Acido Valproico Biolab Genericos Bula

Ácido Valproico Biolab Genéricos

Ácido Valproico é indicado isoladamente ou em combinação a
outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças
acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto
de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.
Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros
medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como
terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises
de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Como o Ácido Valproico – Biolab Farma
funciona? 


O Ácido Valproico é a substância ativa que se dissocia em íon
valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com Ácido Valproico, em alguns casos, pode produzir
sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros
casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos
benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

Contraindicação do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Ácido Valproico é contraindicado para menores de 10 anos
de idade.

Ácido Valproico é contraindicado para uso por pacientes
com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao Ácido Valproico ou aos demais
    componentes da fórmula;
  • Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos
    de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
  • Doença no fígado ou disfunção no fígado significativa;
  • Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que
    pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
  • Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da
    hemoglobina do sangue.

Como usar o Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

As cápsulas Ácido Valproico deverão ser engolidas inteiras, sem
mastigar, para evitar irritação local da boca e garganta.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

A terapia com Ácido Valproico deve ser iniciada e supervisionada
por um médico especialista. O tratamento com Ácido Valproico
somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo
feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos
alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes.

O Ácido Valproico deve ser prescrito e dispensado em
conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme
descrito no item ‘Contra Indicação e Precauções’. A dose
diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Epilepsia 

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas
crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose deve ser aumentada, pelo
médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta desejada,
administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para
alguns pacientes. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso conjunto com outros medicamentos antiepilépticos,
as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em
aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser
iniciada no começo do tratamento com Ácido Valproico ou atrasada
por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de
ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta
redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito
variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante
este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Se
a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de
forma dividida. Seu médico dará a orientação necessária para o seu
tratamento.

Interrupção do tratamento

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões generalizadas, pois há grande possibilidade de
precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do
tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que
poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da
doença para a qual este medicamento está indicado.

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados
abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado
para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de
desenvolvimento de estado epiléptico com falta de oxigênio e risco
à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose
diária inicial de Ácido Valproico 15 mg/kg/dia considerando a
administração a cada 8 horas:

Peso
(Kg)

Dose total diária (mg)

Número de cápsulas 250mg

Primeira dose do dia (ex.: 7
horas)
Segunda dose do dia (ex.: 15
horas)

Terceira dose do dia (ex.: 23
horas)

10-24,9

250 0 0 1

25-39,9

500 1 0 1

40-59,9

750 1 1 1

60-74,9

1000 1 1 2

75-89,9

1250 2 1 2

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Ácido
Valproico – Biolab Farma?


Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose
do medicamento, pule a dose esquecida. Não tome duas cápsulas de
uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Gerais

Recomenda-se fazer a contagem de plaquetas e realização de
testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente
e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação
sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem
na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos
para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Ácido Valproico pode interagir com medicamentos administrados
concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) / Disfunção
hepática

Houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes
recebendo Ácido Valproico, usualmente durante os primeiros seis
meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento
for administrado em pacientes com história anterior de doença no
fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por
sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de
apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso
de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças
metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a
retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter
um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado.

A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma
progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser
descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado
significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção
do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na
presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente
procurado.

Pancreatite (inflamação do pâncreas)

Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal,
enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de
pancreatite. Na presença destes sintomas, devese procurar o médico
imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida
foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam
Ácido Valproico. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso,
e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com Ácido Valproico.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença
mitocondrial

Insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes
relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com
síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da
DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem
mitocondrial hereditária o Ácido Valproico deve ser usado apenas
após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais
velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com
Ácido Valproico para desenvolvimento de lesão hepática aguda com
avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função
hepática.

Comportamento e ideação suicida

Pacientes tratados com Ácido Valproico devem ser monitorados
para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre
automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer
mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser
uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode
persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas.
Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos
suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana
após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e
persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado.
A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a
terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser
informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é
recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no
sangue)

A trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício
terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser
considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior
incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
Ácido Valproico e pode estar presente mesmo com testes de função do
fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de
alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue
inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental
durante o tratamento com Ácido Valproico devem ser tratados
imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado.

Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que
apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do
normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser
descontinuado. Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e
quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de
amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a
descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com Ácido Valproico valproato em
pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35º C)

Tem sido relatada associada à terapia com Ácido Valproico, em
conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também
pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em
conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o
aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a
interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem
hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de
anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia),
confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas
importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao
uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi
observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre
outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral
decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o Ácido
Valproico em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não
exclusivamente, apresentaram febre e reações de sensibilidade na
pele, com envolvimento de outros órgãos do corpo. Outras
manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios,
inflamação do fígado (hepatite), anormalidade de testes de função
do fígado, anormalidades no sangue, coceira, inflamação nos rins,
diminuição do volume de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o
fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza. Como o
distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros
órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita
desta reação, o Ácido Valproico deve ser interrompido e um
tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Este medicamento contém propilparabeno E216 e
metilparabeno E218 que podem causar reações alérgicas
(possivelmente retardadas).

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepiléticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico
imediatamente.

Aumento do risco de câncer

não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações

houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Fertilidade

A administração de Ácido Valproico pode afetar a fertilidade em
homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários
policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em
mulheres.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que este medicamento pode produzir alteração do sistema
nervoso central, especialmente quando combinado com outras
substâncias com efeito semelhante por exemplo, álcool, os pacientes
não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou
operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes
pacientes não ficam sonolentos com o uso do medicamento.

Reações Adversas do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir
os seguintes parâmetros.

Frequência das Reações Adversas

Parâmetros

≥ 1/10 (≥10%)

Muito comum

≥ 1/100 e lt; 1/10 (≥ 1% e lt;
10%)

Comum (frequente)

≥ 1/1.000 e lt; 1/100 (≥ 0,1% e lt;
1%)

Incomum (infrequente)

≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000 (≥ 0,01% e
lt; 0,1%)

Rara

lt; 1/10.000 (lt; 0,01%)

Muito rara

Não pode ser estimada

Desconhecida

 

Sistemas

Frequência

Reação adversa

Alterações congênitas, hereditárias e
genéticas

Más formações congênitas e distúrbios
de desenvolvimento

Desconhecida

Porfiria aguda

Alterações do sistema sanguíneo e
linfático

Comum

Trombocitopenia

Incomum

Anemia, anemia hipocrômica,
leucopenia, trombocitopenia púrpura

Desconhecida

Agranulocitose, deficiência de anemia
folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula
óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia linfocitose, macrocitose,
pancitopenia, inibição da agregação plaquetária

Investigações

Comum

Aumento de peso, perda de peso

Incomum

Aumento da alanina
aminotransferase1 , aumento do aspartato
aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de
folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase
sanguíneo1 , aumento de ureia sanguínea, aumento do
nível de droga, anormalidade de testes de função do
fígado1 , aumento de iodo ligado à proteína, diminuição
da contagem de glóbulos brancos.

Desconhecida

Aumento de bilirrubina sérica1 ,
diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da
tireoide

Alteração do sistema nervoso

Muito comum

Sonolência, tremor

Comum

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia,
cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

Incomum

Afasia, incoordenação motora,
disartria, distonia, encefalopatia2 , hipercinesia,
hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia,
convulsão3 , estupor, discinesia tardia, alteração na
visão.

Desconhecida

Asteríxis, atrofia
cerebelar4 , atrofia cerebral4 , desordem
cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção,
deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora,
habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5

Alteração do labirinto e ouvido

Comum

Zumbido no ouvido

Incomum

Surdez6 , distúrbio
auditivo, hiperacusia, vertigem

Desconhecida

Dor de ouvido

Alteração respiratória, torácica e
mediastino

Incomum

Tosse, dispneia, disfonia,
epistaxe

Desconhecida

Efusão pleural

Alteração gastrointestinal

Muito comum

Náusea7

Comum

Dor abdominal, constipação, diarreia,
dispepsia7 , flatulência, vômitos7 .

Incomum

Incontinência anal, alteração
anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento
gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8,
tenesmo retal, hipersecreção salivar

Desconhecida

Distúrbios gengivais, hipertrofia
gengivais, aumento da glândula parótida.

Alteração urinária e renal

Incomum

Hematúria, urgência em urinar,
poliúria, incontinência urinária.

Desconhecida

Enurese, síndrome Fanconi9
, falência renal, nefrite do túbulointersticial.

Alteração nos tecidos e pele

Comum

Alopecia10, equimose,
prurido, rash cutâneo.

Incomum

Acne, dermatite esfoliativa, pele
seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha,
petéquias, seborreia.

Desconhecida

Vasculite cutânea, síndrome de
hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD),
eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do leito
ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson,
necrolise epidérmica tóxica.

Alteração tecidos conectivos e
muscular esquelético

Incomum

Espasmo muscular, convulsão muscular,
fraqueza muscular.

Desconhecida

Diminuição da densidade óssea, dor
óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso
sistêmico.

