Elodius Bula

Elodius

Como o Elodius funciona?

Elodius inibe uma enzima do HIV-1 chamada protease, impedindo
assim sua replicação (multiplicação). O início da ação
farmacológica de Elodius é alcançado em 1 a 5 horas após a
administração, dependendo da dose utilizada.

Contraindicação do Elodius

Você não deve usar Elodius se tiver alergia a qualquer um dos
componentes da fórmula; intolerância à frutose (contém sorbitol);
insuficiência hepática moderada ou grave (mau funcionamento do
fígado).

Você também não deve tomar Elodius/ritonavir junto com
os seguintes medicamentos, pois podem ocorrer eventos sérios e
potencialmente fatais:

Amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona, quinidina;
astemizol, terfenadina; di-hidroergotamina, ergometrina,
ergotamina, metilergometrina; cisaprida; pimozida; quetiapina;
midazolam e triazolam usados por via oral; alfuzosina; sildenafila
(quando usada na hipertensão arterial pulmonar); rifampicina e
fitoterápicos contendo erva-de-são-joão (Hypericum
perforatum
).

Você não deve tomar Elodius/ritonavir junto com colchicina se
tiver insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) ou hepática
(mau funcionamento do fígado).

Como usar o Elodius

A ingestão do medicamento deve ser feita preferencialmente com
alimentos, para melhorar a tolerabilidade de ritonavir.

Para abrir o frasco é preciso pressionar a tampa para baixo e
girar ao mesmo tempo, mantendo-a pressionada. Fechar firmemente
após o uso.

Elodius é um medicamento de uso contínuo e deve ser sempre
administrado juntamente com baixa dose de ritonavir, e pelo menos
outros dois agentes antirretrovirais também devem ser administrados
para garantir seu efeito terapêutico, conforme orientado pelo seu
médico.

Elodius cápsulas não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Adultos:

A dose recomendada de Elodius é de 500 mg (2 cápsulas de 250
mg), administrado juntamente com 200 mg de ritonavir (baixa dose de
ritonavir), 2 vezes ao dia.

Crianças a partir de 2 anos capazes de engolir as
cápsulas:

O médico deverá calcular a dose adequada de Elodius para cada
criança com base no peso corporal (kg) ou área de superfície
corporal (m2 ) e não deve exceder a dose recomendada
para adultos. A dose recomendada para crianças é 14 mg/kg de
Elodius com 6 mg/kg de ritonavir (ou 375 mg/m2
coadministrado com ritonavir 150 mg/m2 ) 2 vezes ao dia
não excedendo a dose máxima de 500 mg de Elodius administrado junto
com 200 mg de ritonavir 2 vezes ao dia.

Para calcular a área da superfície corporal em m2
pode-se usar a seguinte fórmula:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Elodius?

É importante tomar Elodius todos os dias, conforme a prescrição
médica. Se você se esquecer de tomar uma das doses, não deve dobrar
a dose seguinte, mas tomar a próxima dose de Elodius, juntamente
com ritonavir, o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Elodius

Elodius deve ser administrado com baixa dose de ritonavir para
assegurar seu efeito terapêutico. Se Elodius não for corretamente
administrado com ritonavir, seus níveis no sangue permanecerão
baixos e poderão ser insuficientes para obter o efeito antiviral
desejado.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da
aids e falha no tratamento.

Elodius não cura HIV-1 ou AIDS e não demonstrou diminuir o risco
de transmissão do HIV-1 para outras pessoas. Portanto, você deve
continuar tomando as precauções de higiene recomendadas, como por
exemplo, não compartilhar agulhas e seringas, usar preservativos,
não amamentar.

Mesmo usando Elodius ou qualquer outro tratamento
antirretroviral você pode continuar tendo infecções oportunistas e
outras complicações da infecção pelo HIV-1.

Pacientes infectados também pelo vírus da hepatite B ou
C ou com mau funcionamento do fígado devem ser cuidadosamente
monitorados.

Elodius/ritonavir pode estar associado a manifestações clínicas
de hepatite (inflamação no fígado) e diminuição grave da função
hepática (principalmente em pacientes com doença HIV avançada e com
várias medicações concomitantes).

Elodius não é recomendado para pacientes que nunca foram
tratados da infecção por HIV.

Se você tem hemofilia, pode haver aumento dos riscos de
sangramento. Pacientes com maior risco de sangramento devem ter
cautela ao usar Elodius.

Elodius pode estar associado ao surgimento de diabetes
mellitus
, piora dos casos já existentes e hiperglicemia
(aumento de açúcar no sangue). Se você tiver diabetes
mellitus
, pode ser necessário o ajuste da dose dos
medicamentos usados nesse tratamento (como insulina ou medicamentos
orais).

Pode ocorrer aumento do colesterol e triglicérides (gorduras no
sangue) com o uso de Elodius, portanto o médico deverá monitorar os
níveis dessas substâncias no sangue.

O uso de diversos medicamentos contra HIV usados em conjunto foi
associado à redistribuição da gordura no corpo.

Em pacientes que iniciam o tratamento combinado contra HIV,
inclusive com Elodius, há relatos de aumento da manifestação de
doenças oportunistas residuais ou latentes no organismo que poderão
necessitar de mais avaliações e tratamento.

Elodius deve ser usado com cautela em pacientes idosos, e
recomenda-se o monitoramento, tendo em vista a maior frequência de
diminuições nas funções do fígado, rins e coração e de doenças
concomitantes ou tratamentos com outros medicamentos.

Os dados sobre pacientes pediátricos menores de 2 anos de idade
são insuficientes, de modo que não se recomenda o tratamento com
Elodius em crianças nesta faixa etária.

Doenças autoimunes, condições que ocorrem quando o sistema
imunológico ataca e destrói tecidos saudáveis do corpo, também
podem aparecer durante o tratamento com Elodius, mesmo que muitos
meses após o início do tratamento.

Elodius cápsulas contém até 50,4 mg de sorbitol por dose diária
máxima recomendada. Se você tiver problema de intolerância à
frutose não deve tomar Elodius.

Elodius cápsulas contêm 7% de etanol (v/v). O médico deve levar
isso em consideração caso você esteja grávida ou em fase de
amamentação, em caso de uso em crianças ou em grupos de alto risco,
como aqueles com doença hepática (doença do fígado) ou epilepsia. O
etanol pode ser prejudicial para aqueles que sofrem de
alcoolismo.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode
ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Elodius

Reações muito comuns:

Diarreia, náusea (enjoo).

Reações comuns:

Hipertrigliceridemia (aumento de triglicérides), hiperlipidemia
(aumento de gorduras no sangue), diminuição do apetite, cefaleia
(dor de cabeça), vômitos, flatulência (gases), distensão e dor
abdominal (estufamento e dor abdominal), dispepsia (indigestão),
rash (vermelhidão e descamação na pele), fadiga
(fraqueza).

Reações incomuns:

Neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), anemia,
trombocitopenia (diminuição de plaquetas do sangue),
hipersensibilidade (alergia), perda de peso, hiperamilasemia
(aumento de amilase no sangue), hipercolesterolemia (aumento do
colesterol no sangue), diabetes mellitus, hiperglicemia
(aumento do açúcar no sangue), insônia, distúrbios do sono,
hemorragia intracraniana (sangramento dentro do crânio), tontura,
neuropatia periférica (lesão nos nervos das mãos e pés),
sonolência, dispneia (falta de ar), doença de refluxo
gastroesofágico (refluxo), pancreatite (inflamação do pâncreas),
elevação de enzimas do fígado, hepatite tóxica (inflamação do
fígado causada por medicamentos), hepatite (inflamação no fígado),
testes anormais de função do fígado, prurido (coceira), exantema
(vermelhidão, descamação e coceira na pele),
lipoatrofia/lipodistrofia adquirida/lipo-hipertrofia (alterações
dos acúmulos de gordura no corpo, com aumento de gordura em alguns
lugares e diminuição em outros), espasmos musculares, mialgia (dor
muscular), falência renal (mau funcionamento dos rins), pirexia
(febre), sintomas parecidos com os da gripe, mal estar.

