Amaryl Flex

Como o Amaryl Flex funciona?

A glimepirida reduz os níveis de glicose sanguínea estimulando a
liberação de insulina.

A metformina, em contraste às sulfonilureias, não estimula a
liberação da insulina. Em diabéticos, a metformina diminui a
hiperglicemia (excesso de açúcar no sangue) com baixo risco de
causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em
combinação com sulfonilureias ou insulina). Tempo médio de
início de ação: a redução do pico de glicose sanguínea ocorre em 2
a 4 horas.

O pico de absorção da metformina e da glimepirida após uma
dosagem via oral ocorre em 2,5 horas.

Contraindicação do Amaryl Flex

Glimepirida

Em casos de alergia à glimepirida ou a outras sulfonilureias,
outras sulfonamidas ou aos demais componentes da formulação.
Amaryl Flex é contraindicado durante a gravidez e amamentação.

Caso tenha disfunção do fígado severa, converse com seu médico
sobre como atingir um controle metabólico satisfatório.

Metformina

• Alergia à metformina ou qualquer componente da formulação;
• Cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes mellitus),
  pré-coma diabético;

• – Condições agudas com potencial de alteração da função
  renal, assim como:

  desidratação (diarreias, vômitos), febre, estados infecciosos
  e/ou hipóxicos graves (choque, septicemia, infecção urinária,
  pneumopatia), administração intravascular de agentes de contraste
  iodado;

• – Doenças agudas ou crônicas que podem causar hipóxia
  tecidual (falta de oxigênio nos tecidos), como:

  infarto do miocárdio recente; choque;

• Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo;
• Amamentação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com disfunção renal, insuficiência renal, cardíaca, respiratória ou
hepática.

Como usar o Amaryl Flex

Você deve tomar os comprimidos sem mastigar e com líquido
(aproximadamente meio copo) por via oral.

A dose de Amaryl Flex é determinada pelo nível de glicemia
desejado. A dose de Amaryl Flex deve ser a menor para alcançar o
controle metabólico desejado.

Durante o tratamento com Amaryl Flex, os níveis de glicose no
sangue e urina, devem ser mensurados regularmente. Além disso,
recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares na
proporção de hemoglobina glicosilada.

Como uma melhoria no controle do diabetes está, em si mesma,
associada com o aumento da sensibilidade à insulina, a necessidade
de glimepirida pode diminuir conforme a progressão do tratamento.
Para evitar hipoglicemia, a redução gradual da dose
ou interrupção da terapia com Amaryl Flex deve ser, portanto,
considerada.

Duração do tratamento

O tratamento com Amaryl Flex é normalmente a longo prazo,
dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e
decisão do médico responsável.

Glimepirida

A dose inicial usual é de 1 mg de glimepirida diariamente. Se
necessário esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se
que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de
glicose no sangue e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2
semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg
e 6 mg.

Normalmente, uma única dose diária de glimepirida é suficiente.
O comprimido de glimepirida deve ser administrado imediatamente
antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição
principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração
da medicação. A dose máxima de glimepirida recomendada por dia
é de 8 mg.

Doses diárias superiores a 6 mg de glimepirida são mais efetivas
somente em uma minoria de pacientes.

A fim de evitar hipoglicemia, a dose inicial de Amaryl Flex não
deve ultrapassar as doses diárias de glimepirida e metformina já
administradas anteriormente.

Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças
no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de
outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou
hiperglicemia.

Metformina

Em geral, no início do tratamento a dosagem da metformina se
inicia com 1 comprimido de 500 mg duas vezes ao dia (no café
da manhã e no jantar). Pode ser reduzida ou aumentada desde que não
se excedam valores de 1000 mg de metformina por administração ou
2500 mg de metformina ao dia.

Posologia para casos especiais

Glimepirida

Não foram observadas diferenças em segurança ou eficácia entre
pacientes com 65 anos ou mais e os mais jovens, mas não se
pode descartar uma maior sensibilidade entre os indivíduos
mais velhos.

Este medicamento é conhecido por ser excretado pelos rins e pode
haver um maior risco de reações tóxicas a essa droga em pacientes
com danos na função renal. Devido ao fato de pacientes mais velhos
terem maior propensão a terem a função renal reduzida,
cuidado deve ser tomado na seleção da dosagem e um controle da
função renal pode ser útil.

Metfomina

Uma vez que o envelhecimento está associado com redução da
função renal e a metformina é eliminada, fundamentalmente
pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes
idosos. Nestes pacientes a dose inicial e a de manutenção devem ser
conservadoras. Quaisquer ajustes de posologia somente devem ser
feitos após cuidadosa avaliação da função renal. Em geral, os
pacientes idosos não devem receber a dose máxima da
metformina. Não é indicada para crianças abaixo de 10 anos.

Amaryl Flex não é recomendado durante a gravidez, amamentação ou
em crianças. Em idosos, em debilitados, em subnutridos ou em
pacientes com insuficiência renal ou hepática, a dosagem inicial e
aumentos ou manutenção de dosagem deve ser conservadora
para evitar reações hipoglicêmicas.

Não há estudos dos efeitos de Amaryl Flex administrado por vias
não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente pela via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Amaryl
Flex? 

Enganos, como por exemplo: esquecer de tomar uma dose, nunca
devem ser corrigidos pela ingestão de uma dose maior mais
tarde.

