Harvoni Bula

Harvoni

Este medicamento é destinado ao tratamento da infecção crônica
(longo prazo) causada pelo vírus da Hepatite C genótipo 1 em
adultos (a partir de 18 anos de idade) em combinação com o
medicamento ribavirina ou não.

Como o Harvoni funciona?

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Hepatite C é uma doença causada por um vírus que infecta o
fígado. As substâncias ativas no medicamento atuam em conjunto
bloqueando duas proteínas diferentes de que o vírus necessita para
crescer e se reproduzir, permitindo que a infecção seja
permanentemente eliminada do organismo.

Harvoni é às vezes administrado com outro medicamento, a
ribavirina.

É muito importante que você também leia as bulas dos outros
medicamentos que estiver tomando com Harvoni. Se tiver quaisquer
perguntas sobre seus medicamentos, por favor, pergunte a seu médico
ou farmacêutico.

Contraindicação do Harvoni

Não tome Harvoni:

• Se for alérgico a ledipasvir, sofosbuvir ou a qualquer dos
  outros ingredientes deste medicamento (listados na composição do
  medicamento).

  • Se isso se aplicar a você,
    não tome Harvoni e informe a seu médico
    imediatamente.

• Se você estiver tomando atualmente algum dos seguintes
  medicamentos:
  • Rifampicina e rifabutina (antibióticos usados para tratar
    infecções, incluindo a tuberculose);
  • Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum – medicamento
    fitoterápico usado para tratar depressão);
  • Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (medicamentos usados
    para tratar a epilepsia e prevenir convulsões);
  • Rosuvastatina (medicamento usado para tratar o colesterol
    elevado).

O tratamento com Harvoni em combinação com ribavirina é
contraindicado em mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.

Como usar o Harvoni

Dose recomendada

Sempre tome Harvoni (via oral) exatamente conforme orientação de
seu médico. Caso tenha alguma dúvida fale com seu médico ou
farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

A dose recomendada é um comprimido uma vez ao dia. O seu médico
dirá a você por quantas semanas você deverá tomar Harvoni.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Engula o comprimido inteiro com ou sem alimento. Não mastigue,
triture ou divida o comprimido uma vez que ele tem um gosto amargo.
Informe ao seu médico ou farmacêutico se você tiver problemas para
engolir comprimidos.

Se você estiver tomando um antiácido, tome-o pelo menos 4 horas
antes ou pelo menos 4 horas após Harvoni.

Se você estiver tomando um inibidor de bomba de prótons, tome-o
ao mesmo tempo que Harvoni. Não o tome antes de Harvoni.

Se você estiver enjoado (vomitar) após tomar Harvoni isso pode
afetar a quantidade de Harvoni no sangue. Isso pode fazer com que
Harvoni não funcione tão bem.

• Se você estiver enjoado (vomitar) menos que 5 horas após tomar
  Harvoni, tome outro comprimido.
• Se você estiver enjoado (vomitar) mais que 5 horas após tomar
  Harvoni, você não precisa tomar outro comprimido até o próximo
  comprimido agendado.

Se você tiver quaisquer outras perguntas sobre o uso desse
medicamento, pergunte a seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Harvoni?

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É importante que não se esqueça de tomar nenhuma dose desse
medicamento.

Se você perder uma dose, calcule quanto tempo faz desde a última
vez que tomou Harvoni:

• Se você perceber que se passaram menos de 18 horas do horário
  em que você costuma tomar Harvoni, deve tomar o comprimido o mais
  rápido possível. Em seguida tome a próxima dose no horário
  usual.
• Se você perceber que já se passaram 18horas ou mais do horário
  que você normalmente toma Harvoni, espere e tome a próxima dose no
  horário usual. Não tome uma dose dupla (duas doses muito
  próximas).

Não pare de tomar Harvoni

Não pare de tomar este medicamento a menos que seu médico lhe
diga para parar. É muito importante que você termine o ciclo
completo de tratamento para dar ao medicamento a melhor
possibilidade para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Harvoni

Seu médico saberá se qualquer das condições seguintes se aplica
a você. Estas serão consideradas antes de iniciar o tratamento com
Harvoni.

• Outros problemas no fígado (hepáticos) além da hepatite
  C, por exemplo:

  • Se você estiver esperando por um transplante de fígado;
  • Se você tem ou já teve infecção com o vírus da hepatite B,
    porque o seu médico pode querer monitorá-lo mais frequentemente. Se
    você já teve infecção pelo vírus da hepatite B, o vírus da hepatite
    B poderá se tornar ativo novamente durante ou após o tratamento do
    vírus da hepatite C com Harvoni. Se o vírus da hepatite B se tornar
    ativo novamente (o que chamamos reativação), isto poderá lhe causar
    graves problemas no fígado, incluindo falência hepática e morte.
    Seu médico deverá monitorar se você possui risco de reativação da
    hepatite B durante o tratamento com Harvoni ou após o seu
    término.

• Problemas renais, pois Harvoni não foi totalmente
  testado em pacientes com problemas renais graves;

• Tratamento em andamento para infecção por HIV, pois seu
  médico pode querer monitorá-lo mais de perto.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar
Harvoni se:

• Toma atualmente, ou tomou nos últimos meses, o medicamento
  amiodarona para o tratamento de frequências cardíacas irregulares
  (o seu médico pode considerar tratamentos alternativos no caso de
  ter tomado este medicamento).

Informe o seu médico imediatamente se estiver a tomar
quaisquer medicamentos para problemas cardíacos e se, durante o
tratamento, sofrer de:

• Falta de ar
• Tonturas
• Palpitações
• Desmaio

Exames de sangue

Seu médico pedirá exames de sangue antes, durante e após seu
tratamento com Harvoni. Dessa forma:

• Seu médico pode decidir se você deve tomar Harvoni e por quanto
  tempo;
• Seu médico pode confirmar que seu tratamento funcionou e você
  está livre do vírus da hepatite C.

Reações Adversas do Harvoni

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações
adversas (efeitos colaterais). Se você estiver tomando Harvoni você
pode ter uma ou mais das reações adversas descritas abaixo:

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 1 em
10 pessoas):

• Dor de cabeça
• Sensação de cansaço

Reações adversas comuns (ocorrem em mais de 1 em 100
pessoas):

• Enjôo
• Diarreia
• Constipação
• Dispepsia (má digestão)
• Vômito
• Dor abdominal
• Dor no abdômen superior
• Boca seca
• Irritabilidade
• Astenia (fraqueza)
• Redução do apetite
• Mialgia (dor muscular)
• Tontura
• Distúrbios na atenção
• Problemas de memória
• Insônia
• Ansiedade
• Depressão
• Distúrbios do sono
• Erupção cutânea
• Prurido (coceira)

Outros efeitos que podem ocorrer durante o tratamento
com Harvoni:

A frequência dos seguintes eventos adversos é desconhecida (a
frequência não pode ser estimada a partir dos dados
disponíveis).

• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta (angioedema).

A ideação suicida e o suicídio ocorreram em menos de 1% dos
indivíduos tratados com sofosbuvir em associação com ribavirina ou
interferon peguilado/ribavirina em outros estudos clínicos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Harvoni

Crianças e adolescentes

• Não utilize este medicamento em crianças e adolescentes menores
  de 18 anos. O uso de Harvoni em crianças e adolescentes não foi
  estudado.

Gravidez e contracepção

Os efeitos de Harvoni durante a gravidez não são conhecidos. Se
você estiver grávida, acha que possa estar grávida ou está
planejando ficar grávida, fale com seu médico antes de tomar este
medicamento.

Este medicamento não deve
ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento se
Harvoni for tomado em conjunto com a ribavirina. A ribavirina pode
ser muito prejudicial para o feto. Portanto, você e seu parceiro
devem tomar precauções especiais na relação sexual se houver
qualquer possibilidade de ocorrer gravidez.

• Você ou seu parceiro deve usar um método contraceptivo efetivo
  durante o tratamento com Harvoni em conjunto com ribavirina e
  durante algum tempo depois. É muito importante que você leia
  cuidadosamente a seção de “Gravidez” na bula para o paciente de
  ribavirina. Pergunte a seu médico sobre métodos contraceptivos
  efetivos adequados para você.
• Se você ou sua parceira ficar grávida durante o tratamento com
  Harvoni e ribavirina ou nos meses posteriores, você deve entrar em
  contato com seu médico imediatamente.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento com Harvoni. Não se sabe se
ledipasvir ou sofosbuvir, as duas substâncias ativas de Harvoni,
passam para o leite humano.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não conduza nem utilize máquinas caso se sinta cansado após
tomar o seu medicamento.

Lactose

Informe ao seu médico se você for intolerante à lactose ou
intolerante a outros açúcares. Harvoni contém lactose monoidratada.
Se você for intolerante à lactose, ou disseram que você tem
intolerância a outros açúcares, informe ao seu médico antes de
tomar este medicamento.

Composição do Harvoni

Harvoni

Ledipasvir + Sofosbuvir

Apresentação

Harvoni é apresentado em frascos contendo 28 comprimidos
revestidos. Cada comprimido revestido contém 90 mg de ledipasvir e
400 mg de sofosbuvir.

USO ORAL USO ADULTO

Composição

• Cada comprimido revestido contém 90 mg de ledipasvir e 400 mg
  de sofosbuvir.
  • Excipientes: copovidona, lactose monoidratada, celulose
    microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
    estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio,
    macrogol e talco.

Superdosagem do Harvoni

Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, você
deverá entrar em contato imediatamente com seu médico ou os
serviços de urgência do hospital mais próximo para orientação. Leve
consigo o frasco de comprimidos para que possa descrever facilmente
o que tomou.

Pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada, não foi
observado nenhum evento desagradável. Os eventos de doses mais
altas não são conhecidos.

Em caso de uso de grande
quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e
leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para
0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Harvoni

Outros medicamentos e Harvoni

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe a seu médico se estiver tomando, tiver tomado
recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui
medicamentos fitoterápicos e medicamentos obtidos sem prescrição
médica. Caso tenha dúvida quanto a tomar quaisquer outros
medicamentos, converse com seu médico.

• Varfarina e outros medicamentos similares chamados de
  antagonistas da vitamina K usados para “afinar” o sangue. Seu
  médico deverá aumentar a frequência dos seus exames de sangue, para
  verificar o quanto pode coagular.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua sáude.

Alguns medicamentos não devem ser administrados com Harvoni.

• Não tome qualquer outro medicamento que contenha sofosbuvir,
  uma das substâncias ativas de Harvoni.
• Não tome nenhum dos medicamentos descritos abaixo com Harvoni:
  • Rifapentina, (antibiótico usado para tratar infecções,
    incluindo tuberculose);
  • Oxcarbazepina (um medicamento usado para tratar epilepsia e
    prevenir convulsões);
  • Simeprevir (medicamento usado para tratar infecção pelo vírus
    da hepatite C);
  • Tipranavir (usado para tratar infecção pelo vírus do HIV).

Tomar Harvoni com qualquer destes medicamentos pode fazer com
que Harvoni funcione menos ou piorar qualquer dos efeitos
colaterais dos medicamentos.

Informe ao seu médico se estiver tomando qualquer um dos
medicamentos abaixo:

• Amiodarona, utilizada para o tratamento de frequências
  cardíacas irregulares;
• Fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer medicamento que
  contenha fumarato de tenofovir desoproxila, usado para tratar
  infecção pelo vírus do HIV;
• Digoxina, usado para tratar doenças cardíacas;
• Dabigatrana, usado para “afinar” o sangue.
• Estatinas utilizadas para tratar o colesterol elevado.

Tomar Harvoni com qualquer desses medicamentos pode impedir que
seus medicamentos funcionem corretamente ou piorar qualquer dos
efeitos colaterais. Seu médico pode precisar prescrever um
medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que você
esteja tomando.

• Se você toma medicamentos usados para tratar úlceras no
  estômago, azia ou refluxo ácido, fale com seu médico. Isso inclui:
  • Antiácidos (como hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de
    cálcio). Estes devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 4
    horas depois de Harvoni;
  • Inibidores da bomba de prótons (como omeprazol, lansoprazol,
    rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol). Estes devem ser tomados ao
    mesmo tempo que Harvoni. Não tome inibidores da bomba de prótons
    antes de Harvoni. Seu médico pode prescrever a você um medicamento
    diferente ou ajustar a dose do medicamento que você esteja
    tomando;
  • Antagonistas do receptor H2 (como famotidina, cimetidina,
    nizatidina ou ranitidina). Seu médico pode prescrever a você um
    medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que você
    esteja tomando.

Esses medicamentos podem reduzir a quantidade de ledipasvir no
sangue. Se você estiver tomando um desses medicamentos seu médico
vai prescrever um medicamento diferente para úlceras no estômago,
azia ou refluxo ácido, ou recomendar como e quando tomar o
medicamento.

Ação da Substância Harvoni

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

A eficácia de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa)
(ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) foi avaliada em três estudos de
Fase 3 em regime aberto com dados disponíveis para um total de
1.950 pacientes com HCC genótipo 1.

Os três estudos de Fase 3 incluíram:

Um estudo conduzido em pacientes não cirróticos virgens de
tratamento (ION-3); um estudo em pacientes cirróticos e não
cirróticos virgens de tratamento (ION-1); e um estudo em pacientes
cirróticos e não cirróticos que falharam em terapia anterior com um
regime baseado em interferon, incluindo regimes contendo um
inibidor de protease do VHC (ION-2). Os pacientes nesses estudos
tinham doença hepática compensada. Todos os três estudos de Fase 3
avaliaram a eficácia de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa)
em associação ou não com ribavirina.

