At Lor Bula

At Lor

Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia,
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) está indicado na síndrome
coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não
transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco
combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca
e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares

Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular
(DCV) e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de
risco para doença coronariana (DAC) como tabagismo, hipertensão,
diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença
coronariana precoce, Atorvastatina Cálcica (substância ativa) está
indicado para redução do risco de doença coronariana fatal e
infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral,
procedimentos de revascularização e angina do peito. Em pacientes
com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente,
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é indicado para redução do
risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular
cerebral fatal e não fatal; procedimentos de revascularização;
hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC);
angina.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos)

Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também é indicado como
um adjuvante à dieta de redução dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em
meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica se, após a realização
de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C
continuarem ≥ 190mg/dL ou ≥ 160mg/dL e houver um histórico familiar
positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de
2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente
pediátrico.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Contraindicação do At Lor

Este medicamento é contraindicada a pacientes que
apresentam:

  • Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;
  • Doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das
    transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da
    normalidade (ULN); 
  • Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não
    estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Atorvastatina
    Cálcica (substância ativa) deve ser administrada a adolescentes e
    mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar
    altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido
    informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10
anos de idade.

Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um
medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Como usar o At Lor

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Geral

Antes de ser instituída a terapia com Atorvastatina Cálcica deve
ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com
dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos,
e tratar outros problemas médicos subjacentes. O paciente deve
continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o
tratamento com Atorvastatina Cálcica. A dose pode variar de 10mg a
80mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a
qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de
manutenção devem ser individualizadas de acordo com os níveis
basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente.
Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa), os níveis lipídicos devem
ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada
adequadamente.

Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada
(Mista)

A maioria dos pacientes é controlada com 10mg de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) em dose única diária. A resposta
terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é
geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante
tratamento crônico.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

Em um estudo de uso compassivo em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes
respondeu a 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com
uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%).

Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com
Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica

A dose inicial recomendada de Atorvastatina Cálcica é de
10mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20mg/dia (não foram
estudadas doses superiores a 20mg nesta população de pacientes). As
doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada
para a terapia.

Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou
mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Vide Contraindicações e Advertências e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações
plasmáticas ou na redução de LDL-C com Atorvastatina Cálcica.
Portanto, o ajuste de dose não é necessário.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a
população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do
objetivo do tratamento de lípides.

Uso combinado com outros medicamentos

Quando a coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) e ciclosporina, telaprevir ou a combinação de
tipranavir/ritonavir é necessária, a dose de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) não deve exceder 10mg.

Foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas que
resultaram no aumento sistêmico de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com inibidores de vírus da imunodeficiência
humana (HIV) protease (lopinavir com ritonavir, saquinavir com
ritonavir, darunavir com ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir
mais ritonavir e nelfinavir), inibidores da hepatite C protease
(bocepravir), claritromicina e itraconazol. Deve-se ter precaução
na coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e
estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada
para garantir que a menor dose necessária de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) seja empregada.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de tomar Atorvastatina Cálcica no
horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto,
se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve
desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o
paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses
esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Precauções do At Lor

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a
terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar
heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a
colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode ser utilizada para
que doses mais elevadas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram
conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos
com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52
semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses
pacientes quando o período de administração de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos

Assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da
mesma classe, elevações moderadas (gt; 3 vezes o limite superior da
normalidade [ULN]) das transaminases séricas foram relatadas após
tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A função
hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pré-comercialização quanto
em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10mg,
20mg, 40mg e 80mg.

Aumentos persistentes nas transaminases séricas (gt; 3 vezes o
limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram
em 0,7% dos pacientes que receberam Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) nestes estudos clínicos. A incidência dessa
anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10mg,
20mg, 40mg e 80mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não
estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas
clínicos. Quando a dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os
níveis de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao
tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma
dose reduzida de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sem
sequelas.

Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New
Targets
– TNT)

No estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca
coronariana clinicamente evidente tratados com Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) cálcica 10mg/dia (n=5006) ou
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia (n=4995),
foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em
decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (92, 1,8%; 497, 9,9%,
respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69,
1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de
acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas
transaminases (3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] duas
vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos
recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg e em nove
(0,2%) indivíduos recebendo Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 10mg. Elevações na creatina quinase (10 vezes o LSN) foram
de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento
recebendo a dose alta de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
(13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (6; 0,1%).

Estudo Redução Incremental nos Desfechos Através da
Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in
Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering
IDEAL)

O estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia (n=4439)
ou sinvastatina 20-40mg/dia (n=4449), não foi observada diferença
na frequência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios
entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de
4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do
início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que
desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos
hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que
desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser
monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um
aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da
normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a
descontinuação do tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode
causar elevação dos níveis de transaminases.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser utilizada
com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de
álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença
hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das
transaminases são contraindicações ao uso de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa).

Efeitos na Musculatura Esquelética

Mialgia foi relatada em pacientes tratados com Atorvastatina
Cálcica (substância ativa). Miopatia, definida como dor ou fraqueza
muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina
fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da
normalidade, deve ser considerado em qualquer paciente com mialgias
difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou
elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser instruídos a
relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular,
alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente
se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser descontinuado no
caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou
se diagnóstico ou suspeita de miopatia.