Medidas para lidar com estes enganos (em particular o
esquecimento da dose ou omissão de uma refeição) ou situações em
que a dose não pode ser ingerida na hora prescrita devem ser
discutidas e acordadas entre o médico e paciente
antecipadamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Amaryl Flex

Glimepirida

Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da
ocorrência de hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no
sangue) pode estar aumentado e necessita de monitorização
cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem: 

• Indisposição ou (mais comum em pacientes idosos) incapacidade
  do paciente para cooperar;
• Desnutrição (ingestão insuficiente de nutrientes), refeições
  irregulares ou refeições suprimidas;
• Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos
  (glicose ou açúcar);
• Alterações na dieta;
• Consumo de álcool, principalmente quando combinado com a falta
  de refeições;
• Função renal comprometida;
• Alteração severa da função do fígado;
• Superdosagem com glimepirida;
• Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino
  (hormonal) que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a
  contrarregulação da hipoglicemia (como exemplo, em certas
  alterações da função da tireoide ou na insuficiência corticoadrenal
  ou hipófise anterior);
• Administração concomitante de outros medicamentos;
• Tratamento com glimepirida na ausência de qualquer
  indicação.

Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes,
pode ser necessário um ajuste da posologia de glimepirida ou de
toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra
doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do
paciente.

Estes sintomas de hipoglicemia que refletem na contrarregulação
podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se
desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe uma
neuropatia autonômica (doença que afeta os nervos) ou quando o
paciente está recebendo tratamento concomitante com
beta-bloqueadores (como exemplo atenolol, propranolol,
esmolol, timolol), clonidina, reserpina, guanetidina ou outros
fármacos simpatolíticos (como a alfa-metildopa).

A hipoglicemia pode ser quase sempre, prontamente controlada
pela administração imediata de carboidratos (glicose ou
açúcar).

Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias que, apesar do sucesso
inicial de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia
novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob
observação rigorosa.

A hipoglicemia severa requer tratamento imediato e
acompanhamento médico e, em algumas circunstâncias, cuidados
hospitalares.

O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com
sulfonilureias pode levar à anemia hemolítica. Considerando que a
glimepirida pertence à classe das sulfonilureias, deve-se
ter cautela na prescrição para tais pacientes e deve-se
considerar a utilização alternativa de medicamentos não
pertencentes a esta classe.

Metformina

• – Função renal:

  como a metformina é excretada pelos rins, deve-se determinar os
  níveis séricos de creatinina antes de iniciar o tratamento e,
  então, regularmente da seguinte forma: pelo menos anualmente
  em pacientes com função renal normal, ou pelo menos duas a
  quatro vezes ao ano em pacientes com nível sérico de creatinina no
  limite da normalidade ou em idosos;

• A diminuição da função renal em idosos é frequente e
  assintomática. Deve-se ter atenção especial em situações nas quais
  a função renal pode-se tornar prejudicada, como por exemplo, no
  início da terapia anti-hipertensiva, diurética ou com
  anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs);
• Administração de agentes de contraste iodado pode levar à
  insuficiência renal, a metformina deve ser descontinuada antes, ou
  no momento do teste e não deve ser restabelecida até 48 horas
  depois, e somente após a função renal ter sido reavaliada e
  encontrada normal;

• – Cirurgia:

  o cloridrato de metformina deve ser descontinuado 48 horas antes
  da cirurgia eletiva com anestesia geral e seu uso só deve ser
  retomado após 48 horas;

• Todos os pacientes devem continuar a dieta com distribuição
  regular de ingestão de carboidratos durante o dia. Pacientes com
  sobrepeso devem continuar a dieta com quantidade de energia
  restrita;
• Testes laboratoriais usuais para monitoramento do diabetes
  devem ser realizados regularmente;
• A metformina isolada nunca causa hipoglicemia, embora,
  aconselha-se cautela quando utilizada em associação com insulina ou
  sulfonilureias.

Advertências

Glimepirida

Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia,
infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível
sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir
temporariamente a glimepirida por insulina, a fim de se manter um
controle metabólico adequado.

Metformina

Acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no corpo) é rara,
porém grave complicação metabólica que pode ocorrer devido ao
acúmulo de metformina.

Casos reportados de acidose láctica em pacientes em tratamento
com metformina aconteceram, primeiramente, em pacientes diabéticos
com significante insuficiência renal. A incidência de acidose
láctica pode e deve ser reduzida também pela avaliação de fatores
de risco, tais como: diabetes mal controlada, cetose (alta
concentração de corpos cetônicos), jejum prolongado, ingestão
excessiva de álcool, insuficiência do fígado e qualquer
condição associada à hipóxia (deficiência de oxigênio nos
tecidos).

Diagnóstico

A acidose láctica é caracterizada pela dispneia ácida
(dificuldade respiratória), dor abdominal e hipotermia (baixa
temperatura corporal) seguida de coma. Os resultados de diagnóstico
laboratorial são: redução do pH sanguíneo, nível de lactato
plasmático acima de 5 mmol/L, e um aumento do ânion gap e da
taxa de lactato/piruvato. Em caso de suspeita de acidose
metabólica, a metformina deve ser descontinuada e o paciente deve
ir ao hospital imediatamente. O cloridrato de metformina não
deve ser usado em diabetes mellitus insulino dependente (tipo
1).