A duração do tratamento foi fixada em cada estudo. Os valores
plasmáticos do RNA do VHC foram medidos durante os estudos clínicos
usando o teste VHC COBAS TaqMan (versão 2.0), para uso com o
High Pure System. O ensaio teve um limite inferior de
quantificação (LIQ) de 25 UI/mL. A RVS foi o desfecho primário para
determinar a taxa de cura do VHC que foi definida como RNA de VHC
menor que o LIQ 12 semanas após o término do tratamento.

Adultos virgens de tratamento sem cirrose – ION-3
(estudo 0108) – Genótipo 1

O estudo de fase 3 ION-3 avaliou 8 semanas de tratamento com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina e
12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância
ativa) em pacientes virgens de tratamento não cirróticos com HCC
genótipo 1. Os pacientes foram randomizados em uma razão 1:1:1 para
um dos três grupos de tratamento e estratificados por genótipo do
VHC (1a versus 1b).

Tabela 1 – Demografia e características da fase
basal no estudo ION-3:

a. Um paciente no braço de tratamento de 8 semanas com LDV/SOF
não teve um subtipo genótipo 1 confirmado.
b. Os resultados do FibroTest não perdidos estão mapeados para
escores de Metavir de acordo com – 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a
0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3 a F4.

Tabela 2 – Taxas de resposta no estudo
ION-3:

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA
do VHC lt; LIQ em sua última avaliação em tratamento.
b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não
se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo,
perda do acompanhamento).

O tratamento de 8 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) sem ribavirina foi não-inferior ao tratamento de
8 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com
ribavirina (diferença de tratamento de 0,9%; intervalo de confiança
de 95%: -3,9% a 5,7%) e ao tratamento de 12 semanas de Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) (diferença de tratamento de -2,3%;
intervalo de confiança de 97,5%: -7,2% a 3,6%). Dentre os pacientes
com um RNA do VHC na fase basal lt; 6 milhões UI/mL, a RVS foi de
97% (119/123) com o tratamento de 8 semanas com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) e de 96% (126/131) com o tratamento
de 12 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa).

Tabela 3 – Taxas de recidiva por características na
fase basal no estudo ION-3, população com falha
virológica*:

* Pacientes que perderam o acompanhamento ou retiraram o
consentimento foram excluídos.
a. Os valores do RNA do VHC foram determinados usando o Ensaio
Roche TaqMan; o RNA do VHC de um paciente pode variar de a visita a
visita.

Adultos virgens de tratamento com ou sem cirrose – ION-1
(estudo 0102) – Genótipo 1

O ION-1 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto
que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina em 865
pacientes virgens de tratamento com HCC genótipo 1 incluindo
aqueles com cirrose (randomizados 1:1:1:1). A randomização foi
estratificada para a presença ou ausência de cirrose e pelo
genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 4 – Demografia e características da fase basal no
estudo ION-1:

a. Dois pacientes no braço de tratamento de 12 semanas com
LDV/SOF, um paciente no braço de tratamento de 12 semanas com
LDV/SOF+RBV, dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas
com LDV/SOF, e dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas
com LDV/SOF+RBV não tiveram um subtipo de genótipo 1
confirmado.
b. Os resultados não perdidos do FibroTest são mapeados para escore
de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59
a 1,00 = F3-F4.

Tabela 5 – Taxas de resposta no estudo
ION-1:

a. Um paciente foi excluído do braço de tratamento de 12 semanas
com LDV/SOF e um paciente foi excluído do braço de tratamento de 24
semanas com LDV/SOF+RBV visto que ambos os pacientes estavam
infectados com HCC genótipo 4.
b. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do
VHC lt; LIQ em sua última avaliação em tratamento.
c. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não
se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo,
perda do acompanhamento).
d. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa
análise de subgrupo.

Adultos previamente tratados com ou sem cirrose – ION-2
(estudo 0109) – Genótipo 1

O ION-2 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto
que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) com ou sem ribavirina (randomizados
1:1:1:1) em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 com ou sem
cirrose que falharam antes da terapia com um regime baseado em
interferon, incluindo regimes contendo um inibidor de protease do
VHC. A randomização foi estratificada pela presença ou ausência de
cirrose, genótipo do VHC (1a versus 1b) e resposta a
terapia prévia para o VHC (recidiva/reativação versus
ausência de resposta).

Tabela 6 – Demografia e características da fase
basal no estudo ION-2:

a. Um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF
e um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV
eram falhas de tratamento prévia de um regime com base no
interferon não peguilado.
b. Os resultados não perdidos do FibroTest estão mapeados para os
escores de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 =F0-F1; 0,32 a 0,58 =
F2; 0,59 a 1,00 = F3-F4.

Tabela 7 – Taxas de resposta no estudo
ION-2:

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA
do VHC lt; LIQ em sua última avaliação em tratamento.
b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não
se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo,
perderam o acompanhamento).
c. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa
análise de subgrupo.
d. Escore Metavir = 4 ou Escore Ishak ≥ 5 por biópsia do fígado, ou
escore de FibroTest gt; 0,75 e (APRI) gt; 2.

A Tabela 8 apresenta taxas de recidiva com os regimes de 12
semanas (com ou sem ribavirina) para subgrupos selecionados. Em
pacientes não cirróticos, recidivas ocorreram apenas na presença de
RAVs na NS5A na fase basal, e durante terapia com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) sem ribavirina.

Em pacientes cirróticos, as recidivas ocorreram com ambos os
regimes, e na ausência e na presença de RAVs na NS5A na fase
basal.

Tabela 8 – Taxas de recidiva para subgrupos
selecionados no estudo ION-2:

a. Todos esses quatro recidivantes não cirróticos tiveram
polimorfismos associados à resistência na NS5A na fase basal.
b. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa
análise de subgrupo.
c. A análise (por sequenciamento profunda) incluiu polimorfismos
associados à resistência na NS5A que conferiu mudança gt;2,5 vezes
no EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L,
S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S para a infecção por VHC genótipo
1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, e Y93C/H/N/S para a infecção por
genótipo 1b).
d. 3/3 desses pacientes tiveram cirrose.
e. 0/4 desses pacientes tiveram cirrose.
f. Um paciente que alcançou uma carga viral lt; LIQ ao final do
tratamento teve dados da NS5A na fase basal perdidos e foi excluído
da análise.

Adultos cirróticos previamente tratados– SIRIUS –
Genótipo 1

O estudo de fase 2 SIRIUS incluiu pacientes com cirrose
compensada que falharam ao primeiro tratamento com interferon
peguilado (PEG-IFN) + ribavirina e que, falharam também ao
tratamento que consistiu em interferon peguilado + ribavirina + um
inibidor da protease NS3/4A. A cirrose foi determinada por biópsia
hepática, FibroScan (gt; 12,5 kPa) ou FibroTest gt; 0,75 e por um
índice da razão aspartato aminotransferase (AST):plaquetas (APRI)
de gt; 2.