O risco de miopatia durante o tratamento com fármacos desta
classe é aumentado com a administração concomitante de
ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina, antifúngicos
azólicos, colchicina, telaprevir, bocepravir, ou a combinação de
tipranavir/ritonavir. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo
do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a
principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na
biotransformação da Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Os
médicos que considerarem o tratamento concomitante de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) e fibratos, eritromicina, medicamentos
imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que
alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os
potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os
pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações
da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os
meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento
de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) menores (inicial e de manutenção) também
devem ser consideradas quando a Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) é coadministrada com os medicamentos citados.

Suspensões temporárias de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico.
Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser
consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que
tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode causar elevação dos
níveis de creatina fosfoquinase.

Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram
relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência
renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de
comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver
rabdomiólise. Os efeitos músculoesqueléticos de tais pacientes
devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser interrompido
temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma
condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou com um fator de
risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal
decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave,
hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios
metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves e convulsões não
controladas).

AVC Hemorrágico

Uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731
pacientes sem DAC que tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório
(AIT) no período de 6 meses e foram iniciados com Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 80mg, apresentaram uma incidência maior
de AVC hemorrágico no grupo com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg comparado ao grupo com placebo (55 da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC
hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC
hemorrágico recorrente (7 de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com
atorvastina 80mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo
(265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204).

Função endócrina

Aumentos nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e glicose sérica
em jejum foram relatados com inibidores de
3-hidroxi-3methylglutaryl-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo
a Atorvastatina Cálcica (substância ativa).

O risco de hiperglicemia, entretanto, é compensado positivamente
pela redução no risco vascular com estatinas.

Período fértil, gravidez e lactação

Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é contraindicado
durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas
contraceptivas eficazes. Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a
gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas
pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é contraindicado durante a
lactação. Não se sabe se a Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de
reações adversas em lactentes, mulheres utilizando Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) não devem amamentar.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia
familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico
controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos,
com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) apresentaram um perfil de
eventos adversos similar àqueles observados em indivíduos do grupo
placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2
grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as
infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20mg nesta
população de pacientes.

Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no
crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento do
ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser
aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados enquanto
estiverem submetidas à terapia com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa).

Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não foi
avaliado em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes
pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de
idade.

A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80mg/dia
durante 1 ano em um estudo não controlado em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes
pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar
Máquinas

Não há evidências de que Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar
máquinas.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Reações Adversas do At Lor

Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é geralmente bem
tolerado. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e
transitória. Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) placebo-controlados (8755
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) versus 7311
placebo) tratados por um período médio de 53 semanas,
descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes
recebendo atorvastatina e 4,0% dos pacientes recebendo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) que
podem ser associados ao tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), em pacientes participando de estudos clínicos
placebo-controlados incluem:

Reação adversa comum (gt; 1/100 e lt;
1/10)

Infecções e infestações

Nasofaringite.

Metabólico e Nutricional

Hiperglicemia.

Respiratório, torácico e mediastinal

Dor faringolaríngea, epistaxe.

Gastrintestinal

Náusea, diarreia, dispepsia, flatulência.

Musculoesquelético e tecido conjuntivo

Artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética,
espasmos musculares, mialgia, edema articular.

Laboratorial

Alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina
fosfoquinase sanguínea.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados
nos estudos placebo-controlados com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa):

Psiquiátrico

Pesadelo.

Olhos

Visão turva.

Ouvido e labirinto

Tinido.

Gastrintestinal

Desconforto abdominal, eructação.

Hepatobiliares

Hepatite e colestase.

Pele e tecido subcutâneo

Urticária.

Musculoesquelético e tecido conjuntivo

Fadiga muscular, cervicalgia.

Geral

Mal-estar, febre.

Laboratorial

Células brancas positivas na urina.

Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente,
uma relação de causalidade associada ao tratamento com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa).

Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17
anos)

Em um estudo clínico controlado de 26 semanas, com meninas
pós-menarca e meninos (n=140), o perfil de segurança e
tolerabilidade de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) de 10 a
20mg/dia foi, de modo geral, semelhante ao do placebo. Os eventos
adversos mais comuns observados nos 2 grupos, independente da
avaliação de causalidade, foram as infecções.

Experiência de reações adversas
Pós-Comercialização

Na experiência pós-comercialização de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) os seguintes efeitos indesejáveis adicionais
foram relatados.

Distúrbios hematológico e linfático

Trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas (incluindo anafilaxia).

Lesão, envenenamento e complicações do
procedimento

Ruptura do tendão.

Distúrbios do metabolismo e nutricional

Aumento de peso.

Distúrbios do Sistema nervoso

Hipoestesia, amnésia, tontura, disgeusia.

Gastrintestinal

Pancreatite.

Distúrbios Pele e tecido subcutâneo

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica,
eritema multiforme, erupção cutânea bolhosa.

Distúrbios Musculoesquelético e tecido
conjuntivo

Rabdomiólise, miopatia necrosante autoimune, dor nas costas.

Distúrbios gerais e condição do local de
administração

Dor no peito, edema periférico, fadiga.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Interação Medicamentosa do At Lor

O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da
HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração
concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que
alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4, por
exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos.