Reações raras:

Desidratação, emaciação facial (perda de músculo na face),
elevação de lipase (enzima que quebra gordura), falência hepática
(mau funcionamento do fígado, inclusive com casos fatais),
esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado),
hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Elodius

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos sobre a
capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Caso você sinta
cansaço, tonturas ou sonolência, você deve evitar tarefas
potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Você só deverá usar Elodius durante a gravidez após uma rigorosa
avaliação feita por seu médico. Mulheres infectadas pelo HIV-1 não
devem amamentar seus bebês para evitar risco de transmissão do HIV.
Assim, mães em tratamento com Elodius devem interromper a
amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Elodius

Cada cápsula de Elodius contém:

Ttipranavir: 250 mg.

Excipientes:

álcool etílico, propilenoglicol, ricinoleato de
macrogolglicerila, mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico,
trometamol, água purificada e galato de propila.

Invólucro da cápsula:

gelatina, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, água
purificada, mistura especial de sorbitol e glicerol e dióxido de
titânio.

Tinta preta de impressão:

álcool SDA 35, propilenoglicol, óxido de ferro preto,
acetato-ftalato de polivinila, água purificada, álcool
isopropílico, macrogol e hidróxido de amônio.

Cada 1 mL da solução oral contém:

Ttipranavir: 100 mg.

Excipientes:

macrogol, succinato de polietilenoglicol vitamina E, água
purificada, propilenoglicol, mono/diglicerídeos de ácido
caprílico/cáprico, sucralose, aromatizante de menta, aromatizante
de caramelo, ácido ascórbico.

Superdosagem do Elodius

Não se conhece antídoto para superdose de Elodius. O tratamento
da dose excessiva em geral consiste em medidas gerais e de
suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Elodius

Tipranavir administrado com ritonavir pode alterar a exposição
plasmática de outras drogas e outras drogas podem alterar a
exposição plasmática de tipranavir e ritonavir.

O tipranavir é um substrato, um indutor e um inibidor do
citocromo P450 CYP3A. Todavia, quando coadministrado com ritonavir
na dose recomendada, ocorre como efeito resultante a inibição do
citocromo P450 CYP3A.

A coadministração de tipranavir e de baixas doses de ritonavir
com agentes metabolizados primariamente pelo CYP3A pode resultar em
alteração das concentrações plasmáticas de tipranavir ou dos outros
agentes, o que pode modificar seus efeitos terapêuticos e adversos.
Os agentes especificamente contraindicados em vista da esperada
magnitude de interação e de potencial de eventos adversos sérios
constam em contraindicações.

Um estudo de combinação fenotípica de ARVs foi conduzido com 16
voluntários sadios para quantificação da influência de 10 dias de
administração de Tipranavir (substância ativa)/ritonavir em
cápsulas na atividade hepática de CYP 1A2 (cafeína), 2C9
(varfarina), 2C19 (omeprazol), 2D6 (dextrometorfano) e a atividade
intestinal e hepática de CYP3A4/5 (midazolam) e glicoproteína P
(P-gp) (digoxina).

Este estudo determinou os efeitos da primeira dose e estado de
equilíbrio de Tipranavir (substância ativa) 500 mg coadministrado
com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia na forma de cápsulas.
Tipranavir em solução oral coadministrado com cápsulas de ritonavir
demonstrou efeitos similares aos de tipranavir em cápsulas
coadministradas com ritonavir.

Não houve efeito resultante no CYP2C9 ou P-gp hepática com a
primeira dose ou no estado de equilíbrio.

Não houve efeito resultante após a primeira dose em CYP1A2, mas
houve indução moderada no estado de equilíbrio. Ocorreu uma ligeira
inibição após a primeira dose no CYP2C19 e indução moderada no
estado de equilíbrio. Foi observada inibição potente de CYP2D6 e
nas atividades hepática e intestinal de CYP3A4/5 após a primeira
dose e no estado de equilíbrio. A atividade de P-gp foi inibida
após a primeira dose, mas não houve efeito resultante no estado de
equilíbrio.

Tipranavir é metabolizado pela CYP3A e é um substrato de P-gp. A
coadministração de tipranavir e de agentes indutores do CYP3A e/ou
P-gp pode reduzir as concentrações de tipranavir e reduzir seus
efeitos terapêuticos. A coadministração de tipranavir e de
medicamentos inibidores de P-gp pode elevar as concentrações
plasmáticas de tipranavir.

Inibidores da fusão

Enfuvirtida

A coadministração de enfuvirtida com tipranavir e baixa dose de
ritonavir, se associa a um aumento das concentrações
plasmáticas-vale de tipranavir no estado de equilíbrio para a
população do estudo em aproximadamente 45%. Foram também observados
aumentos similares para as concentrações plasmáticas-vale de
lopinavir (23%) e saquinavir (63%) após combinação com enfuvirtida.
O mecanismo para esta interação não é conhecido. Não se recomenda
ajuste de dose de tipranavir ou de ritonavir.

Inibidor da integrase (inibidor de transferência da fita
de DNA)

Raltegravir

Doses múltiplas de tipranavir não tiveram um efeito
significativo nas concentrações de raltegravir. Dados de eficácia
favoráveis coletados nos estudos de fase III mostram que
tipranavir/ritonavir pode ser coadministrado com raltegravir sem
ajuste de dose.

Inibidores nucleosídeos da transcriptase
reversa

Zidovudina

T

ipranavir/ritonavir reduz a AUC de zidovudina em aproximadamente
35%. Não há impacto sobre os níveis de ZDV glucuronidada. Não se
estabeleceu a relevância clínica da redução dos níveis plasmáticos
de zidovudina, não se podendo atualmente recomendar um ajuste de
dose de zidovudina.

Didanosina

T

ipranavir/ritonavir causa uma redução da AUC de didanosina. Não
se estabeleceu a relevância clínica dos níveis plasmáticos
reduzidos de didanosina. As administrações de didanosina com
revestimento entérico e de tipranavir/ritonavir devem ser separadas
em pelo menos duas horas a fim de evitar incompatibilidade de
formulação.

Lamivudina, estavudina e entricitabina

Tipranavir/ritonavir não causa alterações significativas na AUC
de lamivudina, estavudina ou entricitabina. Não se recomenda ajuste
de dose de lamivudina, estavudina ou entricitabina.

Abacavir

T

ipranavir/ritonavir reduz a AUC de abacavir em aproximadamente
40%. Não se estabeleceu a relevância clínica da redução dos níveis
de abacavir, não podendo atualmente recomendar um ajuste da dose de
abacavir.

Inibidores nucleotídeos da transcriptase
reversa

Tenofovir

Tipranavir/ritonavir não causa alterações significativas nas
concentrações plasmáticas de tenofovir. Não se recomenda ajuste de
dose de tenofovir.

Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase
reversa

Nevirapina

Não se observou qualquer interação significante entre
tipranavir/ritonavir e nevirapina. Portanto, não é necessário
qualquer ajuste posológico.

Efavirenz 

600 mg de efavirenz ao dia em estado de equilíbrio
coadministrado com tipranavir em estado de equilíbrio com baixa
dose de ritonavir (500/200 mg 2x/dia) não teve qualquer impacto
sobre a AUC e Cmax de tipranavir (2,9% e 8,3% de
redução, respectivamente) e resultou em um aumento sem importância
clínica na Cp12h (19,2%). Tipranavir/ritonavir não tem impacto
significante na AUC e Cmin de efavirenz

Etravirina

Tipranavir/ritonavir causou uma diminuição de 76% da AUC da
etravirina fato que poderia prejudicar significativamente a
resposta virológica à etravirina. A administração concomitante de
etravirina e tipranavir/ritonavir não é recomendada.

Rilpivirina

A utilização de rilpivirina coadministrada com
tipranavir/ritonavir não foi estudada. O uso concomitante de
rilpivirina com lopinavir ou darunavir potencializados com
ritonavir demonstrou um aumento nas concentrações plasmáticas de
rilpivirina, mas nenhum ajuste da dose é recomendado. Se
tipranavir/ritonavir for coadministrado com rilpivirina, uma
monitorização rígida e/ou ajuste de dose de cada medicamento pode
ser necessário.

