Xadago

Benefícios

Como subsídio para o registro do medicamento Xadago (mesilato de
safinamida) para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson
em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina,
sem flutuações motoras; e tratamento de pacientes com doença de
Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose
estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações
para DP, com flutuações motoras, a requerente apresentou estudos
clínicos de Fase I, II e III.

O principal objetivo dos estudos pivotais foi avaliar a eficácia
e segurança/tolerabilidade de diferentes doses/faixas de dose de
safinamida em comparação com placebo como terapia adjuvante aos
medicamentos antiparkinsonianos já comercializados em sua dosagem e
combinação ideais. Em pacientes com doença de Parkinson em fase
inicial, o objetivo primário foi avaliar as alterações desde a
linha de base até o ponto final nos sintomas motores (Escala
Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson [UPDRS] Seção III).
Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada, o
objetivo primário de eficácia foi avaliar as alterações da linha de
base até o ponto final no tempo diário ON [em controle adequado]
(tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia não
problemática) durante o registro diário de 18 horas do
paciente.

Os desfechos secundários avaliaram as alterações desde a
linha de base até o ponto final de uma série de avaliações clínicas
e incluíram:

• Gravidade global da doença e alteração do estado basal avaliado
  pelo CGI-S (Gravidade) e pelo CGI-C (Mudança),
  respectivamente.
• Taxa de resposta (pacientes com pelo menos 30% de melhora na
  Seção III da UPDRS).
• Cognição avaliada usando a bateria Cogtest^®
  específica para DP.
• Estadiamento de Hoehn e Yahr.
• Qualidade de vida relacionada à saúde avaliada usando EQ-5D e
  PDQ-39.
• O estado clínico avaliado pelo paciente como Impressão Global
  de Mudança dos Pacientes (PGIC).
• Atividades da vida diária avaliadas usando o escore total da
  Seção II da UPDRS (para pacientes em fase avançada, essa escala foi
  pontuada em uma fase ‘ON’).
• Sintomas motores avaliados usando a Seção III da UPDRS (para
  pacientes em fase avançada, essa escala foi pontuada em uma fase
  ‘ON’).
• Diminuição no tempo total “OFF”, conforme medido por cartões
  diários (somente pacientes em fase avançada).
• Diminuição do tempo médio “OFF” após a primeira dose matinal de
  L-dopa (apenas pacientes em fase avançada).
• Melhoria na Escala de Classificação de Discinesia (DRS) durante
  a fase ON (somente pacientes em fase avançada).
• Alteração percentual média da dose de L-dopa (apenas pacientes
  em fase avançada).

A safinamida é um inibidor seletivo e reversível da MAO-B,
melhorando a transmissão dopaminérgica no cérebro e repondo a
função dopaminérgica prejudicada na doença de Parkinson. Também
apresenta ação nos canais iônicos (principalmente canais de sódio
dependentes de voltagem), e inibe a liberação de glutamato. Os
efeitos da safinamida se assemelham à terapia com inibidores
clássicos da MAO ou amantadina em combinação com outras drogas
substitutas da dopamina.

A população incluída nos estudos foi considerada adequada, assim
como o desenho dos estudos e os desfechos de eficácia.

Os ensaios clínicos de Fase II/III com safinamida foram
realizados utilizando cápsulas de 10 mg, 50 mg e 100 mg, assim como
comprimidos de 50mg e 100mg.

Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, a
requerente apresentou os resultados de três estudos randomizados,
paralelos, duplo-cegos e controlados com placebo: Estudo 009,
Estudo 015 e o estudo MOTION.

No estudo 009, a dose mais alta de safinamida (1 mg/kg/dia) como
adjuvante da monoterapia com agonista da dopamina produziu um
aumento significativo na taxa de resposta na UPDRS seção III
(47,1%, p lt;0,05) em comparação com placebo (20,6%); a menor dose
de safinamida não foi significativa (NS, 36,4%).

No estudo 015, a redução média a partir do período basal até a
semana 24 na UPDRS seção III foi de -3,9 pontos para safinamida 200
mg/dia; -6,0 pontos para safinamida 100 mg/dia e -3,6 pontos para
placebo. Embora a faixa de alta dose de safinamida não tenha sido
superior ao placebo, o aprimoramento dos sintomas motores foi
constatado para safinamida na faixa de dose mais baixa (50-100
mg/dia).

No estudo 017 (uma extensão do estudo 015), o desfecho primário
foi o intervalo para uma intervenção de tratamento necessária
(definida como aumento na dosagem do agonista da dopamina, adição
de um agonista da dopamina, introdução da levodopa ou outra droga
da DP, ou descontinuação devido à falta de eficácia). Dados
agrupados de ambos os grupos tratados com safinamida (50-100 mg/dia
e 150-200 mg/dia) não alcançaram significância estatística para
este desfecho primário. No entanto, uma análise post hoc revelou
que os pacientes que tomaram safinamida em baixa dose (50-100
mg/dia) experimentaram uma menor taxa de intervenções em comparação
com pacientes em apenas um agonista da dopamina (25% [safinamida]
vs 51% [placebo]; plt;0,05).

No estudo MOTION, a redução média a partir do período basal até
a semana 24 na UPDRS seção III foi de -1,60 pontos para safinamida
50 mg/dia (p=0.259); -1,98 pontos para safinamida 100 mg/dia
(p=0.073) e -0,95 pontos para placebo. Na análise usando um modelo
de regressão logística para a população em tratamento, ITT (LOCF),
a taxa de resposta não diferiu significativamente (p gt; 0,05)
entre os grupos com safinamida 50 e 100 mg/dia (26,9% e 24,7%,
respectivamente) e com placebo (20,4%).

Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada em
tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação
com outras medicações para DP, com flutuações motoras, a eficácia
da safinamida foi avaliada em dois estudos randomizados, paralelos,
duplo-cegos e controlados por placebo, com uma duração mínima de 24
semanas – Estudo 016 e Estudo SETTLE.

No estudo 016, a variável primária de eficácia foi a alteração
no tempo ON diário (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com
discinesia menor) durante um período de 18 horas avaliado pelos
registros dos pacientes em um diário. Ambas as doses de safinamida
prolongaram o tempo total diário de ON (diferença média em relação
ao valor basal -1,3 horas) comparado com placebo (0,7 horas)
significativamente (p=0,022, safinamida 50 mg; p=0,013, safinamida
100 mg). Não houve prolongamento significativo do tempo ON diário
com discinesia incômoda. Os desfechos secundários de eficácia deste
estudo também foram positivos; houve um decréscimo no tempo OFF
diário e no tempo OFF médio após a primeira dose de levodopa de
manhã e uma melhoria na pontuação UPDRS III durante o tempo ON.

No estudo 018 (uma extensão do estudo 016), o desfecho primário
foi a alteração média na Escala de Classificação de Discinesia
(Dyskinesia Rating Scale, DRS) durante o tempo ON do Basal
(Estudo 016) até o desfecho (última visita no Estudo 018). Análises
post hoc revelaram que os pacientes com discinesia moderada a grave
no início do estudo (isto é, pontuação DRS gt; 4) melhoraram com a
dose de 100 mg/dia de safinamida (P = 0,032). Foram observados
benefícios estatisticamente significativos quanto aos parâmetros
secundários (tempo ON, tempo OFF, sintomas motores (UPDRS
III), atividades cotidianas (UPDRS II), qualidade de vida, CGI-S,
complicações dos tratamentos dopaminérgicos (UPDRS-IV) e sintomas
depressivos) com a dose de 100 mg/dia.

No estudo SETTLE, a variável primária de eficácia foi a
alteração no tempo ON diário médio (tempo ON sem discinesia mais
tempo ON com discinesia menor) conforme registrado no diário do
basal até a semana 24. O grupo tratado com safinamida mostrou um
tempo OFF significativamente mais reduzido, mais tempo ON e
melhores pontuações de UPDRS em comparação com o placebo. Gravidade
global da doença (CGI-S), alteração do estado basal (CGI-C) e
qualidade de vida (PDQ-39, EQ-5D) melhoraram significativamente em
comparação com placebo.

Contraindicação do Xadago

• Hipersensibilidade aos componentes da fórmula. 
• Considerando-se a teratogenicidade observada em estudos não
  clínicos (efeitos na fertilidade feminina, desenvolvimento
  embriofetal e desenvolvimento pós-natal em ratos e coelhos), a
  safinamida está contraindicada na gravidez.

Como usar o Xadago

Xadago deve ser administrado via oral, com água e pode ser
tomado com ou sem alimentos.

Xadago demonstrou ser eficaz apenas em combinação com levodopa /
carbidopa.

O tratamento com Xadago deve ser iniciado com uma dose de 50
mg/dia. Esta dose diária pode ser aumentada até 100 mg/dia com base
nas necessidades clínicas individuais dos pacientes.

A dose máxima diária do medicamento é de 100 mg. Os pacientes
que estão em tratamento com a dose de 100 mg e que necessitam
descontinuar o tratamento devem ter a dose reduzida para 50 mg
durante uma semana antes da interrupção do tratamento.

A experiência de utilização de safinamida em pacientes com mais
de 75 anos de idade é limitada.

Não há necessidade de alteração de doses de Xadago em
pacientes idosos.

Dose omitida

Caso uma dose seja esquecida, a dose seguinte deve ser tomada à
hora habitual no dia seguinte. Uma dose adicional não deve ser
tomada.

Insuficiência hepática

A utilização de Xadago em pacientes com insuficiência hepática
grave (Child-Pugh C: 10-15) é contraindicada. Não é necessário
qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática
leve. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes
com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os
pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para
grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.

Insuficiência renal

Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com
insuficiência renal.

População pediátrica

A segurança e eficácia de safinamida em crianças e adolescentes
com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não
existem dados disponíveis.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Xadago

Idade

Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD), a
idade média dos pacientes em ambos os grupos combinados de
safinamida e placebo foi de aproximadamente 60 anos, e a maioria
desses pacientes estava entre as idades de 55 e 75 anos (67% vs
68%).

Para pacientes com idade lt;55 anos, o evento adverso emergente
do tratamento (TEAE) mais comumente relatado foi sonolência. A
incidência de enxaqueca, disfunção motora, parestesia, dispepsia,
dor abdominal, constipação, infecção do trato respiratório
superior, artralgia, espasmos musculares, distúrbio do sono,
aumento da creatinina sangüínea, glicemia aumentada, presença de
proteína na urina, leucócitos positivos na urina, lesão articular,
lesão do membro, hipotensão ortostática e urgência miccional
foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida em
comparação com o grupo placebo combinado.

Para pacientes com idade entre 55 e 75 anos, o TEAE mais
comumente relatado foi dor nas costas. A incidência de ciática,
defeito do campo visual, rinite, dor no peito e diminuição do
apetite foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida.

Para pacientes com idade gt; 75 anos, o TEAE mais comumente
relatado foi cefaleia. A incidência de aproximadamente um quarto
dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de
safinamida devido ao número relativamente pequeno de pacientes no
grupo combinado de placebo nesta categoria de idade (n = 22).

A idade média pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) em
ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi de
aproximadamente 61 anos, e a maioria desses pacientes estava entre
as idades de 55 e 75 anos (72% vs 73%).

O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia, que teve uma
incidência duas vezes maior no grupo combinado de safinamida para
todas as três categorias de idade: pacientes com lt; 55 anos de
idade (safinamida: 30%; placebo: 17%), pacientes entre 55 a 75 anos
(safinamida: 23%; placebo: 12%) e pacientes gt; 75 anos
(safinamida: 19%; placebo: 0%).

Para pacientes com idade lt;55 anos, dor nas costas, pirexia e
insônia também tiveram uma incidência duas vezes maior no grupo
placebo combinado. Para pacientes entre 55 a 75 anos, a incidência
de hipoestesia, rigidez muscular, presença de proteína na urina,
ansiedade e tosse foi duas vezes maior no grupo combinado com
safinamida. Para pacientes com idade gt; 75 anos, a incidência da
maioria dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado
de safinamida devido ao número relativamente pequeno de indivíduos
nesta categoria de idade no grupo combinado de safinamida (n = 27)
e o grupo combinado de placebo (n = 20).

Não foram identificadas diferenças quanto à segurança e eficácia
nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas
não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns pacientes
mais idosos.

Gênero

Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD),
mais da metade desses pacientes eram do sexo masculino (66% vs 61%
placebo). Uma percentagem mais elevada de pacientes do sexo
feminino (safinamida: 77%; placebo: 79%) relatou pelo menos 1 TEAE
em comparação com pacientes do sexo masculino (safinamida: 67%;
placebo: 69%).

Para pacientes do sexo masculino, o TEAE mais comumente relatado
foi tontura. A incidência de parestesia, infecção do trato
respiratório superior, osteoartrite, alucinação, aumento de peso,
dor no peito, urgência miccional e vertigem foi duas vezes maior no
grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo
combinado.

Para pacientes do sexo feminino, o TEAE mais comumente relatado
foi tontura. A incidência de cefaleia tensional, distúrbio do
equilíbrio, hipersonia, diarreia, gastrite, distensão
abdominal, flatulência, distúrbio da marcha, dor, humor
deprimido, sonhos anormais, escotoma, glaucoma, ureia sanguínea
aumentada, glicemia aumentada, lesão do membro, entorse articular,
hiperidrose, hipotensão ortostática, varizes, disúria e polaquiúria
foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida.

Aproximadamente dois terços dos pacientes com DP em estágio
avançado (LSPD) eram do sexo masculino (68% vs 65%). A percentagem
de indivíduos que reportaram TEAEs foi semelhante para pacientes do
sexo masculino (safinamida: 81%; placebo: 78%) e sexo feminino
(safinamida: 85%; placebo 79%).

O TEAE mais comumente relatado foi discinesia. A incidência de
discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida
tanto para pacientes do sexo masculino (safinamida: 24%; placebo:
13%) quanto para pacientes do sexo feminino (safinamida: 26%;
placebo: 13%). Outros TEAEs com incidência duas vezes maior no
grupo combinado de safinamida foram ansiedade e hiperglicemia em
homens; e doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson),
sonolência, queda e constipação em mulheres.

Embora outros TEAEs tenham sido relatados com uma incidência
duas vezes maior no grupo da safinamida, tanto para homens quanto
para mulheres, o número de pacientes que relataram esses eventos
foi relativamente pequeno (lt;10). Infecção do trato urinário foi
relatada em homens com uma incidência de aproximadamente 4% em
ambos os grupos de tratamento, enquanto que em mulheres a
incidência foi similar para safinamida e placebo (9% e 8%).

A farmacocinética da safinamida não é influenciada pelo
sexo.

Raça

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), a
maioria era caucasiana (77% para ambos os grupos safinamida e
placebo) e não hispânica/latino-americana (71% vs 69%). Uma
percentagem mais elevada de pacientes não caucasianos (safinamida:
84%; placebo: 89%) relatou pelo menos 1 TEAE em comparação com os
caucasianos (safinamida: 66%; placebo: 68%).

Para indivíduos caucasianos, o TEAE mais comumente relatado foi
náusea. A incidência de ciática, hipersonia, dor no peito e
hipotensão ortostática foi duas vezes maior no grupo combinado de
safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.

Para indivíduos não caucasianos, o TEAE mais comumente relatado
foi catarata. A incidência de aproximadamente um quarto de TEAEs
relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida
devido ao número relativamente pequeno de indivíduos não
caucasianos no grupo placebo combinado (n = 96).

Mais da metade dos pacientes com DP em estágio avançado (LSPD)
eram não-caucasianos (62% vs 54%) e quase todos eram não
hispânicos/latino-americanos (98% para ambos os grupos). A
percentagem de pacientes que reportaram TEAEs foi semelhante para
caucasianos (safinamida: 81%; placebo: 77%) e não caucasianos
(safinamida: 83%; placebo: 80%).

O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia. A incidência de
discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida
para ambos os pacientes caucasianos (safinamida: 20%; placebo: 11%)
e indivíduos não caucasianos (safinamida: 27%; placebo: 15%).

Para pacientes caucasianos, a incidência da doença de Parkinson
(agravamento da doença de Parkinson) e dispepsia foi também duas
vezes maior no grupo combinado de safinamida; e para indivíduos não
caucasianos, a incidência de VLDL aumentado, hiperglicemia,
disúria, hesitação urinária, hipertensão e vertigem foram quase
duas vezes maior no grupo safinamida.

A farmacocinética da safinamida não é influenciada pela
raça.

Índice de Massa Corporal

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), o
peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados
de safinamida e placebo (74,3 kg vs 74,9 kg), embora tenha sido
ligeiramente menor nos grupos safinamida 150-200 mg / dia e placebo
(68,0 kg e 69,5 kg). Da mesma forma, a média do IMC também foi
semelhante para os grupos combinados de safinamida e placebo (26,4
kg/m² vs 26,9 kg/m²), indicando que, em
média, os pacientes estavam levemente acima do peso.

Para pacientes com peso lt; peso mediano de todos os
participantes do Grupo 1, o TEAE mais comumente relatado foi dor de
cabeça. A incidência de ciática, distensão abdominal, flatulência,
infecção do trato respiratório superior, cistite, gastroenterite,
dor nas extremidades, osteoartrite, visão turva, glaucoma, aumento
do lacrimejamento, dor no peito, xerose, sonhos anormais, humor
deprimido e alucinação visual, aumento da glicemia, creatinina
sérica aumentada, triglicérides sangüíneos aumentados, aumento de
ALT, lesão de membro, hipotensão ortostática, veia varicosa e
vertigem foi 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida em
comparação com o grupo placebo combinado.

Para pacientes com peso ≥ mediana de peso de todos os
participantes do Grupo 1 ESPD, o TEAE mais comumente relatado foi
dor nas costas. A incidência de parestesia, urgência miccional,
disúria e polaquiúria foi duas vezes maior no grupo combinado de
safinamida.

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), o
peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados
de safinamida e placebo (66,7 kg vs 67,9 kg). Da mesma forma, o IMC
médio também foi semelhante para os grupos combinados de safinamida
e placebo (24,5 kg/m² vs 24,8 kg/m²).

Para pacientes com peso lt; mediana de peso de todos os
participantes do Grupo 1 LSPD, o TEAE mais comumente relatado foi
discinesia (safinamida: 28%; placebo: 15%); e para pacientes com
peso ≥ mediana de peso, o percentual foi de 21% para safinamida e
11% para placebo.

Para pacientes com peso lt; mediana de peso de todos os
participantes do Grupo 1 LSPD, a incidência de discinesia, catarata
e queda foi quase 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida; e
para pacientes com peso ≥ mediana de todos os participantes do
Grupo 1 com ESPD, a incidência de discinesia e doença de Parkinson
(agravamento da doença de Parkinson) foi quase 2 vezes maior no
grupo combinado de safinamida.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas
ou prejuízo da habilidade mental

Não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos
da safinamida na capacidade de operar máquinas ou sobre prejuízo da
capacidade mental. Uma bateria de testes abrangente no Estudo 015,
MOTION (27918), Estudo 024 (Cognição), Estudo 016 e SETTLE (27919),
não detectou nenhum prejuízo do desempenho cognitivo comparado ao
placebo, indicando que era improvável que a safinamida estivesse
associada com sedação significativa. Segundo a requerente, a
safinamida não está associada a sedação ou a ataques do sono; isso
foi avaliado pelo uso da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) que
foi realizada em três estudos (Estudos 016/018, 27918 e 27919)

Efeitos desfavoráveis

Em geral, a safinamida foi bem tolerada. Os eventos adversos
mais frequentemente relatados foram insônia, depressão, ansiedade,
alucinação, discinesia, sonolência, tonturas, dor de cabeça,
tremores, piora da doença de Parkinson, catarata, náusea,
hipotensão ortostática e quedas.

Reações adversas graves podem ocorrer com a utilização
concomitante de ISRS, ISRN, antidepressivos
tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da MAO, tais como crise
hipertensiva, síndrome neuroléptica maligna (confusão, sudorese,
rigidez muscular, hipertermia, aumento da CPK), síndrome da
serotonina (confusão, hipertensão, rigidez muscular, alucinações),
e hipotensão.

Um risco aumentado de fraturas e quedas foi observado em
pacientes tratados com safinamida e o uso concomitante de
ansiolíticos e anti-hipertensivos; e um aumento do risco de
psicoses com a utilização de amantadina.

Quando a safinamida foi adicionada à levodopa, a incidência de
discinesia aumentou, como pode ser esperado quando a carga
dopaminérgica aumenta. No entanto, a maioria era de natureza leve
a moderada.

A discinesia foi a reação adversa mais frequente notificada nos
pacientes tratados com safinamida quando utilizada
concomitantemente com a levodopa como monoterapia ou com outros
tratamentos para a doença de Parkinson.

A revisão dos dados de testes individuais no exame
oftalmológico, e os dados de até 2 anos de tratamento não indicou
um risco aumentado de eventos oftalmológicos associados ao uso de
safinamida. O medicamento Xadago é contraindicado para pacientes
com doença progressiva grave da retina; pacientes albinos;
pacientes legalmente cegos com retinopatias hereditárias; e doenças
oculares graves, como uveíte e retinite pigmentosa.

Elevações de transaminases hepáticas (AST) foram associadas com
o tratamento com safinamida, não associadas a incrementos de
bilirrubina, ALT ou GGT. Como o potencial hepatotóxico não pode ser
excluído, o medicamento é contraindicado para pacientes com
insuficiência hepática grave.

A safinamida não foi associada ao prolongamento do intervalo
QT.

Incertezas sobre os efeitos desfavoráveis

Para outros inibidores da MAO-B como rasagilina, distúrbios do
controle de impulso foram relatados, frequentemente em combinação
com agonistas da dopamina. Uma vez que todos os principais estudos
foram realizados em um cenário de terapia adjuvante, seria difícil
distinguir se existe um risco aditivo de safinamida por si só,
considerando que não havia nenhum grupo comparador safinamida em
monoterapia disponível.

Não há dados clínicos do uso do medicamento Xadago em pacientes
com insuficiência renal, insuficiência hepática grave (Child-Pugh
C: 10-15) e pacientes com risco aumentado de degeneração da
retina.

O uso de safinamida em conjunto com medicamentos concomitantes
(incluindo medicamentos psicoativos) não aumentou
significativamente o risco de eventos adversos em comparação com o
placebo nos pacientes em ensaios clínicos. No entanto, não é
possível excluir a possibilidade de eventos adversos não observados
com o uso de safinamida e outros medicamentos, uma vez que certos
medicamentos foram pouco utilizados nos estudos e não houve
estratificação para o uso concomitante de medicamentos na inclusão
dos estudos.

Incertezas sobre os Benefícios

Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial sem
flutuações motoras, foi demonstrado um efeito significativo a curto
prazo (12 semanas) no estudo 009. No entanto, a eficácia a longo
prazo pode não ter sido suficientemente demonstrada através dos
estudos 015 e MOTION, já que não foram notadas diferenças
estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento
ativos e o grupo placebo (análise ITT e LOCF).

Os estudos clínicos apresentados pela requerente não incluíram
um comparador ativo. Embora tenha sido demonstrada a eficácia da
safinamida em pacientes com doença de Parkinson em fase média a
avançada com flutuações motoras (aumento do tempo ON diário total
médio sem discinesias problemáticas), a inclusão de um comparador
ativo poderia facilitar a interpretação da magnitude do efeito e a
conclusão pela relevância clínica do tratamento.

A safinamida inibe seletivamente a atividade da MAO-B apenas de
forma reversível. O bloqueio dos canais seletivos de sódio e a
modulação do influxo de cálcio com a consequente inibição da
liberação excessiva de glutamato são outros mecanismos de ação
sugeridos por dados in vitro. Os dados apresentados não
permitiram uma conclusão clara sobre até que ponto a interação com
essas vias poderia contribuir para o efeito clínico da safinamida,
como a redução nos escores de classificação de discinesia observada
no estudo 018.

Reações Adversas do Xadago

Segundo a requerente, os dados de segurança clínica para
safinamida são provenientes de 37 estudos, que incluem 20 estudos
de fase I, 9 estudos de fase II e 8 estudos de fase III. No total,
3.169 pacientes participaram do programa de desenvolvimento clínico
da Safinamida; e 2.468 pacientes receberam pelo menos uma dose de
safinamida.

A safinamida é caracterizada por sua ação nos canais iônicos
(principalmente canais de sódio dependentes de voltagem), inibição
da liberação de glutamato e inibição reversível e seletiva de
monamina oxidase B.

Os tratamentos que afetam os canais de sódio estão associados
com uma vasta variedade de sintomas do SNC, p. ex., tontura,
interações medicamentosas, anormalidades no ECG, sedação,
depressão, etc. Os moduladores da atividade do glutamato estão
associados com sintomas sérios, tais como alucinações, delírios,
ideias de referência, etc., enquanto os inibidores de monoamina
oxidase B e outros tratamentos para DP que melhoram a função
dopaminérgica (rasagilina, L-dopa, agonistas da dopamina) estão
associados com risco de hipertensão, potenciação de tiramina,
síndrome da serotonina, melanomas, distonia, náuseas e vômitos,
ataques de sono, hipotensão ortostática, discinesia, interações
medicamentosas, alucinações, psicose de DP, tonturas, transtorno do
controle do impulso e sedação.

Os sinais vitais, avaliações laboratoriais, ECG, exames físicos,
neurológicos e dermatológicos foram realizados em intervalos
regulares (cada 2-6 semanas nos estudos iniciais de 3 e 6 meses, e
a cada 3 meses nos estudos de extensão). Os exames oftalmológicos
foram realizados na triagem e na linha de base antes da
randomização e repetidos em intervalos de três meses em Estudos
016, MOTION e SETTLE. Esses exames foram realizados em intervalos
de aproximadamente 24 semanas durante o estudo 018, estudo de
extensão MOTION e estudos abertos de extensão.

Os dados da população de segurança consistiram em dois
conjuntos de análise:

Grupo 1

Pacientes com DP em estudos controlados completos de fase II e
III. Os dados foram apresentados separadamente para pacientes com
DP em estágio inicial (ESPD – Early-Stage Parkinson’s Disease), com
um único agonista de dopamina; e pacientes com DP em estágio
avançado (LSPD – Late-Stage Parkinson’s Disease), utilizando uma
dose estável de L-dopa, isolada ou em combinação com outros
medicamentos para a doença de Parkinson.

Grupo 2

Pacientes com DP em estudos abertos.

O número de pacientes expostos e a duração da exposição são
apresentados na tabela 1.

Table 1 – Subjec expesure to safinamide, placebo ou
comparator

^(A) Placebo and/or active comparator.
^(B) 400 patients in the OLE phase (previously on
placebo) and 58 enrolled in crossover study are counted only once
in the overall safinamide program.

Eventos Adversos

Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) reportados
para o grupo 1 (estudos placebo-controlados) e grupo 2 (estudos
abertos) tratados com safinamida são descritos na tabela 17.

Pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) do grupo 1
experimentaram mais eventos adversos gerais (EAs) do que os
pacientes em estágio inicial da DP no Grupo 1 e pacientes do Grupo
2, ou seja, 82,4% versus 70,3% e 73,1%, respectivamente.
Embora não tenha havido diferença na incidência de eventos adversos
específicos entre safinamida e placebo nos estudos em pacientes com
DP em estágio inicial (ESPD), a safinamida foi associada a uma
maior incidência de discinesia (24,3% vs 12,9%), piora da DP (14,3%
vs 10,3%), catarata (8,9% vs 6,4%) e quedas (8,3% vs 6,0%), em
comparação com placebo nos estudos em pacientes com DP em estágio
avançado (LSPD).