Inibidores do CYP 3A4

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é metabolizada pelo
CYP 3A4. A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com inibidores do CYP 3A4 pode levar a aumentos
na concentração plasmática de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa). A extensão da interação e potencialização dos efeitos
dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450
3A4.

Inibidores do Transportador OATP1B1

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e os metabólitos de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) são substratos do
transportador anion orgânico-transporte polipéptico (OATP1B1). Os
inibidores de OATP1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a
biodisponibilidade da Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A
coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg e
ciclosporina 5,2mg/kg/dia resultou em aumento de 7,7 vezes na
exposição de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).

Eritromicina/claritromicina

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) com eritromicina (500mg, quatro vezes ao dia ou a cada 6
horas) ou claritromicina (500mg, duas vezes ao dia ou a cada 12
horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada
a concentrações plasmáticas mais elevadas da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa).

Inibidores da Protease

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e
inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450
3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa).

Cloridrato de diltiazem

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
(40mg) com diltiazem (240mg) foi associado com concentrações
plasmáticas maiores de Atorvastatina Cálcica (substância ativa);
cimetidina: um estudo de interação de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com cimetidina foi realizado e não foi observada
interação clinicamente significativa.

Itraconazol

A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) (20mg a 40mg) com itraconazol (200mg) foi
associada ao aumento na AUC de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa).

Indutores do CYP 3A4

A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com indutores do CYP 3A4 (por ex., efavirenz,
rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações
plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Devido ao
mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do
CYP 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é
recomendada a coadministração simultânea de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com rifampicina, visto que o atraso na
administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) após
administração de rifamcipina tem sido associada com uma redução
significativa nas concentrações plasmáticas de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa).

Antiácidos

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de
magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações
plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
(aproximadamente 35%); entretanto, a redução no LDL-C não
apresentou alterações.

Antipirina

Uma vez que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não afeta
a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com
outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas.

Colestipol

As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) foram menores (aproximadamente 25%) quando o
colestipol foi administrado com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa). Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e colestipol foram
coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer
um dos fármacos.

Digoxina

Quando foram coadministradas doses múltiplas de digoxina e
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg, as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto,
as concentrações de digoxina aumentaram (aproximadamente 20%) após
a administração diária de digoxina com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) 80mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser
monitorados adequadamente.

Azitromicina

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
(10mg, 1 vez ao dia) com azitromicina (500mg, 1 vez ao dia) não
alterou as concentrações plasmáticas da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa).

Contraceptivos orais

A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol
aumentou a área sob concentração versus valores da curva
tempo os valores de (AUC) da noretindrona e do etinilestradiol em
aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas
na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando
Atorvastatina Cálcica (substância ativa).

Varfarina

Foi realizado um estudo de interação de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com varfarina e não foi observada qualquer
interação clinicamente significante.

Colchicina

Embora os estudos de interação com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) e colchicina não tenham sido realizados, casos
de miopatia têm sido relatados onde Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) foi coadministrada com colchicina e cautela deve
ser exercida ao prescrever Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
com colchicina.

Anlodipino

Num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a
coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg
com anlodipino 10mg resultou em um aumento de 18% na exposição de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) que não foi clinicamente
significativa.

Ácido fusídico

Embora estudos de interação com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) e ácido fusídico não tenham sido realizados,
existe um risco aumentado de rabdomiólise em pacientes recebendo
uma combinação de estatinas, incluindo a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), e ácido fusídico. O mecanismo desta interação
não é conhecido. Em pacientes em que a utilização de ácido fusídico
sistêmico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deve
ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido
fusídico.

A terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a
última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde
o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por
exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de
coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e ácido
fusídico somente deve ser considerada em uma análise caso a caso e
sob rigorosa supervisão médica. O paciente deve ser aconselhado a
procurar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de
fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

Outros tratamentos concomitantes

Em estudos clínicos, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e
terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações
adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com
agentes específicos não foram realizados.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Interação Alimentícia do At Lor

Suco de grapefruit

Contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode
aumentar as concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), especialmente com consumo excessivo de suco de
grapefruit (gt; 1,2 litros por dia).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Ação da Substância At Lor

Resultados de Eficácia


Aterosclerose

No estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia
Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 80mg e da pravastatina 40mg na
aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular
(USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial
coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal
e após 18 meses. No grupo tratado com a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) (n=253), a mudança média percentual observada no
volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando
comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) no grupo da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e, +2,7% (p=0,001) no
grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da
pravastatina, os efeitos da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) foram estatisticamente significantes (p=0,02).

No grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o LDL-C
foi reduzido para uma média de 2,04mmol/L ± 0,8 (78,9mg/dL ± 30)
quando comparado ao período basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ±
28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média
de 2,85mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) quando comparado ao período
basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ± 26) (p lt; 0,0001). A
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também reduziu
significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%,
plt;0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: – 6,8%,
plt;0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina:
-22,0%, plt;0,0001). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS).

Houve uma redução média de 36,4% na proteína reativa C (CRP) no
grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), comparado com
uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (plt;0,0001). O perfil
de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi
comparável.

AVC recorrente

No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis
de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels
), os efeitos da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 80mg diários ou placebo sobre o AVC
foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque
isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem
histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60%
homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de 63 anos) e tinham
um baseline médio de 133mg/dL (3,4mmol/L). O LDL-C médio foi de
73mg/dL (1,9mmol/L) durante o tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) e 129mg/dL (3,3mmol/L) durante o tratamento com
placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduziu o risco
de endpoint primário de AVC fatal e não fatal em 15%
[hazard ratio (HR)] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC
95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado
com o placebo. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg
reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos
principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento
de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; plt;0,001), e procedimentos de
revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; plt;0,001).