O estudo (duplo cego, controlado com placebo) avaliou 24 semanas
de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) (com
placebo da ribavirina) versus 12 semanas de tratamento com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com ribavirina. Os
pacientes deste último braço de tratamento receberam placebo (para
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina) durante as
primeiras 12 semanas, seguido de tratamento ativo cego durante as
12 semanas seguintes. Os pacientes foram estratificados em função
do genótipo do VHC (1a versus 1b) e da resposta ao
tratamento anterior (se obtido um RNA do VHC lt; LIQ).

As características basais e demográficas foram balanceadas nos
dois grupos de tratamento. A idade mediana era de 56 anos (entre 23
a 77); 74% dos pacientes eram do sexo masculino; 97% eram de etnia
branca: 63% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a; 94% tinham
alelos IL28B não CC (CT ou TT).

Dos 155 pacientes incluídos, 1 paciente descontinuou o
tratamento enquanto estava recebendo tratamento com placebo. Dos
154 pacientes remanescentes, um total de 149 alcançou RVS12 nos
dois grupos de tratamento – 96% (74/77) dos pacientes no grupo
de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com ribavirina
durante 12 semanas e 97% (75/77) dos pacientes no grupo Ledipasvir
+ Sofosbuvir (substância ativa) durante 24 semanas.

Os 5 pacientes que não alcançaram uma RVS12 recidivaram após
terem resposta de fim de tratamento.

Adultos previamente tratados que não responderam a
sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

Os resultados de dois estudos clínicos sugerem que Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) podem ser eficazes em pacientes que
não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir +
ribavirina ± PEG-IFN. No estudo de fase 2 1118, 44 pacientes com
infecção do genótipo 1, incluindo 12 pacientes cirróticos, que não
responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina
+ PEG-IFN ou com sofosbuvir + ribavirina, foram tratados com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina durante 12
semanas; a RVS foi de 100% (44/44). No estudo de fase 3 ION-4 foram
incluídos 13 pacientes com VHC de genótipo 1 coinfetados por HIV-1,
incluindo 1 paciente cirrótico, que não responderam a um regime com
sofosbuvir + ribavirina; a RVS foi de 100% (13/13) após 12 semanas
de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa).

Adultos coinfetados por VHC/HIV – ION-4

ION-4 consistiu num estudo clínico de fase 3 aberto que avaliou
a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) sem ribavirina em pacientes virgens
de tratamento e em pacientes com exposição anterior ao tratamento
para o VHC, com HCC de genótipo 1 ou 4, que estavam coinfetados com
o HIV-1. Os pacientes com exposição anterior ao tratamento falharam
ao tratamento prévio com PEG-IFN + ribavirina ± um inibidor da
protease do VHC ou com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. Os
pacientes estavam em tratamento antirretroviral estável para o
HIV-1 que incluía emtricitabina / fumarato de tenofovir
desoproxila, administrados com efavirenz, rilpivirina ou
raltegravir.

A idade mediana era de 52 anos (intervalo: 26 a 72); 82% dos
pacientes eram do sexo masculino; 61% eram de etnia branca; 34%
eram de etnia negra; 75% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a;
2% tinham infecção pelo VHC de genótipo 4; 76% tinham alelos IL28B
não CC (CT ou TT); e 20% tinham cirrose compensada. Cinquenta e
cinco por cento (55%) dos pacientes tinham tido exposição anterior
a tratamento.

Tabela 9 – Taxas de resposta no estudo
ION-4:

	LDV/SOF – 12 semanas (n = 335)
RVS12	96% (322/335)a
Resultados de pacientes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	lt; 1% (2/335)
Recidivab	3% (10/333)
Outrosc	lt; 1% (2/335)
Taxas de RVS12 em subgrupos selecionados
Pacientes cirróticos	94% (63/67)
Pacientes cirróticos previamente tratados	98% (46/47)

a. 8 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 foram incluídos
no estudo com 8/8 obtendo uma RVS12.
b. O denominador nas recidivas é o número de pacientes com RNA VHC
lt; LIQ da última avaliação sob tratamento.
c. Outros inclui pacientes que não obtiveram uma RVS12 e não se
enquadram nos critérios de falha virológica (p. ex., excluídos do
acompanhamento ).

Adultos coinfectados com VHC/HIV –
Eradicate

O Eradicate foi um estudo de fase 2 em regime aberto para
avaliar 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) em 50 pacientes com HCC genótipo 1 coinfectados
com HIV. Todos os pacientes eram virgens de tratamento para terapia
para o VHC sem cirrose, 26% (13/50) dos pacientes eram virgens para
antirretrovirais para HIV e 74% (37/50) dos pacientes estavam
recebendo terapia antirretroviral para HIV concomitante. No momento
da análise interina 40 pacientes haviam alcançado 12 semanas
póstratamento e a RVS12 foi de 98% (39/40).

Pacientes aguardando transplante de fígado e
pós-transplante de fígado – SOLAR-1 e SOLAR-2

O SOLAR-1e SOLAR-2 são dois estudos de fase 2 em regime aberto,
multicêntricos avaliando 12 e 24 semanas de tratamento com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com
ribavirina em pacientes com HCC genótipo 1 e 4 que passaram por
transplante de fígado ou que possuem doença hepática
descompensada.

Ambos os estudos são idênticos quanto ao desenho. Os pacientes
foram recrutados em um dos sete grupos com base à condição de
transplante hepático e a gravidade da insuficiência hepática (veja
Tabela 10).

Pacientes com CTP gt; 12 foram excluídos. Dentre cada grupo, os
pacientes foram randomizados em uma relação 1:1 para receber
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 ou
24 semanas.

As características basais e demográficas foram balanceadas entre
os grupos de tratamento. Dos 670 pacientes tratados, a idade média
era de 59 anos (variação: 21 a 81 anos); 77% dos pacientes eram do
sexo masculino; 91% eram brancos; o índice médio de massa corporal
era 28Kg/m2 (variação de 18 a 49 Kg/m2); 94% e 6% tinham infecção
por HCV genótipo 1 e 4, respectivamente; 78% dos pacientes falharam
um tratamento de HCV anterior.

Entre os pacientes que tinham cirrose descompensada (pre- ou
pós-transplante), 64% e 36% eram CTP classe B e C no momento da
seleção, respectivamente, 24% tinham um MELD (Modelo para Doença
Hepática em Estágio Terminal) maior do que 15.