Informe seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Amaryl Flex

O uso da combinação de glimepirida e metformina, em livre
associação ou em associação em dose fixa, está associado às
mesmas características de segurança dos componentes utilizados
separadamente.

Glimepirida

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Pode ocorrer hipoglicemia com o uso de glimepirida, e esta pode
ser prolongada. Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem:
dor de cabeça, excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga,
sonolência, desordens do sono, inquietação, agressividade, prejuízo
da concentração, reações e estado de alerta prejudicados,
depressão, confusão, desordens na fala, afasia (dificuldade na
comunicação, na forma falada e escrita), desordens
visuais, tremor, paralisia parcial, desordens sensoriais,
tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio,
convulsões cerebrais, perda da consciência, podendo evoluir para
coma, dificuldade de respiração e bradicardia (diminuição da
frequência cardíaca).

Além disso, podem estar presentes sudorese, pele viscosa,
ansiedade, taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco), hipertensão,
palpitação, dor no peito e arritmias cardíacas (descompasso dos
batimentos cardíacos).

O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode
assemelhar-se a um acidente vascular cerebral (derrame
cerebral).

Os sintomas de hipoglicemia quase sempre regridem quando esta é
corrigida.

Distúrbios oculares

Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração
visual temporária devido às modificações dos níveis sanguíneos
de glicose.

Distúrbios gastrintestinais

Ocasionalmente, podem ocorrer náusea, vômito, sensação de
pressão ou plenitude epigástrica (estômago cheio), dor
abdominal e diarreia.

Em casos isolados, pode haver hepatite, aumento dos níveis de
enzimas hepáticas e/ou colestase (alteração do fluxo da bile) e
icterícia (coloração amarelada da pele) que podem progredir para
insuficiência hepática com risco de vida, mas pode regredir com a
suspensão do tratamento.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Ocorre raramente trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas) e, em casos isolados, leucopenia (diminuição no
número de leucócitos), anemia hemolítica, eritrocitopenia
(diminuição no número de eritrócitos), granulocitopenia,
agranulocitose (diminuição no número de granulócitos) ou
pancitopenia (deficiência de eritrócitos, leucócitos e
plaquetas). F oram relatados, em experiência pós-comercialização,
casos de trombocitopenia severa com contagem de plaquetas
menor que 10.000/mcL e púrpura trombocitopênica (extravasamento de
sangue com diminuição no número de plaquetas formando mancha
roxa).

Distúrbios gerais

Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou
pseudo-alérgicas como, por exemplo, prurido, urticária ou
erupções cutâneas. Tais reações leves podem tornar-se graves,
acompanhadas por dispneia (dificuldade respiratória) e queda da
pressão arterial, algumas vezes evoluindo até choque. Em caso
de urticária, o médico deve ser imediatamente informado.

Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica
de sódio e vasculite alérgica ou hipersensibilidade da pele à
luz.

Metformina

Reação muito comum (gt; 10%)

Sintomas gastrintestinais, tais como: náuseas,
vômitos, diarreia, dor abdominal e perda do apetite. Estas
ocorrem com maior frequência no início do tratamento e
desaparecem espontaneamente na maioria dos casos. Para evitar
estes sintomas gastrintestinais, recomenda-se administrar a
metformina em duas ou três vezes ao dia, durante ou após as
refeições.

Apenas em um pequeno número dos pacientes com alterações
digestivas (cerca de 10%) é necessário interromper o tratamento. Um
pequeno aumento da dose pode melhorar a tolerabilidade
gastrintestinal.

Reação comum (gt; 1% e lt; 10%)

Gosto metálico (3%).

Reação muito rara (lt; 0,01 %)

Eritema leve (vermelhidão da pele) em
indivíduos hipersensíveis; decréscimo da absorção da vitamina
B12 com diminuição dos níveis séricos em pacientes em
tratamento prolongado com metformina e, geralmente, parece não
ter significância clínica; acidose láctica (0,03 casos/1000
pacientes-anos).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis
ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Amaryl Flex

Gravidez e Amamentação

A glimepirida e/ou a metformina não devem ser ingeridas durante
a gravidez e amamentação, devido ao risco de danos à criança,
portanto, a paciente deve substituir seu tratamento por insulina ou
interromper a amamentação. Pacientes que planejam
engravidar devem informar o seu médico. Recomenda-se que tais
pacientes substituam o seu tratamento por insulina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Idosos

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso
adequado deste medicamento por pacientes idosos.

Pediátrico

Os dados obtidos são insuficientes para recomendação de Amaryl
Flex para uso pediátrico.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Glimepirida:

Pode ocorrer diminuição das reações e do estado de alerta do
paciente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente no
início ou após alterações no tratamento, ou quando a
glimepirida não for ingerida regularmente, afetando, por exemplo, a
habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.

Metformina:

A monoterapia com metformina não causa hipoglicemia e, portanto,
não apresenta efeito na habilidade de dirigir ou operar
máquinas.

Entretanto, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de
hipoglicemia quando a metformina é usada em associação com outros
agentes antidiabéticos (sulfonilureias, insulina,
repaglinida).

Composição do Amaryl Flex

Glimepirida 1 mg:

Cada comprimido contém 1 mg de glimepirida.

Excipientes

: lactose mono-hidratada, amidoglicolato de sódio, povidona,
celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido férrico
vermelho. 