Alteração endócrina

Desconhecida

Hiperandrogenismo11 ,
hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio
antidiurético.

Alteração do metabolismo e
nutrição

Comum

Diminuição do apetite, Aumento do
apetite.

Incomum

Hipercalemia, hipernatremia,
hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia.

Desconhecida

Deficiência de biotina, dislipidemia,
hiperamonemia, resistência à insulina, obesidade.

Neoplasias benignas, malignas e não
específicas (incluem cistos e pólipos)

Incomum

Hemangioma de pele

Desconhecida

Síndrome mielodisplástica

Desordens vasculares

Incomum

Hipotensão ortostática, Pallor,
desordem vascular periferal, vasodilatação.

Alterações gerais e condições de
administração local

Muito comum

Astenia

Comum

Alteração na marcha, edema
periférico.

Incomum

Dor no peito, edema facial,
pirexia.

Desconhecida

Hipotermia

Alteração hepatobiliar

Desconhecida

Hepatotoxicidade

Alteração na mama e sistema
reprodutivo

Incomum

Amenorreia, dismenorreia, disfunção
erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia
vaginal.

Desconhecida

Aumento das mamas, galactorréia,
infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário
policístico.

Alteração psiquiátrica

Comum

Sonhos anormais, labilidade emocional,
estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento
anormal

Incomum

Agitação, ansiedade, apatia,
catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade,
transtorno de personalidade.

Desconhecida

Comportamento anormal, agressão,
angústia emocional, tramstorno de aprendizagem, transtorno
psicotico.

Alteração cardíaca

Incomum

Bradicardia, parada cardíaca,
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.

Alteração nos olhos

Comum

Ambliopia, diplopia

Incomum

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio
ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia,
deficiência visual

Alteração do sistema imunológico

Desconhecida

Reação anafilática,
hipersensibilidade.

Infecção e infestações

Comum

Infecção

Incomum

Bronquite, furúnculo, gastroenterite,
herpes simples, gripe, rinite, sinusite.

Desconhecida

Otite média, pneumonia, infecção do
trato urinário.

Lesão, intoxicação e complicações
processuais

Comum

Lesão

1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade
séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco
tempo após a introdução de monoterapia com ácido valproico sódio
sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos
inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a
descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com
encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com
distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência
de níveis elevados de amônia também foi observada.
3 Considerar crises graves.
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também
foi observada em crianças expostas ao ácido valproico em ambiente
uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos,
incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente ácido
valproico mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia
combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente
requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo,
acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal,
diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos
espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos
espermatozoides.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Uso em idosos

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou
ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está
claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de
doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes
pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças

A experiência com crianças com idade inferior a dois anos têm um
aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no
fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes
mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são
clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial
hereditária, Ácido Valproico só deve ser usado após a falha de
outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O Ácido Valproico tem um alto potencial de induzir doenças
congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um
alto risco de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso.

Seu médico deve assegurar que:

  • Que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam
    avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão
    para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e
    garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias
    para redução dos riscos;
  • O potencial de gravidez seja avaliada para todas as pacientes
    do sexo feminino;
  • A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças
    congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em
    crianças expostas ao produto durante a gravidez;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um
    exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o
    tratamento, conforme necessidade;
  • A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos
    contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização
    de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
    tratamento com Ácido Valproico;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares
    (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em
    epilepsia;
  • A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim
    que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento
    para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de
    interromper os métodos contraceptivos;
  • A paciente tenha entendido os perigos e as precauções
    necessárias associadas ao uso de Ácido Valproico e a necessidade
    urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar
    grávida;
  • A paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não
são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem
razões convincentes que indiquem que não existe risco de
gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino

  • O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
    pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a
    paciente utilizando Ácido Valproico fique menstruada pela primeira
    vez (menarca);
  • O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
    pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham
    informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e
    distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a
    magnitude desses riscos para crianças expostas ao Ácido Valproico
    em ambiente intrauterino;
  • Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar
    anualmente a necessidade da terapia com Ácido Valproico e
    considerar alternativas para o tratamento. Caso o Ácido Valproico
    seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de
    métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas
    anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os
    pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário
    para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
    apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento com Ácido Valproico.

Contracepção

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando Ácido Valproico
devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção
durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem
estar providas de informações completas quanto à prevenção a
gravidez e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos
contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único
(como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos
complementares de contracepção, incluindo um método de barreira,
deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas
em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a
escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e
aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha
amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção
eficaz.