Tabela 10 – Taxas combinadas de resposta (RVS12)
nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2:

	LDV/SOF+RBV – 12 semanas (n = 168)a, b	LDV/SOF+RBV – 24 semanas (n = 163)a, b
	RVS12	RVS12
Pré-transplante
CTP B	87% (45/52)	92% (46/50)
CTP C	88% (35/40)	83% (38/46)
Pós-transplante
(Pontuação metavir) F0-F3	95% (94/99)	99% (99/100)
CTP Ac	98% (55/56)	96% (51/53)
CTP Bc	89% (41/46)	96% (43/45)
CTP Cc	57% (4/7)	78% (7/9)
FCH	100% (7/7)	100% (4/4)

a. Doze pacientes transplantados antes da semana 12
pós-tratamento com RNA de HCV lt; LIQ na última avaliação antes do
transplante foram excluídos.
b. Dois pacientes que não tinham cirrose descompensada e também não
receberam transplante hepático forma excluído por não atenderem ao
critério de inclusão de nenhum dos grupos de tratamento.
c. CTP = Child – Turcotte – Pugh. CTP A = pontuação 5-6 de
CTP (compensada), CTP B = pontuação 7-9 de CTP (descompensada), CTP
C = pontuação 10-12 de CTP (descompensada).

Quarenta pacientes com hepatite C genótipo 4 foram incluídos nos
estudos SOLAR-1 e SOLAR-2, as RVS12 foram 92% (11/12) e 100%
(10/10) nos pacientes pós-transplante sem cirrose descompensada e
60% (6/10) e 75% (6/8) nos pacientes com cirrose descompensada (pré
e pós-transplante hepático) tratados por 12 ou 24 semanas,
respectivamente.

Dos 7 pacientes que falharam em alcançar a RVS12, 3 apresentaram
recidiva, todos tiveram cirrose descompensada e foram tratados com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12
semanas.

Alterações na pontuação MELD e CTP a partir do basal até a
semana 12 do pós-tratamento foram analisadas para todos os
pacientes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante) que
atingiram a RVS12 e de quem os dados estavam disponíveis (n = 123)
para análise do efeito da RVS12 na função hepática.

Alterações na pontuação MELD: dentre os pacientes que atingiram
a RVS12 com 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) + ribavirina, 57% (70/123) e 19% (23/123)
tiveram melhora ou nenhuma mudança na pontuação MELD a partir do
basal até a semana 12 pós tratamento, respectivamente; dos 32
pacientes cuja pontuação MELD estava ≥ 15 no basal, 59% (19/32)
tinham pontuação MELD lt;15 na semana 12 pós-tratamento. A melhora
na pontuação MELD observada deveu-se largamente a melhoras na
bilirrubina total.

Alterações na pontuação e classe CTP: dentre aqueles que
atingiram a RVS12 com 12 semanas de tratamento com Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) com ribavirina, 60% (74/123) e 34%
(42/123) tiveram melhora ou nenhuma alteração na pontuação CTP do
basal ao pós-tratamento com 12 semanas, respectivamente; dos 32
pacientes quetiveram cirrose CTP C no basal, 53% (17/32) tinham
cirrose CTP B na semana 12 póstratamento; dos 88 pacientes que
tinha cirrose CTP B no basal, 25% (22/88) tinham cirrose CTP A na
semana 12 pós-tratamento. A melhora na pontuação CTP observada
deveu-se largamente a melhoras na bilirrubina total e na
albumina.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ledipasvir é um inibidor do VHC voltado à proteína NS5A do VHC,
que é essencial tanto para a replicação do RNA quanto para a
montagem dos virions do VHC. A confirmação bioquímica da inibição
da NS5A pelo ledipasvir não é possível atualmente visto que a NS5A
não tem função enzimática. Estudos de seleção de resistência in
vitro e de resistência cruzada indicam que ledipasvir tem como
alvo a NS5A como seu modo de ação.

Sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da RNA polimerase
dependente de RNA NS5B do VHC, que é essencial para a replicação
viral. Sofosbuvir é um pró-fármaco de nucleotídeos que sofre
metabolismo intracelular para formar o análogo de trifosfato
uridina farmacologicamente ativo (GS 461203), que pode ser
incorporado ao RNA do VHC pela polimerase NS5B e atua como um
terminador da cadeia. O GS-461203 (o metabólito ativo do
sofosbuvir) não é nem um inibidor das polimerases de DNA e RNA
humanas nem um inibidor de RNA polimerase mitocondrial.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de ledipasvir e sofosbuvir contra replicons
completos ou replicons quiméricos que codificam as sequências da
NS5A e NS5B de isolados clínicos são detalhados na Tabela 11. A
presença de 40% de soro humano não teve efeito sobre a atividade
anti-VHC de sofosbuvir, mas reduziu a atividade anti-VHC de
ledipasvir em 12 vezes contra replicons de VHC de genótipo 1a.

Tabela 11 – Atividade de ledipasvir e sofosbuvir
contra replicons quiméricos:

a. Replicons transitórios que transportam NS5A ou NS5B de
pacientes isolados.
b. Replicons quiméricos que transportam os genes NS5A do genótipo
2b, 5a, 6a e 6e foram usados para testar ledipasvir enquanto os
replicons quiméricos que transportam genes NS5B do genótipo 2b, 5a
ou 6a foram usados para testar sofosbuvir.

Resistência

Em cultura de células:

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a ledipasvir foram
selecionados em cultura de células para o genótipo 1a e 1b.
Suscetibilidade reduzida a ledipasvir foi associada com a
substituição primária da NS5A Y93H tanto no genótipo 1a quanto no
1b. Adicionalmente uma substituição Q30E desenvolveu-se nos
replicons de genótipo 1a. Mutagênese sítio-dirigida das variantes
associadas à resistência (RAVs) na NS5A mostrou que as
substituições conferindo uma mudança gt; 100 e ≤ 1.000 vezes na
suscetibilidade a ledipasvir são Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T no
genótipo 1a e P58D e Y93S no genótipo 1b; e as substituições
conferindo uma mudança gt; 1.000 vezes são M28A/G, Q30E/G/K, H58D,
Y93C/H/N/S no genótipo 1a e A92K e Y93H no genótipo 1b.

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a sofosbuvir foram
selecionados em cultura de células para múltiplos genótipos
incluindo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A suscetibilidade reduzida a
sofosbuvir foi associada com a substituição primária da NS5B S282T
em todos os replicons dos genótipos examinados.

Mutagênese sítio-dirigida à substituição S282T em replicons de 8
genótipos conferiu suscetibilidade 2 a 18 vezes reduzida a
sofosbuvir e reduziu a capacidade de replicação viral em 89% a 99%
em comparação com o tipo selvagem correspondente.

Em estudos clínicos – Genótipo 1

Em uma análise agrupada de pacientes que receberam Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) em estudos de Fase 3 (ION-3, ION-1
and ION-2), 37 pacientes (29 com genótipo 1a e 8 com genótipo 1b)
foram qualificados para análise de resistência devido a falha
virológica ou descontinuação precoce da medicação de estudo e que
tinham RNA de VHC gt; 1.000 IU/mL.

Os dados de sequenciamento de NS5A e NS5B pós-fase basal (limite
do ensaio de 1%) estavam disponíveis para 37/37 e 36/37 pacientes,
respectivamente.