Glimepirida 2 mg:

Cada comprimido contém 2 mg de glimepirida.

Excipientes:

lactose mono-hidratada, amidoglicolato de sódio, povidona,
celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido férrico
amarelo, indigotina laca alumínio.

Cloridrato de metformina 500 mg:

Cada comprimido revestido contém 500 mg de cloridrato de
metformina equivalente a 390 mg de metformina base.

Excipientes:

hipromelose, macrogol.

Superdosagem do Amaryl Flex

Glimepirida

Sinais e Sintomas

A superdosagem aguda, assim como o tratamento a longo prazo com
alta dose de glimepirida, pode causar hipoglicemia severa com risco
de vida.

Conduta

O médico responsável deve ser informado tão logo a superdosagem
de glimepirida seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar de
imediato, se possível na forma de glicose, a não ser que um
médico já esteja conduzindo o tratamento da superdosagem.

A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove
que o paciente realmente está fora de perigo. Deve-se lembrar que
pode ocorrer recidiva da hipoglicemia após melhora do quadro
inicial.

A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo
como medida preventiva. Em particular, superdosagens significativas
e reações severas com sinais tais como perda da consciência ou
outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas
requerendo tratamento imediato e hospitalização.

Caso o paciente esteja inconsciente, por exemplo, é indicada uma
injeção intravenosa de solução de glicose concentrada (para
adultos, iniciando com 40 mL de solução a 20%, por exemplo).

Alternativamente em adultos, deve ser considerada a
administração de glucagon, por exemplo: em doses de 0,5 a 1,0
mg intravenosa, subcutânea ou intramuscular.

Em particular, o tratamento de hipoglicemia devido à ingestão
acidental de glimepirida por crianças e jovens, a dose de glicose
administrada deve ser cautelosamente ajustada tendo em vista a
possibilidade de produzir perigosa hiperglicemia, e deve ser
controlada por estreita monitoração da glicemia.

Pacientes que tenham ingerido quantidades de glimepirida que
representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por
exemplo, lavagem gástrica e carvão medicinal).

Após a completa reposição de glicose, geralmente, é necessário
administrar uma infusão intravenosa de glicose em baixa
concentração a fim de assegurar que a hipoglicemia não ocorra
novamente. Deve-se monitorar cautelosamente a glicemia deste
paciente durante, pelo menos, 24 horas. Em casos severos e
prolongados, hipoglicemia, ou o perigo de recaída da
hipoglicemia, pode persistir por alguns dias.

Metformina

A hipoglicemia não foi observada com doses de até 85g de
metformina, embora acidose láctica tenha ocorrido em certas
circunstâncias. Elevada superdosagem ou riscos concomitantes da
metformina podem conduzir à acidose láctica. Acidose láctica é
uma emergência médica e deve ser tratada no hospital. O método
mais eficaz para remover lactato e metformina é a
hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Amaryl Flex

Certos agentes hiperglicemiantes (corticosteroides, diuréticos
tiazídicos, contraceptivos orais) podem alterar o curso do diabetes
e tornar necessário o aumento da dose de cloridrato de metformina
ou sua combinação com sulfonilureias hipoglicemiantes ou terapia
com insulina.

O cloridrato de metformina quando usado isoladamente, em geral
não ocasiona hipoglicemia.

Entretanto, é necessário estar atento à potencialização da ação,
quando administrado em associação com insulina ou sulfonilureias
hipoglicemiantes.

A seguir são listadas as principais interações de
Glimepirida + Cloridrato de Metformina (substância ativa) conforme
sua gravidade potencial:

Interações medicamento-medicamento relacionadas à
glimepirida:

Interação Medicamento-fitoterápico relacionadas à
glimepirida:

Interação medicamento-medicamento relacionadas à
glimepirida:

Interação Medicamento-fitoterápico relacionadas à
metformina:

Interação Alimentícia do Amaryl Flex

Interação Medicamento-alimento relacionadas à
glimepirida:

Interação Medicamento-Alimento relacionadas à
metformina:

Interação Medicamento-Substância química à
metformina:

Ação da Substância Amaryl Flex

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança da terapia hipoglicemiante oral combinada
de glimepirida e metformina em uma única apresentação farmacêutica
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com falha
secundária da monoterapia com glibenclamida.

Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, incluindo 104
pacientes obesos (51 mulheres e 53 homens) com diabetes
mellitus do tipo 2 (DM2). Estes pacientes tinham recebido
monoterapia com glibenclamida em doses máximas e orientação
nutricional durante pelo menos três meses e apresentavam glicemia
de jejum gt; 140 mg/dL e hemoglobina glicada (A1C) gt; 8%. Os
pacientes receberam durante três meses de forma titulada até 4 mg
de glimepirida, 2 g de metformina ou 4 mg de glimepirida mais 2 mg
de metformina em uma única apresentação.

Foi utilizada como critério de eficácia a diminuição de 1% ou
mais de A1C ou sua redução de 7% ou menos.