Segundo a requerente, a maioria dos EAETs foi relatada como
sendo leve ou moderada em termos de intensidade. A incidência da
gravidade foi, de um modo geral, semelhante em pacientes com ESPD,
LSPD e em pacientes no estudo de extensão em regime aberto.

Em pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), o EAET reportado
com maior frequência foi tontura, e a percentagem de pacientes que
reportaram tonturas foi semelhante nos grupos combinados safinamida
e placebo (29% e 30%; tabela 22). 

Em pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), os eventos
adversos tenderam a ocorrer com maior frequência para dosagens de
50 mg de safinamida por dia (88,5%) em comparação com 100 mg de
safinamida por dia (79,3%) (tabela 24).

Discinesia, piora da doença de Parkinson e queda foram três dos
eventos adversos mais frequentemente relatados em pacientes
tratados com safinamida, que também tiveram uma incidência
pelo menos 2% maior do que o placebo. A maioria dos relatos desses
3 EAs ocorreram em homens e em pacientes com idades entre 55 e 75
anos.

Eventos adversos graves

Para a população de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD)
do Grupo 1, a incidência de eventos adversos graves (SAEs) foi
comparável entre safinamida (n = 55: 6,9%) e placebo (n = 21:
5,0%). Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em 2 ou mais
pacientes tratados com safinamida foram osteoartrite (3; 0,4%; 50
mg/dia), angina pectoris (2; 0,3%; 100 mg/dia), fibrilação
atrial (2; 0,3%; 50 mg/dia), doença arterial coronariana (2; 0,3%;
100 mg/dia), infarto do miocárdio (2; 0,3%; 50 mg/dia), depressão
(2; 0,3%; 100 mg/dia), alucinação visual (2; 0,3%; 50 mg/dia,
150-200 mg/dia), infecção do trato urinário (2; 0,3%; 100 mg/dia,
150-200 mg/dia) e colelitíase (2; 0,3%; 50 mg/dia).

Para a população de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD)
do Grupo 1 tratada com placebo, o único evento adverso grave
relatado mais de uma vez foi câncer de próstata (2; 0,5%).

Para a população de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD)
do Grupo 1, a incidência de eventos adversos graves (SAEs) também
foi comparável entre safinamida (n = 93: 12,9%) e placebo (n = 57:
11,5%). Os SAEs relatados em 3 ou mais pacientes tratados com
safinamida foram queda (11; 1,5%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [9]),
doença de Parkinson (5; 0,7%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [3]),
sepse (4; 0,6%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [3]), catarata (4; 0,6%;
50 mg/dia [2], 100 mg/dia [2], anemia (4; 0,6%; 100 mg/dia),
fratura do fêmur (3; 0,4%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [1 ]), infarto
do miocárdio (3; 0,4%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [2]), operação de
catarata (3; 0,4%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [2]). Discinesia foi
relatada em apenas 1 paciente (0,1%, 50 mg/dia).

Para a população de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD)
do Grupo 1 tratada com placebo, os SAEs relatados em 3 ou mais
pacientes foram queda (5; 1,0%), discinesia (4; 0,8%), pirexia (4;
0,8%), celulite (3; 0,6%), diarreia (3; 0,6%), depressão (3; 0,6%)
e alucinação (3; 0,6%).

Para a população do Grupo 2, os SAEs relatados em 3 ou mais
pacientes foram hérnia inguinal (9; 0,9%), pneumonia aspirativa (6;
0,6%), morte súbita (5; 0,5%), fratura do colo do fêmur (5; 0,5%) ,
osteoartrite (5; 0,5%), fratura de fêmur (4; 0,4%), discinesia (4;
0,4%), doença de Parkinson (4; 0,4%), celulite (4; 0,4%),
alucinação (4; 0,4%) , insuficiência cardíaca (4; 0,4%),
hiponatremia (4; 0,4%), catarata (4; 0,4%), hiperplasia prostática
benigna (4; 0,4%), queda (3; 0,3%), dor abdominal (3; %), diarreia
(3; 0,3%), acidente vascular cerebral (3; 0,3%), convulsão (3;
0,3%), embolia pulmonar (3; 0,3%), infarto agudo do miocárdio (3;
0,3%), câncer de próstata ( 3; 0,3%), hipoglicemia (3; 0,3%) e
retenção urinária (3; 0,3%). A Tabela 20 resume os SAEs relatados
para os estudos de safinamida do Grupo 1 e Grupo 2.

Eventos adversos de interesse especial

Análises de eventos adversos de interesse especial também foram
realizadas entre as duas populações de pacientes agrupados para EAs
de hepatotoxicidade; melanoma da pele; fototoxicidade; síndrome de
serotonina; EAs cardiovasculares, EAs de crise hipertensiva, EAs de
fraturas e quedas; EAs oculares; EAs neuropsiquiátricos; EAs de
discinesia; abuso, dependência e EAs de retirada; e
suicidalidade.

Hepatotoxicidade

Eventos adversos de hepatotoxicidade foram relatados em poucos
pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] (safinamida 0,1%:
placebo 0,5%) ou estágio avançado [LSPD] (safinamida 0,3%: placebo
0,2%). No estudo aberto, dois pacientes (0,2%) apresentaram ascite
e encefalopatia hepática.

Melanoma

Não foi reportado nenhum caso de melanoma nos estudos
controlados por placebo, e apenas um no ensaio clínico aberto.

Fototoxicidade

Eventos adversos relacionados à fototoxicidade foram relatados
em 3 pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] tratados com
safinamida (0,4%): fotossensibilidade (n=2) e fotodermatose (n=1),
enquanto 5 pacientes tratados com safinamida com DP em estágio
avançado [LSPD] (0,7%) apresentaram eventos relacionados à
fototoxicidade: fotossensibilidade (n=2), erupção polimórfica à luz
(n=2) e fotodermatose (n=1).

Dois pacientes no estudo aberto experimentaram EAs de reação de
fotossensibilidade (n=1, 0,1%) e erupção polimórfica à luz (n = 1,
0,1%). Segundo a requerente, a safinamida e os principais
metabólitos não apresentam qualquer absorção no intervalo de luz UV
de 290-700 nm, pelo que é improvável que estes eventos sejam
devidos à safinamida. Como todos esses pacientes foram tratados
concomitantemente com outros agentes dopaminérgicos, a relevância
desses achados é desconhecida.

Síndrome serotoninérgica

Houve apenas um relato de um evento adverso suspeito de síndrome
serotoninérgica em um paciente com DP em estágio avançado [LSPD]
tratado com safinamida. O paciente estava em uso de L-dopa,
amantadina, fluoxetina e safinamida por 1,5 ano antes do evento que
resultou na descontinuação da fluoxetina e da safinamida. Com base
na falta estabelecida de interação metabólica/cinética entre a
safinamida e outras drogas, bem como a falta de potenciação da
tiramina e outras monoaminas, é altamente improvável que este
evento seja devido à safinamida.

Crise hipertensiva

Os episódios de crise hipertensiva foram distribuídos igualmente
entre os pacientes com safinamida e placebo. Três pacientes
apresentaram EAs rotulados como crise hipertensiva; dois pacientes
com DP em estágio inicial [ESPD] (safinamida 1, 0,1%: placebo 1,
0,2%) e um com DP em estágio avançado [LSPD] (safinamida 1,
0,1%).

Fraturas e quedas

A incidência de fraturas e quedas foi semelhante nos grupos de
pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] tratados com safinamida
(37: 4,7%) e placebo (18: 4,3%). A análise de quedas relacionadas a
eventos de fratura revelou que a maioria das quedas não deu origem
a um evento de fratura em pacientes com DP em estágio avançado
[LSPD]. Pacientes tratados com safinamida e pacientes do grupo do
placebo foram geralmente semelhantes quando quedas e fraturas são
analisadas em separado. Pacientes com DP em estágio avançado [LSPD]
tratados com o safinamida apresentaram uma percentagem um pouco
mais elevada de fraturas e quedas (9,3%) versus
placebo (6,8%). Fraturas e quedas foram relatadas em 85 (8,3%) dos
pacientes no grupo do safinamida. Fraturas sem quedas foram
relatadas em 23 (2,2%) pacientes no grupo do safinamida, enquanto
as quedas ocorreram em 52 (5,1%) pacientes.

Eventos adversos neuropsiquiátricos

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento em pacientes com
DP em estágio inicial [ESPD] foram relatados para uma porcentagem
similar de pacientes nos grupos de safinamida e placebo combinados
(11% e 12%); os EAs mais frequentes nos grupos safinamida e placebo
foram insônia (4,3% e 5,7%), ansiedade (3,4% e 3,1%) e depressão
(2,6% e 4,0%).

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento em pacientes com
DP em estágio avançado [LSPD] foram relatados para uma porcentagem
similar de pacientes nos grupos de safinamida e placebo combinados
(14% e 13%); os EAs mais frequentes nos grupos safinamida e placebo
foram insônia (6,4% e 4,0%), alucinação (2,9% e 3,2%), ansiedade
(2,6% e 1,6%) e depressão (2,5% e 4,0%).

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento foram relatados
por 12,5% no estudo aberto. Os EAs mais frequentemente relatados
foram alucinação (3,4%), insônia (3,2%), depressão (2,4%),
ansiedade (2,2%) e alucinação visual (1,7%).

Comportamento impulsivo/compulsivo

A safinamida não foi associada com um aumento no comportamento
impulsivo/compulsivo, tal como avaliado pelo QUIP (Questionário de
distúrbios impulsivo-compulsivos da Doença de Parkinson –
Parkinson’s Disease Impulsive-Compulsive Disorders
Questionnaire), que avalia comportamentos patológicos em jogos
de azar, compras, comida e sexo em pacientes com DP. O QUIP foi
aplicado nos estudos 27918 (MOTION) e 27919 (SETTLE). Entre todos
os pacientes que receberam safinamida, 272 pacientes (74,5%) não
apresentaram comportamentos compulsivos na avaliação inicial
conforme avaliados pela escala QUIP; 49 pacientes (13,4%) indicaram
1 comportamento compulsivo e 44 pacientes (12,1%) apresentaram dois
ou mais comportamentos compulsivos na avaliação inicial.

Avaliações pós-linha de base indicaram que não houve mudanças
significativas, mostrando que 55 pacientes (15,1%) tiveram 1
comportamento compulsivo e 46 (12,6%) apresentavam 2 ou mais
comportamentos compulsivos como piores valores pós-linha de base. A
incidência é semelhante para pacientes com placebo.

Eventos adversos cardiovasculares

EAs cardiovasculares emergentes do tratamento foram relatados
nas mesmas taxas para safinamida e placebo em pacientes com DP em
estágio inicial [ESPD] (3,3% e 2,8%) e pacientes com DP em estágio
avançado [LSPD] (2,8% e 2,4%). A incidência de EAs cardiovasculares
emergentes no tratamento no estudo aberto foi similarmente baixa
(3,2%).

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], os eventos
adversos cardiovasculares mais frequentemente relatados para ambos
os grupos combinados de safinamida e placebo foram angina
pectoris (0,8% e 0,7%), bloqueio atrioventricular de
primeiro grau (0,8% e 0,2%) e fibrilação atrial (0,5% e 0,7%).
Todos os outros EAs cardiovasculares foram relatados por somente 1
ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD], EAs
cardiovasculares emergentes do tratamento foram reportados para uma
percentagem semelhante de pacientes nos grupos combinados
safinamida e placebo (2,8% e 2,4%). Os eventos adversos
cardiovasculares mais frequentemente relatados para ambos os grupos
combinados de safinamida e placebo foram isquemia miocárdica (0,6%
e 1,0%) e arritmia (0,4% e 0,2%). EAs de infarto do miocárdio e
bradicardia sinusal foram relatados para 3 pacientes no grupo
combinado de safinamida; e 0 e 1 paciente, respectivamente, no
grupo placebo; enquanto EAs de bloqueio atrioventricular de
primeiro grau foram relatados para 3 pacientes no grupo placebo, e
apenas 1 paciente no grupo combinado de safinamida. Todos os outros
EAs cardiovasculares foram relatados por apenas 1 ou 2 pacientes em
qualquer grupo de tratamento.

Para o Grupo 2 (pacientes com DP em estudos abertos), EAs
cardiovasculares emergentes do tratamento foram reportados para
3,2% dos pacientes. Os EAs cardiovasculares mais frequentemente
relatados foram isquemia miocárdica (0,7%), angina i (0,6%) e
doença arterial coronariana (0,4%). Eventos adversos de infarto
agudo do miocárdio, bradicardia sinusal e extra-sístoles
supraventriculares foram relatados em 3 pacientes. Todos os outros
EAs cardiovasculares foram reportados por apenas 1 ou 2 pacientes
cada.

Suicidalidade

Evento adverso de suicidalidade emergente do tratamento foi
notificado com pouca frequência em indivíduos com safinamida e
placebo com DP em estágio inicial [ESPD] ((0,4% e 0,5%;), DP em
estágio avançado [LSPD] (n = 1; 0,1%; 1 caso de ideação suicida e
tentativa), e no estudo aberto (total n = 4; 0,4%; eventos adversos
de tentativa de suicídio foram relatados para 2 pacientes e EAs de
suicídio consumado e automutilação intencional).

Eventos adversos oculares

A requerente informa que o programa de segurança ocular para
safinamida envolveu avaliações de função visual em mais de 2.000
pacientes em ensaios controlados com placebo, com mais de 1.000
pacientes contribuindo com dados por até 2 anos nesses ensaios. Uma
ampla variedade de medidas de segurança ocular foi avaliada,
incluindo acuidade visual, visão de cores, campo visual, exame de
fundo de olho, tomografia de coerência ocular [OCT] (em um subgrupo
selecionado de pacientes) e eletroretinografia [ERG] (em um único
centro). Além disso, avaliações utilizando lâmpada de fenda,
medições de pressão intra-ocular e exames externos de olho foram
realizados em alguns desses estudos.

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] não houve
diferença na incidência nos pacientes que tiveram pelo menos 1
evento lenticular ou retinal relacionado (6,2% safinamida
versus 5,5%). Pacientes com 50 mg/dia (n = 282) e
100mg/dia (n = 424) tiveram aproximadamente a mesma incidência
(5,0% e 5,9%, respectivamente) que o placebo (5,5%), entretanto a
dose 150-200mg/dia (n = 89), apresentou maior incidência
(11,2%).

No geral, o achado de catarata foi o EA mais comum em todos os
grupos de tratamento (50 mg/dia 3,2%; 100 mg/dia 3,1% e 150 mg/dia
5,6%; para placebo 3,1%). Todos os outros EAs oculares foram
relatados com pouca freqüência em qualquer um dos grupos.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD] não houve
diferença na incidência nos pacientes que tiveram pelo menos 1
evento lenticular ou retinal relacionado (12,8% safinamida
versus 10,7% placebo). Paradoxalmente, a dose de 50 mg/dia
(n = 243) teve incidência de catarata de 14,0%, comparada com a
incidência de 6,3% para 100 mg/dia (n = 478) 6,3% e 6,4% para
placebo (n = 497). A incidência duas vezes maior na dose mais
baixa, comparada com a mesma incidência nos grupos de 100 mg/dia e
placebo sugere que este é um achado casual, especialmente porque é
improvável que a catarata se desenvolva em um curto período de
tempo. A catarata também foi o EA mais frequente em todos os grupos
de tratamento, refletindo a idade da população e, possivelmente, a
multiplicidade de medicamentos usados para tratar esses pacientes,
embora não tenha sido estabelecida ligação causal entre esses
medicamentos e a causa da catarata.

Nos ensaios abertos de extensão (OLE), n=1025, em que os
pacientes foram acompanhados por um período superior a 4 anos, a
incidência global de eventos lenticulares e retinais foi de 5,5%
(similar à incidência verificada nos ensaios controlados), apesar
do longo período de tratamento. A catarata foi o EA mais comum
(4,1%). Eventos da retina foram extremamente infrequentes (no
máximo 1 ou 2 pacientes) em todas as populações estudadas.

Segundo a requerente, uma revisão detalhada dos dados de testes
individuais no exame oftalmológico, incluindo acuidade visual,
visão de cores, campo visual, fundo de olho, catarata e OCT (em
pacientes selecionados), não indicou nenhum efeito ocular adverso
para a safinamida comparado ao placebo em nenhum dos estudos. Os
eventos adversos relacionados à SOC de Transtornos Oculares foram
igualmente distribuídos nos grupos safinamida e placebo em cada um
dos estudos. A incidência de TEAEs oculares individuais foi baixa e
não mostrou diferenças significativas entre os grupos de
tratamento.

Discinesia

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], EAs de discinesia
emergentes do tratamento foram reportados para uma percentagem
muito pequena e semelhante de pacientes nos grupos combinados
safinamida e placebo (1,1% e 1,2%). O evento adverso de discinesia
mais frequentemente relatado foi disfunção motora (0,5%) e distonia
(0,4%) para o grupo combinado safinamida, e distonia (0,5%) para o
grupo combinado placebo. Todos os outros EAs de discinesia foram
relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de
tratamento.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD], EAs de
discinesia emergentes do tratamento foram reportados para uma
percentagem mais elevada de pacientes no grupo combinado de
safinamida em comparação com o grupo combinado de placebo (25% e
14%). O evento adverso de discinesia mais frequentemente relatado
para ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi
discinesia (24% e 13%).

Além disso, um EA de distonia foi relatado para uma porcentagem
similar de pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo
(1,5% e 1,0%). Todos os outros EAs de discinesia foram relatados
por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Para o Grupo 2 (pacientes com DP em estudos abertos), EAs de
discinesia emergentes do tratamento foram reportados para 11% dos
pacientes. Os EAs de discinesia mais frequentemente relatados foram
discinesia (10%) e distonia (0,5%). Todos os outros EAs de
discinesia foram relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer
grupo de tratamento.

Óbitos

Segundo a requerente, a mortalidade durante o programa de
desenvolvimento de safinamida foi determinada durante o uso da
medicação do estudo, ou no prazo de 30 dias após a última dose da
medicação do estudo (n = 60). Além disso, as mortes que ocorreram
mais de 30 dias após a descontinuação da medicação em estudo foram
incluídas se o evento adverso que levou ao desfecho fatal tivesse
início dentro de 30 dias da dose final da medicação do estudo (n =
1).

Houve 61 mortes entre os 3.174 pacientes que foram incluídos nos
estudos terapêuticos e não terapêuticos de safinamida (incidência:
1,92%). Não houve diferença na taxa de incidência da mortalidade
(2,5% vs 2,4%) da safinamida (39 mortes) em comparação com placebo
(22 mortes).

Entre as 33 mortes que ocorreram nos estudos controlados por
placebo, não houve diferença na proporção de pacientes entre
safinamida [22 de 1516 (1,45%)] e placebo [11 de 919 (1,20%)]. Nas
22 mortes com safinamida, um indivíduo, não em tratamento, morreu
fora da janela de acompanhamento de 30 dias. As causas mais
freqüentes de morte foram distúrbios cardíacos, distúrbios gerais,
infecções e infestações.

O grupo de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD) incluiu
pacientes que entraram no estudo 009, no estudo 015 (e o estudo 017
de extensão controlado por placebo), estudo MOTION (27918), estudo
27938 de extensão controlada por placebo e no estudo 024
(Cognição). Houve 5 mortes entre esses pacientes.

O grupo de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) incluiu
pacientes inscritos no estudo 016 e o seu estudo de extensão
controlado por placebo, 018, e o estudo SETTLE (27919). Um total de
28 mortes foram relatadas neste grupo de estudo, sem quaisquer
diferenças na proporção de pacientes randomizados para safinamida
que morreram (2,5%) em comparação com placebo (2,1%). A análise dos
óbitos para os estudos controlados com placebo indicou que as
Classes de Sistemas de Órgãos (SOCs) às quais os óbitos foram
atribuídos incluíram distúrbios cardíacos – 8 (24%), distúrbios
gerais – 7 (21%), infecções e infestações – 5 (15%), e neoplasias –
3 (9%).

A taxa de mortalidade nos estudos abertos (Estudo 28850 e fase
aberta do estudo 024), em que todos os pacientes receberam
safinamida, foi de 2,7% (28 de 1025) pacientes. As Classes de
Sistemas de Órgãos (SOCs) que eram mais frequentemente (gt; 10%)
associadas com as 28 fatalidades incluíram distúrbios gerais – 8
(29%), distúrbios respiratórios – 7 (25%), distúrbios cardíacos – 5
(18%) e neoplasias – 3 (11%).

Eventos adversos que levaram à descontinuação ou redução
de dose

Eventos que levaram à redução da dose foram relatados para a
população de pacientes do grupo 1 (pacientes com DP em estágio
inicial [ESPD]) que estavam no grupo placebo (4/422 pacientes;
0,9%). Não foram relatados eventos que conduzissem à redução da
dose para quaisquer pacientes tratados com safinamida nas
populações do Grupo 1 ou do Grupo 2 (tabela 35).

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], a descontinuação
do tratamento devido a eventos adversos foi menor com o tratamento
com safinamida em comparação com o tratamento com placebo (2,4%
versus 3,3%). Os eventos adversos mais comuns que levaram
à descontinuação foram tontura, alucinação visual e vômito.

Entre os pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), os eventos
adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram
discinesias, tontura, parestesia, astenia, alucinação visual e
vômito. A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos
foi maior com o tratamento com safinamida em comparação com o
tratamento com placebo (3,7% versus 2,4%).

Segundo a requerente, para o grupo de pacientes com DP em
estágio inicial [ESPD], o único evento que levou à descontinuação
em pacientes tratados com safinamida relatado mais de uma vez foi
tremor, relatado em 2 (0,3%) pacientes. Para o Grupo 2 (pacientes
com DP em estudos abertos), o único evento que levou à
descontinuação relatado mais de uma vez foi estado confusional,
relatado em 2 (0,2%) pacientes. A Tabela 36 resume os eventos
adversos emergentes do tratamento que levaram à descontinuação para
os estudos do Grupo 1 e do Grupo 2 com safinamida.

Exames clínicos e laboratoriais

A safinamida não teve efeito relevante nos parâmetros
hematológicos.

Alterações da linha de base e alterações anormais nos resultados
laboratoriais pareceram ser consistentes entre os grupos de dose de
safinamida e placebo, e não indicaram quaisquer efeitos da
safinamida nestes parâmetros. Eventos adversos graves (SAEs)
relacionados a anormalidades de parâmetros laboratoriais foram
incomuns, sendo cada um mais relatado em um único paciente. Cada
evento adverso emergente do tratamento (TEAE) relacionado a
anormalidades de parâmetros laboratoriais foi relatado em ≤3,4% dos
pacientes que receberam safinamida, e em ≤3,4% dos indivíduos que
receberam placebo. Em pacientes que receberam safinamida ou
placebo, cada um dos TEAEs mais comuns relacionados a alterações
laboratoriais de parâmetros foi menos comum em pacientes do Grupo 1
com DP em estágio inicial (ESPD – Early Stage Parkinson’s
Disease; ≤2,4% dos pacientes) do que em pacientes com DP em
estágio avançado (LSPD – Late-Stage Parkinson’s Disease;
≤3,4%).

Houve um pequeno aumento nos níveis de AST no tratamento com
safinamida. No entanto, isso não foi associado a uma alteração de
outros parâmetros da função hepática, como ALT, bilirrubina ou GGT.
No geral, o número de pacientes com alterações clinicamente
relevantes na função hepática foi baixo e semelhante entre
safinamida e placebo.

Um aumento significativo na creatina quinase foi observado em
pacientes com LSPD. No entanto, isso não foi observado em pacientes
com ESPD. O aumento dos níveis de creatina quinase nos pacientes
com LSPD pode ser um sintoma de aumento das taxas de discinesia
nessa população. Não houve sinais de diminuição da função
renal.

As alterações médias da linha de base na análise de urina foram
pequenas e geralmente semelhantes em todos os pontos de tempo
medidos. Resultados anormais dos parâmetros da urinálise foram
relatados em ≤2,4% dos pacientes que receberam safinamida e em
≤2,0% dos pacientes que receberam placebo nos ensaios controlados
por placebo e abertos. Os TEAEs mais comuns relacionados às
anormalidades no exame de urina foram menos comuns em pacientes com
ESPD (≤0,5% dos pacientes) do que em pacientes com LSPD (≤2,4% dos
indivíduos).

No geral, o tratamento com safinamida não foi associado a
nenhuma alteração clinicamente importante para sinais vitais. Os
valores foram comparáveis entre os indivíduos nos grupos safinamida
ou placebo e entre pacientes ESPD; e pacientes LSPD, e não
detectaram diferenças significativas.

Eventos adversos graves (SAEs) relacionados a sinais vitais
foram incomuns, relatados em ≤2 indivíduos em qualquer grupo. Nos
ensaios controlados por placebo, cada evento adverso emergente do
tratamento (TEAE) relacionado com sinais vitais foi notificado em ≤
5,8% dos indivíduos que receberam safinamida e em ≤4,8% dos
indivíduos que receberam placebo. Em indivíduos que receberam
safinamida ou placebo, cada um dos TEAEs mais comuns relacionados a
sinais vitais foi menos comum em pacientes ESPD (≤1,8% dos
indivíduos) do que em pacientes LSPD (≤5,8% dos indivíduos).

O tipo e a porcentagem de achados do exame físico e neurológico,
e alterações do normal na linha de base ao anormal no pós-linha de
base foram comparáveis entre os indivíduos nos grupos safinamida ou
placebo para cada uma das categorias avaliadas, e foram menos
frequentes que 5%, exceto nos sistemas neurológico e dermatológico
entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial ou
avançado.
A safinamida não foi associada ao prolongamento do intervalo QT. A
safinamida teve um pequeno efeito de encurtamento do QT dependente
da dose, que não foi associado a nenhum risco clínico conhecido no
intervalo de doses investigado. O grau deste efeito foi avaliado
como não clinicamente relevante, tanto na dose terapêutica como
supra-terapêutica. No geral, as alterações da linha de base ao
longo do tempo para todos os parâmetros do ECG relacionados ao
intervalo QT foram semelhantes entre os grupos e não indicam nenhum
efeito da safinamida nesses parâmetros.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Em geral, a safinamida parece ter um perfil de segurança
aceitável. Entre os pacientes com doença de Parkinson em fase
inicial, os eventos adversos mais frequentemente relatados com o
tratamento com safinamida foram dor nas costas, dor de cabeça,
náusea, infecção do trato urinário, artralgia, tosse, catarata,
quedas, insônia, hipertensão, diarreia e dor nas extremidades.

Entre os pacientes com doença de Parkinson em fase média a
avançada e com flutuações motoras, os eventos adversos mais
frequentemente relatados com o tratamento com safinamida foram
discinesia, piora da doença de Parkinson, náusea, catarata e
quedas. Discinesias foram observadas com mais frequência em
pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada, em
comparação com pacientes com doença de Parkinson em fase inicial; e
provavelmente foram dependentes do estágio da doença e/ou do uso de
L-dopa.