As RAVs na NS5A foram observadas em isolados pós-basais de 29/37
pacientes (22/29 com genótipo 1a e 7/8 com genótipo 1b) não
alcançaram resposta virológica sustentada (RVS). Dos 29 pacientes
com genótipo 1a que se qualificaram para os testes de resistência,
22/29 (76%) pacientes eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A
nas posições K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 na falha, enquanto os
restantes 7/29 pacientes não tiveram RAVs na NS5A detectadas na
falha. As variantes mais comuns foram Q30R, Y93H e L31M. Dos 8
pacientes com genótipo 1b que se qualificaram para os testes de
resistência, 7/8 (88%) eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A
nas posições L31 e Y93 na falha, enquanto 1/8 pacientes não tiveram
RAVs na NS5A na falha. A variante mais comum foi Y93H.

Entre os 8 pacientes que não apresentaram RAVs na NS5A na falha,
7 pacientes receberam 8 semanas de tratamento (n = 3 com Ledipasvir
+ Sofosbuvir (substância ativa); n = 4 com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) + ribavirina) e 1 paciente recebeu Ledipasvir +
Sofosbuvir (substância ativa) por 12 semanas. Nas análises
fenotípicas, isolados pós-basais de pacientes que eram portadores
de RAVs na NS5A na falha mostraram suscetibilidade reduzida de 20
até pelo menos 243 vezes (a dose mais elevada testada) a
ledipasvir. A mutagênese sítio-dirigida da substituição Y93H tanto
no genótipo 1a quando no 1b bem como das substituições Q30R e L31M
no genótipo 1a conferiram suscetibilidade reduzida a ledipasvir
(mudança na EC50 variando de 544 vezes a 1.677 vezes).

A substituição S282T na NS5B associada à resistência a
sofosbuvir não foi detectada em nenhum isolado de falha virológica
dos estudos de Fase 3. Contudo, a substituição S282T na NS5B em
combinação com as substituições L31M, Y93H e Q30L na NS5A foram
detectadas em um paciente na falha após 8 semanas de tratamento com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) a partir de um estudo de
Fase 2 (LONESTAR). Esse paciente foi subsequentemente retratado com
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 24
semanas e alcançou RVS após o retratamento.

No estudo SIRIUS, 5 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1
recidivaram após tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância
ativa) com ou sem ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da
recidiva em 5/5 pacientes (por genótipo 1a: Q30R/H + L31M/V [1] e
Q30R [=1]; para genótipo 1b: Y93H [n=3]).

No estudo SOLAR-1, 13 pacientes com infecção do genótipo 1
recidivaram após tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância
ativa) com ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da recidiva em
11/13 pacientes (com o genótipo 1a: Q30R isolada [n = 2], Y93C [n =
1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; com o
genótipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Efeito das variantes associadas à resistência ao VHC na
fase basal sobre o resultado do tratamento Genótipo 1

Análises foram conduzidas para explorar a associação entre as
RAVs na NS5A pré-existentes na fase basal e o resultado do
tratamento. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, 16% dos
pacientes apresentavam RAVs na NS5A na fase basal identificadas por
população ou sequenciamento independentemente do subtipo. As RAVs
na NS5A na fase basal estavam super- representada em pacientes que
experimentaram recaídas nos estudos de Fase 3.

Após 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) (sem ribavirina) em pacientes anteriormente
tratados (braço 1 do estudo ION-2), 4/4 pacientes com RAVs da NS5A
basal que conferiram uma alteração ≤ 100 vezes relativamente ao
ledipasvir atingiram uma RVS. No mesmo braço de tratamento, em
pacientes com VARs da NS5A basais que conferiram uma alteração gt;
100 vezes superior, ocorreu recidiva em 4/13 (31%), em comparação
com 3/95 (3%) em pacientes sem RVAs basal ou sem RVAs conferindo
uma alteração ≤ 100 vezes.

Após 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir
(substância ativa) com ribavirina em pacientes já tratados
anteriormente com cirrose descompensada (SIRIUS, n=77), 8/8
pacientes com RAVs da NS5A basal que obtendo gt;100 reduzindo a
suscetibilidade para o ledipasvir alcançar SVR12.

O grupo de RAVs na NS5A que conferiu mudança gt; 100 vezes e que
foi observado em pacientes englobou as seguintes substituições no
genótipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou no
genótipo 1b (Y93H). A proporção destas RAVs na NS5A na fase basal
observada com sequenciamento profundo variou de muito baixa (limite
para o ensaio = 1%) até alta (parte principal da população
plasmática).

A substituição S282T associada à resistência ao sofosbuvir não
foi detectada na sequência da NS5B na fase basal de nenhum paciente
nos estudos de Fase 3 por população ou sequenciamento profundo. A
RVS foi alcançada em todos os 24 pacientes (n = 20 com L159F+C316N;
n = 1 com L159F e n = 3 com N142T) que tinham variantes associadas
à resistência aos inibidores nucleotídeos da NS5B na fase
basal.

Após o tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa)
com ribavirina durante 12 semanas em pacientes póstransplante
hepático com doença hepática compensada (SOLAR-1), nenhum (n = 8)
dos pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram
uma alteração gt; 100 vezes superior ao ledipasvir, recidivou. Após
o tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com
ribavirina durante 12 semanas em pacientes com doença descompensada
(independentemente da relação com o transplante hepático), 3/7
pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma
sensibilidade gt; 100 vezes inferior ao ledipasvir, recidivaram, em
comparação com 4/68 pacientes sem RAVs no início do estudo ou com
RAVs que conferiram uma sensibilidade ≤ 100 vezes inferior ao
ledipasvir.

Resistência cruzada

Ledipasvir apresentou uma atividade completa contra a
substituição S282T na NS5B associada à resistência a sofosbuvir,
enquanto todas as substituições na NS5A associadas à resistência ao
ledipasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto
sofosbuvir quanto ledipasvir foram completamente ativos contra
substituições associadas a resistência a outras classes de
antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como
inibidores não nucleosídeos da NS5B e inibidores da protease
NS3.

As substituições na NS5A que conferem resistência ao ledipasvir
podem reduzir a atividade antiviral de outros inibidores da
NS5A.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância
ativa) a pacientes infectados com VHC, o pico da concentração
plasmática mediana de ledipasvir foi observado 4,0 horas após a
administração. O sofosbuvir foi rapidamente absorvido e o pico da
concentração plasmática mediana foi observado aproximadamente 1
hora após a administração. O pico da concentração plasmática
mediana de GS-331007 foi observado 4 horas após a
administração.