Houve um período de wash out de uma semana, no qual foi suspenso
o uso em todos os pacientes da glibenclamida e manteve-se a terapia
nutricional ao longo do estudo. Indicou-se também a manutenção da
atividade física habitual. Depois do período inicial, os pacientes
foram incluídos aleatoriamente para os grupos de intervenção
farmacológica: glimepirida, metformina ou a combinação de
glimepirida mais metformina de acordo com a glicemia basal:

• Até 199 mg/ dL um comprimido de 2 mg de glimepirida ou um
  comprimido de 1g de metformina ou um comprimido de 2 mg de
  glimepirida mais 1 g de metformina na mesma apresentação cada 24
  horas;
• 200 até 270 mg/ dL receberam 4 mg de glimepirida em dois
  comprimidos ou 2 g de metformina em dois comprimidos ou 4 mg de
  glimepirida mais 2 g de metformina na mesma apresentação em dois
  comprimidos, divididos em duas tomadas por dia.

Foram investigados no início e 90 dias após a intervenção
farmacológica o peso, o IMC, glicemia de jejum, A1C, insulina,
colesterol total, HDL colesterol, triglicérides,
creatinina, ácido úrico, transaminase glutâmico oxalacética
(TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP) e desidrogenase
láctica (DHL). Aos 30 e 60 dias do início do estudo foram medidas a
glicemia de jejum, a A1C e a DHL.

Nos três grupos de tratamento, foi encontrada uma tendência à
diminuição nos pacientes que receberam a combinação de glimepirida
mais metformina. A diminuição da glicose no grupo de glimepirida
depois dos três meses de tratamento foi de -16,7 + 57,5 mg/ dL (IC
95%: 6,3 a – 39,7), no grupo que recebeu metformina de 8 + 48,6 mg/
dL (IC 95%: 29,8 a -13,8) e no da combinação de –16,8 + 58,8 mg/ dL
(IC 95%: 5,3 a -38,9).

Ao longo do estudo houve uma diminuição significativa na A1C no
grupo que recebeu a combinação de glimepirida mais metformina e uma
tendência em sua redução no grupo de glimepirida. A diminuição da
A1C no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi
de -0,9 + 1,6% (IC 95%: -2,0 A -1,5), no grupo que recebeu
metformina de -0.7 + 2.1% (IC 95%: 0.2 a -1.6) e no da combinação
de -1,3 + 1,8 mg/ dL (IC 95%: -0,6 a -1,9).

A porcentagem de pacientes que conseguiram diminuir a A1C em 1%
ou mais depois de três meses de tratamento foi de 35,1% (n = 13),
21,2% (n = 7) e 47,0% (n = 16) para os grupos de glimepirida,
metformina e combinação de glimepirida mais metformina,
respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa
(p lt; 0,001) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e
metformina (p = 0,02) e entre a combinação de metformina (p=0,001),
mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,08).

A porcentagem de pacientes que conseguiu diminuir a A1C em 7% ou
menos depois de três meses de tratamento foi de 18,9% (n = 7), 9,0%
(n = 3) e 23,5% (n = 8) para os grupos de glimepirida, metformina e
combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma
diferença estatisticamente significativa (p = 0.01) entre os
grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,04) e
entre a combinação e metformina (p = 0,004), mas não entre
glimepirida e a combinação (p = 0,38).

Não existiu diferença estatisticamente significativa entre os
três grupos (p = 0.15) na porcentagem de pacientes que apresentaram
no final do estudo hiperglicemia grave (glicose gt; 270 mg/ dL) e
que foi necessária alguma outra opção terapêutica para o controle
de sua diabetes [35,2% (n = 13) no grupo de glimepirida, 42,3% (n =
14) no de metformina e 20,6% (n = 7) no da combinação].

A prescrição titulada da combinação de glimepirida mais
metformina em uma única fórmula farmacêutica foi eficaz e segura em
pacientes com DM2 e falha secundária na monoterapia com
glibenclamida, ao diminuir a A1C depois de três meses de tratamento
e ao ser bem tolerada durante o período de estudo.

Melhora do Controle Glicêmico através da adição de glimepirida à
monoterapia com metformina em pacientes diabéticos tipo 2.

A fim de comparar o efeito de glimepirida em combinação com
metformina versus a monoterapia de cada um dos
medicamentos sobre o controle glicêmico, foi realizado em estudo
multicêntrico, randomizado, duplo cego, double-dummy em pacientes
com Diabetes do tipo 2 com idades de 35-70 anos inadequadamente
controlados por monoterapia diária de 2550 mg de metformina.

Conforme definido pelo critério de glicemia em jejum (GJ) (7,8
mmol/l lt; GJ lt; 13,9 mmol/l), e com creatinina no soro lt; 110
µmol/l, pacientes recém-diagnosticados (lt; 1 ano) foram incluídos
desde que o IMC fosse gt; 23 kg/m² para pacientes do sexo feminino
ou gt; 25 kg/m² para pacientes do sexo masculino, sem qualquer
evidência ou história de perda de peso espontânea ou cetonúria
associado à glicosúria.

O estudo consistiu de uma fase de titulação de dose por 12
semanas seguido por uma fase de manutenção de 8 semanas. Na
entrada, os pacientes elegíveis foram randomizados para o
tratamento com metformina mais glimepirida placebo, glimepirida
mais metformina placebo ou uma terapia combinada com metformina e
glimepirida.

Durante a fase de titulação o tratamento com glimepirida (ativa
ou placebo) foi iniciado com uma dose diária de 1 mg e aumentado de
forma gradual para 2, 4 ou 6 mg uma vez ao dia, a fim de atingir um
GJ dentro do critério alvo (3,9 mmol/l lt; GJ lt; 7,8 mmol/l). A
dosagem de metformina permaneceu constante durante o estudo em 850
mg, três vezes ao dia ou o placebo equiparado.