Eventos adversos de hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares e
crise hipertensiva foram relatados em poucos pacientes.

Os eventos adversos neuropsiquiátricos mais frequentemente
relatados foram alucinação, insônia, depressão, ansiedade e
alucinação visual.

A degeneração da retina deve ser considerada como um risco
potencial importante e acompanhada pela farmacovigilância de
rotina. Pacientes com doença progressiva grave da retina, pacientes
albinos, pacientes legalmente cegos com retinopatias hereditárias,
doenças oculares graves, como uveíte, retinite pigmentosa, etc.,
não devem receber tratamento com safinamida.

Mulheres grávidas ou amamentando foram excluídas dos estudos. As
mulheres com potencial para engravidar precisaram realizar testes
para excluir mulheres grávidas e foi solicitado às mulheres
fecundas que usassem contracepção confiável durante os estudos. A
bula do produto descreve recomendação quanto à necessidade de
contracepção segura durante o tratamento.

Dados pós-comercialização

O medicamento Xadago (Mesilato de Safinamida) recebeu
autorização de introdução no mercado em 32 países, sendo atualmente
comercializado em 9 países. Nos EUA teve seu registro aprovado em
21/03/2017; na Europa, o mesilato de safinamida recebeu aprovação
da European Medicines Agency (EMA) em 24/02/2015, através de
procedimento centralizado. Foi aprovado na Suíça em 12/11/2015. Com
base nos dados do quarto relatório de farmacovigilância (modelo
PSUR), referentes aos países onde o medicamento já está sendo
comercializado, no período entre 01/08/2016 e 28/02/2017, estima-se
que a exposição de pacientes ao mesilato de safinamida seja de
14.804 pacientes-ano, e 25.433 pacientes-ano de modo cumulativo
desde o lançamento (24/02/2015). Estima-se que um total de 2.491
indivíduos tenham sido expostos à safinamida durante o programa de
desenvolvimento clínico. Nenhuma ação foi tomada por razões de
segurança durante o período do relatório.

A requerente protocolizou o Plano de Farmacovigilância (PFV) e
de Minimização de Risco (PMR) conforme descrito no Art. 11 e 12 da
Resolução RDC nº4/2009, por meio do expediente nº 1321511/16-6 de
02/03/2016, cuja análise foi finalizada pela GFARM em
18/07/2017.

De acordo com o parecer técnico da GFARM, o perfil de
notificações de eventos adversos reflete o descrito para o
medicamento em bulas nacionais e internacionais, sendo que os
eventos de Acinesia e Fenômeno de Congelamento não estão descritos
como eventos adversos, os mesmos são sintomas da Doença de
Parkinson, a qual com o uso do medicamento pode ser agravada,
podendo assim indicar uma inefetividade do medicamento. Na bula da
FDA o evento de Distúrbio de Equilíbrio não é descrito e alguns
desses eventos são tratados apenas como advertências.

Nas bulas internacionais, as reações de hipertensão; síndrome
serotoninérgica; sonolência durante atividades; discinesia;
alucinações; comportamentos compulsivos; hiperpirexia e confusão e
patologias da retina.

Nas bulas internacionais e nacionais, o medicamento Xadago é
classificado como de categoria de risco na gravidez C, apesar de
existirem evidências de aumento no risco de malformações
congênitas.

Em consulta ao banco de dados Datavisa em 14/08/2018,
foi constatado que a GFARM exarou a Notificação de Exigência nº
0782678/18-8 para o expediente 1321511/16-6 (assunto 10717 – Plano
de Farmacovigilância / Plano Minimização de Risco – Medicamento
Novo), solicitando à requerente que, diante do risco potencial de
teratogênese e evidências de riscos positivas, a classificação de
risco na gravidez deve ser alterada da categoria C para categoria
D. A requerente cumpriu a exigência através do expediente
0822397/18-1 de 21/08/2018.

População Especial do Xadago

Insuficiência hepática

A segurança da safinamida não foi determinada em pacientes com
insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15). A utilização de
Xadago (Mesilato de Safinamida) é contraindicada nestes pacientes.
A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os
pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para
grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.

Insuficiência renal

Pacientes com problemas de saúde graves e progressivos, como
doença renal/hepática, foram excluídos dos ensaios com base em
potenciais preocupações em termos de segurança. Um estudo realizado
em pacientes com doença renal moderada a grave indicou que a
cinética de safinamida não é afetada por doença renal. Não é
necessária qualquer alteração posológica em pacientes com
insuficiência renal.

No que se refere à segurança em população pediátrica, a
segurança e a eficácia da safinamida em pacientes com idade
inferior a 18 anos não foi estabelecida.

Quanto aos fatores extrínsecos, foi determinado que alimentação,
medicação concomitante, doença (exceto doença hepática grave) e
localização não influenciaram a farmacocinética, segurança e
eficácia da safinamida.

Uso na Gravidez e lactação

Não existem dados sobre o uso de safinamida em mulheres grávidas
ou lactantes. Em todos os ensaios clínicos que permitiram a
inclusão de mulheres em idade fértil, a gravidez foi excluída antes
da entrada no estudo (testes de gravidez séricos e de urina foram
realizados nas visitas especificadas nos protocolos) e foi evitada
pelo uso de contracepção confiável a partir de quatro semanas antes
da inclusão. durante o período de tratamento e durante quatro
semanas após a última dose do medicamento do estudo.

Safinamida não deve ser usado por mulheres grávidas sem a
orientação médica. O uso de safinamida não é recomendado durante a
gestação. Mulheres com potencial de engravidar devem usar medidas
contraceptivas adequadas durante o tratamento com safinamida.

De acordo com a bula aprovada pela FDA e revisada em 03/2017, a
safinamida está classificada na categoria C de risco de
teratogenicidade. Não existem estudos adequados e bem controlados
de Xadago em mulheres grávidas. Nos animais, observou-se toxicidade
para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogênicos, quando a
safinamida foi administrada durante a gravidez em doses
clinicamente relevantes.

Observou-se toxicidade para o desenvolvimento com doses de
safinamida inferiores às utilizadas clinicamente quando a
safinamida foi administrada durante a gravidez em combinação com
levodopa/carbidopa. Xadago deve ser utilizado durante a gravidez
apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o
feto.

Em consulta ao banco de dados Datavisa em 14/08/2018,
foi constatado que a GFARM exarou a Notificação de Exigência nº
0782678/18-8 para o expediente 1321511/16-6 (assunto 10717 – Plano
de Farmacovigilância / Plano Minimização de Risco – Medicamento
Novo), solicitando à requerente que, diante do risco potencial de
teratogênese e evidências de riscos positivas, a classificação de
risco na gravidez deve ser alterada da categoria C para categoria
D.

Não foram realizados estudos em humanos para avaliar o efeito da
safinamida na produção de leite, sua presença no leite materno ou
seus efeitos sobre o lactente. Não se sabe se safinamida ou seus
metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para o recém
nascido/bebê não pode ser excluído.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
durante o período de lactação.

Composição do Xadago

Cada comprimido revestido contém:

65,88 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 50 mg de
safinamida base.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio,
dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e
potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água
purificada.

Cada comprimido revestido contém:

131,76 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 100 mg de
safinamida base.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio,
dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e
potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água
purificada.

Apresentação do Xadago

• 50mg, caixa com 14 comprimidos revestidos.
• 50mg, caixa com 30 comprimidos revestidos.
• 50mg, caixa com 90 comprimidos revestidos.
• 100mg, caixa com 30 comprimidos revestidos.
• 100mg, caixa com 90 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Superdosagem do Xadago

Os estudos clínicos de Fase I foram incapazes de definir a dose
máxima tolerada (MTD) da safinamida. No estudo de fase II
NW-1015/012/II/2003, a administração de safinamida foi iniciada a
100 mg/dia e aumentada para 150 mg/dia, e depois para 200 mg/dia
com intervalos de 2 semanas. Os resultados deste estudo indicam que
a maioria dos doentes tolerou aumentos da dose até 200 mg/dia, com
um paciente permanecendo na dose de 150 mg/dia e um descontinuando
na dose de 200 mg/dia devido a um evento adverso. Após o período
inicial de tratamento de 6 semanas, a maioria dos pacientes teve
sua dose reduzida para 100 ou 150 mg/dia no início do período de
tratamento de extensão a longo prazo, com apenas 3 dos 12 pacientes
completando o estudo de 2 anos na dose de 200 mg/dia.

No estudo 015, a maioria dos pacientes (82%) designados para a
faixa de dose alta (150-200 mg/dia) foram capazes de ter sua dose
titulada até a dose máxima de 200 mg/dia e completar o estudo nessa
dose; no entanto, essa faixa de dose não foi eficaz e foi associada
a uma taxa 2 vezes maior de descontinuações prematuras gerais
(21,3%), em comparação com os grupos de dose baixa (50-100 mg/dia;
10,0%) e placebo (10,0%).

A dose múltipla máxima de safinamida administrada num ensaio
controlado com placebo foi de 300 mg/dia no estudo EMR701165_023,
realizado em pacientes com DP com discinesia grave. Quinze dos 20
pacientes randomizados para safinamida foram capazes de titular até
a dose máxima de 300 mg/dia; no entanto, 3 destes pacientes tiveram
uma redução de dose para 200 mg/dia devido a EAs (distúrbio do
sono, aumento da discinesia e ansiedade). Outros 5 pacientes
atingiram doses máximas toleradas de 100-200 mg/dia.

Relatos de sobredosagem com safinamida foram raros. Dois casos
foram encontrados, ambos em pacientes com DP em estágio final, um
durante o estudo 016 controlado por placebo, e outro no estudo de
extensão aberto 28850. Ambos os casos foram resolvidos.

Segundo a requerente, o padrão esperado de eventos ou sintomas
após a sobredosagem intencional ou acidental com safinamida seria
os relacionados ao perfil farmacodinâmico (inibição de MAO-B com
inibição dependente da atividade dos canais de Na+). Os sintomas de
inibição da MAO-B excessiva (aumento no nível de dopamina) podem
incluir hipertensão, hipotensão postural, alucinações, agitação,
náusea, vômito e discinesia. Não há antidoto conhecido para a
safinamida ou qualquer tratamento específico para a sobredosagem de
safinamida. Se uma sobredosagem importante ocorrer, o tratamento
com safinamida deve ser descontinuado e tratamento de suporte deve
ser administrado como clinicamente indicado.

Retirada e Efeito rebote

A análise dos dados de eventos adversos não detectou nenhum
sintoma sugestivo de retirada, por exemplo, fotofobia, hiperacusia,
irritabilidade, ansiedade, insônia, dores de cabeça, tonturas, e
sintomas de gripe com a descontinuação prematura. A prática do
tratamento da DP inclui a adição de outra medicação para DP quando
uma medicação já existente estiver sendo descontinuada. Isso
mascara ainda mais o surgimento de quaisquer sintomas de
retirada.

Safinamida está associado com uma meia-vida longa (~ 20 a 26
horas) e, por conseguinte, mesmo depois de uma descontinuação
abrupta, os seus efeitos sobre o SNC persistem durante um certo
número de dias.

É improvável que os sintomas de retirada sejam observados
imediatamente após a descontinuação. A revisão dos escores de um
número limitado de pacientes que foram avaliados após a
descontinuação não detectou nenhum sintoma de rebote.

Potencial de abuso

O potencial de abuso da safinamida foi avaliado em estudos
in vitro e in vivo em animais, e através do
monitoramento de efeitos comportamentais no homem. Estudos em
sistemas celulares recombinantes e em cérebros de ratos mostraram
uma afinidade para os transportadores de dopamina e serotonina. A
safinamida não afetou mecanismos que podem contribuir para o
potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes a
psicoestimulação em estudos comportamentais.

A safinamida aumenta a transmissão dopaminérgica através da
inibição da enzima MAO-B. O tratamento crônico com safinamida (13
semanas a 10-20 mg/kg por via oral; 39 semanas a 8-20 mg/kg por via
oral) em macacos aumentou os niveis de dopamina no striatum, com
redução concomitante de seus metabólitos. Não houve alterações nos
níveis de dopamina no núcleo accumbens. Esses achados demonstram
que a safinamida aumenta os níveis de dopamina na região cerebral
específica dedicada ao controle motor (núcleo putâmen) sem afetar
regiões envolvidas em circuitos de recompensa, como estruturas
mesolímbicas, indicando que a safinamida é provavelmente desprovida
de potencial de abuso (Caccia, 2008).

Os dados clínicos de mais de 2.000 pacientes tratados com
safinamida por até 2 anos não apresentaram nenhum padrão de
comportamento que pudesse ser considerado indicativo de
responsabilidade por vício.

Interação Medicamentosa do Xadago

A segurança da safinamida quando administrada em
combinação com outros fármacos foi avaliada em três ensaios de
interação medicamentosa de Fase I:

Estudo 28778 e estudo 026 em voluntários saudáveis; e estudo
28780 em pacientes com doença de Parkinson. O estudo 010 incluiu
uma revisão exploratória de potenciais interações entre
anticonvulsivantes e safinamida em pacientes com epilepsia
refratária parcial e/ou generalizada.

No estudo 28778, a safinamida foi bem tolerada, isolada
ou quando co-administrada com cetoconazol. Um total de seis eventos
adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foram relatados em cinco
indivíduos:

Quatro TEAEs em quatro indivíduos após o tratamento A (apenas
safinamida) e dois TEAEs em dois indivíduos após a administração de
B (safinamida + cetoconazol). Todos os TEAEs foram de
intensidade leve e todos os indivíduos recuperaram sem sequelas. As
Classes de Sisstemas de Órgãos (SOCs) afetados foram distúrbios do
sistema nervoso (quatro dores de cabeça), infecções e infestações
(uma infecção do trato urinário) e distúrbios respiratórios,
torácicos e do mediastino (uma dor orofaríngea). No geral, o número
de TEAEs foi baixo e os tratamentos foram comparáveis em termos de
frequência e intensidade dos TEAEs.

Não houve valor clinicamente significativo fora do intervalo em
hematologia, química do sangue, urinálise ou parâmetros de
coagulação; e não foi observado nenhum valor clinicamente
significativo fora do intervalo nos sinais vitais ou nos parâmetros
do eletrocardiograma.

No estudo 28780, a safinamida foi bem tolerada quando
co-administrada com levodopa. Nenhuma morte ou eventos adversos
graves (SAEs) foram relatados durante o estudo. Nenhum indivíduo
interrompeu o estudo nem o tratamento devido a um EA. Para três
indivíduos que interromperam períodos intermediários, a razão para
a descontinuação não foi relacionada à segurança ou tolerabilidade.
Um total de 4 eventos adversos foram relatados em 3 indivíduos
(vômitos, tontura, discinesia e anemia); a relação com o tratamento
foi avaliada como não relacionada ou relação improvável para todos
os 4 EAs.

No geral, os parâmetros laboratoriais clínicos, sinais vitais,
ECG e resultados de exames físicos não mostraram tendências
clinicamente relevantes ao longo do tempo ou alterações individuais
significativas, com exceção de um indivíduo que experimentou uma
diminuição clinicamente significativa nos parâmetros hematológicos,
que foi registrada como um evento adverso (anemia). As pontuações
da parte III do UPDRS (estado ON e OFF) foram comparáveis entre os
tratamentos e não ocorreram mudanças notáveis durante o estudo.

No estudo 026, um total de 25 eventos adversos emergentes do
tratamento (TEAEs) foram relatados em 11 (68,8%) indivíduos durante
o estudo. Quando apenas a safinamida foi administrada, foram
reportados 4 TEAEs em 3 (20,0%) indivíduos; apenas um deles foi
considerado relacionado à safinamida isolada – uma hipotensão
ortostática moderada. Não houve evento adverso grave (SAE) e nenhum
TEAE de intensidade severa. Um indivíduo foi retirado do estudo
devido a uma fibrilação atrial moderada. O TEAE mais frequente foi
a sonolência (11 casos em 8 indivíduos, isto é, 50% da população de
segurança); em todos os casos, foi considerado relacionado ao
midazolam.

A média e alterações da linha de base para hematologia, química
do sangue e parâmetros de coagulação foram semelhantes entre os
tratamentos em todos os pontos de tempo. Nenhuma mudança
clinicamente relevante foi observada. No geral, os valores dos
sinais vitais da linha de base permaneceram estáveis durante todo o
estudo. Com exceção do indivíduo que apresentou uma fibrilação
atrial, que não estava relacionada aos tratamentos administrados,
não houve achado clinicamente relevante em relação aos parâmetros
do ECG e nenhum parâmetro do ECG mostrou qualquer tendência ao
longo do tempo ou diferenças de tratamento.

No estudo 010, quarenta e três indivíduos foram randomizados e
incluídos nas análises de segurança. A tolerabilidade da safinamida
na faixa de dose testada (50-300 mg) foi boa. A maioria dos EAs
ocorreu no nível de dose de 300 mg de safinamida, e todos os EAs
relatados foram totalmente reversíveis e sem qualquer sinal
objetivo de patologia.

Em resumo, estudos dedicados de interação medicamentosa
realizados em sujeitos para avaliar o risco de interação com CYP3A4
(substratos e inibidores), CYP1A2 (substratos e inibidores) e COMT
(substrato, por exemplo, L-dopa) não detectaram qualquer sinal para
interações baseadas em dados cinéticos.

A segurança de safinamida, quando utilizado em combinação com ou
sem medicamentos específicos de interesse nos ensaios controlados
por placebo, foi avaliada utilizando uma análise de Breslow-Day
comparando o número de sujeitos apresentando eventos adversos
selecionados em pacientes tratados com ou sem a medicação
concomitante, a qual incluiu as medicações mais comumente
prescritas: agonistas de dopamina, L-dopa, inibidores de COMT,
anticolinérgicos, amantadina, antidepressivos, anti-hipertensivos,
antidepressivos ISRS, medicamentos anti-inflamatórios não
esteroides (AINEs), medicamentos antidiabéticos, ansiolíticos,
hipnóticos, e inibidores de bomba de próton.

Levodopa

Não foi observado qualquer efeito na depuração da safinamida em
pacientes com DP que receberam safinamida como terapêutica
adjuvante a agonistas da dopamina e/ou L-dopa crônico; o tratamento
com safinamida não alterou o perfil farmacocinético da L-dopa
co-administrada.

Inibidores da MAO e petidina

Xadago não deve ser administrado juntamente com outros
inibidores da MAO (incluindo a moclobemida) uma vez que poderá
existir um risco de inibição não seletiva da MAO que pode resultar
numa crise hipertensiva. A administração de Xadago e esses
medicamentos é contraindicada.

Foram notificados casos de reações adversas graves com a
utilização concomitante de petidina e inibidores da MAO. Como isso
pode ser um efeito de classe, a administração concomitante de
Xadago e petidina é contraindicada.

Foram notificados casos de interações medicamentosas com a
utilização concomitante de inibidores da MAO e medicamentos
simpatomiméticos. Considerando a atividade inibitória da
safinamida, a administração concomitante de Xadago e medicamentos
simpatomiméticos, tais como os existentes em descongestionantes
nasais e orais, ou medicamentos para gripe, que contenham efedrina
ou pseudoefedrina, requer precaução.

Dextrometorfano

Tem sido reportados episódios de psicose e comportamento bizarro
com a utilização concomitante de dextrometorfano e inibidores da
MAO. Considerando a atividade inibitória da safinamida, a
administração concomitante de Xadago e dextrometorfano é
contraindicada.

Antidepressivos

A utilização concomitante de Xadago e fluoxetina ou fluvoxamina
deve ser evitada. Esta precaução baseia-se na ocorrência de reações
adversas graves (por ex., síndrome serotoninérgica), embora raras,
quando da coadministração de ISRS e dextrometorfano com inibidores
da MAO.

Se necessário, a utilização concomitante destes medicamentos
deve ser efetuada com a dose eficaz mais baixa. Deverá ser
ponderado um período de suspensão do tratamento correspondente a 5
meia vidas do ISRS utilizado anteriormente antes do início do
tratamento com Xadago.

Foram notificadas reações adversas graves com a utilização
concomitante de inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina
(IRSN), antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da
MAO. Tendo em consideração a atividade inibitória seletiva e
reversível da MAO-B exercida pela safinamida, poderão ser
administrados antidepressivos, mas nas doses mínimas necessárias. A
bula do produto descreve advertência referente ao uso concomitante
de Xadago com inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRS).

Medicamentos opioides

Xadago é contraindicado para uso concomitante com medicamentos
opioides, como por exemplo meperidina, metadona, propoxifeno e
tramadol. O uso concomitante de Xadago com esses medicamentos pode
causar síndrome serotoninérgica, com risco de vida.

Tiramina

A MAO no trato gastrointestinal e no fígado (principalmente do
tipo A) proporciona protecão contra aminas exógenas (por exemplo,
tiramina). Se a tiramina fosse absorvida intacta, poderia levar à
hipertensão grave, incluindo crise hipertensiva. Alimentos
envelhecidos, fermentados, curados, defumados e em conserva
contendo grandes quantidades de aminas exógenas podem causar
liberação de norepinefrina, resultando em aumento da pressão
sangüínea (reação à tiramina).

Os resultados de um estudo de estimulação com tiramina por via
intravenosa e dois por via oral de curta duração, bem como os
resultados da monitorização domiciliar da pressão arterial após as
refeições durante administração crônica em dois ensaios
terapêuticos com pacientes com DP, não detectaram qualquer aumento
clinicamente importante da pressão arterial. Três estudos
terapêuticos realizados com pacientes com DP sem qualquer restrição
da tiramina também não detectaram qualquer evidência de
potencialização da tiramina. Xadago pode ser utilizado com
segurança, sem quaisquer restrições alimentares em relação à
tiramina.

Interação com substratos da OCT1

A safinamida inibe a OCT1 in vitro, em concentrações
clinicamente relevantes. Portanto, é necessária precaução quando a
safinamida é administrada concomitantemente com medicamentos que
são substratos de OCT1 e apresentam Tmáx semelhante à safinamida (2
horas), como por exemplo metformina, aciclovir e ganciclovir; uma
vez que, como consequência, a exposição a estes substratos pode
estar aumentada.

Substratos da proteína de resistência contra o câncer de
mama (BCRP)

A safinamida e seu principal metabólito podem transitoriamente
inibir a BCRP. A inibição da BCRP pode aumentar as concentrações
plasmáticas dos substratos da BCRP. Exemplos de substratos de BCRP
incluem pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, diclofenaco,
gliburida, metotrexato, mitoxantrona, imatinibe, irinotecano,
lapatinibe, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecano. Os pacientes
devem ser monitorados quanto ao aumento dos efeitos farmacológicos
ou adversos dos substratos da BCRP, se Xadago for usado
concomitantemente.

Antagonistas dopaminérgicos

Antagonistas da dopamina, como antipsicóticos ou metoclopramida,
podem diminuir a eficácia da safinamida e exacerbar os sintomas da
doença de Parkinson.

Ação da Substância Xadago

Resultados de Eficácia

Mecanismo de ação

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é administrada por
via oral e é um inibidor de monoamino-oxidase B (MAO-B) seletivo e
reversível, prevenindo o colapso da dopamina endógena e exógena no
cérebro.

Reduz a liberação de glutamato estimulada nos gânglios basais,
sem afetar os níveis de glutamato basais, e controla a
excitabilidade neuronal pelo bloqueio dos canais de sódio
voltagem-dependentes e modula os canais de cálcio.

Por estas características farmacológicas peculiares, pode atuar
como antiparkinsoniano e possivelmente como droga de efeito
neuroprotetor e potencial efeito sobre discinesias induzidas por
levodopa. 

Estudos não clínicos

Introdução

Os estudos não clínicos de segurança paro Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foram conduzidos para avaliar possíveis efeitos
adversos do Mesilato de Safinamida (substância ativa) ao ser
administrada em animais laboratoriais, em doses representando
múltiplos das doses terapêuticas humanas.

O programa toxicológico pré-clínico inclui estudos de toxicidade
de dose única e repetida em roedores (ratos albinos e/ou
pigmentados) e macacos, uma bateria de testes mutagênicos in
vitro e in vivo, ensaios biológicos de
carcinogenicidade em ratos e camundongos; estudos de toxicidade
reprodutiva em ratos e coelhos, tolerância local em coelhos e
estudos mecanísticos em ratos, estudos de combinação com levodopa e
carbidopa ou com pramipexol. Os estudos de repetição de dose e
reprodutivos de combinação foram realizados, pois o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) será coadministrada com outras
medicações comumente prescritas para doença de Parkinson tais como
levodopa/carbidopa e pramipexol. Estudos de qualificação de
impurezas foram realizados de acordo com as atuais diretrizes.

A via oral de administração (gavagem) com um regime de dose uma
vez ao dia foi utilizada nos estudos de toxicologia, pois esta é a
via de administração humana pretendida. Além disso, estudos de 2
semanas de repetição de dose i.v. e um estudo de tolerância local
i.v. foram realizados para dar suporte ao possível uso em curto
prazo em investigações clínicas. O rato e o macaco foram
selecionados para a avaliação toxicológica devido as suas
documentadas responsividades aos efeitos farmacodinâmicos do
Mesilato de Safinamida (substância ativa). As principais vias de
metabolismo do Mesilato de Safinamida (substância ativa) em humanos
foram consistentes com as principais vias metabólicas nestas
espécies, levando aos mesmos produtos derivados de metabolismo,
independentemente de diferenças quantitativas. Os estudos crônicos
em ratos e macacos foram conduzidos utilizando doses de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) relativamente baixas.
Subsequentemente, estes estudos foram conduzidos novamente
utilizando doses que alcançaram as MTDs [maximum tolerated doses
(doses máximas toleradas)].

Todos os estudos pivotais de segurança foram realizados para
protocolos interacionalmente reconhecidos e foram em completa
aderência às Regulamentações e padrões das Boas Práticas
Laboratoriais (BPL) e todos passaram por auditoria de uma Unidade
de Garantia de Qualidade.

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

Estudos eletrofisiológicos in vitro demonstraram que o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) é um inibidor
estado-dependente de canais de sódio dependentes de voltagem, com
IC50s entre 1,6 e 4,9 μM para diferentes subtipos Nav no estado
inativado. Em maiores concentrações, o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) inibe canais de cálcio. Como um bloqueador
estado-dependente de canais de sódio dependentes de voltagem, o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) pode ter efeitos
indiretos sobre a inibição de liberação de transmissor, inibindo
preferencialmente a atividade de neurônios mais ativos.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) inibe a liberação de
glutamato induzida por um agente despolarizante (KCl) nos
sinaptossomos hipocampais do rato (IC50=9,44μM). Em estudos in
vivo de microdiálise nos ratos, o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi mostrada a diminuir a liberação hipocampal
de glutamato estimulada por veratridina (ativador de canal de
sódio) sem afetar a liberação basal de glutamato. A dose ativa foi
30 mg/kg i.p. que foi equivalente à concentração plasmática livre
de ~0,6 μM.