Inibidores da protease

Amprenavir, atazanavir, lopinavir,
saquinavir

Em um estudo clínico de terapia combinada com dois inibidores da
protease em adultos HIV-positivos com experiência múltipla de
tratamento, tipranavir coadministrado com baixa dose de ritonavir,
resulta em significativas reduções das concentrações plasmáticas
desses inibidores da protease, causando reduções de 55%, 70% e 78%
na Cmin de amprenavir, lopinavir e saquinavir,
respectivamente.

Observou-se de maneira similar uma redução de 81% na
Cmin de atazanavir em um estudo de interação em
voluntários sadios. Portanto, não se recomenda a administração
concomitante de tipranavir/ritonavir e amprenavir/ritonavir,
atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir ou saquinavir/ritonavir,
uma vez que não se estabeleceu a relevância clínica da redução dos
seus níveis. Se a administração concomitante for considerada
absolutamente necessária, não há como recomendar ajustes de dose
atualmente.

Os pacientes tratados com combinações de tipranavir/amprenavir,
ambos com baixa dose de ritonavir, podem correr risco aumentado de
elevações das transaminases hepáticas de Grau 3/4.

Não existem atualmente dados disponíveis sobre interações de
tipranavir/ritonavir e inibidores da protease além das constantes
acima.

Antagonista do adrenoreceptor alfa- 1

Alfuzosina

Administração conjunta de tipranavir e alfuzosina resulta em
altas concentrações de alfuzosina e pode resultar em
hipotensão.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína

Devem ser utilizados com cautela em combinação com
tipranavir/ritonavir. O uso concomitante de carbamazepina em uma
dose de 200 mg 2x/dia resultou em aumento das concentrações
plasmáticas de carbamazepina (em aproximadamente 23% em uma média
geométrica da Cmin para carbamazepina total e
carbamazepina–10,11-epóxido; ambas são porções farmacologicamente
ativas), e uma diminuição na Cmin de tipranavir (de
aproximadamente 61% em comparação com controles históricos). Sendo
assim, tipranavir pode ser menos eficaz devido à diminuição da
concentração plasmática de tipranavir.

Antipsicóticos

Pimozida, sertindol e quetiapina

A coadministração de tipranavir/ritonavir com pimozida,
sertindol ou quetiapina é contraindicada devido à inibição da CYP3A
por Tipranavir (substância ativa)/ritonavir, o que pode levar a
eventos sérios com risco de vida, incluindo coma.

Antifúngicos

Fluconazol

Tipranavir/ritonavir não afeta substancialmente a
farmacocinética de fluconazol em estado de equilíbrio. O fluconazol
aumenta a AUC e a Cmin de tipranavir em 56% e 104%,
respectivamente, em comparação com dados históricos. Não se
recomendam ajustes de dose. Desaconselham-se doses de fluconazol
gt;200 mg/dia.

Itraconazol e cetoconazol

Com base em considerações teóricas, prevê-se que
tipranavir/ritonavir aumente as concentrações de itraconazol e
cetoconazol. O itraconazol e cetoconazol devem ser utilizados com
cautela (desaconselham-se doses gt;200 mg/dia).

Voriconazol

Como há vários sistemas CYP isoenzimáticos implicados no
metabolismo de voriconazol, é difícil prever a interação com
tipranavir coadministrado com baixas doses de ritonavir.

Antigota

Colchicina

A colchicina é um substrato da CYP3A4 e P-gp. Em combinação com
tipranavir/ritonavir é recomendada a redução da dose de colchicina
ou a interrupção do tratamento com colchicina em pacientes com
função renal e hepática normais.

Para o tratamento de episódios agudos de gota, a dose
recomendada de colchicina em pacientes que receberam
tipranavir/ritonavir é de 0,6 mg (1 comprimido), seguido de 0,3 mg
(metade de um comprimido) 1 hora mais tarde. A próxima dose de
colchicina (0,6 mg, 1 comprimido) deve ser tomada com pelo menos 72
horas de intervalo Em pacientes com insuficiência renal ou
hepática, a administração concomitante de colchicina e
tipranavir/ritonavir é contraindicada.

Os agentes anti –HCV

Boceprevir

Em um estudo farmacocinético em voluntários saudáveis,
boceprevir diminuiu a exposição delopinavir potenciado com
ritonavir, atazanavir potenciado com ritonavir e darunavir
potenciado com ritonavir. A exposição de boceprevir foi reduzida em
45% e 32% quando administrado concomitantemente com lopinavir
potencializado com ritonavir e darunavir potencializado com
ritonavir, respectivamente.

Estas interações medicamentosas podem reduzir a eficácia dos
inibidores de protease do HIV e/ou do boceprevir quando
coadministrados, por conseguinte não é recomendado coadministrar
boceprevir com tipranavir/ ritonavir.

Telaprevir

A administração concomitante de tipranavir/ritonavir e
telaprevir não foi estudada. O telaprevir é metabolizada no fígado
pela CYP3A e é um substrato de glicoproteína P (P-gp), mas outras
enzimas podem estar envolvidas no metabolismo. Quando
coadministrados com telaprevir, existe um efeito heterogêneo nos
níveis plasmáticos tanto de telaprevir quanto do medicamento
inibidor de protease potencializado por ritonavir, dependendo do
inibidor de protease. Portanto, não é recomendada a coadministrar
telaprevir com APTIVUS/ritonavir.

Antagonistas do receptor de endotelina

Bosentana

Em pacientes que estão tomando tipranavir/ritonavir por pelo
menos 10 dias, recomenda-se iniciar o tratamento com 62,5 mg de
bosentana, 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da
tolerabilidade de cada paciente.

Em pacientes que atualmente não estão em tratamento com
tipranavir/ritonavir: interromper o uso de bosentana pelo menos 36
horas antes de se iniciar o tratamento com tipranavir/ritonavir.
Após pelo menos 10 dias do início do tratamento com
tipranavir/ritonavir, reiniciar o tratamento com 62,5 mg de
bosentana 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da
tolerabilidade do paciente.

Inibidores da HMG-CoA Redutase

Sinvastatina e lovastatina

São altamente dependentes de CYP3A4 para seu metabolismo, de
forma que o uso concomitante de tipranavir/ritonavir com esses
medicamentos não é recomendado devido ao maior risco de miopatia,
inclusive rabdomiólise.

Atorvastatina

Tipranavir/ritonavir eleva as concentrações plasmáticas de
atorvastatina em aproximadamente 8-10 vezes e reduz as AUCs dos
metabólitos hidroxílicos em aproximadamente 85%. A atorvastatina
não modifica significativamente a AUC, a Cmax ou a
Cmin de tipranavir e é metabolizada em menor extensão
pelo CYP3A4.

A coadministração de atorvastatina e Tipranavir (substância
ativa)/ritonavir não é recomendada. Nos casos em que é necessária a
coadministração, a dose de 10 mg de atorvastatina por dia não deve
ser excedida. Recomenda-se iniciar o tratamento com a menor dose
possível de atorvastatina, com cuidadoso monitoramento clínico, ou
considerar outros inibidores da HMG-CoA redutase, tais como
pravastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Rosuvastatina e pravastatina

Tipranavir/ritonavir aumenta a AUC (37%) e Cmax
(123%) da rosuvastatina. A coadministração de tipranavir/ritonavir
deve ser iniciada com a menor dose de rosuvastatina (5 mg/dia),
titulada até obter resposta terapêutica e acompanhada de
monitoração clínica cuidadosa quanto aos sintomas associados à
rosuvastatina, conforme descrito na bula da rosuvastatina.

Com base nas similaridades das eliminações de pravastatina e
rosuvastatina, também se recomenda iniciar a pravastatina com a
menor dose possível (10 mg/dia), acompanhada de monitoração
cuidadosa quanto aos sintomas associados à pravastatina, conforme
descrito na bula da pravastatina.