Seguindo-se a conclusão da fase de titulação de 12 semanas, os
pacientes entraram em uma fase de manutenção de 8 semanas em que as
dosagens dos tratamentos de estudo tiveram que ser mantidos
constantes; entretanto, no caso de sintomas de hipoglicemia, a
dosagem de glimepirida foi reduzida aos níveis anteriores.

Os pacientes foram instruídos para manter uma dieta estável
durante o estudo. O desjejum devia incluir um mínimo de 25 g de
carboidrato.

O ponto final primário foi a A1C; as medidas de efeito
secundário incluem: glicemia (tanto em jejum como pós-prandial),
insulina, peptídeo-C, triglicérides, colesterol total,
HDL-colesterol, apolipoproteína B, pressão sanguínea diastólica e
sistólica sentado e IMC.

Dos 379 pacientes randomizados para tratamento, 372 pacientes
(75 no grupo de metformina, 150 no grupo de glimepirida e 147 no
grupo de glimepirida + metformina) receberam pelo menos uma dose do
medicamento do estudo. Sete pacientes retiraram-se após a
randomização e previamente ao tratamento em razão da retirada de
consentimento (n = 4), a violação do protocolo (n = 2) ou por
solicitação da patrocinadora (n = 1). Cinquenta e quatro pacientes,
14 (19%) no grupo de metformina, 24 (16%) no grupo de glimepirida e
16 (11%) pacientes no grupo de glimepirida + metformina,
retiraram-se durante o estudo. Um total de 333 pacientes completou
a fase de titulação e 318 pacientes, 61 no grupo de metformina, 126
no grupo de glimepirida e 131 no grupo de glimepirida + metformina,
completaram o estudo.

O tratamento combinado foi significativamente mais eficiente na
redução dos níveis de A1C do que tanto apenas a glimepirida
(diferença na alteração média de 1,04%), 95% IC 0,81-1,27%; Plt;
0,001) ou metformina apenas (diferença na alteração média de 0,92%,
95% IC 0,63-1,21%; Plt;0,001).

Não houve uma diferença significativa entre a monoterapia de
metformina ou glimepirida com respeito à alteração em A1C
(diferença na alteração média de 0,12%, 95% IC -0,16-0,40%; P=
0,369). O tratamento combinado foi também significativamente mais
efetivo do que qualquer monoterapia na redução de GJ (P lt; 0,001)
e GPP (P lt; 0,001).

Embora não houvesse uma diferença significativa entre os dois
grupos de monoterapia com respeito à alteração em GJ, o tratamento
com glimepirida foi significativamente mais eficaz do que
metformina na redução de GPP (Plt; 0,001). Os ajustes para os
efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos
resultados.

Ao final do estudo, cerca de duas vezes os pacientes em qualquer
grupo de monoterapia do que no grupo combinado (84% no grupo de
metformina e 77% no grupo de glimepirida vs 41% no grupo
combinado) foram titulados em níveis de dose mais alta de
glimepirida (ou placebo equiparado).

Foram observados os efeitos do tratamento tanto em IMC como
colesterol total. A combinação de glimepirida e metformina foi
significativamente mais efetiva do que somente a glimepirida (P lt;
0,001) na redução dos níveis de colesterol total, embora não
houvesse diferença significante entre a combinação e apenas a
metformina. O tratamento com metformina resultou em um IMC
significativamente mais baixo tanto em glimepirida somente (P lt;
0,001) como o tratamento combinado (P lt; 0,002); entretanto, não
houve diferença significativa entre os grupos de tratamento de
glimepirida e combinado com respeito às alterações em IMC. Os
ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não
influenciaram a significância dos resultados. Nenhuma diferença
significativa, estatisticamente, foi observada entre os três grupos
de tratamento por qualquer outra variável.

A terapia combinada com glimepirida e metformina resultou em
controle glicêmico significativamente superior (Plt; 0,001)
comparado tanto com a continuação de monoterapia de metformina como
a substituição de glimepirida por metformina. No estudo atual,
todos os três regimes de tratamento foram em geral bem tolerados.
Houve uma incidência ligeiramente superior de diarreia no grupo de
metformina comparado tanto com o grupo de combinação como o grupo
de glimepirida (7% vs. 3% e 1%, respectivamente). Mais
pacientes experimentaram a hipoglicemia sintomática em terapia
combinada do que em monoterapia 22% vs 13% no grupo de
glimepirida e 12% no grupo de metformina).

Como o controle glicêmico melhorado é, com frequência, associado
com um risco aumentado de hipoglicemia, não é surpreendente que os
pacientes tratados com a terapia combinada também experimentassem
mais episódios. Este estudo demonstrou que a adição de glimepirida
à terapia de metformina preexistente é a estratégia terapêutica
mais adequada em pacientes diabéticos do tipo 2 inadequadamente
controlados somente por metformina, comparado com a troca para
somente glimepirida. Assim, não é somente a combinação de uma
sulfonilureia e metformina lógica ao considerar o mecanismo de cada
tratamento, mas a evidência clínica também apoia, conclusivamente,
esta estratégia em pacientes que falharam na monoterapia de
metformina.