Em uma análise post-hoc, a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) 80mg reduziu a incidência de AVC isquêmico
(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a
incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%,
p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal
foi similar entre os grupos (17 de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) vs. 18 de placebo). A redução do risco de
eventos cardiovasculares com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto
nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e
apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi
muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 311 de placebo) e
poucos eventos de DAC (123 de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos
grupos de tratamento (216 de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos
e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de
tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes
Pediátricos

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de
uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades
variando entre 10 a 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia
grave, foram randomizados para Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) (n=140) ou placebo (n=47) por 26 semanas e em seguida todos
receberam Atorvastatina Cálcica (substância ativa) durante 26
semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal
de LDL-C ≥ 190mg/dL ou; um valor basal de LDL-C ≥ 160mg/dL e
histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar
heterozigótica ou doença cardiovascular prematura documentada em
parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C
foi de 218,6/dL (variando entre 138,5 e 385,0mg/dL) no grupo da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) comparado a 230,0mg/dL
(variando entre 160,0 e 324,5mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (uma vez ao dia) foi de
10 para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20mg se o nível de
LDL-C fosse gt; 130mg/dL. O número de pacientes tratados com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) que necessitaram de
aumento de dose para 20mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega
foi de 78 (55,7%). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C,
triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Tabela 1 – Efeitos da redução de lipídeos da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em meninos e meninas
adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou
hipercolesterolemia grave (Mudança percentual media desde o valor
basal ao endpoint na população com intenção de
tratamento)

Dosagem

N

CT

LDL-C

HDL-C

Triglicérides

Apo B

Placebo

47 -1,5 -0,4 -1,9 1,0

0,7

Atorvastatina

140 -31,4 -39,6 2,8 -12,0

-34,0

CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade,
HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7mg/dL (variando
entre 70,0 e 242,0mg/dL) no grupo da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) em comparação a 228,5mg/dL (variando entre 152,0
e 385,0mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase
duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer
efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração
na duração do ciclo menstrual em meninas. A Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) não foi avaliada em estudos clínicos controlados
envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de
idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20mg não foram
avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A
eficácia de longo prazo da terapia com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) durante a infância para a redução da morbidade e
mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não
familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e
IIb)

A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) cálcica é de 10mg ou 20mg uma vez ao
dia. Pacientes que precisam de uma grande redução no LDL-C (mais do
que 45%) podem ser iniciados com 40mg uma vez ao dia. A taxa de
dosagem dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
de cálcio é de 10mg a 80mg uma vez ao dia. Os comprimidos de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica podem ser
administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem
alimento. A dose inicial de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica deve ser individualizada de acordo com as
características do paciente assim como o objetivo da terapia e
resposta (vide guias NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na
titulação dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) de cálcio, os níveis de lipídeo devem ser analisados dentro
de 2 a 4 semanas e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade
do paciente.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT, LDL-C,
VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com
hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é
observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre
normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes
com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados,
dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi administrada uma vez
ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo
B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes
com hipercolesterolemia primária foram obtidos os
seguintes resultados para placebo (n=21), Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 10mg (n=22), 20mg (n=20), 40mg (n=21) e
80mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%.
LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%,
-50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%,
9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e
IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as
mudanças percentuais médias (25o e 75o percentil) do valor basal de
HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10, 20, 40 e
80mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0
e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e
15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados
demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT,
LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV)

A resposta à utilização de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em
vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes
tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o valor
basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre
267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de
triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir
do valor basal

Placebo (N=12)

Atorvastatina 10 mg (N=37)

Atorvastatina 20 mg (N=13)

Atorvastatina 80 mg (N=14)

Triglicérides

-12,4 (-36,6; 82,7) -41,0 (-76,2; 49,4) -38,7 (-62,7; 29,5)

-51,8 (-82,8; 41,3)

CT

-2,3 (-15,5; 24,4) -28,2 (-44,9; -6,8) -34,9 (-49,6;
-15,2)

-44,4 (-63,5; -3,8)

LDL-C

3,6 (-31,3; 31,6) -26,5 (-57,7; 9,8) -30,4 (-53,9; 0,3)

-40,5 (-60,6; -13,8)

HDL-C

3,8 (-18,6; 13,4) 13,8 (-9,7; 61,5) 11,0 (-3,2; 25,2)

7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C

-1,0 (-31,9; 53,2) -48,8 (-85,8; 57,3) -44,6 (-62,2;
-10,8)

-62,0 (-88,2; 37,6)

Não HDL-C

-2,8 (-17,6; 30,0) -33,0 (-52,1;
-13,3)
-42,7 (-53,7;
-17,4)

-51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo
III)

Resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes
(genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia
(Fredrickson tipo III).

Tabela 2 – Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes
com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

Atenção: Média em % (mín., máx.)