Na dose clinicamente efetiva de 100 mg/dia, a concentração
plasmática livre em humanos está na faixa de 0,26 – 0,77 μM (valor
médio 0,4μM), portanto se sobrepondo às concentrações ativas na
transmissão de glutamato (~0,6 μM). Portanto, a inibição de uma
liberação excessiva de glutamato pelo bloqueio dos canais de sódio
pode realmente contribuir para a ação terapêutica geral do Mesilato
de Safinamida (substância ativa) na doença de Parkinson.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é um potente,
seletivo e reversível inibidor da MAO-B, ou seja, IC50 = 79 e 98 nM
na mitocôndria obtida a partir do cérebro humano e do rato,
respectivamente (seletividade aproximadamente 1000 e 5000 vezes
maior para MAO-B em relação à MAO-A humana e do rato). MAO-B é uma
enzima importante no catabolismo oxidativo da dopamina (DA) no
cérebro humano, portanto a inibição de MAO-B inibe a quebra da
dopamina, produzindo um aumento da transmissão dopaminérgica no
cérebro, restabelecendo a função dopaminérgica e retardando a
degeneração neuronal.

Por meio de ensaios enzimáticos, o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi mostrada a inibir MAO-B nos cérebros de
camundongos, ratos e macacos após a administração sistêmica
(Strolin Benedetti M et al, 1995; Strolin Benedetti M et al, 1994.
Os efeitos dopaminérgicos da inibição de MAO-B na neuroquímica
estriatal foram demonstrados em primatas. Tratamento crônico com
Mesilato de Safinamida (substância ativa) (estudos de 13 e 39
semanas) em macacos aumentou os níveis de DA no estriato, com uma
diminuição dos seus metabólitos. De forma interessante nenhuma
mudança concomitante nos níveis de DA foi observada nas regiões
envolvidas no circuito de recompensa tais como estruturas
mesolímbicas (núcleo accumbens) (Caccia, 2008).

Outros alvos dopaminérgicos não são afetados pelo Mesilato de
Safinamida (substância ativa). O Mesilato de Safinamida (substância
ativa) não demonstrou afinidade pelos receptores DA
(D1-D2-D3-D4-D5) e nenhum efeito funcional sobre qualquer um dos
cinco receptores dopaminérgicos foi observado, seja em modo de
agonismo direto ou antagonismo.

Uma série de estudos de ligação e de ensaio enzimático em um
grande painel de canais, receptores e enzimas mostrou que os dois
principais metabólitos, NW-1153 e NW-1689, não possuem propriedades
farmacológicas apresentadas pelo Mesilato de Safinamida (substância
ativa) sobre os seus principais alvos moleculares (MAO-B, canais de
sódio/cálcio e transportadores) e, portanto, não contribuem para a
eficácia in vivo do Mesilato de Safinamida (substância
ativa).

Na DP, a redução de transmissão estriatal dopaminérgica e
hiperatividade da via glutamatérgica nos gânglios basais estão
ambas implicadas na progressão da doença. O Mesilato de Safinamida
(substância ativa) mostrou eficácia pré-clínica e clínica sobre os
sintomas DP que pode ser explicada apenas como causada por ambos
mecanismos de ação. Os benefícios de mecanismos não dopaminérgicos
e dopaminérgicos de ação foram demonstrados em um modelo de
discinesia induzida por L-dopa (L-dopa induced dyskinesia, LID) em
macacos macaque lesionados com MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) e confirmados no
estudo clínico 018 (NW-1015/018/III/2006).

O modelo de LID em macaco permite a investigação da capacidade
do tratamento em modificar a atividade antiparkinsoniana do L-dopa,
e também em modificar a discinesia induzida por L-dopa, uma
complicação motora conhecida a ser sustentada por anormalidades na
transmissão de glutamato (Jenner P. 2008).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) administrada
oralmente (3, 10, 20 e 30 mg/kg) uma hora antes da administração de
L-dopa em macacos macaque parkinsonianos discinéticos lesionados
por MPTP produziu um aumento significante na duração da eficácia
antiparkinsoniana de L-dopa por mais de meia hora, em comparação ao
veículo, e manteve a intensidade antiparkinsoniana e locomotora do
efeito de L-dopa. O evento não foi dose-dependente.

Em paralelo, o tratamento com Mesilato de Safinamida (substância
ativa) reduziu os escores de discinesia em comparação ao veículo. O
seu efeito antidiscinético foi relacionado à dose e a intensidade e
a duração dos movimentos discinéticos foram reduzidas. Eficácia
significante foi observada na menor dose testada (3 mg/kg) e
aumentou até a maior dose (30 mg/kg).

Quando o Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi
administrada por uma semana em 10 mg/kg duas vezes ao dia em
combinação com L-dopa em macacos MPTP, ela manteve a intensidade
antiparkinsoniana e locomotora do efeito da L-dopa, aumentou a
duração do efeito antiparkinsoniano da L-dopa e diminuiu
significantemente a discinesia. Além disso, o efeito motor da
L-dopa iniciou mais cedo após a administração de L-dopa no 7o dia
de Mesilato de Safinamida (substância ativa), provavelmente devido
ao acúmulo do Mesilato de Safinamida (substância ativa) após a
repetição da administração.

Os efeitos motores comportamentais causados pela atividade
pró-dopaminérgica e não dopaminérgica foram demonstrados no modelo
de doença em primatas lesionados por MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). A extensão
significante da eficácia do antiparkinsoniano L-dopa foi máxima em
qualquer dose (de 3 a 30 mg/kg) em todas as configurações
experimentais (dose única e administração repetida), sugerindo que
o alvo de alta afinidade MAO-B está envolvido na mediação dos
efeitos pró-dopaminérgicos.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) também apresentou
possíveis benefícios para o tratamento de outros sintomas motores
da DP. Em um modelo de ratos lesionados unilateralmente por 6-OHDA,
o Mesilato de Safinamida (substância ativa) melhorou o
‘esgotamento’, uma complicação comum do tratamento na DP, na qual a
duração da eficácia da L-dopa sobre os sintomas motores é reduzida
após um longo período de terapia diária com L-dopa. Em um modelo de
tremor em repouso, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi
ativa ao reduzir este sintoma cardinal de parkinsonismo (Podurgiel
S et al. 2013). Em ambos os casos, como MAO-B não é uma via
metabólica importante para a dopamina no cérebro do rato, pode ser
especulado que estes efeitos sobre o esgotamento e sobre os
tremores são devidos a mecanismos não dopaminérgicos incluindo a
interferência com a sinalização por glutamato.

Farmacodinâmica secundária

No modelo MPTP de degeneração nigral no camundongo, Mesilato de
Safinamida (substância ativa) ≥ 10 mg/kg, administrada antes da
MPTP, preservou completamente a depleção DA estriatal e preveniu a
morte celular nigral, conforme detectado
imunohistoquimicamente pela contagem de neurônios positivos para
tirosina hidroxilase (TH). Este efeito protetor do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) é provavelmente relacionado à MAO-B,
sendo similar ao observado com deprenil 10 mg/kg). Quando
administrado 4 h após MPTP (quando a conversão de MPTP para MPP+
por MAO-B é completada), Mesilato de Safinamida (substância ativa)
≥ 20 mg/kg não preveniu a diminuição estriatal de DA, o que reflete
a ação aguda de MPP+, mas ela inibiu fortemente a degeneração do
corpo celular na substância negra. Estes resultados sugerem que o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) apresenta mecanismos
neuroprotetores além da sua inibição de MAO-B.

Nos ratos lesionados com 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (um modelo
de degeneração de neurônios contendo dopamina da substância negra,
e também um modelo de sintomas motores estereotípicos), Mesilato de
Safinamida (substância ativa) (12 e 36 mg/dia) protegeu contra dois
aspectos da patologia da DP: perda de neurônios dopaminérgicos na
substância negra e neuroinflamação nos gânglios basais. (Sadeghian
et al, 2011).
Oclusão carótida bilateral (bilateral carotid occlusion, BCO) em
gerbos mongóis é um modelo aceito de isquemia transiente que
resulta em perda neuronal hipocampal e comprometimento cognitivo.
Safinamida (100 mg/kg i.p.) melhorou o déficit comportamental
induzido por BCO, quando administrada antes e após a oclusão. Além
disso, uma degeneração de 95% dos neurônios piramidais nas regiões
CA1 e CA2 do hipocampo foi quase completamente prevenida pelo
Mesilato de Safinamida (substância ativa) administrada antes de
BCO. O Mesilato de Safinamida (substância ativa) manteve a sua
atividade protetora também quando administrada após a isquemia; o
início do tratamento 3 h após a reperfusão ainda fornecia proteção
substancial.

Em um modelo de esclerose múltipla em rato (encefalomielite
autoimune experimental, modelo EAE), o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) forneceu proteção significante contra o déficit
neurológico e degeneração axonal, também associada com uma redução
significante na ativação da micróglia/macrófagos no sistema nervoso
central. Os efeitos benéficos do Mesilato de Safinamida (substância
ativa) foram alcançados quando a droga foi administrada durante 2
semanas por administração por míni bomba para fornecer exposição
contínua à droga no intervalo de 4–10 μM (concentração plasmática
livre esperada 0,4-1 μM). Considerando que estes valores são
similares aos níveis de droga relatados em pacientes recebendo 100
mg de Mesilato de Safinamida (substância ativa) diariamente em
testes clínicos, os achados indicam um possível valor clínico paro
Mesilato de Safinamida (substância ativa) na proteção axonal na
esclerose múltipla. Os efeitos benéficos do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) em EAE são compartilhados por alguns outros
agentes de bloqueio de canal de sódio (por exemplo, flecainida)
indicando que esta propriedade da droga é mais provável a ser
importante na obtenção de proteção da substância branca por meio de
um efeito direto nos axônios e um efeito direto sobre
micróglia/macrófagos. (Morsali D et al. 2013).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi testada e
mostrada a apresentar um amplo espectro de atividade em vários
modelos de convulsão, incluindo o teste de eletrochoque máximo
(maximal electroshock, MES), modelos animais de convulsões
induzidas por qumioconvulsivantes e convulsões parciais complexas
medicamente intratáveis tais como estado epilético (status
epileticus, SE) induzido por abrasamento e ácido caínico em ratos.
O Mesilato de Safinamida (substância ativa) também reduz
anormalidades no eletroencefalograma (EEG) e comportamentais
induzidas em macacos Cinomolgus conscientes por estímulo elétrico
das estruturas límbicas. Não houve evidência de tolerância ou
atividade pró convulsivante após administração repetida.

Farmacologia de segurança

Resultados in vitro não mostraram nenhuma preocupação
farmacológica relevante de segurança paro Mesilato de Safinamida
(substância ativa), qualquer um dos três principais metabólitos
humanos de Mesilato de Safinamida (substância ativa) (NW-1153,
NW-1689 e NW-1689 AG) e o R-enantiômero do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) (impureza da droga) com 299 não alvos incluindo
receptores celulares, canais iônicos, transportadores e
enzimas.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostrou uma baixa
inibição da função do canal Kv11.1 (hERG) com IC50s de 28,3 μM, 27
μM e 37,7 μM, respectivamente. Estes valores são gt; 70 vezes
maiores que o nível médio plasmático não ligado em humanos de
aproximadamente 0,4 μM após dose oral repetida de 100 mg/paciente.
Além disso, os três principais metabólitos humanos não apresentaram
nenhum efeito relevante sobre a função do canal Kv11.1. O risco do
Mesilato de Safinamida (substância ativa) causar arritmias
Torsade de Pointes é considerado baixo, conforme também
foi demonstrado em estudos in vitro em músculos papilares
de cobaias e fibras de Purkinje caninas isoladas. O Mesilato de
Safinamida (substância ativa) não é esperada a provocar nenhum
efeito adverso devido a interações com outros canais iônicos
cardíacos importantes.

Resultados dos estudos in vivo em ratos e cães não
mostraram nenhuma preocupação de segurança aparente a respeito da
função do sistema cardiovascular. O Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi bem tolerada em uma dose aguda de até 50
mg/kg i.v. e 100 mg/kg oral, sem nenhum efeito significante sobre a
pressão sanguínea arterial média e ritmo de ECG em ratos
conscientes e anestesiados.

Nenhum efeito relevante sobre a pressão sanguínea e parâmetros
ECG cardíacos foram observados no cão após administração única além
de uma redução dose-dependente na duração do potencial de ação e
intervalo QT começando a partir de 15 mg/kg, em linha com o
mecanismo de bloqueio de canal de sódio. Avaliações de ECG foram
normais em macacos tratados com Mesilato de Safinamida (substância
ativa) até 70 mg/kg/dia por 39 semanas. Uma diminuição na
frequência cardíaca foi observada quando 50 mg/kg/dia de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) foi administrada isolada ou em
combinação com levodopa/carbidopa por 13 semanas e em macacos
machos que receberam doses diárias de 80 ou 120 mg/kg/dia por 4
semanas.

Resultados in vivo também não mostraram nenhuma
interferência significante com os sistemas respiratório, renal e
gastrointestinal. A respeito do sistema nervoso central, o Mesilato
de Safinamida (substância ativa) causou um efeito depressor
transiente e dose-dependente (incluindo atividade espontânea e
atividade reduzidas, ataxia e hipotermia) após administrações orais
únicas de 100 a 1000 mg/kg em camundongos e 30 a 200 mg/kg em
ratos. Este efeito foi consistente com os efeitos de SNC observados
em macacos após tratamento oral repetido com 50 mg/kg ou doses
maiores de safinamid. Esta dose é gt;16 vezes mais alta do que a
dose efetiva mínima no modelo de MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) em primatas de
discinesia induzida por L-dopa.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não afetou
mecanismos que podem contribuir para o potencial para abuso de
drogas ou efeitos semelhantes à psicoestimulação em estudos
comportamentais. Estudos in vitro em sistemas celulares
recombinantes, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostrou
uma afinidade para os transportadores de DA e 5HT (DAT e SERT,
respectivamente) em concentrações ~10 μM, ou seja, afinidade mais
que 17 vezes menor que a mostrada pela cocaína, e inibição de
recaptura de DA e 5HT com IC50s de ~10 μM, ou seja, uma potência
mais que 30 vezes menor em comparação à cocaína.
Conforme descrito acima, um estudo in vivo de imagens
cerebrais em babuínos confirmou que não há ocupação de DAT e SERT
mesmo em concentrações plasmáticas supra-terapêuticas.

Além disso, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) aumenta
os níveis de dopamina na região específica do cérebro dedicada ao
controle motor (núcleo putâmen) sem afetar as regiões envolvidas
nos circuitos de recompensa tais como estruturas mesolímbicas
(núcleo accumbens), indicando que o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) provavelmente é livre de potencial de abuso
(Caccia, 2008). O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não
produz um aumento na locomoção, observado com drogas
psicostimulantes como cocaína, entretanto, ela atenuou a
hiperatividade induzida por cocaína em camundongos, com uma ED50 de
43,7 mg/kg.

Interações medicamentosas farmacodinâmicas

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) e os seus
metabólitos não afetam enzimas envolvidas no metabolismo da L-dopa,
AADC (L-aminoácido aromático descarboxilase) e COMT
(Catecol-O-metiltransferase).

A ausência de interação medicamentosa farmacodinâmica com
inibidores de COMT (Catecol-O-metiltransferase) ou AADC
(L-aminoácido aromático descarboxilase) foi confirmada em um estudo
in vivo em ratos com Mesilato de Safinamida (substância
ativa). A administração de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) (10 mg/kg) juntamente com L-dopa (40 mg/kg), carbidopa (10
mg/kg), ou com L-dopa (40 mg/kg), carbidopa (10 mg/kg) e entacapona
(10 mg/kg) não foi associada com nenhuma alteração nos níveis
plasmáticos de L-dopa e seu metabólito 3-OMD, indicando desta forma
que o Mesilato de Safinamida (substância ativa) não interfere no
metabolismo da L-dopa.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não interage com os
inibidores AADC e COMT que são utilizados em conjunto com L-dopa
para estender a sua duração de ação e para fornecer benefícios aos
pacientes com DP que sofrem com flutuações motoras.

Farmacocinética

Absorção

Métodos bioanalíticos foram desenvolvidos para quantificação de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) e seus principais
metabólitos humanos (NW-1153, NW-1689) no camundongo, rato, coelho,
macaco e plasma humano utilizando LC-MS/MS ou HPLC por
fluorescência. A maioria dos dados farmacocinéticos (PK) foram
gerados em ratos e macacos, com uma quantidade limitada de dados
sendo coletada nos camundongos.

Após administração oral única (10 mg/kg), a absorção de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) foi rápida nos ratos (tempo para a
concentração plasmática máxima [tmáx] lt; 1 h) e em macacos (tmáx=
1-2 h). O Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostrou alta
biodisponibilidade oral absoluta no rato (92%) e no macaco (80%).
Estes dados mostram que a absorção a partir do trato GI é rápida e
alta após a administração oral. O Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi altamente permeável nas células Caco-2 e não
um substrato de P-gp ou de outros transportadores expressos nesta
linhagem celular. Os níveis plasmáticos do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) diminuíram nos ratos e macacos com meias-vida
(t½) de aproximadamente 1-2 e 8-11 h para rato e macaco,
respectivamente.

Distribuição

A ligação do Mesilato de Safinamida (substância ativa) e de dois
metabólitos (NW-1153 e NW-1689) à proteínas plasmáticas foi
investigada in vitro no camundongo, rato, coelho,
mini-porco, cão, macaco e plasma humano; e também em proteínas
plasmáticas humanas purificadas.

A extensão da ligação à proteínas plasmáticas foi independente
da concentração em cada espécie e foi maior para o metabólito
NW-1689, acompanhado pelo Mesilato de Safinamida (substância ativa)
e NW-1153.

A fração não ligada do metabólito NW-1689-AG foi 2,6% no plasma
humano e 6,3% no plasma de macacos, e não foi dependente de
concentração. Investigações utilizando proteínas plasmáticas
humanas purificadas indicaram que a albumina sérica humana (human
serum albumin, HSA) é a maior proteína responsável pela ligação
plasmática do Mesilato de Safinamida (substância ativa) e NW-1689.
Como a HSA é a proteína mais abundante no plasma humano (0,6 nM),
eventos adversos ou interações medicamentosas devido a saturação de
ligação proteica ou desarranjo do sítio de ligação parecem
improváveis.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) e NW-1153 foram
distribuídos quase igualmente entre as células do sangue e plasma.
NW-1689 entretanto, foi observado em grande extensão no
compartimento plasmático em todas as espécies de acordo com a sua
alta ligação à proteínas plasmáticas.

A taxa e extensão da recaptura de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) para os hepatócitos humanos foram investigadas.
A recaptura se completou em 0,5 minutos sem cinética observável e
resultou em um acúmulo de 30-40 vezes nas células. A inibição de
aprisionamento lisossomal por 20 nM de cloreto de amônio reduziu
notavelmente o acúmulo, indicando que o aprisionamento lisossomal é
o principal motivo para o rápido acúmulo. Considerando a alta
permeabilidade de Mesilato de Safinamida (substância ativa), a
cinética de recaptura não observável e a inibição por um inibidor
de aprisionamento lisossomal, a distribuição para o fígado é
considerada a ser passiva, ou seja, não mediada por transportador
ativo da droga.

O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vss)
nos ratos e macacos foi alto (Vss≈4,8 e 2,4 L x kg-1,
respectivamente), indicativo de extensa distribuição
extravascular.

Uma afinidade limitada e reversível de material relacionado à
droga para gordura marrom e branca, tecidos adiposos, medula óssea
e glândula lacrimal foi indicada após administração i.v e oral
repetida de 14C-Mesilato de Safinamida (substância ativa) para
ratos. Em um estudo quantitativo de distribuição i.v. com ratos
parcialmente pigmentados, ligação à melanina de 14C-Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foi 2-3 vezes maior na pele
pigmentada do que em pele não pigmentada, e olhos pigmentados
mostraram exposição aproximadamente 3 vezes maior à radioatividade
do que o fígado. A ligação à melanina nos olhos foi reversível
(t1/2≈64 h).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostrou rápida e
extensa penetração no cérebro de camundongos, ratos e macacos; a
C_máx no cérebro foi observada no mesmo tempo de
amostragem que no plasma e proporções AUC cérebro/plasma (droga não
alterada total no cérebro e plasma) estiveram na faixa de 9-16. Ao
longo de uma faixa de regimes de dose e concentrações plasmáticas,
a concentração microdialisável do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) esteve geralmente entre 1 e 6 vezes a
concentração plasmática livre. Portanto, a concentração ‘livre’, ou
seja, a concentração de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
ativa relevante no cérebro, está no intervalo ou um pouco acima da
concentração plasmática livre.

Após a administração única e repetida de 14C-Mesilato de
Safinamida (substância ativa), as concentrações na retina
aumentaram linearmente com a dose em ratos albinos, enquanto
aumentos menores que lineares observados em retinas pigmentadas
indicaram saturação parcial da ligação à melanina já na dose mais
baixa (10 mg/kg). A comparação geral dos quatro estudos indicou que
NW-1689 (principal metabólito circulante em ambas as cepas)
provavelmente não é o gatilho de toxicidade da retina, pois o
NW-1689 foi observado consistentemente apenas em retinas albinas,
enquanto a toxicidade da retina foi cepa-independente.

Metabolismo

Estudos in vitro, realizados em suspensões/culturas de
hepatócitos de camundongo, rato, coelho, cão, macaco e humano,
mostraram dois principais metabólitos comuns, NW-1153 e NW-1689. O
metabólito NW-1153 foi derivado a partir da hidrólise do grupo
amina no Mesilato de Safinamida (substância ativa) e o metabólito
NW-1689 da N- desalquilação oxidativa. Em contraste ao NW-1153, o
segundo (NW-1689) foi parcialmente O-glucuronizado para formar
NW-1689 AG (coelho e humano). Além disso, a O-desbenzilação formou
NW-1199 nos hepatócitos do cão e coelho, o que foi observado nos
humanos apenas in vivo.
NW-1689 AG foi identificado a ser um metabólito circulante em
estudos clínicos e em animais. Como alguns glucuronídeos acil podem
ser reativos para macromoléculas celulares, o que pode levar a
toxicidade idiossincrática à droga, a reatividade do NW-1689 AG com
proteínas foi investigada in vitro. De acordo com a escala
de classificação introduzida por Boelsterli et al. 2002, NW-1689 AG
seria classificado como pouco a mediamente reativo in
vitro. Considerando uma abordagem mais recente de Sawamura et
al. 2010, em que a estabilidade química dos glucuronídeos acil se
correlacionam com o risco de toxicidade idiossincrática à droga,
NW-1689 AG pode ser classificado como um acil glucuronídeo
‘seguro’. Isso está em acordo com a baixa reatividade geralmente
conhecida dos acil glucuronídeos benzílicos (Wang et al. 2004), dos
quais NW-1689 AG é um derivado.

Estudos in vitro utilizando microssomos de hepatócitos
humanos (HLM) e Supersomes™ individuais expressando cDNA hCYP450
foram realizados para elucidar as vias metabólicas do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) e enzimas envolvidas.

A formação de NW-1689 a partir da droga original é assumida a
passar pela respectiva amina N- desalquilada (‘Met A)’, que
acumulou nos hepatócitos humanos após a inibição da MAO-A. No HLM,
a etapa de N-desalquilação parece ser catalizada por CYP3A4, pois a
depuração de Mesilato de Safinamida (substância ativa) no HLM foi
inibida pelo cetoconazol em aproximadamente 90%. Entretanto, em
hepatócitos humanos e durante um estudo clínico de interação
medicamentosa, a inibição de CYP3A4 não resultou em uma
significante redução da depuração de Mesilato de Safinamida
(substância ativa). Portanto, enzimas não microssomais catalizam o
metabolismo do Mesilato de Safinamida (substância ativa) mais
eficientemente que CYP3A4, ou seja, CYP3A4 desempenha apenas uma
função menor na biotransformação geral do Mesilato de Safinamida
(substância ativa).

A formação de NW-1153 é catalizada por amidases citosólicas não
específicas. A hidrolase de amida de ácido graxo humano (FAAH) foi
identificada como uma potencial enzima que contribui para a via
metabólica do Mesilato de Safinamida (substância ativa) para
NW-1153; entretanto contribuição significantes de outras amidases
precisa ser considerada. Desta forma, NW-1153 nunca foi observado
em incubações de HLM com Mesilato de Safinamida (substância ativa),
mas apenas em hepatócitos. As amidases conduzindo à NW-1153 são
consideradas a serem enzimas de alta capacidade (Mesilato de
Safinamida (substância ativa) CLint não muda entre 1,0 e 50 μM) e
portanto, inibição relevante por outras drogas é considerada
improvável.

Enquanto NW-1153 foi considerado um produto final do metabolismo
de Mesilato de Safinamida (substância ativa) anteriormente, um
estudo de PK de dose oral única no rato mostrou extensa conversão
de NW-1153 em NW-1689. Tal via levando de NW-1153 para NW-1689
também foi verificada nos hepatócitos humanos, indicando que um
importante desvio metabólico do Mesilato de Safinamida (substância
ativa) por meio de NW-1153 levando à NW-1689 poderia existir em
ambas as espécies. Em microssomos de fígado humano (não contendo
aldeído desidrogenase ou oxidase), NW 1689 não foi formado, mas em
alguma extensão ‘Met X’ que é suposto a ser o respectivo aldeído
que é normalmente o produto final das reações MAO. Estudos in
vitro utilizando citosol de fígado de camundongo e quatro
isoenzimas ALDH mostraram que todas as enzimas foram
cataliticamente ativas na direção da oxidação ‘Met X’. A previsão
da contribuição de isoenzimas ALDH individuais para o metabolismo
in vivo não foi possível. Entretanto, pode ser
estabelecido que múltiplas isoenzimas ALDH são capazes de oxidar
‘Met X’ e portanto uma possível interação medicamentosa causada
pela inibição de uma única isoenzima ALDH é considerada não
clinicamente relevante.

O padrão de metabólitos in vivo no plasma, urina e
fezes foi investigado após administração oral única de 14C-Mesilato
de Safinamida (substância ativa) para camundongos machos e fêmeas,
ratos machos e fêmeas, míni-porcos machos, cães fêmeas, macacos
machos e fêmeas, e humanos do sexo masculino.

Após administrações de dose única de 400 mg 14C-Mesilato de
Safinamida (substância ativa) metanossulfonato para voluntários
humanos, os metabólitos a seguir foram encontrados na urina:
NW-1153 (≈14%), NW-1199 (≈8%), e o acil glucuronídeo do NW-1689
(≈12%) além de Mesilato de Safinamida (substância ativa) não
alterada (≈5% da dose administrada). No plasma humano, os
constituintes radioativos primários foram Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não alterada (≈30% da AUC da radioatividade
total e o ‘ácido N-desalquilado’ NW-1689 (≈30%). Metabólitos
secundários circulantes foram a ‘Mesilato de Safinamida (substância
ativa) O- desbenzilada’ NW-1199 (≈2%) e a ‘Mesilato de Safinamida
(substância ativa) ácida’ NW-1153 (≈1%). No estudo de interação com
cetoconazol (28778), NW-1689 acil glucuronídeo (AG) foi
identificado a ser um importante metabólito circulante (gt;10% da
AUC da droga original).

Após administração oral única de 14C-Mesilato de Safinamida
(substância ativa) (10 mg/kg) para ratos e macacos, a concentração
do composto original foi muito menor do que a concentração da
radioatividade total. Isso indicou um alto grau de biotransformação
sistêmica do Mesilato de Safinamida (substância ativa) em ambas as
espécies animais. Enquanto no plasma de rato NW-1689 AG foi muito
baixo para ser determinado por meio do método de hidrólise, os
macacos apresentaram considerável exposição ao acil glucuronídeo no
NOAEL (50 mg/kg/dia), que foi 10 vezes comparada à humana após
administração repetida.