Revisão tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista.
O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o
Ácido Valproico foi a escolha mais adequada para a paciente. O
médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido
os riscos de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em
ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez

Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver
planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá
reavaliar o tratamento com Ácido Valproico e considerar
alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço
necessário para fazer a transição do tratamento para uma
alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for
possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto
aos riscos do uso de Ácido Valproico para o bebê para suportar a
paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de Ácido Valproico na gestação
e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos
alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida
poderá receber Ácido Valproico para o tratamento de epilepsia.
Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz,
dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o
dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada
para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico
imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções
sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas
maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco
de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao Ácido Valproico durante a
gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado
para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou
outras malformações. As evidências disponíveis não indicam que a
suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco
de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer
gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a
não descontinuar o tratamento com Ácido Valproico e consultar o
médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou
engravide.

Categoria de risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Más formações congênitas

Filhos de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com Ácido
Valproico durante a gravidez apresentaram mais más formações
congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%).
Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo
neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato,
crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias
envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento

A exposição ao Ácido Valproico durante a gestação pode causar
efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança
exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é
incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode
ser excluída.Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados
disponíveis demonstram que crianças expostas ao Ácido Valproico
durante seu período de gestação tem um maior risco de apresentar
transtorno relacionado ao autismo em comparação com a população
geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao
Ácido Valproico durante a gestação podem estar mais predispostas a
desenvolver sintomas de transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH).

Risco em neonatos

  • Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
    em recém-nascidos que as mães utilizaram Ácido Valproico durante a
    gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
    trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue),
    hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a
    diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso
    em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode
    ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
    dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
    enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de
    coagulação devem ser investigados em neonatos.
  • Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram
    relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram Ácido Valproico
    durante o terceiro trimestre da gravidez.
  • Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que
    as mães utilizaram Ácido Valproico durante a gravidez.
  • Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
    hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade,
    tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
    recémnascidos de mães utilizaram Ácido Valproico no último
    trimestre da gravidez.

Lactação

O Ácido Valproico é excretado no leite humano com uma
concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos
maternos. Transtornos hematológicos foram notados em
neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com Ácido Valproico. A
decisão quanto à descontinuação da amamentação ou da terapia com o
medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da
amamentação para a criança e o benefício da terapia para a
paciente.

Composição do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Cada cápsula contém

Ácido valproico 250 mg.

Excipientes:

óleo de milho, óleo de rícino 40 polioxil hidrogenado, gelatina,
glicerol, água purificada, metilparabeno, propilparabeno, dióxido
de titânio, corante amarelo e corante vermelho.

Apresentação do Ácido Valproico – Biolab
Farma


Cápsula 250 mg. Embalagem com 25 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Superdosagem do Ácido Valproico – Biolab Genéricos

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses muito altas podem causar alteração de consciência podendo
chegar ao coma. Doses de Ácido Valproico acima do recomendado podem
resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e
colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, a pessoa
deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de Ácido Valproico
pode resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas
em doses acima do recomendado.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da
substância. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de
acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular
atenção para a manutenção do fluxo urinário adequado. O uso de
naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de
elevadas doses de valproato de sódio sobre o sistema nervoso
central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente reverter os
efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com
precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe
seu médico antes de iniciar o uso de Ácido Valproico. Ele dará a
melhor orientação sobre como proceder.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem
alterar sua depuração

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou
primidona)

Aumentam a depuração do valproato.

Antidepressivos

Pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação
quando usados junto ao valproato, levando a alterações das
concentrações do valproato no sangue

Ácido acetilsalicílico

A concentração de valproato no sangue pode aumentar.

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e
meropenem)

Pode levar a redução significante de valproato no sangue.

Contraceptivos hormonais contendo
estrogênio

Pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das
crises epilépticas.

Felbamato

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Rifampicina

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e
outros)

Podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Colestiramina

Pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no
sangue.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância

Antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol,
paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina,
rufinamida.

Medicamentos com outras interações

Amitriptilina/nortriptilina

O uso concomitante de Ácido Valproico e amitriptilina raramente
foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de
amitriptilina/ nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E)

Níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do Ácido
Valproico e da CBZ em pacientes epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de Ácido Valproico e de clonazepam pode levar
a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises
convulsivas.

Diazepam

A administração conjunta de Ácido Valproico aumentou a fração
livre de diazepam.

Etossuximida

O Ácido Valproico inibe o metabolismo de etossuximida.

Lamotrigina

Sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com
Ácido Valproico.

Fenobarbital

O Ácido Valproico inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os
pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem
ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.

Fenitoína

Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de
Ácido Valproico e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica.