Beta-agonistas inalados

Salmeterol

A administração concomitante com tipranavir/ritonavir não é
recomendada. A combinação pode ocasionar alto risco de eventos
adversos cardiovasculares associados ao salmeterol, inclusive o
prolongamento do QT, palpitações e taquicardia sinusal.

Indutores das isoenzimas CYP

Rifabutina

Tipranavir/ritonavir eleva as concentrações plasmáticas de
rifabutina em até 3 vezes, e as do seu metabólito ativo
25-O-desacetil-rifabutina em até 20 vezes. A rifabutina eleva a
Cmin de tipranavir em 16%. Recomenda-se a redução das
doses de rifabutina em pelo menos 75% dos 300 mg/dia usuais (p. ex.
150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Pacientes
tratados com rifabutina e tipranavir/ritonavir devem ser
estreitamente monitorados com vistas à ocorrência de eventos
adversos associados com a terapia de rifabutina. Poderá haver
necessidade de mais reduções de dose.

Rifampicina

O uso concomitante de tipranavir e rifampicina é
contraindicado. Quando se coadministra inibidores de protease,
incluindo tipranavir, com rifampicina, espera-se uma diminuição
substancial nas concentrações do inibidor de protease, o que pode
resultar em níveis sub-ótimos de tipranavir, perda da resposta
virológica e possível resistência ao tipranavir ou outros
inibidores de protease.

Inibidores das isoenzimas CYP

Claritromicina

Tipranavir/ritonavir aumenta a AUC e a Cmin de
claritromicina em 19% e 68%, respectivamente, e reduz em mais de
95% a AUC do metabólito ativo 14-hidroxi. Essas alterações não são
consideradas clinicamente relevantes. A claritromicina aumenta a
Cmin de tipranavir em mais de 100%. Esse grande aumento
na Cmin pode ser clinicamente relevante.

Pacientes em uso de claritromicina em doses superiores a 500 mg
2x/dia devem ser atentamente monitorados quanto a sinais de
toxicidade. Em pacientes com insuficiência renal devem-se
considerar os seguintes ajustes de dose: em pacientes com CLCR 30 a
60 ml/min a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Em
pacientes com CLCR lt;30 ml/min a dose de claritromicina deve ser
reduzida em 75%. Não há necessidade de ajustes de dose em pacientes
com função renal normal.

Cobicistato e produtos contendo cobicistato

Tipranavir/ritonavir não deve ser administrado concomitantemente
com cobicistato ou produtos contendo cobicistato. O cobicistato
inibe significativamente as enzimas hepáticas, bem como outras vias
metabólicas. Quando coadministrado, as exposições de tipranavir e
cobicistato são marcadamente menores em relação à de tipranavir
quando potencializado com baixa dose de ritonavir.

Inibidores da polimerase de DNA análogo de
nucleosídeo

Valaciclovir

A coadministração de valaciclovir, tipranavir e ritonavir não
foi associada a efeitos farmacocinéticos clinicamente relevantes.
Portanto, estes agentes podem ser administrados concomitantemente
sem ajuste de dose.

Anticoncepcionais
orais/estrogênios

Tipranavir (substância ativa)/ritonavir reduz em 50% a AUC e a
Cmax de etinilestradiol, mas não altera
significativamente o comportamento farmacocinético da noretindrona.
Requerem-se medidas anticoncepcionais alternativas ou adicionais
quando se administram anticoncepcionais orais à base de estrogênio
com tipranavir e baixa dose de ritonavir, pois esta associação
reduz os níveis destes hormônios. Pacientes em tratamento com
estrogênios como terapia de reposição hormonal devem submeter-se a
monitoramento clínico de sinais de deficiência estrogênica.
Mulheres em tratamento com estrogênios correm risco aumentado de
rash não-sério.

Cabe notar que outros compostos substratos do CYP3A poderão
apresentar concentrações plasmáticas elevadas quando administrados
com tipranavir e baixa dose de ritonavir.

Inibidores do PDE-5

Cuidado particular é necessário na prescrição de inibidores da
fosfodiesterase (PDE5) (p. ex. sildenafila, vardenafila ou
tadalafila) a pacientes em tratamento com tipranavir coadministrado
com baixa dose de ritonavir, pois podem resultar em aumento de
forma substancial da concentração destes inibidores de
fosfodiesterase e em um aumento dos eventos adversos relacionados,
incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo.

Tadalafila

O uso concomitante de tipranavir com baixas doses de ritonavir e
tadalafila resultou em aumento de 2,3 vezes na exposição de
tadalafila com a primeira dose de tipranavir/ritonavir e nenhuma
mudança na exposição de tadalafila no estado de equilíbrio de
tipranavir/ritonavir.
Se a tadalafila for usada dentro dos primeiros dias do tratamento
com tipranavir/ritonavir, deve ser administrada a dose mais baixa.
Entretanto, após 7 – 10 dias de tratamento com
tipranavir/ritonavir, o estado de equilíbrio para tipranavir e
ritonavir é alcançado e a dose de tadalafila pode ser aumentada,
conforme clinicamente necessário.

Sildenafila

Uma dose segura e eficaz não foi estabelecida quando
administrada com tipranavir/ritonavir. Existe um potencial
crescente para eventos adversos relacionados a sildenafila (que
incluem distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e
síncopes). A coadministração de tipranavir/ritonavir com
sildenafila, quando usada para tratar a hipertensão pulmonar
arterial, é contraindicada.

Inibidores da bomba de prótons

Omeprazol

Tipranavir/ritonavir diminui a AUC e Cmax de
omeprazol respectivamente em 71% e 73%. Não foram observadas
alterações clinicamente importantes no estado de equilíbrio de
tipranavir e ritonavir. Pode ser necessário aumentar a dose de
omeprazol quando o medicamento é coadministrado com tipranavir e
ritonavir.

Fitoterápicos

Os fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser
combinados com tipranavir/ritonavir. Quando se coadministra
inibidores de protease, incluindo tipranavir, com erva de São João,
espera-se uma diminuição substancial nas concentrações do inibidor
de protease, o que pode resultar em níveis sub-ótimos de
tipranavir, perda da resposta virológica e possível resistência ao
tipranavir ou outros inibidores de protease.

Outros medicamentos

Trazodona

O tratamento concomitante com trazodona e tipranavir/ritonavir
pode elevar as concentrações plasmáticas de trazodona.
Observaram-se eventos adversos tais como náusea, tontura,
hipotensão e síncope subsequentes à coadministração de trazodona e
ritonavir. Se a trazodona for utilizada com tipranavir/ritonavir, a
combinação deve ser adotada com cautela e considerando-se uma dose
mais baixa de trazodona.

Analgésicos narcóticos

A coadministração de tipranavir e baixa dose de ritonavir com
dose única de metadona resultam em aproximadamente 50% de redução
nas concentrações de metadona (AUC e Cmax). Portanto, em
tais casos os pacientes devem ser monitorados com vistas à síndrome
da abstinência de opiáceos. Poderá ser necessário aumentar a dose
de metadona.

O tipranavir/ritonavir poderá reduzir as concentrações de
meperidina e elevar as concentrações do metabólito normeperidina.
Não se recomenda o aumento da dose e o tratamento prolongado com
meperidina em conjunto com tipranavir/ritonavir por causa da
elevação das concentrações do metabólito normeperidina, que tem
ação tanto analgésica como estimulante do SNC (p. ex.
convulsões).

Propionato de fluticasona

Um estudo de interação farmacológica em voluntários sadios
demonstrou que o ritonavir eleva significativamente as exposições
plasmáticas de propionato de fluticasona, resultando em
significativo decréscimo das concentrações séricas de cortisol. O
tratamento concomitante com tipranavir/ritonavir e propionato de
fluticasona pode produzir os mesmos efeitos.

Há relatos de farmacovigilância de efeitos sistêmicos de
corticosteroides, inclusive de síndrome de Cushing e supressão
adrenal, em utilização por pacientes tratados com ritonavir e
proprionato de fluticasona inalado ou administrado por via
intranasal. Portanto, não se recomenda a coadministração de
propionato de fluticasona e tipranavir/ritonavir a não ser que o
potencial benefício para o paciente compense o risco de eventos
adversos sistêmicos do corticosteroide.