Eficácia da associação glimepirida/metformina
versus glibenclamida/metformina em pacientes com diabetes
mellitus tipo II não controlado

Estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado com 152 pacientes
com idades variando entre 40 e 65 anos foram incluídos os pacientes
obesos com IMC entre 25 e 40 Kg/m² e que haviam recebido
tratamento utilizando monoterapia com metformina (2000 mg/dia) e
glibenclamida (20 mg/dia) ou tratamento nutricional de acordo com
as Diretrizes preconizadas pela American Diabetes Association por
pelo menos 3 meses. Para a inclusão, os pacientes deveriam manter
taxas glicêmicas de jejum de 8,3 a 14,9 mmol/l e de A1C gt;7%.

Os seguintes parâmetros clínicos foram mensurados IMC,
índice Cintura-Quadril, Pressão Arterial, Glicemia de jejum e
pós-prandial, HDL-Colesterol, Triglicérides.

Os grupos de tratamento foram divididos nas seguintes
combinações glimepirida (1mg)/metformina (500 mg) 2
comprimidos ou glibenclamida (5mg)/metformina (500mg) 2
comprimidos. (Foi utilizada como critério de eficácia a glicemia em
jejum ≤7,2 mmol/l, glicemia pós-prandial lt; 10 mmol/l, e A1C
lt;7%, ou redução de A1C 1%. O período de seguimento foi de 12
meses.

O grupo glibenclamida/metformina incluiu 45 mulheres e 31 homens
e o grupo glimepirida/metformina incluiu 48 mulheres e 28 homens.
Não houve diferenças nas faixas etárias estatisticamente
significantes entre os dois grupos (52,9±7,6 anos vs.
52,3±7,6 anos, P=.618).

Em relação à glicemia de jejum, não ocorreram diferenças
significativas no decorrer do estudo, contudo foi observada redução
significativa de concentração de A1C ao final do estudo, maior para
a combinação com glimepirida (7,6±1,2 vs. 7,2±1,0%,
P=0,25). Não foram observadas diferenças entre os grupos
glibenclamida/metformina e glimepirida/metformina nos resultados
basais e finais na glicemia de jejum (-4,1±3,7
vs.-4,0±4,1mmol/l,P = 945) e pós-prandial (-4,3±5,3
vs. -4.2±4.6 mmol/l, P = 291) e na concentração de A1C
(-2.0±1.5 vs. -2.1±1.6%, P = 712), embora uma maior
proporção de pacientes do grupo glimepirida tenha alcançado os
níveis de A1Clt;7% aos 12 meses de tratamento (44,6% vs.
26,8%, P lt; 05). (Tabela 1)

A adesão ao tratamento foi de 96% e 99% para o grupo glimepirida
e glibenclamida respectivamente. Os efeitos adversos foram
observados em 68,4% dos pacientes do grupo glibenclamida e 69,7%
para o grupo glimepirida (P=.842).

Houve maior número de casos de hipoglicemia com o grupo
glibenclamida em comparação ao grupo glimepirida (28,9% VS
17,1%, P=.047).

Tabela 1: Proporção de pacientes que atingiram o
controle glicêmico:

* plt;0.5 entre os grupos.

Ao final do estudo, os níveis de A1C foram significativamente
menores no grupo de tratamento com glimepirida e uma proporção
significantemente maior de pacientes nesse grupo atingiu a meta de
A1C lt; 7.

Houve maior proporção de episódios de hipoglicemia entre os
pacientes tratados com a combinação glibenclamida/metformina. Os
demais eventos adversos foram relacionados à própria evolução do
diabetes e não aos efeitos dos medicamentos.

Em conclusão, a combinação glimepirida/metformina mostrou maior
eficácia na obtenção do controle glicêmico com menor incidência de
episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 2 não
controlados

Características Farmacológicas

Glimepirida + Cloridrato de Metformina (substância ativa) é um
medicamento composto pela combinação de glimepirida e
metformina.

A glimepirida é uma sulfonilureia de terceira geração, que
apresenta ação mais potente, melhor tolerabilidade e menor risco de
ocorrência de efeitos adversos em comparação às drogas de primeira
geração, além de atuar também sobre a hiperglicemia pós-prandial.
Sua ação se dá tanto por mecanismos pancreáticos como
extrapancreáticos e diferentemente dassulfonilureias de segunda
geração, a glimepirida preserva a resposta cardio-protetora à
isquemia em função de apresentar diferenças na sua afinidade por
sítios de ligação dos receptores pancreáticos.

Os estudos clínicos têm demonstrado que o uso da glimepirida nas
dosagens de 1 a 8 mg/dia mostra-se seguro e efetivo na redução dos
níveis glicêmicos tanto em jejum como pós-prandiais, bem como na
redução da concentração da hemoglobina glicosilada.

Os efeitos de redução glicêmica com a glimepirida ocorrem
principalmente nas primeiras 4 horas após sua administração.

A metformina é um agente antidiabético que atua através do
aumento da sensibilidade tecidual á insulina, principalmente no
fígado (ação hepatosseletiva). Os efeitos benéficos da metformina
incluem a redução de peso, efeitos favoráveis sobre o perfil
lipídico e sobre a via fibrinolítica, modulação endotelial e efeito
aterostático, além de melhorar a função ovariana em mulheres com
resistência à insulina.

A metformina não se associa com hiperinsulinemia nem com
hipoglicemia, podendo ser utilizada de forma isolada ou em
combinação com outras drogas antidiabéticas secretagogas de
insulina desempenhando papel extremamente importante no controle do
paciente diabético obeso.