Com base na análise farmacocinética de população em pacientes
com infecção por VHC, a média geométrica da ASC0-24 no estado de
equilíbrio dinâmico de ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n =
1.542), e GS-331007 (n = 2.113) foram 7.290, 1.320 e 12.000
ng•h/mL, respectivamente. As C_max no estado de
equilíbrio dinâmico para ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 foram
323, 618 e 707 ng/mL, respectivamente. As ASC0-24 e C_max
de sofosbuvir e GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos
saudáveis e em pacientes com infecção por VHC. Em relação aos
indivíduos saudáveis (n = 191), a ASC0-24 e a C_max de
ledipasvir foram 24% menores e 32% menores, respectivamente, em
pacientes infectados por VHC. A ASC de ledipasvir é proporcional à
dose no intervalo de doses de 3 a 100 mg.

As ASCs de sofosbuvir e GS-331007 são quase proporcionais à dose
no intervalo de doses de 200 mg a 400 mg.

Efeitos do alimento

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose
única de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) com uma
refeição moderadamente gordurosa ou rica em gorduras aumentou a
ASC0-inf de sofosbuvir em aproximadamente 2 vezes, mas não afetou
significantemente a C_max de sofosbuvir. As exposições a
GS-331007 e ledipasvir não foram alteradas na presença de qualquer
tipo de refeição. Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) pode
ser administrado independentemente dos alimentos.

Distribuição

Ledipasvir é gt; 99,8% ligado às proteínas do plasma humano.
Após uma dose única de 90 mg de ledipasvir marcado com [14C] em
indivíduos sadios, a razão sangue:plasma de radioatividade do [14C]
variou entre 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir é aproximadamente 61 a 65% ligado às proteínas do
plasma humano e a ligação é independente da concentração de droga
em um intervalo de 1 μg/mL a 20 μg/mL. A ligação à proteína de GS
331007 foi mínima no plasma humano. Após uma única dose de 400 mg
de sofosbuvir marcado com [14C] em indivíduos sadios, a razão
sangue:plasma de radioatividade do [14C] foi de aproximadamente
0,7.

Biotransformação

Não se observou, in vitro, um metabolismo detectável de
ledipasvir por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4
humanas. Foram observadas evidências de metabolismo oxidativo lento
por um mecanismo desconhecido. Após uma dose única de 90 mg de
[14C]-ledipasvir, a exposição sistêmica foi quase exclusivamente
devida à droga original (gt; 98%). Ledipasvir inalterado também é a
principal forma presente nas fezes.

Sofosbuvir é altamente metabolizado no fígado para formar o
análogo do nucleosídeo farmacologicamente ativo trifosfato GS
461203. O metabólito ativo não é observado. A via de ativação
metabólica envolve hidrólise sequencial da porção de éster
carboxílico catalisada pela catepsina A humana ou carboxilesterase
1 e clivagem fosforamidata pela proteína com tríade de histidina de
ligação à nucleotídeo 1 seguida por fosforilação pela via da
biossíntese do nucleótido pirimídico. A desfosforilação resulta na
formação do metabolito nucleosídeo GS 331007 que não pode ser
eficientemente refosforilado e não tem atividade anti-VHC invitro.
Na associação Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa), o
GS-331007 é responsável por aproximadamente 85% da exposição
sistêmica total.

Eliminação

Após uma única dose oral de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a
recuperação total média da radioatividade [14C] nas fezes e na
urina foi de 87%, com a maior parte da dose radioativa recuperada a
partir das fezes (86%).

Ledipasvir inalterado excretado nas fezes foi responsável por
uma média de 70% da dose administrada e o metabólito oxidativo M19
foi responsável por 2,2% da dose. Esses dados sugerem que a
excreção biliar de ledipasvir inalterado é uma importante via de
eliminação com excreção renal sendo uma via menor (aproximadamente
1%). A meia-vida terminal mediana de ledipasvir em voluntários
sadios após administração de Ledipasvir + Sofosbuvir (substância
ativa) em jejum foi de 47 horas.

Após dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a
recuperação total média da dose foi superior a 92%, compreendendo
aproximadamente 80%, 14%, e 2,5% recuperados na urina, fezes, e no
ar expirado, respectivamente. A maior parte da dose de sofosbuvir
recuperada na urina foi GS-331007 (78%) enquanto 3,5% foi
recuperada como sofosbuvir. Esses dados indicam que a depuração
(clearance) renal é a principal via de eliminação para
GS-331007 com uma grande parte secretada ativamente. As meias-vidas
terminais medianas de sofosbuvir e GS-331007 após administração de
Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) foram de 0,5 e 27 horas,
respectivamente.

O ledipasvir e sofosbuvir não são substratos dos transportadores
de captação hepática, transportador do cátion orgânico (OCT) 1,
polipeptídeo de transporte do ânion orgânico (OATP) 1B1 ou OATP1B3.
O GS-331007 não é um substrato para os transportadores renais
incluindo transportador de ânion orgânico (OAT) 1 ou OAT3 ou
OCT2.

Potencial de Ledipasvir + Sofosbuvir afetar outros
medicamentos in vitro

Nas concentrações alcançadas na clínica, ledipasvir não é um
inibidor de transportadores hepáticos incluindo o OATP 1B1 ou 1B3,
BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, extrusão de múltiplos fármacos e
compostos tóxicos (MATE) 1, proteína associada à resistência a
múltiplos fármacos (MRP) 2 ou MRP4.

O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores dos transportadores
de fármaos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e
GS-331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1.

O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores ou indutores das
enzimas do CYP ou da enzima uridina difosfato
glicuronosiltransferase (UGT) 1A1.

Farmacocinética em populações especiais

Etnia e sexo:

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente
relevantes devido à etnia para ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007.
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente
relevantes devido ao sexo para sofosbuvir ou GS-331007.

A ASC e a C_max do ledipasvir foram respetivamente 77%
e 58% mais elevadas em mulheres do que nos homens; contudo, a
relação entre sexo e exposições a ledipasvir não foi considerada
clinicamente relevante.

Idosos

Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados
por VHC mostrou que dentro da faixa etária analisada (18 a 80
anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a
exposição a ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007. Os estudos
clínicos com Ledipasvir + Sofosbuvir (substância ativa) incluíram
235 pacientes (8,6% do número total de pacientes) com idade igual
ou superior a 65 anos.

Comprometimento renal

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única
de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com
comprometimento renal grave (eTFG lt; 30 mL/min pelo
Cockcroft-Gault, mediana [variação] CrCl 22 [17-29]
mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na
farmacocinética de ledipasvir entre indivíduos sadios e pacientes
com comprometimento renal grave.