 

Média (mín., máx.) Basal (mg/dL)

Atorvastatina 10 mg

Atorvastatina 80 mg

CT

442 (225; 1320) -37 (-85; 17)

-58 (-90; -31)

Triglicérides

678 (273; 5990) -39 (-92; -8)

-53 (-95; -30)

IDL-C + VLDL-C

215 (111; 613) -32 (-76; 9)

-63 (-90; -8)

Não HDL-C

411 (218; 1272) -43 (-87; -19)

-64 (-92; -36)

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) em pacientes com hipercolesterolemia
familiar homozigótica é de 10mg a 80mg diariamente. Os comprimidos
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica devem ser
usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes
(por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais tratamentos
não estão disponíveis.

Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades
variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar
homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80mg de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa). A média de redução do LDL-C no estudo
foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média
de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4
pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Síndrome Isquêmica Aguda

No estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da
Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como
estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering
), foram estudados os efeitos da terapia
com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em eventos isquêmicos
e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086
pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou
infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q).

Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais,
incluindo dieta alimentar mais Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) 80mg ou placebo, administrado diariamente, por um período
médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT,
HDL-C e triglicérides foram 72mg/dL; 147mg/dL; 48mg/dL e 139mg/dL,
respectivamente, no grupo tratado com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa), e 135mg/dL; 217mg/dL; 46mg/dL e 187mg/dL,
respectivamente, no grupo utilizando placebo. A Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) reduziu significantemente o risco de
morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de
re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas
de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu o risco de
morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os
valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e
eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não
transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina
instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ≤ 65
anos e gt; 65 anos.

Figura 1 – Tempo até o primeiro evento isquêmico ou
morte

Prevenção de Complicações Cardiovasculares

No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm
(ASCOT-LLA), o efeito da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) na doença coronária fatal e não fatal foi
avaliada em 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade
(média de idade de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio
e com níveis de triglicérides lt; 6,5mmol/L (251mg/dL). Além disso,
apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares
(CV): sexo masculino, idade gt; 55 anos, tabagismo, diabetes,
história de cardiopatia congênita em um parente de primeiro grau,
CT:HDL gt; 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular
esquerda, acidente vascular cerebral prévio, anormalidade
específica em ECG, proteinúria/albuminúria.

Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram
tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA lt; 140/90mmHg
para não diabéticos e lt; 130/80mmHg para diabéticos) e alocados
para receber Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia (n =
5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do
tratamento com a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em
comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma
análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi
encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao
invés de 5 anos, como originalmente planejado. Além disso, a
pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes
designados para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e placebo.
Essas alterações persistiram durante todo o período de
tratamento.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu os
índices relacionados aos seguintes eventos:

Eventos

Redução do risco (%)

Nº. de eventos (Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
vs placebo)

Valores de p

Eventos coronarianos (insuficiência
cardíaca congestiva fatal mais IM não fatal)

36 % 100 vs 154

0.0005

Total de eventos cardiovasculares e
procedimentos de revascularização

20 % 389 vs 483

0.0008

Total de eventos coronários

29 % 178 vs 247

0.0006

AVC fatal e não-fatal*

26 % 89 vs 119

0.0332

Doença coronária.
b Infarto do miocárdio.
* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o
nível de significância predefinido (p=0,01), foi observada uma
tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram
reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma
tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito
da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na doença
cardiovascular fatal ou não fatal foi avaliada em 2.838 pacientes
com diabetes tipo 2, com idade entre 40 a 75 anos, sem história
prévia de doença cardiovascular e com LDL ≤ 4,14mmol/L (160mg/dL) e
triglicérides ≤ 6,78mmol/L (600mg/dL). Além disso, todos os
pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de
risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo, retinoplastia,
microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
placebo-controlado, os pacientes foram tratados com Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) 10mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com
placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) sobre o endpoint primário preencheu as
regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o
CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.

O efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na
redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte:

Eventos

Redução do Risco Relativo (%)

Nº. de Eventos (Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
vs placebo)

p-valores

Principais eventos cardiovasculares
[infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal e não-fatal, infarto do
miocárdio (IM) silencioso, morte por doença arterial coronariana
transluminal percutânea (PTCA), revascularização AVC]

37% 83 vs 127

0.0010

IM (IAM fatal e não fatal, IM
silencioso)

42% 38 vs 64

0.0070

AVC (fatal e não fatal)

48% 21 vs 3

0.0163

IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do
miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto do
miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal
percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do
paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de base. Uma
redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo
comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma
significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência
geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar
entre os grupos sob tratamento.

Prevenção Secundária de Eventos
Cardiovasculares

No estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como
Treating to New Targets (TNT), o efeito de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. Atorvastatina
cálcica 10mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi
avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de
sexo masculino, 38% ≥ 65 anos de idade) com doença cardíaca
coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de
LDL-C lt; 130mg/dL após completarem o período de introdução de 8
semanas com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica
10mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para
receber 10mg/dia ou 80mg/dia de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos.
O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência
de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes:
óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto
do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente
vascular cerebral fatal e não fatal.

Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e
colesterol não HDL e HDL na semana 12 foram de 73mg/dL, 145mg/dL,
128mg/dL, 98mg/dL e 47mg/dL, respectivamente, durante o tratamento
com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica e
99mg/dL, 177mg/dL, 152mg/dL, 129mg/dL e 48mg/dL, respectivamente,
durante o tratamento com 10mg de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica. O tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de
eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos no grupo
recebendo 80mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10mg/dia) com
uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%,
razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p=0,0002 (vide
Figura 2 e Tabela 4). A redução global do risco foi consistente
independentemente da idade (lt; 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura 2 – Efeito de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 80mg/dia vs. 10mg/dia no Tempo até a Ocorrência de
Eventos Cardíacos Importantes (TNT)

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduz
significantemente o risco dos seguintes:

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no
Estudo TNT

Endpoint

Atorvastatina 10 mg (n = 5006)

Atorvastatina 80 mg (n = 4995)

Razão de risco(IC 95%)

n

(%)

n

(%)

Primeiro endpoint cardiovascular
importante

548 10,9 434 8,7

0,78 (0,69- 0,89)

Componentes do Endpoint Primário

Óbito por DCC 127 2,5 101 2,0 0,80 (0,61-1,03)
IM Não Fatal, não relacionado ao
procedimento
308 6,2 243 4,9 0,78 (0,66-0,93)
Parada cardíaca ressuscitada 26 0,5 25 0,5 0,96 (0,56-1,67)
Acidente vascular cerebral (fatal
e
não fatal)
155 3,1 117 2,3 0,75 (0,59-0,96)

Componentes da mortalidade por todas as
causas

Primeira ICC com hospitalização

164 3,3 122 2,4 0,74 (0,59- 0,94)
Primeiro endpoint DVP 282 5,6 275 5,5 0,97 (0,83- 1,15
Primeiro bypass da artéria coronária
(CABG) ou outro procedimento de revascularização coronarianab
904 18,1 667 13,4 0,72 (0,65-0,80)
Primeiro endpoint documentado de
anginab
615 12,3 545 10,9 0,88 (0,79-0,99)
Mortalidade por todas as causas 282 5,6 284 5,7 1,01 (0,85-1,19)

Componentes da mortalidade por todas as
causas

Óbito cardiovascular 155 3,1 126 2,5 0,81 (0,64-1,03)
Óbito não cardiovascular 127 2,5 158 3,2 1,25 (0,99-1,57)
Óbito decorrente de câncer 75 1,5 85 1,7 1,13 (0,83-1,55)
Outro óbito não cardiovascular 43 0,9 58 1,2 1,35 (0,91-2,00)
Suicídio, homicídio e outros
óbitos
traumáticos não cardiovasculares
9 0,2 15 0,3 1,67 (0,73-3,82)

a Atorvastatina 80mg: Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) 10mg.
b Componente de outros endpoints
secundários.
* Principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido
doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada
cardíaca ressucitada e AVC fatal e não fatal.
* Endpoints secundários não incluídos no endpoint
primário
HR = hazard ratio; IC=intervalo de confiança; IM=infarto do
miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; CABG – bypass da
artéria coronária.
Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não
foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de
eficácia, o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do
miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de
acidente vascular cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a
taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa
de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os
endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia reduziu
significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e
hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a
taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com
hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com
história anterior de ICC.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de
tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282 (5,6%)
no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia vs. 284
(5,7%) no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg/dia
por todas as causas (Tabela 4). A proporção de pacientes com óbito
cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC
e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo
recebendo tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 10mg. A proporção de indivíduos com
óbito não cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo
tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica
80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica 10mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da
Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental
Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering
Study
(IDEAL), o tratamento com Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 80mg/dia foi comparado ao tratamento com
sinvastatina 20mg/dia a 40mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80
anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser
atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na
maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade
média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de
121,5mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo
terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado,
aberto, com endpoint cego (PROBE) sem período de
introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração
mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total,
triglicérides e colesterol HDL e não HDL na Semana 12 eram de
78mg/dL, 145mg/dL, 115mg/dL, 45mg/dL e 100mg/dL, respectivamente,
durante o tratamento com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) cálcica e 105mg/dL, 179mg/dL, 142mg/dL, 47mg/dL e 132mg/dL,
respectivamente, durante o tratamento com 20mg a 40mg de
sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de
tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de
primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana
fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca
ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo
recebendo sinvastatina 20mg a 40mg/dia, razão de risco 0,89, IC de
95% (0,78-1,01), p=0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos
de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366
(8,2%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica 80mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina
20mg/dia a 40mg/dia. A proporção de pacientes com óbito
cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos
recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg e
sinvastatina 20mg a 40mg.

Referências Bibliográficas:

McCrindle BW1, Ose L, Marais AD.
Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents
with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a
multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2003
Jul;143(1):74-80.
Sever PS et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary
and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who
have average or lower than-average cholesterol concentrations, in
the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): a multicentre, randomized, controlled trial. Lancet
2003;361:1149-58.
Sever PS et al. Different time course for prevention of coronary
and stroke events by atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Am J Cardiol
2005;96:39F-44F.
Law MR et al. Quantifying effect of statins on low density
lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke:
systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423.
Colhoun HM et al. Primary prevention of cardiovascular disease with
atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study (CARDS): multicentre, randomized, placebo controlled
trial. Lancet 2004;364:685-96.
Steven E. Nissen, Md, et al. Effect of Intensive Compared With
Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary
Atherosclerosis. A Randomized Controlled Trial. JAMA.
2004;291(9):1071-1080. doi:10.1001/jama.291.9.1071.
The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or
transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
LaRosa JC et al. for the Treating to New Targets (TNT)
Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease. N Engl J Med
2005;352:1425-35.
Pedersen TR et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin
for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL
study: a randomized controlled trial. JAMA
2005;294:2437-45.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um agente
de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA
redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em
mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na
biossíntese do colesterol.