Dissulfiram e metronidazol

As cápsulas moles de tipranavir contêm álcool, que pode causar
reações do tipo dissulfiram quando coadministradas com dissulfiram
ou outras drogas que produzam essa reação (p. ex.
metronidazol).

Buprenorfina/Naloxona

A coadministração de buprenorfina/naloxona com
tipranavir/ritonavir não resultou em alterações dos efeitos
clínicos de buprenorfina/naloxona. Quando comparada aos controles
históricos, a Cmin de tipranavir foi diminuída em 39%
com esta combinação. Desconhece-se a relevância clínica desta
alteração na concentração plasmática de tipranavir.

Bupropiona

A coadministração de tipranavir/ritonavir no estado de
equilíbrio resultou em uma diminuição em aproximadamente 50% nas
Cmax e AUC de bupropiona. Recomenda-se monitoração
clínica cuidadosa quando estes três fármacos forem combinados.

Midazolam

O uso concomitante de tipranavir/ritonavir e midazolam oral
é contraindicado. O ritonavir é um potente inibidor de CYP3A e,
portanto afetará fármacos metabolizados por esta enzima. As
concentrações de dose única de midazolam administrado por via
endovenosa foram aumentadas em 2,8 vezes (AUC0-24 horas) quando
coadministradas com tipranavir/ritonavir em estado de equilíbrio.
Se tipranavir/ritonavir for coadministrado com midazolam
parenteral, deve ser considerada a instituição de monitoramento
estrito quanto a depressão respiratória e/ou sedação prolongada. e
deve ser considerado um ajuste na dose.

Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo,
sirolimo)

Os efeitos da coadministração de tipranavir com baixa dose de
ritonavir em um substrato de CYP3A4/5 demonstrou potente inibição
com a primeira dose e no estado de equilíbrio de
tipranavir/ritonavir. Quando tipranavir com baixa dose de ritonavir
foi coadministrado com um substrato de P-gp, ocorreu moderada
inibição de P-gp com a primeira dose de tipranavir/ritonavir, porém
não ocorreu qualquer efeito sobre a P-gp com tipranavir/ritonavir
em estado de equilíbrio.

É previsto que se observarão efeitos similares com estes
imunossupressores. Recomenda-se monitorar as concentrações destes
imunossupressores quando estes medicamentos forem combinados com
tipranavir/ritonavir.

Varfarina e outros anticoagulantes orais

Os efeitos da coadministração de tipranavir com baixa dose de
ritonavir na S-varfarina resultaram em um aumento de 18% na
exposição a S-varfarina com a primeira dose de
tipranavir/ritonavir, e 12% de diminuição na exposição a
S-varfarina no estado de equilíbrio de tipranavir/ritonavir.
Recomenda-se monitoramento clínico e biológico (medição de INR-
International Normalized Ratio) quando estes medicamentos forem
combinados.

Teofilina

Presume-se que tipranavir/ritonavir reduza as concentrações de
teofilina. Poderá haver necessidade de se elevar a dose de
teofilina, devendo-se considerar monitoramento terapêutico.

Desipramina

Presume-se que tipranavir/ritonavir eleve as concentrações de
desipramina. Recomenda-se reduzir as doses de desipramina e
monitorar as concentrações.

Loperamida

Um estudo farmacodinâmico em voluntários sadios demonstrou que a
administração de loperamida e de tipranavir/ritonavir não causa
nenhuma alteração clinicamente relevante na resposta respiratória
ao dióxido de carbono. A análise farmacocinética mostrou que tanto
a AUC como a Cmax da loperamida são reduzidas em 51% e
61%, respectivamente, e a Cmin de tipranavir em 26%. Não
se conhece a relevância clínica dessas alterações.

Antiácidos contendo alumínio e magnésio

Quando se administrou tipranavir com baixa dose de ritonavir e
20 ml de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, a AUC12h,
a Cmax e a C12h reduziram-se em 25-29%. Deve-se
considerar que as administrações de tipranavir/ritonavir e
antiácidos devem ser feitas em separado a fim de impedir a redução
da absorção de tipranavir.

Ação da Substância Elodius

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos

Pacientes adultos previamente tratados

Estudos RESIST-1 e RESIST-2: tipranavir/ritonavir 500/200 mg
2x/dia + esquema otimizado de base (OBR) vs. IP (inibidor de
protease)/ritonavir comparativo 2x/dia + OBR.

Os dados de estudos clínicos abaixo derivam de análises de dados
de 48 semanas obtidos dos estudos RESIST-1 e RESIST-2 para medição
dos níveis plasmáticos de HIV-1 RNA e de contagens de células CD4.
Atualmente não há resultados de estudos controlados para avaliação
dos efeitos de tipranavir sobre a progressão clínica do HIV.

O RESIST-1 e o RESIST-2 são estudos randomizados, abertos e
multicêntricos em pacientes HIV- positivos previamente tratados com
três classes de antirretrovirais, para avaliação do tratamento com
tipranavir/ritonavir mais um OBR definido individualmente para cada
paciente com base em testes de resistência genotípica e no
histórico do paciente. O esquema comparativo inclui um IP reforçado
com ritonavir (CPI/r também definido individualmente) mais um OBR.
Escolheu-se o IP reforçado com ritonavir entre saquinavir,
amprenavir, indinavir e lopinavir/ritonavir. Por ocasião do
ingresso no estudo, todos os pacientes haviam sido tratados, com
falha prévia a pelo menos dois esquemas antirretrovirais à base de
IP.

Teria de haver pelo menos uma mutação basal de gene da protease
dentre as seguintes: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T,
84V ou 90M, com não mais do que duas mutações nos códons 33, 82, 84
ou 90.

Após a semana 8, os pacientes no grupo comparativo que se
enquadraram nos critérios de falha inicial de resposta virológica
definidos no protocolo tiveram a opção de interromper o tratamento
e de receber tipranavir/ritonavir em um estudo de transferência
separado. Foram incluídos na análise primária dos estudos RESIST
combinados 1483 pacientes (tipranavir/ritonavir n = 746; CPI/r n =
737). Os grupos de pacientes tiveram médias de idade de 43 anos
(faixa de 17-80 anos) e 42 anos (faixa de 21-72) para
tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, respectivamente.

Os pacientes eram 84% e 88% masculinos, 77% e 74% brancos, 12,6%
e 13,3% negros e 0,7% e 1,2% asiáticos, respectivamente para os
grupos Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e CPI/ritonavir. Nos
grupos tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, as contagens basais de
células CD4 foram de 158 e 166 células/mm3,
respectivamente (faixas entre quartis (IQRs) de 66-285 e 53-280
células/mm3); os níveis plasmáticos medianos de RNA de
HIV-1 foram de 4,79 e 4,80 log10 cópias/ml, respectivamente (IQRs:
4,32-5,24 e 4,25-5,27 log10 cópias/ml).

A resposta terapêutica e desfechos do tratamento randomizado na
semana 48 são apresentados na tabela abaixo:

Resultados de tratamentos randomizados na semana 48
(estudos RESIST-1 e RESIST-2 agrupados, em pacientes previamente
tratados)

 

Tipranavir (substãncia ativa)/RTV (500/200 mg 2x/dia) +
OBR N=746

IP/RTV comparativo*** + OBR N=737

Resposta ao tratamento*

34,2 %

15,5 %

– Com nova enfuvirtida

60,5 % (N=75/124)

22,7 % (N=22/97)

– Sem enfuvirtida

29,5 % (N=170/576)

14,3 % (N=86/602)

Variação mediana da carga viral (CV) de HIV (log10
cópias/mL)

-0,64

-0,22

CV de HIV lt;400 cópias/mL

30,3 %

13,6 %

CV de HIV lt;50 cópias/mL

22,7 %

10,2 %

Aumento mediano da contagem de células CD4+
(células/mm3 )

23

4

Falha de tratamento

65,8 %

84,5 %

Razões para falha de tratamento

   

Óbito

1,6 %

0,7 %

Descontinuação da droga em estudo ou troca de OBR por falta de
eficácia

12,5 %

45,9 %

Rebote virológico

23,1 %

18,3 %

Resposta virológica não confirmada

49,5 %

69,9 %

Descontinuação por qualquer evento adverso

8,7 %

4,7 %

Descontinuação por outros motivos **

6,0 %

9,2 %

*Desfecho composto definido como pacientes com queda de 1 log10
cópias de RNA em relação ao basal e sem evidência de falha do
tratamento.
**Perda de acompanhamento, falta de aderência ao protocolo,
retirada do consentimento ou outras razões.
***IP/RTV comparativo: LPV/r 400/100 mg 2x/dia, IDV/r 800/100 mg
2x/dia, SQV/r 1000/100 mg 2x/dia ou 800/200 mg 2x/dia, APV/r
600/100 mg 2x/dia.