Os achados indicam que a depuração do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) é baseada quase completamente no metabolismo. As
vias primárias do metabolismo nos humanos também foram vias
principais nos animais que foram estudados, e diferenças de
espécies entre humanos e animais na formação de metabólito in
vivo foram apenas de aspecto quantitativo. Nenhum metabólito
exclusivo para humanos foi observado.

Excreção

Após o metabolismo quase completo, a radioatividade relacionada
à droga foi amplamente excretada na urina e apenas em pouca
quantidade nas fezes em todas as espécies incluindo o homem. No
rato, macaco e humano, a taxa de excreção foi inicialmente muito
rápida (~84%, 77%, e 55%, respectivamente, foram excretados em 48
h), acompanhada por uma fase de excreção mais lenta (~90% em 168 h,
92% em 240 h, e 79% in 200 h, respectivamente).

A excreção da radioatividade após 168 – 200 h foi apenas 80 –
90% em quase todas as espécies investigadas (ou seja, humano,
macaco, cão, míni-porco e rato); mas não em camundongos que
receberam uma alta dose de 100 mg de sal/kg e excretaram 100% em 72
h. No rato, armazenamento da radioatividade residual foi observada
nos tecidos adiposos o que pareceu ser amplamente devido ao NW-1689
(conforme analisado após saponificação da gordura). Além disso,
armazenamento em tecidos de ligação de melanina (retina, pele) foi
mostrado no rato com uma longa meia-vida de 65 horas.

Interações medicamentosas farmacocinéticas in
vitro e outros Estudos Farmacocinéticos

Estudos in vitro realizados em suspensões/culturas de
hepatócitos humanos e animais mostraram dois principais metabólitos
comuns, derivados da hidrólise do grupo amida (NW-1153) e da
N-desalquilação oxidativa (NW-1689). A formação do NW-1689 a partir
da droga original, é catalizada predominantemente por enzimas não
microssomais, amidases citossólicas, MAO-A e aldeído desidrogenase,
ou seja, as isoenzimas CYP desempenham apenas uma função menor na
biotransformação geral do Mesilato de Safinamida (substância
ativa). A formação de NW-1153 é catalizada por amidases
citossólicas não específicas (FAAH), que são enzimas de alta
capacidade e, portanto, inibição relevante por outras drogas é
considerada improvável.

Indução in vitro dependente de concentração em culturas
primárias de hepatócitos humanos é observada para CYP1A2, 2B6, 2C9
e 3A4. Entretanto, concentrações plasmáticas máximas de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) não ligada nos humanos são
substancialmente menores que estas concentrações que mostraram
indução in vitro. Portanto, a probabilidade de que as
enzimas identificadas acima possam ser induzidas em uma extensão
relevante nas atuais doses humanas é desprezível.

O tratamento com Mesilato de Safinamida (substância ativa) (até
100 μM) resultou em um aumento dependente de concentração na
atividade de CYP1A2 nos hepatócitos de dois doadores. Foi observado
um aumento de atividade de mais de 1,5 vezes em todas as
concentrações e aumento de atividade gt;20% em relação ao controle
positivo (PC, omeprazol) em concentrações ≥ 45 μM. De acordo com o
guia CHMP DDI guideline 560/95 Rev.1, January 1, 2013 (indução
potencialmente relevante definida como ≥20% do PC), o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) pode ser considerada um indutor
relevante.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) aumentou a atividade
de CYP2B6. CYP2C9 aumentou no máximo em 35% do controle positivo
(PC, rifampicina). É improvável o aumento clinicamente relevante de
atividade de CYP2C9. A atividade de CYP3A4 aumentou
consideravelmente em comparação ao PC rifampicina.

Em preparações microssomais de fígado humano, o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) inibe CYP2C8, 2C19, 2D6 (todas as
enzimas hCYP450 polimórficas), 2A6, 2B6, 2C9, 2E1 e 3A4/5 em
concentrações (33% de inibição em 100 μM) que não são de relevância
nas exposições (C_máx de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) livre 0,4 μM em 100 mg/dia) alcançada no homem.
O Mesilato de Safinamida (substância ativa) inibe fracamente
CYP1A1/2 de forma competitiva e por meio de inibição baseada em
mecanismo. Dados in vitro não sugerem nenhum potencial
inibitório de Mesilato de Safinamida (substância ativa) e seus
metabólitos nem sobre MAO-A e tampouco sobre a L-Dopa
descarboxilase.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não é um substrato
de P-gp (proteína de resistência multidroga 1 [multidrug resistance
protein 1, MDR1]), e em estudos de seguimento in vitro
utilizando células Caco-2, Mesilato de Safinamida (substância
ativa), NW-1689, NW-1153 e NW-1689 AG foram mostrados a não serem
inibidores de P-gp em concentrações clinicamente relevantes.
Portanto, nenhum potencial para interação medicamentosa relevante
no transportador P-gp é esperado a partir do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) e de seus principais metabólitos com base em
dados in vitro disponíveis.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) diminuiu o
transporte mediado pela proteína de resistência do câncer de mama
(breast cancer resistance protein, BCRP) do 2-
amino-1-metil-6-fenilimidazol[4.5-b]piridina (PhIP) de forma
concentração-dependente. Entretanto, o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) é altamente permeável e a sua absorção a partir
do intestino é rápida. Desta forma, qualquer possível inibição da
BCRP intestinal é considerada a ser de curta duração e não
clinicamente relevante. Similarmente, NW-1689, que é altamente
ligado à proteína, inibe BCRP. Outros metabólitos do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) não mostraram efeito inibitório sobre
o transporte mediado por BCRP.

Safinamida e seus metabólitos não inibiram OATP1B1 ou OATP1B3 ou
BSEP em uma extensão clinicamente relevante nas concentrações
plasmáticas esperadas nos humanos. Nenhuma inibição gt;20% do
OAT1/3/4 foi observada, exceto paro Mesilato de Safinamida
(substância ativa) e NW-1689 AG sobre OAT3 (inibição lt;40%). No
geral, tais baixas inibições in vitro são consideradas não
clinicamente relevantes.
O Mesilato de Safinamida (substância ativa) inibiu OCT2;
considerando a concentração plasmática clinicamente relevante nos
pacientes com doença de Parkinson tratados com Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 100 mg/dia de ~4 μM, estes dados
in vitro indicam que OCT2 não será inibido em uma extensão
clinicamente relevante.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

A toxicidade oral aguda foi avaliada em grupos de cinco ratos
Sprague Dawley machos e cinco fêmeas, que receberam uma única dose
oral de Mesilato de Safinamida (substância ativa) (0 [água para
injetáveis], 500, 1000, 1500 ou 2000 mg/kg). Sinais clínicos,
condições gerais e mortalidade foram avaliados diariamente durante
o período de observação de 14 dias.

A dose que levou à morte de 50% dos ratos tratados (LD50) foi de
aproximadamente 2000 mg/kg em machos, e 1500 – 2000 mg/kg em
fêmeas. A dose máxima não letal foi de 500 mg/kg.
A toxicidade intravenosa aguda foi avaliada em grupos de cinco
ratos Sprague Dawley machos e cinco fêmeas, que receberam uma única
dose intravenosa de Mesilato de Safinamida (substância ativa) (0
[água para injetáveis], 25, 40, 70 ou 100 mg/kg).

A taxa de mortalidade foi de uma fêmea a 25 mg/kg, dois machos a
40 mg/kg, dois machos e uma fêmea a 70 mg/kg e quatro machos e
cinco fêmeas a 100 mg/kg. Tods as mortes ocorreram dentro de 3
minutos após o tratamento. Os sinais clínicos transitórios
(dispneia, marcha instável, hipoatividade seguida de sedação e
prostração) foram observados imediatamente após o tratamento, com
recuperação completa em 4 horas. O peso corporal não foi afetado
pelo tratamento em todos os níveis de dose.

A LD50 aproximada de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
administrada em dose única intravenosa foi estimada como sendo
entre 70 e 100 mg/kg.

Nenhum estudo de toxicidade aguda foi realizado em uma segunda
espécie de mamíferos. Entretanto, relevantes informações sobre a
dose máxima tolerada (MTD) foi obtida a partir dos estudos de
obtenção de intervalo de dose no macaco, em conformidade com as
atuais orientações ICH M3 (R2). Com base nestas informações, a MTD
no macaco é considerada aproximadamente 70 mg/kg/dia.

Toxicidade de doses repetidas

O potencial tóxico sistêmico por administração oral de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi avaliado em
camundongos Crl:CD-1, ratos e macacos Cynomolgus. Foram observados
os seguintes resultados:

Sistema nervoso central: tremores, coordenação anormal,
contrações clônicas e convulsões levando ao óbito foram observados
em ratos (500 mg/kg/dia), camundongos (≥375/250 mg/kg/dia (ONP002))
e em macacos (≥ 70 mg/kg/dia). Nenhum efeito toxicologicamente
relevante foi observado no estudo inicial de toxicidade em macacos
em 39 semanas até a maior dose de 20 mg/kg/dia. Em um segundo
estudo de 39 semanas de repetição de dose em macacos, toxicidade no
SNC levou ao óbito prematuro em uma fêmea tratada com 70 mg/kg/dia.
Na dose de 50 mg/kg/dia salivação e vômito foram observados assim
como hipoatividade em dois animais e uma única observação de perda
de equilíbrio em um animal. No geral, com base nos achados acima, o
NOAEL deste estudo foi considerado a ser 50 mg/kg/dia.

Os estudos de 2 semanas de toxicidade intravenosa nos ratos e
macacos mostraram sinais clínicos iniciais no SNC (por exemplo,
falta de coordenação) em macacos similares aos observados em altas
doses orais.

Alterações morfológicas no exame histológico em ambas as
espécies foram limitadas a efeitos locais no local da injeção.

Alterações oftalmológicas

Degeneração da retina foi observada em estudos de repetição de
dose em ratos, mas não nos estudos de macacos. A degeneração
precoce da retina foi caracterizada histologicamente por perda
difusa dos núcleos da camada nuclear externa (outer nuclear layer,
ONL). O epitélio de pigmento subjacente e a camada nuclear interna
estavam intactos. Nos estudos crônicos, estas alterações retinais
progrediram para um estágio em que a camada nuclear externa
desapareceu e alterações no epitélio pigmentar e perda dos núcleos
da camada nuclear interna também estavam presentes. A menor dose
que produziu atrofia da retina foi 15 mg/kg/dia. Estas alterações
oculares, incluindo um método semiquantitativo de avaliar a ONL,
estão detalhados e discutidos em Safinamide, An Overview of
Retinal Toxicity in Preclinical Studies, July 2013.

Alterações na química clínica

Aumentos na fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, ureia,
creatinina, colesterol, triglicérides e diminuição de glicose foram
observadas em doses tão baixas quanto 30 mg/kg/dia nos ratos e 50
mg/kg/dia nos macacos. Estas alterações não foram associadas com
toxicidade de órgão alvo.

Alterações hepáticas

O fígado (hipertrofia centrolobular e aumento de alteração
adiposa) pareceu ser um órgão alvo nos ratos e camundongos, mas não
nos macacos. Em 4 semanas nos ratos, houve alteração adiposa em ≥
50 mg/kg/dia, peso aumentado em ≥ 60 mg/kg/dia, hipertrofia
centrolobular e enzimas séricas aumentadas em ≥ 200 mg/kg/dia. Em
13 semanas, houve aumento de fosfatase alcalina em 80 mg/kg/dia,
aumento de peso hepático foi observado em ≥ 30 mg/kg/dia. Não houve
alterações no estudo de 26 semanas (dose alta, 45 mg/kg/dia =
NOAEL).

Alterações hematológicas

Macrófagos espumosos foram inconsistentemente observados nos
ratos e com uma menor incidência nos estudos em macacos. Em ratos,
mínima a moderada infiltração de macrófagos espumosos foi observada
em estudos de toxicidade de repetição de dose em doses ≥ 60
mg/kg/dia, enquanto nenhum efeito foi observado em estudos de
toxicidade de 13 e 26 semanas em doses de até 50 mg/kg/dia.
Geralmente, macrófagos espumosos foram limitados aos pulmões,
embora em um estudo de toxicidade de 4 semanas, células similares
foram observadas no timo, fígado, útero e vagina. Em macacos,
infiltração com macrófagos espumosos foi observada nos linfonodos,
timo e baço em doses de 80 e 120 mg/kg/dia em um estudo de
toxicidade de 4 semanas de repetição de dose. Nenhum efeito foi
observado em subsequentes estudos em macacos de até 39 semanas de
duração em doses de até 70 mg/kg/dia. No segundo estudo de 26
semanas em ratos, exames EM [electronic microscopy (microscopia
eletrônica)] mostraram que os macrófagos alveolares continham
inclusões concêntricas, multilamelares semelhantes à corpos
mieloides no citoplasma, as quais foram consideradas indicativas de
uma condição de fosfolipidose. Macrófagos espumosos não foram
observados nos camundongos.

Alterações na glândula adrenal

Foram observadas em macacos e ratos. Peso aumentado e
hipertrofia adrenal cortical ocorreram em diferentes estudos em
ratos em doses ≥ 50 mg/kg/dia. Efeitos similares foram observados
nos estudos de 4 semanas em macacos em doses ≥ 40 mg/kg/dia, mas
não nos estudos subcrônicos e crônicos subsequentes em doses de até
70 mg/kg/dia. Resultados inconsistentes foram obtidos a partir de
determinações do nível de cortisol e ACTH séricos realizadas em
macacos de dois estudos de 4 semanas e em um estudo de 39 semanas.
Não houve alterações corticais nos camundongos. Alterações adrenais
foram mostradas a serem reversíveis após um período adequado de
retirada.

Alterações gástricas

Erosões gástricas foram observadas no estudo de 13 semanas de
toxicidade em macacos nos macacos em doses de 20 e 50 mg/kg/dia sem
uma clara relação com a dose. Estes achados não foram observados em
nenhum estudo subsequente mesmo de duração mais longa e em maiores
doses e foram considerados a terem surgido espontaneamente.

Estudos de toxicidade de combinação

Estudos de combinação foram conduzidos com levodopa/carbidopa e
também com pramipexol.

No estudo de 13 semanas de repetição de dose em ratos com
Mesilato de Safinamida (substância ativa) em combinação com
levodopa/carbidopa, tratamento em 125 mg/kg/dia em combinação com
levodopa/carbidopa em 80/20 mg/kg/dia resultou em uma pequena
exacerbação dos efeitos após hematologia (contagens de plaquetas e
reticulócitos) e química sanguínea (atividade de aspartato
aminotransferase, colesterol, triglicérides, proteína total e
proporções A:G) em comparação com os compostos administrados
isolados. Portanto, não houve nenhuma exacerbação clara dos achados
de patologia. A severidade da atrofia da retina nos animais
tratados com 25, 75 ou 125 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) em combinação com levodopa/carbidopa ou com 125
mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa) isolada foi
relacionada à dose de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
administrada.

No estudo de 13 semanas de combinação em macacos, o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 50 mg/kg/dia em combinação com
levodopa/carbidopa 40/10 mg/kg/dia foi bem tolerada. Alterações de
frequência cardíaca reduzida e bradicardia sinusal no ECG e
vacuolização citoplasmática reduzida do córtex adrenal foram
observadas. Alterações similares foram observadas com Mesilato de
Safinamida (substância ativa) isolada a 50 mg/kg/dia.

No estudo de 13 semanas de repetição de dose em ratos com
Mesilato de Safinamida (substância ativa) em combinação com
pramipexol, ratos pigmentados (Long Evans) e albinos (Sprague
Dawley) foram utilizados. A redução no ganho geral de peso induzida
pela administração de 25 mg/kg/dia de pramipexol foi exacerbada
pela coadministração de 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida
(substância ativa). Também houve pequenos aumentos na incidência e
severidade de achados patológicos menores observados nas adrenais e
pulmões deste grupo de dose quando comparado com ratos que
receberam cada composto isolado na mesma dose. Na morte terminal,
ratos albinos (SD) que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) isolada ou em combinação com
pramipexol (25 mg/kg/dia) apresentaram óbvias reduções no número
médio de núcleos da camada externa da retina; o efeito foi mais
extenso com a combinação de alta dose de Mesilato de Safinamida
(substância ativa)/pramipexol. Em ratos pigmentados (LE), efeitos
retinais foram observados apenas em animais que receberam 50
mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa) em
combinação com pramipexol. A retina de ratos pigmentados (LE) que
receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
isolada foi comparável aos controles. Microscopia eletrônica
identificou alterações no fotorreceptor e nas camadas nucleares
externas com desenvolvimento de cicatriz da retina entre os ratos
albinos (SD) que receberam 15 ou 50 mg/kg/dia de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) com ou sem pramipexol. Em ratos
pigmentados (LE) que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) em conjunto com pramipexol, houve
pequeno dano da retina com desintegração e desorientação, segmentos
degenerativos únicos internos e externos e uma leve atrofia da
camada fotorreceptora e camada nuclear externa.

No estudo de 13 semanas de combinação com pramipexol em macacos,
movimentos frenéticos e não controlados/escalada ou êmese foram
registrados nos animais tratados com qualquer nível de dose de
pramipexol isolado ou em combinação com Mesilato de Safinamida
(substância ativa). Tratamento com alta dose de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) isolada (50 mg/kg/dia) levou a
pequenas reações de intolerância apenas nos animais machos na forma
de salivação e êmese. Microscopia eletrônica e óptica do olho não
revelou nenhuma alteração morfológica de relevância toxicológica na
retina sensorial e não sensorial do macaco, nem no final do
tratamento e tampouco após o período de recuperação.

Genotoxicidade

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi testada em uma
série de estudos in vitro e in vivo para avaliar
seu potencial genotóxico, incluindo um ensaio de mutação genética
em células bacterianas (teste Ames), um ensaio de linfoma em
camundongo, uma síntese não programada de DNA em hepatócitos de
rato e um teste de micronúcleo em camundongos.

Os estudos foram conduzidos nos metabólitos, incluindo o acil
glucuronídeo NW-1689 AG. Todos os ensaios foram aderentes às BPL e
conduzidos de acordo com as diretrizes aplicáveis.

Não foi demonstrada nenhuma atividade mutagênica ou clastogênica
em nenhum ensaio in vitro (Mesilato de Safinamida
(substância ativa) e metabólitos), mesmo em em concentrações
citotóxicas.

O teste de micronúcleo foi realizado em células de medula óssea
do camundongo após administração oral única de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) nas doses de 0, 250, 500 e 1000
mg/kg/dia. A mortalidade foi observada no grupo de dose alta (4/10
machos e 4/10 fêmeas) e sinais clínicos severos foram observados em
animais de dose alta e média. Leves aumentos nos números de PCEs
[polychromatic erythrocytes (eritrócitos policromáticos)] foram
observados nos camundongos sobreviventes em dose alta no tempo de
amostragem de 48 horas. Como nenhum aumento foi observado no tempo
de amostragem de 24 horas, a significância biológica deste
resultado foi adicionalmente investigada pela realização de um
experimento adicional (tempo de amostragem de 48 horas) com um
número aumentado de animais por grupo. Nenhuma diferença
estatisticamente significante na incidência de PCEs micronucleados
foi observada entre os animais tratados e controle neste segundo
experimento. Portanto foi concluído que o aumento nos micronúcleos
observado no primeiro experimento em uma dose letal não foi
reprodutível e, portanto, não foi biologicamente relevante. Apesar
da ausência de dados toxicocinéticos neste estudo, os sinais
clínicos e a mortalidade indicam que os animais foram
sistematicamente expostos à substância teste.

Os estudos de mutagenicidade de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foram revisados por um consultor externo, que
concluiu que o Mesilato de Safinamida (substância ativa) não é
genotóxica.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico do Mesilato de Safinamida (substância
ativa) foi estudado em dois estudos orais do ciclo de vida em
camundongos e ratos. Esses estudos indicaram que o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) não tem potencial carcinogênico.

Estudo de carcinogenicidade em camundongos: O tratamento com
Mesilato de Safinamida (substância ativa) resultou em uma sobrevida
reduzida em machos com 200 mg/kg/dia. Outros achados neste nível
que foram considerados relacionados ao tratamento incluiram achados
de menor importância, ganho de peso comprometido e alterações
patológicas principalmente nas adrenais (apenas fêmeas), olhos,
glândulas lacrimais, fígado (principalmente de natureza
adaptativa), pulmões, linfonodos mesentéricos, glândulas
prepuciais, nervo ciático, baço (apenas machos), bexiga urinária,
cérvix uterino e vagina. Estes foram de um grau suficiente para
confirmar que o nível de alta dose de 200 mg/kg/dia alcançou uma
dose máxima tolerada (MTD). Um NOAEL para achados não neoplásicos
não foi estabelecido neste estudo.

Estudo de carcinogenicidade em ratos: Os grupos de machos foram
terminados após 104 semanas, mas os grupos de fêmeas foram
terminados na Semana 102 devido à mortalidade cepa específica. A
incidência de mortalidade não foi adversamente afetada pelo
tratamento em nenhuma dose. Os exames oftalmológicos na semana
52/54 revelaram alterações de retina em todos os níveis de dose. Na
semana 100, os exames revelaram opacidade das lentes/catarata com
50 e 100 mg/kg/dia.

Exame histopatológico revelou nas adrenais difusa hipertrofia da
zona fascicular e reticular e severidade aumentada de degeneração
cística cortical em 100 mg/kg/dia, vacuolização cortical focal e
também a 25 e 50 mg/kg/dia uma menor incidência de hipertrofia
cortical focal. Degeneração bilateral da retina e, em uma menor
extensão formação de catarata, foram observadas em todos os grupos
tratados. Hipertrofia centrolobular hepática, focos de macrófagos
alveolares e hipertrofia de epitélio folicular difuso da tireoide
foram observados em 100 e 50 mg/kg/dia.

Estes resultados confirmam que o nível de dose alta de 100
mg/dia alcançou a dose máxima tolerada (MTD). Um NOAEL para achados
não neoplásicos não foi estabelecido neste estudo.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foi observado nenhum efeito adverso do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) no índice de fertilidade de ratos
machos, apesar do aumento marginal nas anormalidades morfológicas
de espermatozóides (normalmente a 150 mg/kg/dia): os números eram
pequenos e estavam dentro das faixas de dados de apoio para
controles animais.

As pequenas e isoladas alterações observadas em níveis de dose
media (100 mg/kg/dia) e alta (150 mg/kg/dia) provavelmente não
significam efeitos adversos nos homens. Isso é apoiado pelas
margens de segurança (com base na AUC, estudo ONP005) nessas doses,
ou seja, exposição a 100 mg/kg/dia em ratos excedeu a exposição em
humanos (100 mg/dia) por um fator de 2,8 a 150 mg/kg/dia por um
fator de 4,1.

O estudo considerou 150 mg/kg/dia – a dose mais alta testada –
como sendo o NOAEL para fertilidade masculina.

Fêmeas em alta dose (150 mg/kg/dia) apresentaram um número médio
de corpos lúteos levemente reduzido. Nenhuma alteração
histopatológica foi observada nos órgãos reprodutivos de ambos os
sexos, incluindo testículos e ovários nos numerosos estudos de
toxicidade de repetição de dose em ratos e macacos.
Anormalidades fetais relacionadas a dose de testículos ectópicos e
alterações no sistema urinário foram induzidas em um estudo de
desenvolvimento embriofetal em ratos. Achados similares e também um
aumento de anormalidades esqueléticas foram observados em um estudo
subsequente em combinação com levodopa/carbidopa.

L-dopa/carbidopa isolada também induziu um aumento na incidência
de anormalidades esqueléticas. Em um estudo de desenvolvimento
embriofetal em coelhos, nenhuma anormalidade foi registrada. Um
aumento nas variações esqueléticas foi considerado devido a
toxicidade maternal. Em um estudo subsequente de toxicidade
embriofetal em combinação com L-dopa/carbidopa, o grupo que recebeu
Mesilato de Safinamida (substância ativa) isolada apresentou uma
incidência aumentada de anormalidades esqueléticas menores,
enquanto a L-dopa/carbidopa isolada foi associada com um aumento na
incidência de anormalidades cardiovasculares importantes. O
tratamento de combinação de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) e levodopa/carbidopa foi associado com achados
cardiovasculares adicionais e mortes fetais aumentadas. Estes
achados sugerem que o tratamento de combinação aumenta o risco de
indução de anormalidades fetais, em comparação a cada composto
isolado, especialmente do sistema cardiovascular.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, houve
aumento da duração gestacional e mortalidade de filhotes. Os
filhotes apresentavam abdomens distendidos, concentrações elevadas
de bilirrubina plasmática, estavam com coloração amarela e
mostraram necrose hepática multifocal. Os filhotes sobreviventes
apresentavam patologia hepática normal no dia 21 após o parto.
Os achados no programa de estudo de toxicidade reprodutiva sugerem
que o Mesilato de Safinamida (substância ativa), quando
administrada sozinha ou em combinação com medicações
dopaminérgicas, tem a previsão de aumentar o risco de resultados
adversos de desenvolvimento e, talvez, reprodutivos nos
humanos.

Não foram conduzidos estudos sobre a concentração de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) no leite. Portanto, Mesilato de
Safinamida (substância ativa) não deve ser administrada durante a
gravidez, para mulheres lactantes, nem a mulheres com potencial
reprodutivo que não estejam usando contracepção adequada. As
mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a não engravidar
durante a terapia com Mesilato de Safinamida (substância
ativa).

Tolerabilidade local e outros estudos de
toxicidade

Hepatotoxicidade

Houve alterações hepáticas em ratos e camundongos, mas não em
macacos. Em 4 semanas nos ratos, houve alteração adiposa em ≥ 50
mg/kg/dia, peso aumentado em ≥ 60 mg/kg/dia, hipertrofia
centrolobular e enzimas séricas aumentadas em ≥ 200 mg/kg/dia. Em
13 semanas, houve aumento de fosfatase alcalina em 80 mg/kg/dia,
aumento de peso hepático foi observado em ≥ 30 mg/kg/dia. Essas
alterações eram reversíveis durante o período de recuperação. Não
houve alterações no estudo de 26 semanas (dose alta, 45 mg/kg/dia =
NOAEL). Nos estudos de 13 semanas pré-carcinogenicidade, houve
hipertrofia (ratos e camundongos ≥ 100 mg/kg/dia) e alteração
adiposa (camundongos 375/250 mg/kg/dia). Nos estudos de
carcinogenicidade, houve hipertrofia (ratos e camundongos ≥ 50
mg/kg/dia) e vacuolização (camundongo ≥100 mg/kg/dia).

A necrose de hepatócitos não foi registrada em nenhum desses
estudos. No macaco, não foi registrada nenhuma alteração hepática
mesmo nas doses mais altas do estudo de longo prazo (70 mg/kg/dia,
39 semanas). Esta dose alta excedeu a exposição sistêmica humana
por um fator de x12,8 (com base na AUC).