Farmacocinética

Glimepirida

Os dados sobre a farmacocinética da glimepirida indicam que a
mesma apresenta um comportamento farmacocinético linear, sendo
completamente absorvida no trato gastrintestinal, obtendo-se uma
biodisponibilidade de 100%, sendo esta significativa desde a
primeira hora.

A coadministração do fármaco com alimentos não produz efeitos
importantes em seu comportamento farmacocinético, observando-se
somente que a T_máx aumentou levemente (12%) havendo
também uma ligeira diminuição de 8 e 9% nos parâmetros
C_máx e na AUC, respectivamente.

Após uma dose única de 4 a 8 mg de glimepirida, obtiveram-se
concentrações máximas (C_máx) médias de 352 ± 222 ng/ml e
591 ± 232 ng/ml respectivamente em T_máx de 2.5 horas.
Para doses múltiplas, repetindo as concentrações de 4 e 8 mg de
glimepirida, administradas durante 10 dias, foram reportados
valores de C_máx (determinados no décimo dia) de 309 +
134 ng/ml (com 4 mg) e 578 + 265 ng/ml (com 8 mg) com
T_máx de 2.8 horas.

A glimepirida liga-se amplamente às proteínas (99.5%) e é
extensamente metabolizada no fígado pela via de oxidação, dando
lugar a dois metabólitos, um hidroxiderivado (ativo) que é um
derivado ciclohexil hidroximetil, chamado também M1 e um
carboxiderivado (inativo) conhecido também como M2. Estudos
pré-clínicos indicaram que o metabólito M1 apresentou
aproximadamente 30% da atividade farmacológica da glimepirida e,
posteriormente este metabólito é inativado ao ser convertido ao
derivado carboxila (M2). A principal via de excreção é a renal,
eliminando-se através da urina, como metabólitos em quantidade
próxima a 63% de uma dose administrada.

Aproximadamente 40% de uma dose de glimepirida é eliminada
através das fezes e a grande maioria desta é excretada como
metabólitos, principalmente M2 (até 70% nesta forma), sendo quase
nada ou nada excretada na forma inalterada.

A depuração corporal total é de 48 a 53 ml/ min. No caso de
insuficiência renal, tem sido observado que a depuração dos dois
metabólitos de glimepirida diminui, sendo tal fator também
provavelmente relacionado com a hipoalbuminemia.

A meia-vida de glimepirida como fármaco intacto encontra-se no
patamar de 5 a 9 horas.

Metformina

A metformina é absorvida no intestino e é provavelmente
controlada por um mecanismo de saturação, fazendo com que se perca
a proporcionalidade da absorção em função da dose. A metformina tem
uma biodisponibilidade relativa (pós-administração oral) de 50 a
60%.

Os máximos níveis plasmáticos pós-administração oral são
alcançados entre 1 a 3 horas. A área sob a curva, concentração
versus tempo (AUC), alcançada foi de 10,83 mcg por
h/ml.

Após uma dose oral de 500 mg a cada 12 horas durante 1 dia, em
pacientes diabéticos do tipo 2, a máxima concentração plasmática
média foi de 3,25 mcg/ml, alcançada em 2,1 horas.

As concentrações plasmáticas máximas obtidas após administração
em indivíduos saudáveis mostraram-se similares. Em diabéticos do
tipo 2, após a administração oral única de 1 g de metformina, os
níveis plasmáticos máximos foram 3,25 mcg/ml e baixaram para menos
de 0,1 mcg/ml nas 24 horas pós-administração. Em doses terapêuticas
não se observam significativos
aumentos nas concentrações plasmáticas, em pacientes com função
renal normal.

A metformina não é metabolizada no organismo, sendo descrito em
alguns estudos um possível e muito escasso metabolismo hepático
(pré-sistêmico), não confirmado unanimemente.

A maior parte da dose (90%) absorvida após administração oral de
metformina é eliminada na forma ativa por via renal, sendo a
secreção tubular seu principal mecanismo de remoção. Com uma menor
parte da dose administrada sendo eliminada de forma inalterada com
as fezes.

A meia-vida de eliminação após uma dose oral é de 90 minutos a
6,2 horas. Após a administração de dose única de metformina de 850
a 2250 mg obteve-se uma meia-vida no patamar de 7,1 a 9,5 horas e
após a administração do fármaco (850 mg) durante 6 dias, a meiavida
foi aumentada para 19,8 horas.

Cuidados de Armazenamento do Amaryl Flex

Amaryl Flex deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• – Comprimidos de glimepirida 1 mg:

  comprimidos avermelhados, oblongos, biplanos, bissectados e
  com vincos laterais.

• – Comprimidos de glimepirida 2 mg:

  comprimidos esverdeados, oblongos, biplanos, bissectados e
  com vincos laterais.

• – Comprimidos de cloridrato de metformina 500
  mg:

  comprimido redondo, biconvexo, com sulco unilateral, de
  coloração branca a branca amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Amaryl Flex

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Venda sob prescrição médica.

Dizeres Legais do Amaryl Flex

MS 1.1300.1044

Farm. Resp.:

Antonia A. Oliveira
CRF-SP nº 5.854

Glimepirida 1mg, 2mg e cloridrato de metformina 500
mg:

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
CEP 08613-010 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira

Amaryl-Flex, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.