Os dados do RESIST também demonstram que tipranavir/ritonavir
exibiu melhor resposta ao tratamento em 48 semanas quando o OBR
continha agentes antirretrovirais genotipicamente disponíveis (p.
ex. enfuvirtida).

Durante as 96 semanas de tratamento, o tempo mediano até falha
terapêutica foi de 115 dias entre os pacientes tratados com
tipranavir/ritonavir, e 0 dia entre os pacientes tratados com
CPI/ritonavir. Nos pacientes que receberam nova enfuvirtida
(definido como uso de enfuvirtida pela primeira vez), o tempo

mediano até a falha terapêutica foi de 587 dias entre os
pacientes tratados com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e 60
dias entre os tratados com CPI/ritonavir.

Análises de resistência a tipranavir em pacientes
previamente tratados

Os índices de resposta de tipranavir/ritonavir foram avaliados
por meio de genotipagem e fenotipagem de tipranavir realizados na
avaliação basal. Foi avaliado o relacionamento entre a
suscetibilidade fenotípica a tipranavir, mutações de resistência
associadas ao tipranavir e resposta ao tratamento com
tipranavir/ritonavir.

Mutações de resistência associadas ao
tipranavir

A resposta virológica e a resposta terapêutica a
tipranavir/ritonavir (TPV/r) foram avaliadas utilizando o índice
(ou escore) de mutações associadas a tipranavir com base no
genótipo basal dos pacientes nos estudos RESIST-1 e RESIST-2. Este
índice (que conta os 16 aminoácidos que foram associados com
redução da suscetibilidade a tipranavir e/ou diminuição da resposta
da carga viral: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V) foi aplicado as
sequências de proteases virais basais. Estabeleceu-se uma
correlação entre o índice de mutações relativas a tipranavir e a
resposta ao tratamento com tipranavir/ritonavir nas semanas 2 e
48.

Na semana 48 uma maior proporção de pacientes em uso de
tipranavir/ritonavir obteve resposta terapêutica em comparação com
o inibidor de protease comparador/ritonavir para quase todas as
possíveis combinações de mutações de resistência genotípica (Tabela
1).

Tabela 2. Proporção de pacientes que obtiveram resposta
terapêutica na Semana 48 (confirmação de diminuição ≥ 1 log10
cópias/ml na carga viral em comparação com o basal), segundo o
índice basal de mutações referentes à tipranavir e uso de ENF nos
pacientes dos estudos RESIST

1 Inclui pacientes que não receberam ENF e os que
foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Foram observadas diminuições sustentadas de RNA de HIV-1 até a
Semana 48 (Tabela 3) principalmente em pacientes que receberam
tipranavir/ritonavir e nova ENF. Quando os pacientes não receberam
tipranavir/ritonavir com nova ENF, foi observada diminuição das
respostas terapêuticas na semana 48, relativamente a novo uso de
ENF.

Tabela 3. Diminuição média na carga viral desde o basal
até a Semana 48 conforme o índice basal de mutações relativas a
tipranavir e uso de ENF em pacientes dos estudos
RESIST

1Inclui pacientes que não receberam ENF e os que
foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Mutações na protease nas posições 33, 82, 84 e
90:

Mutações em duas, três ou mais dessas posições resultaram em
diminuição da suscetibilidade a tipranavir/ritonavir e quatro
mutações resultaram em resistência.

Resistência fenotípica ao tipranavir

Aumentos no número de vezes da modificação fenotípica referente
à tipranavir nos isolados se correlacionaram com diminuições na
resposta virológica. Isolados com variação basal de 0 a 3 vezes
foram considerados suscetíveis; isolados com alteração gt;3 a 10
vezes tiveram diminuição da suscetibilidade; isolados com
alterações gt;10 vezes foram resistentes.

As conclusões referentes à relevância de mutações em particular
ou padrões de mutação estão sujeitas a mudanças com os dados
adicionais, e recomenda-se sempre consultar os sistemas atuais de
interpretação para análise dos resultados dos exames de
resistência.

Pacientes pediátricos

As informações clínicas sobre pacientes pediátricos derivam das
análises dos dados de 48 semanas do estudo 1182.14, que avalia os
efeitos de tipranavir, coadministrado com baixa dose de ritonavir,
sobre os níveis plasmáticos de RNA HIV-1 e contagem das células
CD4+ e percentual de CD4. O estudo 1182.14 foi um estudo
randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes pediátricos
HIV-positivos, entre 2 e 18 anos de idade, aos quais era requerido
que tivessem uma concentração basal de RNA HIV-1 de, no mínimo,
1500 cópias/ml. Os pacientes foram estratificados por idade (2 a
lt;6 anos, 6 a lt;12 anos e 12 a 18 anos) e randomizados para
receber tipranavir/ritonavir em uma das doses: 375mg/m2
/ 150mg/m2, comparado com 290mg/m2 / 115
mg/m2, além de terapia anterior com pelo menos 2
antirretrovirais não- inibidores de protease, otimizados
utilizando-se o teste de resistência genotípica basal. Todos os
pacientes receberam inicialmente tipranavir solução oral.

Os pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos e
que recebiam a dose máxima de 500/200 mg duas vezes ao dia puderam
substituir pelo tipranavir cápsulas no dia 28. O estudo
primariamente comparou as duas doses quanto à segurança e
tolerabilidade com base nas reações adversas e achados
laboratoriais e secundariamente avaliou a farmacocinética, as
respostas virológica e imunológica e o tempo até a falha
terapêutica em 48 semanas. As características basais e demográficas
foram equilibradas entre os grupos com tipranavir/ritonavir.

Todos os pacientes, com exceção de 3, foram previamente
tratados. Os 115 pacientes pediátricos randomizados tinham idade
média de 11,5 anos (faixa de 2 a 18 anos), 56,5% eram do sexo
masculino, 69,6% brancos, 28,7% negros e 1,7% asiáticos. A
concentração plasmática mediana basal de RNA HIV-1 foi 4,7 log10
cópias/ml (valores entre 3,0 e 6,8); a contagem mediana basal de
células CD4+ foi de 379 células/mm3 (valores entre 2 e
2578) e o percentual de CD4 foi de 20,1% (valores entre 0,6 e
44,0).

De maneira geral, 37,4% dos pacientes tinham uma concentração
basal de RNA HIV-1 gt;100.000 cópias/ml; 28,7% tinham uma contagem
basal de CD4+ ≤200 células/mm3 e 48% tinham apresentado
previamente um evento definidor de AIDS Classe C. Os paciente foram
expostos previamente a uma média de 4 inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa, 1 inibidor não-nucleosídeo da transcriptase
reversa e 2 inibidores de protease.

Em 48 semanas, 42,7% dos pacientes tinham uma carga viral lt;400
cópias/ml. A proporção de pacientes com carga viral lt;400
cópias/ml tendeu a ser maior nos pacientes mais jovens (71,8%), que
tinham uma resistência viral basal menor, em comparação com o grupo
de pacientes com idade maior (36,9% e 32,7%). Dentre estes, que
tinham uma resistência viral basal maior, aqueles que receberam a
dose de 375mg/m2/150mg/m2 tenderam a ter uma
probabilidade maior de alcançar a carga viral lt;400 cópias/ml em
48 semanas, em comparação com o grupo de dose de
290mg/m2/115mg/m2. Em 48 semanas, para os
grupos de dose 375mg/m2 / 150mg/m2 e
290mg/m2/115mg/m2, a alteração média da carga
viral basal foi de -1,24 e -0,8 cópias/ml respectivamente; a
alteração média na contagem de células CD4+ foi de 59 e 100
células/mm3 e no percentual de CD4 foi de 3 e 5%
respectivamente.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Antivirais para uso sistêmico, inibidores da protease.