A ausência de alterações hepáticas adversas em macacos sugere
que os efeitos com Mesilato de Safinamida (substância ativa) no
fígado são específicos de roedores. Os dados de estudos clínicos
terapêuticos em mais de 2.000 pacientes não detectaram nenhuma
evidência de alteração adversa nos testes de função hepática (Liver
Function Tests, LFTs). As evidências de estudos clínicos de longo
prazo em pacientes com DP, nos quais gt; 1.400 pacientes foram
tratados por 6 meses ou mais, gt; 1.000 pacientes foram tratados
por mais de 1 ano, gt; 500 pacientes foram tratados por mais de 2
anos, gt; 200 pacientes foram tratados por mais de 3 anos e gt; 160
pacientes foram tratados por mais de 4 anos, e que estavam
recebendo multiplos tratamentos concomitantemente o Mesilato de
Safinamida (substância ativa), confirmam que o fígado não é um
órgão-alvo do tratamento com Mesilato de Safinamida (substância
ativa).

Fototoxicidade

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) e os principais
metabólitos não mostram nenhuma absorção no intervalo de luz UV
290-700 nm, excluindo a necessidade de estudos de
fototoxicidade.

Imunotoxicidade

Os dados (hematologia, bioquímica clínica, patologia grosseira,
pesos de órgãos e histologia) gerados a partir de numerosos estudos
de toxicidade de repetição de dose em ratos e macacos são
considerados suficientes para cobrir este tópico. Não surgiu
nenhuma evidência a partir destes estudos de que o sistema imune
foi um órgão alvo de toxicidade do Mesilato de Safinamida
(substância ativa). Isso também foi confirmado pela ausência de
qualquer achado clínico sugestivo de imunotoxicidade em pacientes
expostos ao Mesilato de Safinamida (substância ativa). Considerando
as informações acima e o ICH S8 Guideline on Immunotoxicity Studies
for Human Pharmaceuticals, nenhum teste não clínico de
imunotoxicidade adicional foi realizado.

Impurezas e produtos de degradação

Análises in silico para prever as possíveis propriedades
toxicológicas das impurezas e metabólitos do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foram realizadas utilizando três bases de dados
diferentes de relações estrutura-toxicidade (QSAR) quantitativas
(por exemplo, Multicase, Derek and Toxtree) (Bringezu F; In silico
Toxicology Evaluation, 2013, internal report). Com base nos
resultados desta avaliação, testes de genotoxicidade (ensaio de
mutação genética bacteriana e/ou um ensaio in vitro de
micronúcleo em células de mamíferos) foram realizados para M596
3-fluorobenzil cloreto (material de partida do fármaco) e NW-1710
(intermediário 1) (T17514, T17515). Ambas as impurezas foram
avaliadas de acordo com as atuais diretrizes para impurezas
genotóxicas ((CHMP/QWP/251344/2006 and FDA draft guidance
‘Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and
Products: Recommended Approaches’). Para M596 a mutagenicidade foi
confirmada no ensaio Ames, enquanto o NW-1710 não foi mutagênico em
nenhum teste. Para o M596, pôde ser demonstrado durante o
desenvolvimento que o processo validado é capaz de eliminar esta
impureza genotóxica.

O ácido livre do Mesilato de Safinamida (substância ativa),
também nomeado NW-1153, foi identificado como uma impureza
orgânica/produto de degradação no fármaco e no medicamento Mesilato
de Safinamida (substância ativa), mas também é um significante
metabólito do Mesilato de Safinamida (substância ativa) em todas as
espécies animais utilizadas para avaliação de segurança e também
nos humanos. O limite de especificação proposto para o NW-1153 no
fármaco é não mais que 0,15 %, em linha com o limite para
qualificação de acordo com o ICH Q3A guidance (para uma dose diária
máxima de 100 mg/dia para o Mesilato de Safinamida (substância
ativa)). Para o medicamento, um limite máximo de 0,5% está
previsto, o qual considerando a dose terapêutica prevista até 100
mg/dia, corresponde ao TDI máximo de 500 μg, o qual está acima do
limite de qualificação de acordo com as orientações ICH Q3B. Um
estudo de toxicidade de dose única em ratos e um ensaio in
vitro de mutação genética em células bacterianas foi realizado
com a impureza NW-1153 isolada (39880, 42660). Estes estudos
indicaram que o NW-1153 apresenta uma baixa toxicidade aguda
(nenhuma mortalidade foi observada após uma dose única de NW-1153
de 1000 mg/kg) e que ele não é mutagênico. Portanto, com base nas
ICH Q3A amp; ICH Q3B guidances, dedicadas, o NW-1153 é considerado
qualificado a partir de uma perspectiva toxicológica, dando suporte
às especificações propostas.

O fármaco Mesilato de Safinamida (substância ativa) é obtido por
síntese química seletiva, resultando na forma enantiomérica S. O
limite de especificação proposto para o enantiômero R do Mesilato
de Safinamida (substância ativa) no fármaco final é 1,0%. Este está
acima do limite de quantificação para o fármaco, ou seja 0,15% para
a dose terapêutica prevista de até 100 mg/dia, de acordo com ICH
Q3A. A abordagem de qualificação a seguir foi adotada. A respeito
da atividade farmacológica, um estudo in vitro na
mitocôndria do cérebro do rato provou que o R enantiômero é três
vezes menos potente na inibição de MAO-B em comparação ao
enantiômero S (IC50 de 0,34 e 0,097 μM, respectivamente) mas três
vezes mais potente sobre a atividade enzimática de MAO-A em
concentrações muito altas (ou seja, IC50 de 42 e 139,5 μM,
respectivamente). A forma R enantiômero do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não foi detectada no plasma de sujeitos humanos
que receberam S Mesilato de Safinamida (substância ativa) indicando
a ausência de qualquer interconversão enantiomérica in
vivo. Além disso, um estudo de toxicidade de 2 e 4 semanas de
repetição de dose oral em ratos e dois estudos de genotoxicidade
in vitro (por exemplo, um ensaio de mutação genética em
células bacterianas e um ensaio de micronúcleo em células de
mamíferos) (T17900, RF3270, RF3280, T17938) foram conduzidos com o
antípoda R. Os estudos de genotoxicidade foram negativos. O estudo
de toxicidade de 4 semanas não mostrou diferenças evidentes entre o
enantiômeros e o NOAEL para o enantiômero R foi 100 mg/kg/dia. Além
disso, o estudo de carcinogenicidade no rato foi conduzido com um
lote que continha 0,3% do enantiômero R. Na dose alta (100
mg/kg/dia), os ratos receberam 0,3 mg/kg/dia. Esta dose é 21 vezes
maior que a dose diária (0,0143 mg/kg/dia) de um paciente de 70 kg
recebendo 100 mg/dia contendo 1% do enantiômero (limite de
especificação). O estudo de carcinogenicidade em camundongos também
utilizou o mesmo lote e o conteúdo de enantiômero na dose alta (200
mg/kg/dia) é 42 vezes maior que a dose humana diária. Estes dados
são considerados de suporte da especificação proposta de 1% no
fármaco final.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não
clínicos

No que se refere à farmacologia de segurança, os ensaios in
vivo não mostraram nenhum efeito significante com os sistemas
respiratório, renal e gastrointestinal. No sistema nervoso central,
o Mesilato de Safinamida (substância ativa) causou um efeito
depressor transiente e dose-dependente. O Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não afetou mecanismos que podem contribuir para
o potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes à
psicoestimulação em estudos comportamentais. No sistema
cardiovascular, não foi observado efeito significante sobre a
pressão sanguínea arterial média e ritmo de ECG em ratos, mas foi
observada uma diminuição na frequência cardíaca quando Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foi administrada isolada ou em
combinação com levodopa/carbidopa em macacos.

Os estudos farmacocinéticos foram realizados em camundongos,
ratos, coelhos e macacos por via oral. O volume aparente de
distribuição no estado de equilíbrio (Vss) nos ratos e macacos) foi
alto (Vss≈4,8 e 2,4 L x kg-1, respectivamente), indicativo de
extensa distribuição extravascular. No rato e no macaco, a absorção
de Mesilato de Safinamida (substância ativa) é rápida
(t_máx 1-2 h), a biodisponibilidade absoluta é rápida
(rato 92%; macaco 80%) e a meia-vida de eliminação plasmática é
curta no rato (1-2 h) e maior no macaco (8-11 h). A ligação a
proteínas plasmáticas do Mesilato de Safinamida (substância ativa)
e do seu principal metabólito NW-1689 é comparável ao longo das
espécies (85% macaco, 88% camundongo, 89% para ratos e humanos
[Mesilato de Safinamida (substância ativa)]; e ≥ 97,5% para as
quatro espécies para o metabólito NW-1689).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é extensivamente
metabolizada em espécies não-clínicas e em humanos. Os estudos
mostraram dois principais metabólitos comuns, NW-1153 e NW-1689. A
principal via de biotransformação do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) para NW-1153 é através de amidases não
especificadas. Nenhum metabólito humano único é formado. O NW-1689
é geralmente o componente circulante mais importante no plasma de
todas as espécies.

Em todas as espécies, o Mesilato de Safinamida (substância
ativa) é excretada principalmente como metabólitos via excreção
renal. A excreção fecal é praticamente ausente.

A excreção de Mesilato de Safinamida (substância ativa) no leite
não foi investigada. O medicamento será contraindicado para
mulheres grávidas, e mulheres com potencial para engravidar devem
ser aconselhadas a não engravidar durante a terapia com Mesilato de
Safinamida (substância ativa).

Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em
camundongos, ratos e macacos Cynomolgus. Estudos de toxicidade de
combinação foram conduzidos com levodopa/carbidopa e também com
pramipexol. Os principais efeitos tóxicos envolveram o sistema
nervoso central, degeneração da retina em ratos, alterações na
química clínica, alterações hepáticas, alterações hematológicas,
alterações na glândula adrenal e alterações gástricas. Com base nas
evidências não clínicas disponíveis, a degeneração da retina deve
ser considerada como um importante risco potencial.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostrou rápida e
extensa penetração no cérebro de camundongos, ratos e macacos.

Estudo de fertilidade em ratos machos demonstrou aumento
marginal nas anormalidades morfológicas de espermatozoides a 150
mg/kg/dia. Fêmeas em alta dose (150 mg/kg/dia) apresentaram um
número médio de corpos lúteos levemente reduzido. O tratamento de
combinação de Mesilato de Safinamida (substância ativa) e
levodopa/carbidopa foi associado com achados cardiovasculares
adicionais e mortes fetais aumentadas.

Safinamida e os seus metabólitos NW 1153, NW 1689 e NW 1689-AG
não demonstraram potencial genotóxico. Estudos em ratos e
camundongos indicaram que o Mesilato de Safinamida (substância
ativa) não tem potencial carcinogênico.

Não há informações sobre estudo de
fototoxicidade.

No que se refere às impurezas e metabólitos de Mesilato de
Safinamida (substância ativa), ensaio de mutação genética
bacteriana foi realizado para as impurezas M596 3-fluorobenzil
cloreto (material de partida do fármaco) e NW-1710 (intermediário
1). Para M596 a mutagenicidade foi confirmada no ensaio Ames,
enquanto o NW-1710 não foi mutagênico em nenhum teste. Segundo a
requerente, o processo validado é capaz de eliminar a impureza
M596. O ácido livre do Mesilato de Safinamida (substância ativa)
(NW-1153), identificado como uma impureza orgânica/produto de
degradação no fármaco e no medicamento Mesilato de Safinamida
(substância ativa), não é mutagênico; e os estudos indicaram baixa
toxicidade aguda. O limite de especificação proposto para NW-1153
no fármaco está em linha com o limite para qualificação de acordo
com o guia ICH Q3A.

Os dados não clínicos apresentados em conjunto foram
considerados suficientes para dar suporte ao pleito.

Estudos clínicos

Introdução

Acerca da documentação necessária para comprovação de segurança
e eficácia e em atendimento ao que preconiza a Resolução RDC nº
60/2014 e atos complementares a requerente apresentou o relatório
de ensaios pré-clínicos e clínicos seguindo a ordem: estudos
clínicos Fase I, II, III e textos de bula.

O primeiro estudo Fase I em humanos com Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi realizado em setembro de 1999. O Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foi inicialmente explorada em
indivíduos com epilepsia, e também na disfunção cognitiva, mas não
havia nenhuma intenção de continuar o desenvolvimento clínico para
epilepsia ou cognição no momento.

Devido às suas propriedades inibidoras de MAO-B, um estudo
exploratório randomizado e controlado por placebo de Fase II em
indivíduos com DP idiopática foi realizado em 2001 (Estudo 009),
indicando uma melhoria dependente da dose de sintomas motores num
sub-grupo de pacientes usando agonista de dopamina na linha de
base. Mais tarde, também foram realizados estudos em pacientes com
DP avançadas com flutuações motoras, com Mesilato de Safinamida
(substância ativa) como add-on ao tratamento com levodopa.

O programa de Fase III consistiu em dois estudos controlados com
placebo de 24 semanas add-on para um único agonista de dopamina em
indivíduos com DP no estágio inicial (não flutuadores), e dois de
24 semanas, estudos controlados com placebo em indivíduos
flutuadores com DP no estágio intermediário e final em L-dopa e
outros medicamentos de anti-Parkinson concomitantes. Os indivíduos
que completaram os ensaios de 24 semanas poderiam continuar o
tratamento em longo prazo (até 18 meses), duplo-cego, estudos de
extensão controlados com placebo, e/ou entrar em um estudo aberto
em que todos os indivíduos receberam Mesilato de Safinamida
(substância ativa).

De acordo com o documento 2.5 (Visão Geral Clínica), foram
excluídos pacientes pediátricos dos ensaios clínicos com base nos
achados de estudos de toxicologia. Uma vez que a doença de
Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta maioritariamente
humanos com mais de cinquenta anos, não são recomendadas
investigações em humanos com menos de dezoito anos.
Mulheres grávidas ou amamentando foram excluídas dos ensaios. As
mulheres com potencial para engravidar precisaram realizar testes
para excluir a gravidez, e foi solicitado às mulheres em idade
fértil que usassem contracepção confiável durante os ensaios. Não
se sabe se Mesilato de Safinamida (substância ativa) é excretada no
leite materno, portanto, não foram incluídas mulheres amamentando
nos estudos. Não existem estudos adequados e bem controlados em
mulheres grávidas.

Os estudos foram conduzidos nos seguintes países: Bélgica,
França, Alemanha, Suíça, Itália, Polônia, Argentina, Chile,
Colômbia, Israel, Índia, Malásia, Coreia do Sul, Taiwan, Tailândia,
Austrália, Nova Zelândia, Espanha, Reino Unido, Holanda, Bulgária,
Croácia, República Checa, Romênia, Áustria, Estônia, Eslováquia,
Finlândia, Hungria, Portugal, França, África do Sul, México, Peru,
Canadá e Estados Unidos.

Foram incluídos 3 centros brasileiros no programa de
desenvolvimento clínico (Fase III) do Mesilato de Safinamida
(substância ativa), cujos protocolos foram aprovados pela
Coordenação de Pesquisa, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos
(COPEM), conforme Comunicado Especial em Pesquisa Clínica nº
102/2013 (expediente 0366992/13-1), nos termos do Art. 15 da RDC nº
60/2014. Os centros brasileiros que participaram dos estudos 27918
(MOTION) e do estudo de extensão 27938 encontram-se listados
abaixo.

• Centro ID 034 – Centro Pediátrico Professor Hosanna de Oliveira
  – Rua Padre Feijó, 24 – Sala de Neurociência, 4º andar, Bairro
  Canela – Salvador / BA.
• Centro ID 035 – Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rua
  Ramiro Barcelos, 2350 – Prédio 21 – Centro de Pesquisa Clínica –
  Porto Alegre / RS.
• Centro ID 036 – Hospital de Clinicas da Universidade Federal do
  Paraná – Rua General Carneiro, 1103 – Curitiba / PR.

Foi solicitado em exigência esclarecimento sobre compromissos
assumidos junto a outras agências quanto à realização de estudos
complementares de segurança clínica, eficácia clínica, farmacologia
clínica ou toxicologia não clínica, conforme previsto no Art. 21,
Parágrafo Único da RDC nº 60/2014. Em resposta à exigência, a
empresa informou que não foram necessários estudos
complementares como condição de autorização de comercialização na
União Europeia e Suíça.

Foram citados pela empresa os estudos incluídos no plano
de desenvolvimento pós-autorização, acordado com a autoridade
regulatória europeia European Medicines Agency (EMA) durante o
procedimento de registro:

• Estudo SYNAPSES (protocolo Z7219N02): destinado a avaliar o
  perfil de segurança do Mesilato de Safinamida (substância ativa) e
  o padrão de uso na prática clínica durante a primeira fase de
  pós-comercialização. Esse estudo encontra-se em andamento, e foi
  iniciado na Alemanha (primeiro paciente em 04/08/2016); na data de
  29/06/2017, um total de 665 pacientes haviam sido recrutados. O
  final do recrutamento está planejado para agosto de 2018, seguido
  por um ano de tratamento. O relatório final está previsto para o
  primeiro quadrimestre de 2019.
• Um estudo de interação farmacocinética de Mesilato de
  Safinamida (substância ativa) e substratos da BCRP com um Tmax. lt;
  2 horas (p.ex. pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina,
  metotrexato, topotecano, diclofenaco ou gliburida). A conclusão
  desse estudo foi que não foi observada interação entre o Mesilato
  de Safinamida (substância ativa) e o substrato BCRP diclofenaco. O
  Mesilato de Safinamida (substância ativa) teve um efeito na taxa de
  absorção do ácido diclofenâmico, com a faixa superior de 90% IC
  para C_max entre 125% e 200%.
• Estudo de amidases in vitro para identificar
  substâncias específicas de bloqueio (inibidores de amidase)
  envolvidas no metabolismo de Mesilato de Safinamida (substância
  ativa). Esse estudo foi realizado com hepatócitos humanos
  criopreservados por enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH),
  amidase ácida N-aciletanolamina recombinante humana (NAAA) e
  ceramidase ácida recombinante humana. Não foi observado
  envolvimento potencial no metabolismo de Mesilato de Safinamida
  (substância ativa).
• Estudos de interação in vitro de Mesilato de
  Safinamida (substância ativa) e NW-1153 com transportadores de
  efluxo BCRP / ABC, e com os transportadores humanos OATP1B1,
  OATP1B3, OATP1A2, OAPT2B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 and
  MATE2-K.

A requerente informou que todos os estudos clínicos apresentados
foram conduzidos de acordo com as atuais diretrizes da ICH/GCP
(Boas Práticas Clínicas) e em conformidade com leis e diretivas
nacionais e locais aplicáveis.

Um resumo dos principais estudos clínicos de eficácia e
segurança realizados com mesilato de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) é apresentado na tabela abaixo:

Análise Biofarmacêutica

Farmacocinética

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi desenvolvida
pela empresa Newron Pharmaceuticals SpA como uma terapia oral com
base em sua rápida solubilidade em condições ácidas (condições
gástricas humanas usuais) e biodisponibilidade quase completa.

Inicialmente, cápsulas foram utilizadas nos estudos clínicos. A
formulação em comprimidos foi escolhida como objetivo de
desenvolvimento, considerando as propriedades fisicoquímicas e
biofarmacêuticas do Mesilato de Safinamida (substância ativa), bem
como a conveniência de ingestão desejada para os pacientes. Segundo
a requerante, um dos principais objetivos do desenvolvimento da
formulação era fornecer uma formulação de liberação imediata
simples de forma e tamanho aceitáveis, com um revestimento não
funcional. Para permitir o ajuste da dose, os comprimidos foram
desenvolvidos em duas concentrações diferentes (50 e 100 mg).

No desenvolvimento clínico inicial, foi utilizada uma formulação
de Mesilato de Safinamida (substância ativa) sob a forma de pó em
frascos em dois estudos iniciais de Fase I (além de uma formulação
de cápsula) [IPAS-PNU-194-99 e IPAS-NW / SS-215-99], e no estudo de
balanço de massa humano [CRO-02- 33], para permitir a dosagem
individualizada, ajustada ao peso corporal, na faixa de dose baixa
(25-150 μg / kg).

A maioria dos estudos de Fase I e II e estudos clínicos iniciais
da Fase III foram realizados com cápsulas (10 mg, 50 mg e 150 mg,
calculados como base livre). Na maioria desses ensaios, as
concentrações de 10 e 50 mg foram empregadas, enquanto a
concentração de 150 mg foi usada apenas nos estudos iniciais de
segurança / tolerabilidade e farmacocinética em indivíduos adultos
saudáveis [IPAS-PNU-194-99 e IPAS-NW / SS-215-99].

Para os estudos principais de fase III, foram desenvolvidos
comprimidos brancos de 50 mg e 100 mg (calculado como base livre)
por compressão direta (DC), com a finalidade de facilitar a
administração. Durante o desenvolvimento farmacêutico adicional,
foi introduzida uma etapa de compactação a rolo (RC) e cores
(utilizando óxidos de ferro) para otimizar e adequar o desempenho
do processo de fabricação para máquinas de compressão de alta
velocidade. A forma do comprimido foi alterada de comprimido
biconvexo para comprimido bicôncavo resultando em comprimidos RC
amarelos. Subsequentemente, foram efetuadas pequenas alterações não
funcionais aos comprimidos em termos de cor (RC amarela para RC
Candurin^®).

Os estudos clínicos foram iniciados utilizando-se a forma
farmacêutica cápsula, entretanto, houve alteração para a forma
farmacêutica comprimidos no decorrer dos estudos. A GESEF
solicitou, através da

Notificação de Exigência nº 1848612/16, esclarecimentos sobre
realização de estudo de biodisponibilidade relativa entre a forma
farmacêutica cápsula (utilizada no estudo de fase II) e os
comprimidos de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
(utilizados nos estudos 27918 (MOTION), NW-1015/016/III/2006 e
27919 (SETTLE)), bem como estudo de biodisponibilidade entre os
comprimidos utilizados nos estudos de fase III e os comprimidos da
formulação final.

Em cumprimento de exigência, a requerente justificou que os
perfis de dissolução comparativos in vitro de comprimidos
obtidos por compressão direta (DC) e compactação a rolo (RC)
amarelos apresentaram diferenças à medida que o processo de
fabricação e a forma do comprimido foram alterados. A mudança da
compressão direta para o processo de compactação do rolo resultou
em uma dissolução tardia, que foi mais distinta em pH 6,8. Por
outro lado, os perfis de dissolução demonstraram que o
comportamento de dissolução das duas concentrações (50 mg e 100 mg)
quando fabricadas pelo mesmo processo é comparável, confirmando a
similaridade entre as doses de 50 mg e 100 mg.

A requerente informa que, com base nestes resultados, foi
realizado um estudo de bioequivalência utilizando os comprimidos de
100 mg (dose diária máxima de Mesilato de Safinamida (substância
ativa)), que demonstrou bioequivalência entre os comprimidos
obtidos por compressão direta (DC) e os comprimidos fabricados com
a etapa de compactação a rolo (RC) amarelos (estudo EMR701165_021).
A requerente justifica que como as principais mudanças no produto
(processo, cor e forma) são cobertas pelo estudo de
bioequivalência, as demais modificações menores (compactação a rolo
[RC] branco, compactação [RC] Candurin^®) são
consideradas como não tendo influência no desempenho in
vivo.

O método de dissolução (USP II, 100 rpm, 900 mL, pH 1,2)
demonstrou que os comprimidos bicôncavos RC amarelos e os
comprimidos bicôncavos RC Candurin^® são equivalentes em
termos de perfis de dissolução; e os comprimidos biconvexos RC
brancos apresentam um desempenho de dissolução in vitro um
pouco mais rápido em comparação com comprimidos amarelos RC.

A requerente justifica que como o efeito aditivo total de todas
as mudanças do excipiente é inferior a 5,0%, e as alterações
quantitativas nos excipientes (exceto cores) expressas em
porcentagem (w/w) da formulação total são inferiores a 1,0%, a
mudança na composição entre todas as formulações (cápsulas e
comprimidos) se qualifica como uma alteração menor, de acordo com o
guia referência Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral
Dosage Forms — Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry,
Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In
Vitro Bioequivalence Documentation.

Os parâmetros de PK normalizados por dose de comprimidos RC
amarelos utilizados no estudo de BE (estudo EMR701165_021) foram
comparados com os dos comprimidos RC Candurin^®
utilizados em um estudo de biodisponibilidade (estudo
EMR701165_022). Segundo a requerente, a C_max e AUC
normalizadas por dose foram quase idênticas nos dois ensaios,
justificando que as pequenas mudanças na formulação não têm
relevância para o desempenho in vivo.

A requerente protocolizou o assunto 557 – MEDICAMENTO NOVO –
Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa ou Bioisenção,
por meio do expediente 2628487/16-1 de 19/12/2016, o qual foi
analisado pela Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER).

De acordo com o Parecer Técnico nº 144/2018 –
CETER/GESEF/GGMED/ANVISA-MS, o estudo de biodisponibilidade
relativa, código EMR701165_021, foi realizado em 22/07/2010 no
centro AAIPharma Deutschland GmbH amp; Co. KG, responsável pelas
etapas clínica e estatística do estudo; e o centro Covance
Labolatories Limited foi responsável pela etapa bionalítica.
O estudo ponte comparou o medicamento teste Mesilato de
Safinamida (substância ativa) (mesilato de Mesilato de Safinamida
(substância ativa), comprimido revestido, 100 mg, lote 013785,
fabricado em 04/2009 por Merck KGaA) versus o medicamento
comparador Mesilato de Safinamida (substância ativa) (mesilato de
Mesilato de Safinamida (substância ativa), comprimido revestido,
100 mg, lote 0010610, fabricado em 10/2006 por Mipharm S.p.A). Este
foi realizado com 28 voluntários sadios de ambos os sexos em estado
de jejum, quantificando-se o fármaco inalterado em plasma.

A documentação apresentada sob expediente 2628487/16-1 de
19/12/2016, processo nº 25351.869614/2016-25, após os cumprimentos
de exigência expedientes n. 1506078/17-1, 2239649/17-7 e
0405827/18-5, foi considerada parcialmente satisfatória após
análise, pelos motivos abaixo expostos.

• A empresa foi solicitada na Notificação de Exigência n.
  0026862/18-3 a apresentar os ensaios de validação necessários
  conforme a RDC n. 27/2012, ou a apresentar os ensaios
  complementares/adicionais de forma a atender ao disposto na RDC n.
  27/2012. Após a emissão dessa notificação de exigência, em reunião
  com a Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER) no
  Parlatório, em 14/03/2018, a empresa informou que havia realizado
  contato com o centro Covance, responsável pela etapa bioanalítica
  do estudo, e que esses fariam os ensaios adicionais necessários.
  Entretanto, no cumprimento de exigência n. 0405821/18-5,
  verificou-se que não foram realizados os ensaios adicionais
  incluindo amostras lipêmicas tanto para o ensaio de Seletividade
  como para o ensaio de Efeito Matriz, conforme relatado pela própria
  empresa, o que contraria, respectivamente, o disposto no artigo 11,
  §1° e o disposto no artigo 16, §1º da RDC n. 27/2012.
• O restante da documentação foi considerado satisfatório após
  análise.