Primidona

É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do Ácido Valproico com
fenobarbital.

Propofol

Pode ocorrer interação significante entre Ácido Valproico e
propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol.
Portanto, quando administrado em conjunto com Ácido Valproico, a
dose de propofol deve ser reduzida.

Nimodipino

Tratamento em conjunto com Ácido Valproico pode aumentar a
concentração sanguínea de nimodipino até 50%.

Tolbutamida

Aumento de tolbutamida em pacientes tratados com Ácido
Valproico.

Topiramato e/ou acetazolamida

Administração em conjunto com Ácido Valproico foi associada a
hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia
(alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na
temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de
encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações
agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito.
Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem
requerer maior atenção.

Varfarina

O Ácido Valproico aumentou a fração de varfarina no sangue.

Zidovudina

Em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da
zidovudina diminuiu após a administração de Ácido Valproico.

Quetiapina

A administração em conjunto com Ácido Valproico pode aumentar o
risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue)
ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal

Administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou com
uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose
inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Não ingerir Ácido Valproico com bebidas alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Ácido Valproico – Biolab Genéricos

Não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.

Ação da Substância Ácido Valproico – Biolab Genéricos

Resultados de eficácia

Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato
de sódio oral.

Resultados da eficácia na Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito
ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas
de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes
para assegurar as concentrações plasmáticas no ‘intervalo
terapêutico’, foram randomizados para receber, em adição às suas
medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou
placebo.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos
por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1. Estudo de Terapia Adjuvante
— Incidência Média de CPC por 8 semanas

*Redução estatisticamente significativa no início maior para
divalproato de sódio do que em placebo no nível p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do
placebo. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que
atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio
foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo.
Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

Figura 1

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os
pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente
se:

  • Apresentaram duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um
    período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
    de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
    primidona); 
  • E pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem
    sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à
monoterapia com divalproato de sódio, a média total das
concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123
mcg/ml para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 2
apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que
passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2. Estudo Monoterápico — Incidência
Média de CPC em 8 semanas

*Redução estatisticamente significativa no início maior para a
dose alta do que para a dose baixa no nível p lt; 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do
estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma
melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que
uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em
uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais
efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um
tratamento menos efetivo.

Os resultados mostraram que a redução na incidência de CPCs foi
significantemente maior quando administrada altas doses de
divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da
monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona
para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como
monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma
redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com
54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de
sódio.

Figura 2


Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O Ácido Valproico (substância ativa) se dissocia no íon
valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda
não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada
com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no
cérebro.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Doses orais equivalentes dos produtos divalproato de sódio
e cápsulas (Ácido Valproico (substância ativa)) liberam
quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Embora a
taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a
formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições
de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (isto é,
se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as
cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma
menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio
alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é
possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no
Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início
do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos
alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do
comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na
absorção de cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3
para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com
alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de
divalproato de sódio e Ácido Valproico (substância ativa)
provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes
com epilepsia. No entanto, algumas mudanças na administração de
doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes,
devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização
do estado clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição

Ligação às proteínas

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130
mcg/ml. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo.
Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos
de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos.
Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma
inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de
valproato não é linear, a concentração não aumenta
proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor,
devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73
m2, respectivamente.

A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato,
varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que
não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de
metabolização de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando
medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina,
fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente.
Devido a essas alterações na depuração do valproato, a
monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais
rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou
retirado.

Populações especiais

Neonatos

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero

Não há diferenças no clearance da droga não ligada
quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e
mulheres (4,8 + 0,17 e 4,7 + 0,07 L/h/1,73m2,
respectivamente).

Etnia

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 ml/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para 18,5%
em 130 mcg/ml. Frações livres maiores do que as esperadas podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Cuidados de Armazenamento do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Conservar Ácido Valproico 250 mg cápsula gelatinosa mole em
temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Ácido Valproico é apresentado sob a forma de cápsula gelatinosa
mole, cor laranja claro opaco e laranja escuro opaco, contendo
líquido oleoso de coloração amarela, com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Ácido Valproico – Biolab
Genéricos

Registro MS – 1.0974.0258

Farm. Resp.:

Dr. Dante Alario Junior
CRF-SP nº 5143

Fabricado por:

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Rua Solange Aparecida Montan 49
Jandira SP 06610-015
CNPJ 49.475.833/0014-12
Indústria Brasileira

Registrado por:

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres 280
Taboão da Serra SP 06767-220

SAC:

0800 724 6522
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica – só pode ser vendido com
retenção da receita.

Acido-Valproico-Biolab-Genericos, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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