A fórmula empírica de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é
1209,42.

A sua fórmula estrutural é:

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um pó
cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em
soluções aquosas de pH 4 e abaixo. Ele é muito pouco solúvel em
água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo;
ligeiramente solúvel em etanol; e livremente solúvel em
metanol.

Mecanismo de Ação

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um inibidor
seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da
velocidade que converte HMG-Co-A a mevalonato, um precursor de
esteróis, incluindo o colesterol. Em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas
não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT (colesterol
total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B
(apolipoproteína B). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os
TG (triglicérides) e produz aumentos variáveis no HDL-C
(lipoproteínas de alta densidade).

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) diminui os níveis
plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da
HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o
número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula,
aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz a produção e o
número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e
prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma
alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes.
O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não
responde normalmente à medicação de redução lipídica.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e alguns de seus
metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal
sítio de ação da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é o
fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e
clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada
à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A
individualização da dose do medicamento deve ser baseada na
resposta terapêutica.

Em um estudo dose-resposta, a Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) (10mg – 80mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30%
– 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% –
33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares
de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes
com diabetes melito não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B,
triglicérides e não HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com
disbetalipoproteinemia, reduz a lipoproteína de densidade
intermediária-colesterol (IDL-C). Em pacientes com
hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24
estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor
basal no HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (10mg
– 80mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além
disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa
relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C,
variando de -29% para -44% e -37% para – 55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas — Farmacocinética e
Metabolismo

Absorção

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é rapidamente
absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas
máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção
e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em comprimidos apresenta
biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A
biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a
disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA
redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade
sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa
gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira
passagem.Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção
do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como
observado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é
semelhante se a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) for
administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) são mais baixas
(aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a
administração do medicamento à noite, quando comparada à
administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma
independente da hora em que o fármaco é administrado.

Distribuição

O volume médio de distribuição da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) é de aproximadamente 381 litros. A Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) apresenta uma taxa de ligação às
proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção
glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica
baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue
(eritrócitos).

Metabolismo

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é amplamente
metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários
produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos
metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é
equivalente àquela observada com a Atorvastatina Cálcica
(substância ativa). Aproximadamente 70% da atividade inibitória
circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos
ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do
metabolismo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pelo
citocromo hepático P450 3A4, conforme o aumento das concentrações
plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em humanos
após coadministração com eritromicina, um inibidor conhecido desta
isoenzima.

Estudos in vitro também indicaram que a Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) é um inibidor fraco do citocromo P450
3A4. A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa)
e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas
concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto
predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é
improvável que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) altere
significantemente a farmacocinética de outros substratos do
citocromo P450 3A4. Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre
posteriormente glicuronidação.

Excreção

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e seus metabólitos
são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático
e/ou extra-hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer
recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática
média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da
atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas,
devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma
dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é recuperada na
urina após administração oral.

Populações Especiais

Idosos

As concentrações plasmáticas da Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40%
para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios
(65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo
ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao
alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de
Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education
Program
). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65
anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de
75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes
idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou
alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças

Não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população
pediátrica.

Sexo

As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) em mulheres são diferentes das observadas nos
homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10%
mais baixas para AUC). Entretanto, não houve diferenças
clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e
mulheres.

Insuficiência renal

Disfunção renal não apresenta influência nas concentrações
plasmáticas ou no efeito da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de
dose em pacientes com disfunção renal.

Hemodiálise

Apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com
insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a
hemodiálise aumente significativamente o clearance da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa), uma vez que este fármaco
se liga amplamente às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) aumentam acentuadamente (aproximadamente 16
vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC) em pacientes com
hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh).

Interações medicamentosas

O efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética
de Atorvastatina Cálcica (substância ativa), bem como o efeito da
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sobre a farmacocinética de
medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6.

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) devido coadministração de
medicamentos

Medicamento coadministrado e regime de dose

Atorvastatina

Dose (mg)

Proporção da AUCamp;

Proporção da Cmáxamp;