Em seu cumprimento de exigência, a empresa também apresentou um
racional explicativo acerca da ausência de estudo ponte de
bioequivalência comparando a forma farmacêutica cápsula com a forma
farmacêutica comprimido. Em resumo, argumentam que as formulações
em comprimido foram utilizadas em vários estudos clínicos de fase
I, II e III, incluindo a avaliação de biodisponibilidade absoluta,
efeito de alimentação, interações, influência de patologias e
estudos de eficácia e segurança. Além disso, apresentaram uma
tabela que demonstra que a composição qualitativa da forma
farmacêutica cápsula é a mesma da forma farmacêutica do comprimido
revestido, com uma pequena diferença nas quantidades dos
excipientes. O documento na íntegra poderá ser verificado no
cumprimento de exigência expediente n. 0405827/18-5.
Baseado nos resultados obtidos, podemos observar que o intervalo de
confiança da razão CmaxT/CmaxR (93,02%; 99,25%) está dentro do
limite de aceitação (80; 125), o que também acontece com a
razão

ASCT/ASCR (98,32%; 102,2%) que está dentro do limite de
aceitação (80; 125). “Assim podemos concluir que as formulações
teste e referência não são estatisticamente bioinequivalentes”.
Portanto, a CETER manifestou-se pela APROVAÇÃO do estudo de
biodisponibilidade relativa, nos termos exigidos pelas Resoluções
RE n. 895/2003, RDC n. 27/2012, RE n. 1.170/2006 e RDC n.
31/2010.

Com base no perfil farmacocinético do fármaco, o estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência pode ser dispensado
para as formas farmacêuticas de menor dosagem (50 mg) desde que
estas possuam a mesma forma farmacêutica, o mesmo mecanismo de
liberação, formulações proporcionais, produzido pelo mesmo
fabricante, no mesmo local de fabricação e desde que os perfis de
dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam
semelhantes, conforme Resolução RDC nº 31/10, que dispõe sobre a
realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de
Dissolução Comparativo, e suas alterações posteriores, conforme
determina a RDC 37/2011.

Os critérios para bioisenção deverão ser avaliados pela Gerência
de Avaliação de Registro de Medicamentos – GRMED, levando-se em
consideração os requisitos de forma farmacêutica, mecanismo de
liberação, proporcionalidade de formulações, fabricante, local de
fabricação e perfis de dissolução.

Absorção

A absorção do Mesilato de Safinamida (substância ativa) é rápida
após dose oral individual e múltipla, atingindo o T_máx
no intervalo de tempo de 1,8-2,8 h após a administração, em jejum.
A biodisponibilidade absoluta é elevada (95%), demonstrando que o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) é absorvida praticamente
na sua totalidade após a administração oral e o metabolismo de
primeira passagem é desprezível. A absorção elevada classifica o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) como uma substância
altamente permeável.

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 165 L, o que
é 2,5 vezes o volume corporal, indicando uma distribuição
extravascular extensa do Mesilato de Safinamida (substância ativa).
A depuração total determinada é de 4,6 L/h, classificando o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) como uma substância de
baixa depuração.

A ligação do Mesilato de Safinamida (substância ativa) às
proteínas plasmáticas é de 88-90%. A extensão da ligação de
proteínas no plasma humano foi independente de concentração, a
fração não ligada foi de 11-12% paro Mesilato de Safinamida
(substância ativa), 25-29% para NW-1153, ≤ 0,2% para NW-1689 e 2,6%
para o acil glucuronido de NW-1689 (NW-1689 AG).

Metabolismo

Em humanos, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) é quase
exclusivamente eliminada via metabolismo (a excreção urinária de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) inalterada foi lt;10%),
mediada principalmente através de amidases de alta capacidade, que
ainda não foram caracterizadas. As experiências in vitro
indicaram que a inibição de amidases em hepatócitos humanos
conduziu a uma supressão completa da formação de NW-1153. A amidase
presente no sangue, plasma, soro, fluido gástrico simulado e fluido
intestinal simulado, bem como as carboxilesterases humanas hCE-1 e
hCE-2 não são responsáveis pela biotransformação do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) em NW-1153. A amidase FAAH foi capaz
de catalisar a formação de NW-1153 apenas em taxas baixas.
Portanto, é provável que outras amidases estejam envolvidas na
conversão em NW-1153. O metabolismo do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não é dependente de enzimas baseadas no
Citocromo P450 (CYP).

O estudo do metabolismo revelou três vias metabólicas principais
para o Mesilato de Safinamida (substância ativa). A principal via
envolve a oxidação hidrolítica da fração amida, resultando no
metabólito principal “ácido de Mesilato de Safinamida (substância
ativa)” (NW-1153). Outra via envolve a clivagem oxidativa da
ligação éter, com formação de “Mesilato de Safinamida (substância
ativa) O-desbenzilada” (NW-1199). Por fim, é formado o “ácido
N-desalquilado” (NW-1689) através da clivagem oxidativa da ligação
amina do Mesilato de Safinamida (substância ativa) (menor) ou do
metabólito principal, ácido de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) (NW-1153) (maior). O “ácido N-desalquilado” (NW- 1689) é
submetido à conjugação com o ácido glucurônico, produzindo o
respetivo acil glucuronido. Nenhum destes metabólitos é
farmacologicamente ativo.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não parece induzir
ou inibir significativamente enzimas em concentrações sistêmicas
clinicamente relevantes. Estudos do metabolismo in vitro
indicaram que não existe qualquer indução ou inibição significativa
dos citocromos P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5
em concentrações que sejam relevantes (C_máx de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) livre 0,4 μM a 100 mg/dia)
observadas no homem. Estudos dedicados a interações medicamentosas,
realizados com cetoconazol, L-dopa e os substratos da CYP1A2 e
CYP3A4 (cafeína e midazolam) não detectaram quaisquer efeitos
clinicamente significativos na farmacocinética do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) ou da L-dopa, da cafeína ou do
midazolam.

Um estudo de equilíbrio de massas demonstrou que a AUC0-24 h
plasmática da 14C-Mesilato de Safinamida (substância ativa)
inalterada representou aproximadamente 30% da radioatividade total
da AUC0-24 h, indicando a presença de um metabolismo extenso.

Eliminação

Os dados de excreção e o padrão metabólico confirmaram que o
Mesilato de Safinamida (substância ativa) é amplamente
metabolizada, apenas 5-7% da dose administrada foi encontrada
inalterada na urina dentro de 48-72 h. A radioatividade relacionada
com a substância foi amplamente excretada na urina (76%) e, em
menor extensão, nas fezes (1,5%) após 192 horas. A meia vida de
eliminação terminal da radioatividade total foi de aproximadamente
80 h.

A meia vida de eliminação do Mesilato de Safinamida (substância
ativa) é de 20-26 horas, permitindo a administração uma vez ao dia.
O estado de equilíbrio estável é alcançado no período de uma
semana.

Proporcionalidade de dose e
tempo-dependência

A meia-vida do Mesilato de Safinamida (substância ativa) após
doses únicas e múltiplas foi de 23,4 h (EMR701165-021) e 23,8 h
(IPAS-NW/LD-231-00), respectivamente. As AUCs0-∞ correspondentes
após doses orais únicas e múltiplas foram 19245 ng/ml/* h
(EMR701165-021) e 19811 ng/ml/* h (Estudo 28559), respectivamente.
Utilizando um intervalo de dosagem de 24 horas (uma vez por dia), o
estado estacionário é atingido após 5 dias. Os dados em humanos
indicam consistência no tempo para estado estacionário com base na
meia-vida relatada.

A AUC∞, após a dose única e AUCτ, no estado estacionário e
C_max aumentou linearmente com a dose (Tabela 3). A
tabela mostra ainda que AUC∞ e AUCτ são comparáveis para
um determinado nível de dose, mostrando que a farmacocinética
do Mesilato de Safinamida (substância ativa) é linear após doses
únicas e doses repetidas, e independente do tempo.

Populações especiais

Insuficiência renal

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é apenas excretada
em pequena extensão na urina, pelo que a insuficiência renal leve e
moderada tem um impacto menor na depuração total de Mesilato de
Safinamida (substância ativa). Em indivíduos com função renal
normal, 41,7% da dose administrada foi recuperada na urina dentro
de 72 horas pós-dose, principalmente como metabólitos de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) (4,8% do composto original, 36,9%
como metabólitos). Em indivíduos com insuficiência renal, a
recuperação do Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi
semelhante à dos pacientes com função renal normal: 3,3% (moderada)
e 4,9% (grave). Portanto, pacientes com insuficiência renal
moderada a grave não alterou a exposição ao Mesilato de Safinamida
(substância ativa) comparado aos pacientes saudáveis.

Insuficiência hepática

A exposição total (medida como AUC) de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) aumentou com o grau de comprometimento hepático,
enquanto que os valores de C_max foram comparáveis entre
indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. A
exposição ao Mesilato de Safinamida (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) aumentou
marginalmente a AUC em 30%; enquanto que em pacientes com
insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), a exposição
aumentou em 80%.

Gênero

Uma tendência para exposição marginalmente maior (em termos de
C_max e AUC), e menor CL e Vss paro Mesilato de
Safinamida (substância ativa) e seus metabólitos foi observada em
mulheres em comparação com homens. O gênero não afeta
significativamente a farmacocinética do Mesilato de Safinamida
(substância ativa).

Idade

A idade foi testada como uma covariável no modelo de PK da
população e verificou-se que não afeta significativamente a
farmacocinética de Mesilato de Safinamida (substância ativa).

Peso

O peso corporal foi incluído como parte integrante do modelo PK
da população. Tanto a depuração aparente (CL/f) quanto o volume
aparente de distribuição (Vd/f) aumentaram de forma alométrica
(linearmente para Vd / f e com coeficiente de potência de 0,75 para
CL/f) com aumento do peso corporal.

Interação farmacocinética

Dados in vitro sugerem um envolvimento de CYP3A4 no
metabolismo do Mesilato de Safinamida (substância ativa); um estudo
clínico sobre interação medicamentosa mostrou que a PK de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) não é alterada quando
coadministrada com cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A4.
Safinamida na dose de 100 mg uma vez ao dia é um fraco indutor de
CYP3A4 (20% de diminuição de exposição plasmática do substrato
matriz midazolam) em consonância com dados in vitro.

O efeito de uma dose única sugere que Mesilato de Safinamida
(substância ativa) a uma dose de 100 mg é um fraco inibidor de
CYP1A2, enquanto o menor aumento da exposição do substrato matriz
cafeína após várias doses de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) indica um efeito adicional de indução fraco. No geral, o
efeito observado não é considerado clinicamente relevante.

Os resultados dos estudos realizados em sujeitos idosos e em
pacientes com DP idiopática mostram que Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não afeta a PK de L-dopa de uma forma
clinicamente relevante e confirmam dados pré-clínicos mostrando a
ausência de influência de Mesilato de Safinamida (substância ativa)
na PK de L-dopa.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) pode
transitoriamente inibir a BCRP, portanto, deverá ser mantido um
intervalo de 5 horas entre a administração do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) e de outros medicamentos que sejam
substratos da BCRP com um T_máx ≤2 horas (por exemplo,
pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato,
topotecano, diclofenaco ou gliburida).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é quase
exclusivamente eliminada via metabolismo, principalmente através de
amidases de alta capacidade que ainda não foram caracterizadas. O
Mesilato de Safinamida (substância ativa) é principalmente
eliminada na urina. Em microssomas hepáticos humanos (Human Liver
Microsome, HLM), a etapa de N-desalquilação parece ser catalisada
pela CYP3A4, uma vez que a depuração do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) nos HLM foi inibida em 90% pelo cetoconazol. Não
existem atualmente no mercado quaisquer medicamentos conhecidos por
causar interações medicamentosas clinicamente significativas
através da inibição ou indução das enzimas amidases.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) inibe OCT1 in
vitro em concentrações clinicamente relevantes na veia porta.
Por conseguinte, é necessário precaução quando o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) é tomada concomitantemente com
medicamentos que são substratos OCT1 e têm um T_max
semelhante ao Mesilato de Safinamida (substância ativa) (2 horas)
(por exemplo, metformina, aciclovir e ganciclovir), uma vez que a
exposição a estes substratos pode ser aumentada.

O metabólito NW-1153 é um substrato do OAT3 em concentrações
clinicamente relevantes.

Os medicamentos que são inibidores do OAT3 administrados
concomitantemente com o Mesilato de Safinamida (substância ativa)
podem reduzir a depuração de NW-1153, e consequentemente, podem
aumentar a sua exposição sistêmica. A exposição sistêmica de
NW-1153 é baixa (1/10 do Mesilato de Safinamida (substância ativa)
principal). Este aumento potencial não tem, muito provavelmente,
qualquer relevância clínica, dado que o NW-1153, o primeiro produto
na via metabólica, é adicionalmente transformado em metabólitos
secundários e terciários.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) atua através de
vários mecanismos de ação, ela controla a excitabilidade neuronal
bloqueando canais de sódio (Na+) dependentes de voltagem (faixa de
CI50 = 1,6 – 4,9 para os diferentes subtipos de canais de Na+) e a
elevações maiores inibe canais de cálcio.

O efeito fisiológico previsto é a modulação dos neurônios
hiperativos e a consequente regulação da liberação de
neurotransmissores, evidências pré-clínicas sugerem que Mesilato de
Safinamida (substância ativa) nas concentrações previstas no
cérebro atingidas em sujeitos tomando 100 mg/dia reduziria a
liberação estimulada de glutamato sem afetar níveis basais de
glutamato. Isso providencia o potencial para a redução de
discinesia e excitotoxicidade induzidas por L-dopa.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é igualmente um
inibidor da monoamina oxidase (MAO-B) reversível e seletivo
inibitor (CI50 de 79 nM na fração mitocondrial do cérebro humano e
9,3 nM em plasma humano risco em plaquetas; gt; 1.000 vezes
seletivo em comparação com MAO-A). Por meio deste mecanismo,
Mesilato de Safinamida (substância ativa) produz uma melhoria da
transmissão dopaminérgica no cérebro, repondo a função
dopaminérgica prejudicada em DP.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) liga-se a
transportadores de dopamina e serotonina (DAT e SERT) com CI50 de
8,8 μM e 5,6 μM, resultando respectivamente em inibição da captação
de dopamina e serotonina em sinaptossomas do cérebro com CI50s de
12,5 e 21 μM, respectivamente. Contudo, a falta de ocupação de DAT
e SERT observada em um estudo in vivo de tomografia
computadorizada por emissão de fóton único (Single Photon Emission
Computed Tomography, SPECT) em macacos em níveis plasmáticos de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) supra-terapêuticos,
demonstrou que esses mecanismos não tendem a produzir uma
contribuição terapêutica significativa.

No caso de pacientes com doença de Parkinson, a melhoria de
sintomas motores da DP e benefícios clínicos adicionais como
efeitos anti-discinéticos, começo rápido e melhoria duradoura do
tempo com melhoria de sintomas e melhoria dos sintomas não motores
indicam que tanto mecanismos dopaminérgicos (inibição de MAO-B)
quanto mecanismos não dopaminérgicos (bloqueio do canal de sódio,
inibição da liberação de glutamato e neuroproteção) estão
envolvidos em seus efeitos.

Farmacologia primária

A inibição da MAO-B nas plaquetas foi avaliada após doses orais
na faixa μg/kg (25-150 μg/kg) em voluntários jovens saudáveis
(IPAS-NW/LD-231-00, Apêndice M). Na fração de plasma rico em
plaquetas (PRP), a atividade de MAO-B foi avaliada enzimaticamente
por desaminação de C14-PEA em tempos fixos nas 24 h seguintes à
ingestão de Mesilato de Safinamida (substância ativa). Foram
observadas diminuições dependentes da dose e do tempo da linha de
base. A diminuição foi mais pronunciada entre 1 e 6 horas após a
dose para todas as doses. A redução alcançou significância
estatística para os grupos de dose de 75 μg/kg e 150 μg/kg em 1 e
6h. A dose de 150 μg/kg (correspondendo a uma dose plana de cerca
de 10 mg) resultou em 75% de inibição da MAO-B 4 horas após a dose.
A atividade da MAO-B pareceu restaurada 24 horas após doses de 25,
50 e 75 μg/kg. A inibição da atividade plaquetária da MAO-B após
150 μg/kg ainda foi significativamente diferente dos níveis basais,
mesmo 24 horas após a dosagem.

Em um segundo estudo envolvendo doses mais elevadas de 300 e 600
μg/kg em voluntários saudáveis com idade entre 55 e 65 anos
(IPAS-NW/PAR-254-00), foi observada uma inibição completa e
duradoura da atividade plaquetária da MAO-B em ambas as doses. A
atividade plaquetária da MAO-B foi significativamente diferente da
atividade basal, com 81-86% de inibição a 300 μg/kg e 81-93% de
inibição a 600 μg/kg no intervalo de tempo de 1h-12h.

No estudo de dose única ascendente (IPAS-PNU-194-99), Mesilato
de Safinamida (substância ativa) 2,5, 5,0 e 10,0 mg/kg inibiu quase
completamente a atividade plaquetária da MAO-B (gt;90% em média)
começando 40 minutos após a administração por até 48 h em todas as
doses. Neste estudo, a atividade inibitória da MAO-B foi confirmada
pela medição da excreção urinária de feniletilamina (PEA), um
substrato para a MAO-B, que foi aumentada em intervalos de 0-24 h e
24-48 h em comparação com os níveis medidos no intervalo pré-dose
-24-0 h.
O potencial inibitório do Mesilato de Safinamida (substância ativa)
na atividade da MAO-A foi avaliado na dose mais alta (10 mg/kg),
medindo os níveis plasmáticos de 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol
(MHPG). O Mesilato de Safinamida (substância ativa) não modificou
os níveis de MHPG em comparação com o placebo.

Um estudo de estimulação magnética transcraniana (TMS) (Estudo
NW-1015/006/2000) foi realizado para avaliar o efeito do Mesilato
de Safinamida (substância ativa) sobre os fenômenos
eletrofisiológicos que seguem a TMS do córtex motor em voluntários
saudáveis do sexo masculino.

A primeira parte do estudo (parte A) foi um estudo duplo-cego,
placebo controlado de dose única ascendente de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 0,5, 1, 2, 4 mg/kg (quatro sessões de
teste com um mínimo de 5 e um máximo de 10 dias sem medicamento
entre; efeito testado na linha de base e 4h pós-dose).
A segunda parte do estudo (parte B) foi um estudo aberto de 7
dias de administração oral do medicamento nas doses de 1,0 e 2,0
mg/kg/dia (efeito testado no dia 1 pré-dose e no dia 7, 4 h após a
dose).

Nenhuma das sessões do estudo revelou mudanças significativas
nos limiares motores em repouso ou ativos, período silencioso
cortical, excitabilidade intracortical ou ondas I. Apenas o
recrutamento de resposta motora [MRR] (medida do tamanho dos
potenciais evocados motores [MEP]) foi influenciado pelo Mesilato
de Safinamida (substância ativa) em comparação ao placebo. As doses
únicas de Mesilato de Safinamida (substância ativa) mostraram uma
tendência a reduzir as amplitudes de MEP tanto no estado ativo
quanto no estado de repouso. O efeito não foi dependente da dose e
mais evidente na estimulação supra-máxima. O efeito inibitório
sobre o tamanho da MEP foi mais pronunciado no estudo em estado
estacionário com a administração diária de 1 semana nas doses de
1,0 e 2,0 mg (sem relação dose/efeito), e foi mais evidente sob
pré-ativação do músculo abdutor do dedo mínimo do que em repouso
(estado ativo). Este efeito é considerado um marcador clínico para
o bloqueio dos canais de sódio dependentes do uso.

Farmacologia secundária

O efeito do Mesilato de Safinamida (substância ativa) (dose
terapêutica 100 mg e supra terapêutica 350 mg) no intervalo QT/QTc
foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, fase I, de
grupos paralelos e doses múltiplas e placebo controlado com um
controle positivo em dose única e rótulo aberto (moxifloxacino 400
mg) (Estudo 28559).

A análise primária mostrou que o IC de 90% bilateral para as
diferenças de QTcF entre Mesilato de Safinamida (substância ativa)
100 mg e placebo foi menor que 10 ms para todos os 11 pontos de
tempo e que um efeito excedendo este limite poderia, portanto, ser
excluído. A análise mostrou que as diferenças em comparação com o
placebo para o grupo de 100 mg foram ligeiramente negativas em
todos os pontos de tempo, indicativo de um pequeno efeito de
encurtamento do QT do Mesilato de Safinamida (substância ativa). A
diferença média mínima de – 5,35 ms (IC de 90% bilateral: -7,76 a
-2,94) ocorreu no período de 1 hora após a dose. Em contraste, o
grupo moxifloxacino apresentou prolongamento significativo do QTcF,
comparado ao placebo, de uma hora após a dose até 12 horas após a
dose.

A mesma análise ANCOVA para o grupo da dose de 350 mg
consistentemente resultou em estimativas pontuais negativas com
todo o lado superior IC 95% abaixo de 10 ms. A diminuição foi mais
pronunciada do que para a dose de 100 mg em todos os pontos de
tempo; a diferença média mínima também ocorreu no ponto de tempo
pós-dose de 1 hora com uma estimativa pontual de –15,5 ms (IC 90%
bilateral: –17,8 a –13,2). Este efeito de encurtamento do QT foi
correlacionado com os níveis plasmáticos de Mesilato de Safinamida
(substância ativa). A magnitude deste efeito é pequena e foi
avaliada como não clinicamente relevante, tanto na dose terapêutica
como supra-terapêutica, com base na literatura (Malik, et al, 2010;
Shah et al, 2010).

Em resumo, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) não foi
associada a prolongamento do QT; pelo contrário, apresentou um
pequeno efeito de redução do QT dependente da dose, que não foi
associado a nenhum risco clínico conhecido na faixa de dose
investigada.

Relação entre a concentração plasmática e o efeito do
Mesilato de Safinamida (substância ativa)

No estudo IPAS-NW/PAR-254-00, doses únicas de 300 μg/kg e 600
μg/kg (correspondendo aproximadamente a doses únicas planas de 20 e
40 mg) foram associadas a 86% e 93% de inibição da enzima MAO-B em
plasma humano rico em plaquetas; esse nível de inibição parece ser
adequado para aumentar os níveis de dopamina no cérebro a um nível
que resultaria em um benefício clínico.

Com base nestes resultados, o estudo 009 avaliou doses de 0,5
mg/kg e 1 mg/kg em pacientes com DP. Surpreendentemente, este
estudo indicou que, embora o benefício tenha sido observado na dose
mais baixa de aproximadamente 40 mg, eficácia significativamente
superior foi observada na dose mais alta de 80 mg, indicando o
envolvimento de um alvo farmacológico diferente da MAO-B, uma vez
que seria totalmente inibida na dose mais baixa de 40 mg.

Os resultados dos estudos 015 e 017 indicaram que o maior
intervalo de dose de 150-200 mg/dia foi associado com alta taxa de
abandono (20%), em comparação com a faixa mais baixa 50-100 mg/dia
e placebo (ambos 10%). A faixa de dose de 50-100 mg/dia mostrou
superioridade significativa na melhora dos sintomas motores,
enquanto que a faixa de dose entre 150-200 mg/dia não diferiu do
placebo.

Subsequentemente, um estudo de dose fixa (estudo 016) de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) 50 mg/dia e 100 mg/dia
como complemento à L-dopa isoladamente ou em conjunto com
tratamentos para DP em pacientes com flutuações motoras indicou que
ambas as doses foram significativamente superiores ao tratamento
padrão, melhorando as flutuações motoras e os sintomas motores. No
entanto, a dose de 100 mg/dia apresentou benefícios adicionais em
comparação com a dose de 50 mg/dia. Além disso, aos 2 anos (estudo
018), a dose de 100 mg/dia manteve os seus benefícios terapêuticos,
enquanto a dose de 50 mg/dia foi associada a alguma redução das
medidas secundárias de eficácia. Ambas as doses foram igualmente
bem toleradas.

Outro estudo de dose fixa (estudo MOTION) de 50 mg/dia e 100
mg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa) em pacientes
com DP inicial em um único agonista de dopamina indicou boa
tolerância de ambas as doses, mas eficácia superior da dose de 100
mg/dia em comparação com placebo. A dose de 50 mg/dia não diferiu
do placebo para a medida primária de eficácia.

Estes dados indicam que a dose de 50 mg/dia de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) está associada à eficácia como dose
inicial para todos os pacientes. A dose pode ser aumentada para 100
mg/dia se a dose de 50 mg/dia não apresentar um benefício adequado
ou se demonstrar uma perda de eficácia após um período inicial de
benefício.

Interações Farmacodinâmicas

O efeito do Mesilato de Safinamida (substância ativa) no perfil
farmacocinético da L-dopa foi investigado em indivíduos idosos
saudáveis e em pacientes com DP idiopática após doses únicas e com
Mesilato de Safinamida (substância ativa) em estado estacionário
(EMR 701165-027, 28780). Os resultados de ambos os estudos mostram
que o Mesilato de Safinamida (substância ativa) não afeta a
farmacocinética da L-dopa e do seu metabolito ácido homovanílico
(HVA) a uma extensão clinicamente relevante, e confirmam dados
pré-clínicos que mostram a ausência de influência do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) na PK da L-dopa. Quando
co-administrado com Mesilato de Safinamida (substância ativa), o
ajuste da dose de L-dopa não é necessário.

Um estudo clínico foi realizado para avaliar o efeito do
cetoconazol sobre a farmacocinética do Mesilato de Safinamida
(substância ativa). A farmacocinética do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi avaliada após uma dose única de 100 mg de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) isolada (Tratamento A) em
um período, e após uma dose única de 100 mg de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) co-administrada no terceiro dia de
administração de cetoconazol (200 mg 2x/dia durante 6 dias)
(Tratamento B) no outro período. A população foi composta por
indivíduos saudáveis, de 18 a 45 anos, de ambos os gêneros.
Quatorze indivíduos foram randomizados e completaram o estudo.

Os perfis médios da concentração plasmática do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foram semelhantes nos dois
tratamentos A e B. Os parâmetros farmacocinéticos dos dois
metabólitos foram comparáveis entre o tratamento A (apenas Mesilato
de Safinamida (substância ativa)) e o tratamento B (Mesilato de
Safinamida (substância ativa) e cetoconazol). Contudo, observou-se
um aumento marginal mas consistente na exposição ao Mesilato de
Safinamida (substância ativa) e aos metabólitos, em cerca de 10% em
termos de AUC, no Tratamento B em comparação com o Tratamento A.
Concluiu-se que o cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, não
teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética do
Mesilato de Safinamida (substância ativa).

Em um ensaio clínico (NW-15/010/II/2002), o Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foi avaliada como terapia “add-on” em
pacientes com epilepsia que receberam medicamentos antiepiléticos
indutores potentes do CYP3A4 (fenobarbital, fenitoína e
carbamazepina) cronicamente. O Mesilato de Safinamida (substância
ativa) (até 300 mg/dia) não influenciou a concentração plasmática
dos anticonvulsivantes.

