalagem original. Conservar este medicamento em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Não tome este medicamento se você notar algum dano na
embalagem ou se houver sinais de adulteração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos são violeta acinzentados claros, não
marcados, redondos, gravados com “RIC” de um lado e “NVR” na outra
face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Kisqali

MS – 1.0068.1157

Farm. Resp.:

Flávia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – Sao Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.
Cingapura

Embalado por:

Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr
Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Kisqali, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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