# Ciclosporina 5,2
mg/kg/dia, dose estável
10 mg, uma vez ao dia
por 28 dias
8,7 10,7
# Tipranavir 500 mg, duas
vezes ao dia /ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7
dias
10 mg, dose única 9,4 8,6
# Telaprevir 750 mg a cada
8 horas, 10 dias
20 mg, dose única 7,9 10,6
# Boceprevir 800 mg, três
vezes ao dia, 7 dias
40 mg, dose única 2,3 2,7
# Lopinavir 400 mg, duas
vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14
dias
20 mg, uma vez ao dia por 4
dias
5,9 4,7
#,‡ Saquinavir 400 mg,
duas vezes ao dia / ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15
dias
40 mg, uma vez ao dia por 4 dias 3,9 4,3
# Claritromicina 500 mg,
duas vezes ao dia, 9 dias
80 mg, uma vez ao dia por 8 dias 4,5 5,4
# Darunavir 300 mg, duas
vezes ao dia/ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9 dias
10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 3,4 2,2
# Itraconazol 200 mg,
uma vez ao dia, 4 dias
40 mg, dose única 3,3 1,20
# Fosamprenavir 700 mg,
duas vezes ao dia /ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14
dias
10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 2,5 2,8
# Fosamprenavir 1.400 mg,
duas vezes ao dia, 14 dias
10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 2,3 4,0
# Nelfinavir 1.250 mg,
duas vezes ao dia, 14 dias
10 mg, uma vez ao dia por 28
dias
1,74 2,2
# Suco de
Grapefruit, 240 mL, uma vez ao diaa *
40 mg, dose única 1,37 1,16
Diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28
dias
40 mg, dose única 1,51 1,00
Eritromicina 500 mg, quatro vezes ao
dia, 7 dias
10 mg, dose única 1,33 1,38
Anlodipino 10 mg, dose única 80 mg, dose única 1,18 0,91
Cimetidina 300 mg, quatro vezes ao
diae 2 semanas
10 mg, uma vez ao dia por 2
semanas
1,00 0,89
Colestipol 10 g, duas vezes ao dia,
24 semanas
40 mg, uma vez ao dia por 8
semanas
NA 0,74**
Maalox TC® 30 mL, quatro
vezes ao dia, 17 dias
10 mg, uma vez ao dia por 15
dias
0,66 0,67
Efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14
dias
10 mg por 3 dias 0,59 1,01
Rifampicina 600 mg,
uma vez ao dia, 7 dias (coadministrado)
40 mg, dose única 1,12 2,9
Rifampicina 600 mg,
uma vez ao dia, 5 dias (doses separadas)
40 mg, dose única 0,20 0,60
# Genfibrozila 600 mg,
duas vezes ao dia, 7 dias
40 mg, dose única 1,35 1,00
# Fenofibrato 160 mg, uma
vez ao dia, 7 dias
40 mg, dose única 1,03 1,02

 amp; Alteração do número de “vezes” =
alteração da razão [(I-B)/B], onde I = valor
da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da
farmacocinética durante o período basal.
Vide itens Cuidados e Orientações e Interações
Medicamentosas, para significância clínica.
* Aumentos elevados na AUC (até 1,5 vezes) e/ou Cmáx
(até 0,71 vez) foram relatados com o consumo excessivo de suco de
Grapefruit (≥ 750mL – 1,2 litro/dia).
** Amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.
Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina,
é recomendada a coadministração simultânea de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) com rifampicina, visto que o atraso na
administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) após
administração de rifampicina foi associada a uma redução
significativa das concentrações plasmáticas de Atorvastatina
Cálcica (substância ativa).
A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a
dose usada clinicamente. O aumento da exposição à Atorvastatina
Cálcica (substância ativa) quando usada clinicamente provavelmente
seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela
deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da Atorvastatina Cálcica (substância
ativa) na farmacocinética de medicamentos
coadministrados

Atorvastatina

Medicamento coadministrado e regime de dose

 

Medicamento/Dose (mg)

Proporção da AUCamp;

Proporção da Cmáxamp;

80 mg, uma vez ao dia
por 15 dias
Antipirina, 600 mg, dose
única
1,03 0,89
80 mg, uma vez ao dia
por 10 dias
#Digoxina
0,25 mg, uma vez ao dia, 20 dias
1,15 1,20

Contraceptivo oral, uma vez ao dia, 2 meses

40 mg, uma vez ao dia por 22 dias Noretindrona 1 mg 1,28 1,23

Etinilestradiol 35 µg

1,19

1,30

10 mg, dose única Tipranavir 500 mg, duas
vezes ao dia/ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias
1,08 0,96
10 mg, uma vez ao dia
por 4 dias
Fosamprenavir 1400 mg,
duas vezes ao dia, 14 dias
0,73 0,82
10 mg, uma vez ao dia
por 4 dias
Fosamprenavir 700 mg,
duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14
dias
0,99 0,94

amp; Alteração = razão de alteração [(I-B)/B],
onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B
= valor da farmacocinética durante a fase basal.
# Vide item Interações Medicamentosas, para
significância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da
Fertilidade

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não se mostrou
carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior,
em/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para
humanos (80mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de
AUC(0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com
camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e
de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na
dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em/kg de peso
corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A
exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na
AUC(0-24).

Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe
induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125
vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em/kg
de peso corpóreo.

A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não demonstrou
potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro,
com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo.
Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella
typhimurium
e Escherichia coli e no ensaio in
vitro
de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT)
forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não
produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no
ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e
se apresentou negativa no teste in vivo de mouse
micronucleus
.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em
ratos machos que receberam doses de Atorvastatina Cálcica
(substância ativa) de até 175mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam
doses de até 225mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes
superiores, em/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para
humanos. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não causou
efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmen, ou na
histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de
10mg/kg, 40mg/kg ou 120mg/kg por 2 anos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Citalor.

At-Lor, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Compartilhe esta página!

Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Autor
    Posts
  • #1291
    Anônimo
    Convidado

    At Lor Bula

    Compartilhe suas experiências sobre este medicamento com outros usuários.
      • Utilizou este Remédio para?
      • Efeitos colaterais.
      • Resultados.
      • Indicações, sugestões e dicas!
    Acessar a Bula do medicamento.
    At Lor Bula Completa extraída da Anvisa
Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Você deve fazer login para responder a este tópico.
Scroll to top