A farmacocinética de sofosbuvir foi estudada em pacientes
negativos para VHC com comprometimento renal leve (eTFG ≥ 50 e lt;
80 mL/min/1,73 m2), moderado (eTFG ≥ 30 e lt; 50 mL/min/1,73 m2),
grave (eTFG lt; 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com Doença Renal em
Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise após uma dose única
de 400 mg de sofosbuvir. Em relação aos pacientes com função renal
normal (eTFG gt; 80 mL/min/1,73 m2), a ASC0-inf de sofosbuvir foi
61%, 107% e 171% maior no comprometimento renal leve, moderado e
grave, enquanto a ASC0-inf de GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior,
respectivamente. Em pacientes com DREF, em relação aos pacientes
com função renal normal, a ASC0-inf de sofosbuvir foi 28% maior
quando sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise em
comparação com 60% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora
após a hemodiálise. A ASC0-inf de GS-331007 em pacientes com DREF
que receberam sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise
foi pelo menos 10 vezes e 20 vezes maior, respectivamente.
GS-331007 é removido eficientemente pela hemodiálise com um
coeficiente de extração de aproximadamente 53%.

Após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir, uma hemodiálise de
4 horas removeu 18% da dose de sofosbuvir administrado. A segurança
e a eficácia de sofosbuvir não foram estabelecidas em pacientes com
comprometimento renal grave ou DREF.

Comprometimento hepático

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única
de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com
comprometimento hepático grave (CTP classe C). A exposição
plasmática de ledipasvir (ASCinf) foi semelhante em pacientes com
comprometimento hepático grave e os pacientes controle com função
hepática normal. Uma análise farmacocinética de população em
pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito
clinicamente relevante sobre a exposição ao ledipasvir.

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após administração
por 7 dias de 400 mg de sofosbuvir em pacientes infectados por VHC
com comprometimento hepático moderado e grave (CTP classe B e C).
Em relação aos pacientes com função hepática normal, a ASC0-24 de
sofosbuvir foi 126% e 143% maior no comprometimento hepático
moderado e grave, enquanto a ASC0-24 de GS 331007 foi 18% e 9%
maior, respectivamente. Uma análise farmacocinética de população em
pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito
clinicamente relevante sobre a exposição a sofosbuvir e
GS-331007.

Peso corpóreo

O peso corpóreo não teve um efeito significativo sobre a
exposição a sofosbuvir de acordo com uma análise farmacocinética de
população. A exposição a ledipasvir diminui com o aumento do peso
corpóreo, mas o efeito não é considerado como sendo clinicamente
relevante.

População pediátrica

A farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 em
pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Dados de segurança pré-clínica

Ledipasvir:

Não foram identificados órgãos alvo de toxicidade em estudos em
rato e cachorros com ledipasvir, em exposições de AUC
aproximadamente 7 vezes à exposição humana na dose clínica
recomendada.

O ledipasvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in
vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade
bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue
humano periférico e em ensaios de micronúcleo de ratos in
vivo.

O ledipasvir não foi carcinogênico em 6 meses em estudos com
camundongos transgênicos rasH2 expostos até 26 vezes mais que a
exposição humana. O estudo de carcinogênese em ratos esta em
andamento.

O ledipasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e
fertilidade. Em ratos fêmea, o número médio de corpos lúteos e de
locais de implantação diminuíram ligeiramente em exposições
maternas 6 vezes maior à exposição em seres humanos na dose clínica
recomendada. No nível de efeito não observado, a exposição AUC ao
ledipasvir foi aproximadamente 7 e 3 vezes maior à exposição humana
na dose clínica recomendada, respetivamente em machos e fêmeas.

Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de
toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o
ledipasvir.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, em uma dose maternalmente
tóxica, a prole em desenvolvimento dos ratos apresentou uma
diminuição do peso corporal médio e aumento de peso corporal médio,
quando expostos in útero (através de administração
materna) e durante a lactação (através do leite materno) em
exposição materna 4 vezes superior à exposição em seres humanos na
dose clínica recomendada.

Não ocorreram efeitos na sobrevivência, no desenvolvimento
físico e comportamental e na atividade reprodutiva da descendência
em exposições maternas semelhantes à exposição em seres humanos na
dose clínica recomendada.

Quando administrado a ratos fêmea lactantes, o ledipasvir foi
encontrado no plasma dos ratos em aleitamento provavelmente devido
à excreção de ledipasvir através do leite.

Sofosbuvir:

Em estudos de toxicologia em dose repetida em rato e cachorro,
doses elevadas da mistura diastereoisomérica na razão de 1:1
causaram eventos adversos hepáticos (cão) e cardíacos (rato) e
reações gastrintestinais (cão).

Não foi possível detectar a exposição ao sofosbuvir nos estudos
com roedores, provavelmente devido à elevada atividade das
esterases; contudo, a exposição ao metabolito principal GS-331007
com doses que causam eventos adversos foi 16 vezes superior
(rato) e 71 vezes superior (cão) à exposição clínica com 400 mg de
sofosbuvir. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas
em estudos de toxicidade crônica com exposições 5 vezes superiores
(rato) e 16 vezes superiores (cão) à exposição clínica. Não foram
observadas alterações hepáticas ou cardíacas nos estudos de
carcinogenicidade de 2 anos com exposições 17 vezes superiores
(camundongo) e 9 vezes superiores (rato) à exposição clínica.

O sofosbuvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in
vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade
bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue
humano periférico e em ensaios de micronúcleos em camundongos
in vivo.

Os estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos não
indicam haver qualquer potencial carcinogênico de sofosbuvir
administrado em doses até 600 mg/kg/dia em camundongos e 750
mg/kg/diano rato. A exposição ao GS-331007 nestes estudos foi de
até 17 vezes superior (camundongo) e 9 vezes superior (rato) à
exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

O sofosbuvir não teve efeitos na viabilidade embriofetal ou na
fertilidade no rato e não foi teratogênico nos estudos do
desenvolvimento no rato e no coelho. Não foram comunicados efeitos
adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na
descendência no rato. Nos estudos no coelho, a exposição ao
sofosbuvir foi 6 vezes superior à exposição clínica esperada. Nos
estudos no rato, não foi possível determinar a exposição ao
sofosbuvir, mas as margens de exposição com base no principal
metabolito humano foram aproximadamente 5 vezes superiores à
exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

Substâncias derivadas do sofosbuvir foram transferidas através
da placenta em ratos gestantes e para o leite de ratos
lactantes.

Cuidados de Armazenamento do Harvoni

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Os comprimidos revestidos são brancos em forma de diamante
gravado com “GSI” de um lado e “7985” do outro lado.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de
secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus
comprimidos. O dessecante de gel de sílica está contido em um sachê
ou recipiente separado e não deve ser engolido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser
mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Harvoni

Registro MS – 1.0929.0002
Farm. Resp.: Raquel Maia Sanchez CRF/SP: 30.971

Fabricado por:
Patheon, Inc., Mississauga, Ontario, Canada

Embalado por:
Patheon, Inc., Mississauga, Ontário, Canadá ou AndersonBrecon,
Inc., Rockford, IL, EUA. (vide cartucho)

Importado por:
Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15o andar, Vila São Francisco São
Paulo – SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

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sac@gilead.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
OU
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – PROIBIDA A VENDA.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/02/2018.

Harvoni, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.