Mecanismo de ação

O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) codifica uma
aspartilprotease essencial para a clivagem e a maturação dos
precursores das proteínas virais. O tipranavir é um inibidor
não-peptídico da protease do HIV-1 que inibe a replicação viral
impedindo a maturação das partículas virais.

Atividade antiviral in vitro

O tipranavir inibe a replicação de cepas laboratoriais do HIV-1
e de isolados clínicos em modelos agudos de infecção de células T.
Suas concentrações de 50% de eficácia (CE50) variam entre 0,03 e
0,07 µM (18-42 ng/mL). O tipranavir demonstra atividade antiviral
in vitro contra um amplo painel de isolados de HIV-1 de
subtipos não-B do grupo M (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG,
CRF12 BF). Isolados do grupo O e de HIV-2 tiveram a
susceptibilidade reduzida in vitro a tipranavir com
valores de CE50 variando respectivamente entre 0,164-1 µM e
0,233-0,522 µM.

Estudos de ligação proteica demonstraram que a atividade
antiviral de tipranavir decresce em média 3,75 vezes na presença de
soro humano. Quando utilizada com outros agentes antirretrovirais
in vitro, a combinação de tipranavir foi aditiva a
antagonista a outros inibidores da protease (amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e
saquinavir) e em geral aditiva aos INNTRs (delavirdina, efavirenz e
nevirapina) e aos INTRs (abacavir, didanosina, entricitabina,
lamivudina, estavudina, tenofovir e zidovudina).

O Tipranavir (substãncia ativa) foi sinérgico com o inibidor da
fusão de HIV enfuvirtida. Não houve antagonismo das combinações
in vitro de tipranavir com adefovir ou ribavirina
utilizados no tratamento de hepatite viral.

Resistência

O desenvolvimento de resistência ao tipranavir in vitro
é lento e complexo. Em um determinado experimento de resistência
in vitro, selecionou-se após 9 meses um isolado de HIV-1
com resistência de 87 vezes a tipranavir contendo 10 mutações na
protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L,
I84V, bem como uma mutação no sítio de clivagem da poliproteína gag
CA/P2.

Experimentos genéticos reversos mostraram a necessidade da
presença de 6 mutações na protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L,
I84V) para conferir uma resistência gt;10 vezes ao tipranavir,
enquanto o genótipo pleno de 10 mutações confere uma resistência de
69 vezes ao tipranavir.

In vitro ocorre uma correlação inversa entre o grau de
resistência ao tipranavir e a capacidade de replicação dos vírus.
Vírus recombinantes com resistência ao tipranavir ≥3 vezes crescem
a menos de 1% da taxa detectada para HIV-1 de tipo selvagem nas
mesmas condições.

Uma série de análises regressivas múltiplas escalonadas dos
genótipos basais e em tratamento de todos os estudos clínicos
permitiu associar 16 aminoácidos com susceptibilidade reduzida ao
tipranavir e/ou resposta de carga viral reduzida em 24 semanas:
10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K,
74P, 82L/T, 83D e 84V. Os isolados clínicos que exibiram diminuição
de susceptibilidade ≥10 vezes ao tipranavir abrigavam oito ou mais
mutações associadas ao tipranavir.

Nos estudos clínicos de fase II e III, 276 pacientes com
genótipos em tratamento demonstraram que as mutações predominantes
emergentes do tratamento com Tipranavir (substãncia ativa) são
L33F/I, V82T/L e I84V. Normalmente se requer a combinação das três
para ocorrer queda de susceptibilidade. As mutações na posição 82
ocorrem por duas vias: uma da mutação 82A preexistente que
seleciona para 82T, e outra de uma 82V selvagem que seleciona para
82L.

Em estudos com pacientes virgens de tratamento, o
desenvolvimento de resistência à protease foi investigado em
pacientes que tiveram rebote virológico após administração de um
regime contendo Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir. Dentre os
dezessete pacientes avaliados com vírus basal sem mutações para IP
pré-existentes, nenhum vírus desenvolveu resistência a inibidores
de protease.

Dentre os 28 pacientes pediátricos do estudo clínico 1182.14 que
tiveram falha virológica ou terapêutica,as substituições de
aminoácido que surgiram foram similares àquelas observadas em
adultos. Assim como nos adultos, a suscetibilidade reduzida ao
tipranavir nos pacientes pediátricos foi associada com o
aparecimento de mutações.

Resistência cruzada

O tipranavir conserva uma significativa atividade antiviral
(resistência lt;4 vezes) contra a maioria dos isolados clínicos de
HIV-1 que apresentam queda de susceptibilidade pós-tratamento aos
inibidores da protease aprovados até então, a saber: amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e
saquinavir.

Uma resistência ao tipranavir superior a 10 vezes é incomum
(lt;2,5% dos isolados examinados) em vírus obtidos de pacientes
submetidos a extenso tratamento prévio que tenham recebido vários
inibidores da protease peptídicos.

Vírus resistentes ao tipranavir emergentes in vitro de
HIV-1 do tipo selvagem apresentaram susceptibilidade reduzida aos
inibidores da protease amprenavir, atazanavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir e ritonavir, mas permaneceram sensíveis a
saquinavir.

Avaliação por eletrocardiograma

Prolongamento do QT: Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir em
doses terapêuticas não prolongou os intervalos QTc nem induziu o
prolongamento do QT. As doses terapêuticas de Tipranavir
(substãncia ativa)/ritonavir não induziram a efeitos clinicamente
relevantes em eletrocardiogramas.

Farmacocinética em pacientes adultos

Para se obter concentrações plasmáticas de tipranavir eficazes
em um esquema posológico de 2x/dia, a coadministração de Tipranavir
(substãncia ativa)/ritonavir 2x/dia é essencial. O ritonavir atua
como inibidor do citocromo hepático P450 CYP3A, da bomba de efluxo
intestinal de glicoproteína P (P-gp) e possivelmente também do
citocromo P450 CYP3A intestinal. Conforme demonstrado em uma
avaliação de ajuste de dose em 113 voluntários sadios HIV-negativos
de ambos os sexos, o ritonavir eleva a ASC0-12h, a Cmáx
e a Cmín de tipranavir e reduz sua depuração
(clearance).

O Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir (500 mg/200 mg 2x/dia)
associa-se com um aumento de 29 vezes da média geométrica das
concentrações plasmáticas matutinas médias no estado de equilíbrio
comparadas ao Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg 2x/dia sem
ritonavir.

Estudos realizados em pacientes com infecção por HIV avaliou a
farmacocinética e a segurança de Tipranavir (substãncia
ativa)/ritonavir 500 mg/200 mg administrados com e sem lopinavir,
amprenavir ou saquinavir em comparação com ritonavir 100 mg
administrado com lopinavir, amprenavir, ou saquinavir. A
concentração sistêmica média de ritonavir quando 200 mg de
ritonavir foram administrados com Tipranavir (substãncia ativa) foi
similar à concentração observada quando 100 mg foram administrados
com outros inibidores da protease.

Absorção

A absorção de tipranavir em humanos é limitada e ainda não
existe disponibilidade de uma quantificação absoluta da absorção. O
tipranavir é um substrato da P-gp. As concentrações plasmáticas
máximas (pico) são atingidas em 1 a 5 horas após a administração da
dose, dependendo da dose utilizada.

Com doses repetidas, as concentrações plasmáticas de tipranavir
são inferiores às previstas em função dos dados de administração
única, provavelmente por causa da indução do transportador e das
enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é atingido após 7 dias de
administração na maioria dos pacientes. Tipranavir (substãncia
ativa)/ritonavir exibe farmacocinética linear em estado de
equilíbrio.

A administração de Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg
concomitantemente com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia por 2 a
4 semanas sem restrições alimentares produziu uma média de
concentração plasmática máxima (pico) de tipranavir
(Cmáx) de 94,8 ± 22,8 µM em pacientes do sexo feminino
(n=14) e 77,6 ± 16,6 µM em pacientes do sexo masculino (n=106),
ocorrendo aproximadamente 3 horas após a administração.

As concentrações mínimas (vale) médias antes da dose matutina
foram de 41,6 ± 24,3 µM em pacientes do sexo feminino e de 35,6 ±
16,7 µM para pacientes do sexo masculino. A ASC de tipranavir num
intervalo posológico de 12 horas foi em média de 851 ± 309 µM•h (CL
= 1,15 L/h) em pacientes do sexo feminino e de 710 ± 207 µM•h (CL =
1,27 L/h) em pacientes do sexo masculino. A meia-vida média foi de
5,5 (mulheres) ou de 6,0 horas (homens).

Efeitos de alimentos sobre a absorção oral

Quando Tipranavir (substãncia ativa) em cápsulas ou solução oral
foi coadministrado com ritonavir no estado de equilíbrio, não foram
observadas alterações clinicamente significantes em
Cmáx, Cp12h e ASC ao comparar os estados de jejum e
alimentado (500-682 kcal, 23-25% das calorias como gorduras). Tendo
em vista a melhor tolerabilidade de ritonavir quando administrado
com alimentos e a importância de se administrar Tipranavir
(substãncia ativa) e ritonavir em conjunto, Tipranavir (substãncia
ativa)/ritonavir devem ser administrados com alimentos.

Quando se administrou Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e
20 mL de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, a ASC12h,
a Cmáx e a C12h reduziram-se em 25-29%. Deve-se
considerar que as administrações de Tipranavir (substãncia
ativa)/ritonavir e antiácidos devem ser feitas em separado a fim de
impedir a redução da absorção de tipranavir.

Distribuição

O tipranavir liga-se extensamente às proteínas plasmáticas
(gt;99,9%). Em amostras clínicas de voluntários sadios e de
indivíduos HIV-positivos aos quais se administrou Tipranavir
(substãncia ativa) sem ritonavir, a fração média não ligada de
tipranavir plasmático foi similar em ambas as populações
(voluntários sadios: 0,015% ± 0,006%; indivíduos HIV-positivos:
0,019% ± 0,076%). As concentrações plasmáticas totais de tipranavir
nessas amostras variaram entre 9 e 82 µM. A fração não ligada de
tipranavir pareceu ser independente da concentração medicamentosa
total neste intervalo de concentrações.

Não se realizaram estudos para determinar a distribuição de
tipranavir no líquor ou no sêmen humano.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos
hepáticos humanos indicaram que o CYP3A4 é a isoforma de CYP
predominante implicada no metabolismo de tipranavir.

A depuração oral de tipranavir diminuiu após a adição de
ritonavir, o que pode indicar uma redução da depuração de primeira
passagem da droga pelo trato gastrintestinal e também pelo
fígado.

O metabolismo de tipranavir é mínimo na presença de baixa dose
de ritonavir. Em um estudo de tipranavir em humanos com
14C (tipranavir 14C/ritonavir, 500 mg/200 md
2x/dia) predominou o tipranavir inalterado, respondendo por 98,4%
ou mais da radioatividade plasmática total circulante no prazo de
3, 8 ou 12 horas após a administração.

Apenas alguns poucos metabólitos foram encontrados no plasma,
todos em nível de traços (0,2% ou menos da radioatividade
plasmática). Nas fezes, o tipranavir inalterado respondeu pela
maior parte da radioatividade fecal (79,9% da radioatividade
fecal).

O metabólito fecal mais abundante, com 4,9% da radioatividade
fecal (3,2% da dose) foi um metabólito hidroxilado do tipranavir.
Na urina encontraram-se traços de tipranavir inalterado (0,5% da
radioatividade urinária). O metabólito urinário mais abundante, com
11,0% da radioatividade urinária (0,5% da dose) foi um conjugado
glucuronídeo de tipranavir.

Eliminação

A administração de tipranavir 14C a indivíduos (n=8) tratados
com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir/r 500 mg/200 mg 2x/dia
até o estado de equilíbrio demonstrou que a maior parte da
radioatividade (mediana: 82,3%) foi excretada nas fezes, com apenas
uma mediana de 4,4% da dose radioativa administrada recuperada na
urina.

Além disso, a maior parte da radioatividade (56,3%) foi
excretada entre 24 e 96 horas após a administração. A efetiva
meia-vida de eliminação de tipranavir/ritonavir em voluntários
sadios (n=67) e em pacientes adultos infectados por HIV (n=120) em
estado de equilíbrio após duas doses diárias de 500/200 mg com uma
refeição leve foi de 4,8 e 6,0 horas, respectivamente.

Populações especiais

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a
idade

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em
estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após
a administração, demonstraram não ocorrer variação nas
concentrações medianas de tipranavir em ambos os sexos com o avanço
da idade até os 65 anos de idade. Nos dois estudos, o número de
mulheres com mais de 65 anos foi insuficiente para a avaliação dos
idosos, mas houve sustentação para a tendência de consistência das
concentrações-vale de tipranavir com avanço da idade até 80 anos em
homens.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com o
sexo

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em
estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após
a administração, demonstraram que as mulheres, em geral,
apresentaram concentrações de tipranavir mais elevadas que os
homens. Após 4 semanas de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir
500 mg/200 mg 2x/dia, as concentrações plasmáticasvale medianas de
tipranavir foram de 43,9 µM em mulheres e de 31,1 µM em homens.
Esta diferença de concentração não justifica um ajuste de dose.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a
raça

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em
estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, realizadas
10-14 h após a administração, demonstraram em geral maior
variabilidade das concentrações de tipranavir em homens brancos que
em negros, mas a concentração mediana e o intervalo correspondente
à maioria dos dados são comparáveis entre as raças. As mulheres de
ambas as raças tinham, em geral, concentrações de tipranavir
mais elevadas que os homens.

Disfunção renal

Não se estudou a farmacocinética de tipranavir em pacientes com
disfunção renal. Todavia, como a depuração renal de tipranavir é
desprezível, não se espera uma redução da depuração corporal total
em pacientes com insuficiência renal.

Disfunção hepática

Em um estudo comparativo de 9 pacientes com insuficiência
hepática leve (ChildPugh A) com 9 controles, a disposição
farmacocinética de doses únicas e múltiplas de tipranavir e
ritonavir aumentou em pacientes com insuficiência hepática, mas
ainda dentro da faixa observada nos estudos clínicos. Não há
necessidade de ajustes de doses em pacientes com insuficiência
hepática leve. Não se avaliou a influência de insuficiência
hepática moderada (Child Pugh B) sobre a farmacocinética de dose
múltipla de tipranavir ou ritonavir. Tipranavir (substãncia ativa)
é contraindicado na insuficiência hepática moderada ou grave.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dentre os pacientes pediátricos do estudo 1182.14, as
concentrações plasmáticas-vale no estado de equilíbrio foram
alcançadas 10 a 14 horas após a administração. A média geométrica
das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir avaliada em 50
pacientes que utilizaram uma dose de 375 mg/m2 /150
mg/m2 duas vezes ao dia esteve entre 46,9 e 61,3 µM. A
média geométrica das concentrações plasmáticas-vale em crianças
maiores tendeu a ser maior do que em pacientes pediátricos mais
novos.

Cuidados de Armazenamento do Elodius

Mantenha sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Após aberto, válido
por 60 dias, mantendo em temperatura abaixo de 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características

Cápsulas 

As cápsulas são moles, em formato alongado e ovalado, de cor
rosa, impressa em preto “TPV 250”.

Solução oral

A solução é límpida, amarela e viscosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Elodius

Venda sob prescrição médica.

MS 1.0367.0162

Farm. Resp.:

Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800 701 6633

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, LLC
St. Petersburg – Estados Unidos da América

Embalado por:

West-Ward Columbus Inc.
Columbus – Estados Unidos da América

Elodius, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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