Um estudo clínico dedicado de interação (EMR701165-026) foi
realizado para investigar o efeito da primeira dose do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) na cafeína (inibição do CYP1A2) e o
efeito após doses múltiplas na cafeína (inibição combinada e
indução). Foi um estudo de centro único, sequencial de rótulo único
e aberto. Todos os indivíduos receberam 100 mg de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 1x/dia durante 14 dias (Dia 1-Dia
14), a cafeína (200 mg) foi administrada no Dia 2, Dia 1 e Dia 14.
O efeito de dose única sugere que o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) na dose de 100 mg é um inibidor fraco do CYP1A2,
enquanto uma menor exposição à cafeína após doses múltiplas de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) indicam um efeito de
indução do CYP1A2 mais fraco. No geral, o efeito observado é
considerado não clinicamente relevante. Os resultados apoiam a
falta de interação clinicamente relevante com o ropirinol, um
agonista do receptor de dopamina e substrato do CYP1A2.

No estudo EMR701165-026, o potencial de indução do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) na CYP3A4 foi avaliado usando
midazolam como substrato. Todos os indivíduos (8 homens, 8
mulheres) receberam 100 mg de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) 1x/dia durante 14 dias (Dia 1-Dia 14); midazolam (7,5 mg)
foi administrado no Dia 2 e Dia 14. Os parâmetros farmacocinéticos
do midazolam indicaram um T_max e T1/2 mais curto bem
como uma diminuição da exposição quando o midazolam foi
administrado juntamente com 100 mg de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) após administração múltipla, em comparação com a
administração apenas de midazolam. C_max foi comparável
com e sem administração de Mesilato de Safinamida (substância
ativa). Observou-se uma diminuição de 20% na exposição ao midazolam
quando administrado juntamente com 100 mg de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) 1x/dia após 14 dias. Consistente com o fraco
efeito indutor da CYP3A4 do Mesilato de Safinamida (substância
ativa), os parâmetros de exposição do metabólito de midazolam
dependente do CYP3A4, 1-hidroximidazolam, foram ligeiramente
elevados. Isto sugere que o Mesilato de Safinamida (substância
ativa) na dose de 100 mg 1x/dia é um indutor fraco do CYP3A4. Em
comparação com outros indutores conhecidos do CYP3A4, este efeito
pode ser considerado pequeno e não clinicamente relevante.

O efeito dos alimentos na farmacocinética do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) foi investigado em dois estudos com
doses de 50 mg e 900 μg/kg (EMR701165-022, IPAS-FOOD-257-00). A
farmacocinética foi comparada quando o Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi administrada oralmente a indivíduos em jejum
e aos mesmos indivíduos após a ingestão de uma pequena refeição
rica em calorias e com elevado teor calórico antes da administração
do medicamento.

Os resultados de ambos os estudos foram largamente consistentes,
e não demonstraram qualquer efeito das refeições hipercalóricas com
alto teor de gordura na biodisponibilidade do Mesilato de
Safinamida (substância ativa), com a exceção de uma taxa de
absorção ligeiramente reduzida. O atraso na taxa de absorção sob
condições de alimentação não é considerado tendo qualquer
significado clínico. O Mesilato de Safinamida (substância ativa)
pode ser administrada com ou sem alimentos.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

A farmacologia clínica do Mesilato de Safinamida (substância
ativa) foi bem caracterizada. No entanto, foi necessário solicitar
à requerente a inclusão de alguns esclarecimentos adicionais no
texto de bula que acompanhará o medicamento em sua embalagem
comercial, no que se refere à ausência de informações sobre efeitos
farmacodinâmicos em crianças; possível interação de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) com fármacos que são substratos de
OCT1 (p.ex. metformina, aciclovir e ganciclovir); inserção da
classificação de Child-Pugh após as expressões insuficiência
hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) e insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh B: 7-9).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é rapidamente
absorvida após administração oral, atingindo o T_máx no
intervalo de tempo de 1,8-2,8 h após a administração, em jejum. A
presença de alimento não tem efeito sobre a biodisponibilidade do
Mesilato de Safinamida (substância ativa); com a exceção de uma
taxa de absorção ligeiramente reduzida. O Mesilato de Safinamida
(substância ativa) poderá ser administrada em jejum ou em estado
alimentado. A ligação do Mesilato de Safinamida (substância ativa)
às proteínas plasmáticas é de 88-90%.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é extensivamente
metabolizada em vários metabólitos inativos. Não foi observada
indução ou inibição significativa dos citocromos P450, CYP2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 em concentrações que sejam
relevantes.

A insuficiência renal de qualquer grau não teve efeito na
exposição ao Mesilato de Safinamida (substância ativa).

Os efeitos do Mesilato de Safinamida (substância ativa) não
foram avaliados em indivíduos com insuficiência hepática grave. Em
indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), a
exposição aumentou em 80%. Em pacientes com insuficiência hepática
leve (Child Pugh A), foi observado um aumento de 30% na exposição
ao Mesilato de Safinamida (substância ativa).

Não foram realizados estudos para investigar a farmacologia
clínica do Mesilato de Safinamida (substância ativa) em pacientes
com idade lt; 18 anos.

Gênero e idade foram considerados como não tendo efeito
clinicamente relevante na exposição ao Mesilato de Safinamida
(substância ativa).

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) é um potente e
específico inibidor da MAO-B. Estudos demonstraram que a dose de 50
mg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa) está associada
à eficácia como dose inicial para todos os pacientes.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

Como subsídio de eficácia clínica, a requerente apresentou os
seguintes estudos principais em pacientes com Doença de Parkinson
em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina,
sem flutuações motoras: um estudo de fase II (estudo
NW-1015/009/II/2001), e três estudos de fase III (estudo
NW-1015/015/III/2003, estudo 27918 [MOTION] e estudo
NW-1015/017/III/2003). O estudo 017 é uma extensão do estudo
015.

Foram apresentados três estudos de fase III como estudos
principais para pacientes com Doença de Parkinson em fase média a
avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em
combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras:
estudo NW-1015/016/III/2006, estudo 27919 (SETTLE) e estudo
NW-1015/018/III/2006. O estudo 018 é uma extensão do estudo
016.
Também foi realizado um estudo de longo prazo, duplo cego e placebo
controlado, extensão do estudo MOTION (estudo 27938); no entanto,
este estudo foi prematuramente encerrado pelo patrocinador. Nenhum
dado de eficácia foi analisado para este estudo.

Estudos de dose-resposta

Estudo NW-1015/009/II/2001 (Estudo 009)

Estudo de fase II multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de
grupos paralelos, controlado por placebo para investigar a eficácia
e segurança de Mesilato de Safinamida (substância ativa) em
pacientes com doença de Parkinson precoce idiopática sem flutuações
motoras.

Foi um estudo de 12 semanas para avaliar a eficácia e a
segurança de duas doses fixas de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) em pacientes com DP em estágio inicial que eram ou de novo
(atualmente não tratadas) ou que recebiam um único agonista da
dopamina em uma dose estável. O estudo foi realizado em 24 centros
na Bélgica (1), França (3), Alemanha (5), Itália (10) e Polônia
(5). Um total de 196 pacientes ambulatoriais com DP precoce
idiopática foram selecionados, dos quais 172 foram randomizados
paro Mesilato de Safinamida (substância ativa) 0,5 mg/kg/dia (n =
57), Mesilato de Safinamida (substância ativa) 1,0 mg/kg/dia (n =
57) ou placebo (n = 58), como monoterapia (pacientes de novo) ou
como terapia adjunta de um único agonista da dopamina. Foram
utilizadas combinações de cápsulas de 10 e 50 mg para obter a dose
diária aproximada com base no paradigma de dosagem de mg/kg. Após a
randomização na linha de base, os pacientes retornaram para visitas
agendadas nas Semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (ou no término
antecipado) para avaliações de eficácia e segurança.

A principal variável de eficácia foi a proporção de pacientes
considerados como tendo obtido uma resposta definida como uma
melhoria de pelo menos 30% na pontuação total da Seção III da
Escala Unificada de

Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS – Unified Parkinsons’
disease Rating Scale) (exame motor) entre a linha de base (Visita
2) e o final do estudo (Semana 12 [Visita 9] ou término
antecipado).

A segurança foi avaliada pela ocorrência de eventos adversos
(EAs), incluindo EAs graves e descontinuações devido a EAs, e
alterações nos sinais vitais, valores laboratoriais, parâmetros de
ECG e achados do exame físico / neurológico.

Pacientes caucasianos, de ambos os sexos com idade entre 30 e 72
anos, preenchendo os critérios do London Brain Bank para DP
idiopática, com duração da doença menor que cinco anos, e estágio
da doença correspondente aos estágios de Hoehn e Yahr 1-2 foram
elegíveis para o estudo. Os pacientes eram não tratados com
qualquer medicação para DP (de novo) ou estavam em um único
agonista de dopamina em uma dose estável por um período mínimo de
quatro semanas.

Pacientes com quaisquer formas de parkinsonismo que não a DP
idiopática, história de abuso de álcool ou drogas, presença de
qualquer tipo de flutuações motoras, história de psicose ou
depressão, ou testes positivos para HIV e/ou Hepatite B ou C foram
excluídos. Pacientes com anormalidades laboratoriais significativas
ou outras doenças/condições que os colocariam em risco aumentado
foram excluídos.

Três populações foram definidas para as
análises:

• Coorte de intenção de tratamento (ITT) – Todos os
  pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do
  medicamento do estudo e tiveram pelo menos uma avaliação da Seção
  III do UPDRS sobre o tratamento; esta foi a população de análise
  primária para todas as análises de eficácia.
• Coorte por protocolo (PP) – Todos os pacientes que completaram
  o estudo sem uma violação importante do protocolo, conforme
  determinado durante uma análise cega dos dados; análises utilizando
  esta população foram realizadas para a análise primária de eficácia
  e demografia.
• Coorte de segurança – Todos os pacientes que receberam pelo
  menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram pelo menos uma
  avaliação de segurança pós-dose; essa população foi usada para
  todas as variáveis de segurança e demografia.

Resultados de eficácia

Na análise da variável de eficácia primária (% de pacientes com
pelo menos 30% de melhora na Seção III da UPDRS) feita para a
população total, a proporção de respondedores foi
significativamente maior (p=0,018) para pacientes que receberam
Mesilato de Safinamida (substância ativa) 1,0 mg/kg/dia (37,5%),
comparado ao grupo placebo (21,4%); no entanto, a proporção de
respondedores no grupo de 0,5 mg/kg/dia (30,9%) não foi
significativamente diferente do placebo.

Na análise da subpopulação de pacientes tratados com um único
agonista da dopamina, a proporção de respondedores foi
significativamente maior (p = 0,006) no grupo do Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 1,0 mg/kg/dia (47,1%), em comparação
com o placebo grupo (20,6%); a proporção de respondedores no grupo
de 0,5 mg/kg/dia (36,4%) não foi significativamente diferente do
placebo. Os pacientes de novo não apresentaram diferença
estatisticamente significativa entre o placebo e o grupo de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) (tabela 11).

A análise primária foi totalmente apoiada pelos resultados da
análise da principal variável de eficácia secundária (alteração
média desde a linha de base até o ponto final na pontuação total na
UPDRS III). Nesta análise (modelo ANCOVA; população ITT), foi
observada uma melhoria significativamente maior nos grupos Mesilato
de Safinamida (substância ativa) 1,0 e 0,5 mg/kg/dia, em comparação
com o grupo placebo, tanto para a população total como para a
sub-população tratados com um único agonista da dopamina.

Segurança

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento
prematuramente foi menor no grupo Mesilato de Safinamida
(substância ativa) 0,5 mg/kg/dia (8,8%), do que nos grupos placebo
(15,5%) e Mesilato de Safinamida (substância ativa) 1,0 mg/kg/dia
(14,0%). As principais razões para a descontinuação precoce foram
EAs não graves, falta de eficácia e retirada do consentimento
(tabela 8).

O número de pacientes que descontinuaram o estudo foi baixo, com
mais de 84% dos pacientes em cada grupo de tratamento completando o
estudo. Apenas 1 paciente no grupo de 0,5 mg/kg de Mesilato de
Safinamida (substância ativa) terminou prematuramente devido a um
evento adverso grave (fibrilação atrial), que foi considerado como
sendo de relação improvável com o medicamento do estudo.

Conclusão

O estudo 009 forneceu evidência estatisticamente significativa
da eficácia do Mesilato de Safinamida (substância ativa) 1,0
mg/kg/dia no tratamento de pacientes com doença de Parkinson
idiopática precoce que não foram tratados (de novo) ou estavam
recebendo um único agonista da dopamina. A administração diária
única de Mesilato de Safinamida (substância ativa) 1,0 mg/kg (dose
média de ~80 mg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa))
mostrou um benefício ainda maior em pacientes tratados com um único
agonista da dopamina (uma diferença de 27% na taxa de resposta,
comparado com placebo). Os benefícios do Mesilato de Safinamida
(substância ativa) nos sintomas motores foram alcançados com uma
baixa incidência de eventos adversos.

Com base na resposta geral mais alta nos sintomas motores no
subgrupo de pacientes tratados com um único agonista da dopamina, o
desenvolvimento foi continuado como terapia adicional ao agonista
da dopamina, e não como monoterapia.

Estudos principais

Pacientes com Doença de Parkinson em fase inicial, em tratamento
com um único agonista da dopamina, sem flutuações motoras
NW-1015/015/III/2003 (estudo 015): estudo de fase III
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para
determinar a eficácia e segurança de uma faixa de dose baixa
(50-100 mg/dia) e alta (150-200 mg/dia) de Mesilato de Safinamida
(substância ativa), como terapia “Add-On”, em pacientes com doença
de Parkinson precoce idiopática tratados com uma dose estável de um
único agonista dopaminérgico em dose estável.

Este estudo foi publicado em 2012, conforme a
seguir:

Stocchi, Fabrizio, et al. A randomized, double‐blind,
placebo‐controlled trial of safinamide as add‐on therapy in early
Parkinson’s disease patients. Movement Disorders 27.1 (2012):
106-112.

O estudo foi realizado em 26 centros na Argentina (2), Chile
(2), Colômbia (3), Índia (5), Itália (9), Espanha (3) e Reino Unido
(2). A duração do período duplo-cego foi de 24 semanas. Um total de
293 pacientes foram selecionados, e 269 foram randomizados 1:1:1
paro Mesilato de Safinamida (substância ativa) 50-100 mg/dia (n =
90), Mesilato de Safinamida (substância ativa) 150-200 mg/dia (n =
89) ou placebo (n = 90). Os pacientes retornaram para visitas
agendadas regularmente nas Semanas 2, 4, 8, 12, 18 e 24, ou na
descontinuação precoce, para avaliações de segurança e
eficácia.

Critérios de inclusão e exclusão

Os pacientes elegíveis eram do sexo masculino ou feminino (não
possuíam potencial para engravidar), dos 30 aos 80 anos de idade,
com DP idiopática lt;5 anos de duração e estágio Hoehn e Yahr de
I-III. Os pacientes não poderiam ter recebido levodopa previamente
e tinham que estar em uma dose estável de um agonista de dopamina
por pelo menos 4 semanas antes da linha de base.
Pacientes com condições médicas concomitantes que poderiam
colocá-los em risco para receber Mesilato de Safinamida (substância
ativa) foram excluídos. Os pacientes que tomavam medicações
concomitantes que os colocariam em risco, interferiam nas
avaliações do estudo ou os impossibilitavam de completar os
requisitos do estudo foram excluídos. O uso de outros medicamentos
para DP (com exceção de um único agonista de dopamina) e o uso
concomitante de inibidores da MAO, inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRS) e antidepressivos tricíclicos foram
proibidos. Pacientes com diagnóstico ou história recente de abuso
de substâncias ou história de psicose, ou que estavam deprimidos,
tinham evidência de demência, ou estavam experimentando efeito de
retirada de fim-de-dose não deveriam ser incluídos no estudo.

Tratamento

Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1:1),
estratificados por país, com redução por estágio de Hoehn e Yahr na
triagem para minimizar o desequilíbrio entre os grupos de
tratamento, com o uso de IVRS, para um dos três grupos de
tratamento a seguir.

• Alta dose – 150 a 200 mg de Mesilato de Safinamida (substância
  ativa)/dia.
• Dose baixa – 50 a 100 mg de Mesilato de Safinamida (substância
  ativa)/dia.
• Placebo.

O Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi fornecida na
forma de cápsulas gelatinosas duras em uma concentração de dose de
50 mg. O placebo foi fornecido em cápsulas gelatinosas duras
equivalentes às cápsulas de 50 mg de Mesilato de Safinamida
(substância ativa). Os pacientes em todos os três grupos de
tratamento tomaram quatro cápsulas da medicação em estudo, via
oral, uma vez por dia, como descrito na tabela abaixo:

A duração planejada total do tratamento randomizado com a
medicação do estudo por paciente foi de 1,5 anos, que compreende o
máximo potencial de 24 semanas no Estudo 015 e 12 meses no Estudo
017 (estudo de extensão).

Análise de eficácia

O desfecho primário de eficácia foi a alteração do Índice total
da seção III de UPDRS (exame motor [motor examination, ME]), em
cada visita pós-basal e resultado (Visita 8 [Semana 24]).

As variáveis de eficácia secundária e terciária
incluíram:

• Alteração no CGI (Clinical Global Impression) – mudança do
  índice no período basal em cada visita e no resultado.
• Proporção de respondedores, com base no UPDRS III (≥ 30% de
  melhoria) ou alteração no CGI (pontuação de 1, 2 ou 3).
• Índices totais da seção II (atividades de vida diária
  [Activities of Daily Living, ADL]]) da UPDRS em cada visita e no
  resultado.
• Índice total de qualidade de vida Euro [Euro-Quality of Life
  (Euro-QoL)] em cada visita e no resultado.
• Cognição, avaliada por índice da série de CogTest da doença de
  Parkinson em cada visita.
• Índice total da escala de Hamilton para depressão (HAMD) de 17
  itens em cada visita e resultado.
• Índice total da seção I (atividade mental, comportamento e
  humor) da UPDRS em cada visita e no resultado.
• Índice total da seção IV (complicação da terapia) de UPDRS em
  cada visita e no resultado.
• Índice total do mini exame do estado mental (MMSE) em cada
  visita e no resultado.
• Características demográficas

A população de pacientes com DP em estágio inicial incluídos no
estudo era predominantemente masculina (aproximadamente 63%) e
caucasiana ou asiática (da Índia), com uma idade média de 57 anos.
As únicas diferenças estatisticamente significativas (p lt;0,05)
nas características basais foram os achados de que o peso corporal
foi significativamente menor no grupo Mesilato de Safinamida
(substância ativa) 150-200 mg/dia, comparado ao grupo 50-100
mg/dia, e a pontuação média UPDRS Seção III na linha de base foi
quase 3 pontos mais baixa no grupo 150-200 mg / dia do que no grupo
50-100 mg/dia. Os agonistas de dopamina mais comumente usados foram
o ropinirol e o pramipexol, que estavam sendo administrados em
aproximadamente 45% e 20% dos pacientes, respectivamente. Os dados
demográficos são apresentados na tabela 12.

A disposição dos pacientes durante o período de tratamento
randomizado, duplo-cego é mostrado na tabela 13.

Resultados de eficácia

A análise primária de eficácia da alteração a partir do período
basal no resultado para o índice total de seção III (ME) de UPDRS
foi realizada utilizando um modelo de ANCOVA linear misto. Nesta
análise, o grupo de dose baixa (50 a 100 mg/dia) apresentou uma
redução média no índice total de seção III (ME) da UPDRS no
resultado de 6,0 pontos, em comparação com 3,6 pontos para o grupo
placebo. A diferença foi estatisticamente significativa
(p=0,0419).

A melhoria média a partir do período basal (3,9 pontos) no grupo
de alta dose (150 a 200 mg/dia) não diferiu do grupo com placebo.
Portanto, embora a faixa de alta dose de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) não tenha sido superior ao placebo, benefício
significativo foi demonstrado para a faixa de baixa dose, com
relação ao aprimoramento dos sintomas motores (tabela 15).

A análise de respondedores para o índice total de seção III (ME)
de UPDRS (≥ 30% de melhora) e Alteração no CGI (Clinical Global
Impression) do período basal (pontuação de 1, 2 ou 3) apoiou os
resultados da análise primária, como mostrado na Tabela 17. Uma
maior proporção de pacientes em ambos os grupos Mesilato de
Safinamida (substância ativa) 50-100 e 150-200 mg/dia
experimentaram benefício clinicamente significativo (ou seja,
preencheram os critérios de resposta), em comparação com aqueles
tratados com placebo. Estas diferenças placebo-fármaco na proporção
de respondedores na semana 24 foram estatisticamente significativas
(p lt;0,05; análise de casos observados [OC]).

Eficácia secundária

Para CGI (Clinical Global Impression), observou-se uma melhoria
significativamente maior no grupo Mesilato de Safinamida
(substância ativa) 50-100 mg/dia e no grupo 150-200 mg/dia, em
comparação com o grupo placebo na semana 24 (análise OC) (tabela
18).

Os resultados da análise da Seção II da UPDRS, que avalia as
atividades da vida diária [Activities of Daily Living, ADL], são
mostrados na Tabela 19. Semelhante ao que foi observado para a
Seção III da UPDRS, foi observada uma melhora maior na ADL para o
grupo Mesilato de Safinamida (substância ativa) 50-100 mg/dia,
comparado com o grupo placebo na semana 24. Não houve diferença
significativa entre o grupo 150-200 mg/dia e o grupo placebo para a
Seção II da UPDRS.

As melhorias em pacientes tratados com a faixa de dose de 50-100
mg/dia de Mesilato de Safinamida (substância ativa) que foram
observadas para sintomas motores e ADLs também foram observadas na
qualidade de vida dos pacientes, conforme avaliado pela escala
EuroQoL (Tabela 20). Observou-se uma tendência quase significativa
para uma melhoria maior, em comparação com o placebo, na escala
EuroQoL no ponto final (LOCF) para ambos os grupos de dose de
Mesilato de Safinamida (substância ativa).

Não foram notadas diferenças entre os dois grupos de tratamento
ativos e o grupo placebo nas análises da mudança do período basal
ao resultado para outras medições terciárias de eficácia (Índice
total da escala de Hamilton para depressão (HAMD) de 17 itens;
Seção I da UPDRS [atividade mental, comportamento e humor] e mini
exame do estado mental [MMSE]); exceto por uma pequena, mas
estatisticamente significativa diferença (p= 0,0288) entre os
grupos de alta dose e placebo para o MMSE, o que indica melhor
aprimoramento com placebo.

Resultados de segurança

O tratamento com Mesilato de Safinamida (substância ativa) nas
variações de dose de 150 a 200 mg/dia (dose alta) e 50 a 100 mg/dia
(dose baixa) até 24 semanas foi geralmente bem tolerado como
terapia adicional em pacientes com a doença de Parkinson tratados
concomitantemente com um agonista da dopamina em monoterapia. As
taxas gerais de conclusão para o estudo eram altas. No entanto, o
dobro dos pacientes no grupo de dose alta (21,3%) descontinuaram o
tratamento precocemente, em comparação com os grupos de dose baixa
(10,0%) e placebo (10,0%).

A proporção de pacientes com pelo menos um evento adverso
decorrente do tratamento (treatment-emergent adverse event, TEAE)
foi semelhante nos grupos de alta dose (52,8%), de baixa dose
(63,3%) e placebo (52,2%). A maioria dos TEAEs foram de leves a
moderados em gravidade, e cerca de dois terços dos TEAEs foram
considerados relacionados ao medicamento do estudo.

Os TEAEs mais comumente relatados foram nas Classes de Sistemas
de Órgãos (SOCs) ‘Distúrbios Gastrointestinais’, ‘Doenças do
Sistema Nervoso’, ‘Doenças Musculoesqueléticas e do Tecido
Conjuntivo’, ‘Distúrbios Gerais e no Local de Administração’ e
‘Infecções e Infestações’. A incidência de TEAE individuais era
geralmente comparável entre os grupos de tratamento.

Os TEAE mais comuns relatados com mais frequência em pacientes
tratados com Mesilato de Safinamida (substância ativa), em
comparação com o grupo placebo, foram náusea, tosse, visão borrada,
febre, gastrite, nasofaringite, tontura, tremor, hipertensão
(apenas em alta dose) e hipotensão ortostática. Em contraste,
cefaleia foi relatada aproximadamente duas vezes mais no grupo
placebo, em comparação com os dois grupos de tratamento ativo, e a
incidência de vômitos e pirexia foi também superior nos pacientes
tratados com placebo.

Uma maior proporção de pacientes nos grupos de baixa dose
(24,4%) e placebo (12,2%) apresentaram eventos adversos
laboratoriais emergentes do tratamento (treatment emergent
laboratory adverse events, TELAE), em comparação com o grupo de
dose alta (6,7%). Os TELAE mais comumente relatados foram elevações
na alanina aminotransferase (ALT), creatinina fosfoquinase (CPK),
glicemia e triglicérides no sangue (hipertrigliceridemia). A
proporção de pacientes com valores clinicamente notáveis para os
parâmetros hematológicos ou bioquímicos foi muito baixa e não
mostrou qualquer padrão relacionado com o tratamento de efeitos
adversos. Além disso, não foi notado um padrão de alteração
desfavorável relacionado com o tratamento de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) por qualquer parâmetro de análise de urina.

A incidência de valores clinicamente notáveis dos sinais vitais,
de acordo com os critérios pré-definidos, foi baixa, com o grupo
placebo apresentando maior proporção de pacientes com anormalidades
clinicamente notáveis. A maioria dos pacientes teve resultados
normais de ECG no período basal e no resultado (LOCF). Apenas um ou
dois pacientes por grupo de tratamento apresentou um ECG normal no
período basal e achados anormais na avaliação de resultado.

Conclusão

A análise de eficácia primária demonstrou que a baixa dose de
Mesilato de Safinamida (substância ativa) (50 a 100 mg/dia) foi
associada com um aumento estatisticamente significativo nos
sintomas motores, como avaliado pela seção III da UPDRS, em
pacientes iniciais da doença de Parkinson tratados com um agonista
da dopamina em monoterapia. O tratamento com alta dose de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) (150 a 200 mg/dia) não levou a uma
melhora superior a partir da visita basal na seção III da UPDRS, em
comparação ao placebo, mas foi associada a uma maior incidência de
descontinuações prematuras. Desconhece-se o motivo para a faixa de
dose inferior de Mesilato de Safinamida (substância ativa) (50-100
mg/dia) ter mostrado uma melhoria estatisticamente significativa em
sintomas motores (seção III da UPDRS) e atividades da vida diária
(seção II da UPDRS) em comparação com placebo, ao contrário da
faixa de dose de 150-200 mg/dia.

O aprimoramento dos sintomas motores com baixa dose de Mesilato
de Safinamida (substância ativa) foi acompanhado por melhoras
estatisticamente significativas em atividades da vida diária e
qualidade de vida, medida pelo Euro-QoL. A proporção de pacientes
considerados ‘responsivos’, com base na melhoria na CGI (Clinical
Global Impression) – alteração a partir do período basal, ou nas
categorias de mudança na UPDRS, foi maior em ambos os grupos de
tratamento ativo do que no grupo placebo.

Em geral, o Mesilato de Safinamida (substância ativa) foi bem
tolerada nas faixas de dose testadas. Doses de 150-200 mg/dia foram
associadas a uma taxa de descontinuação duas vezes maior (21%), em
comparação com os outros grupos (10%). Segundo a requerente, é
possível que a dose mais elevada de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) foi associada com estimulação dopaminérgica
excessiva, o que pode ter beneficiado alguns pacientes, mas pode
ter sido problemático para outros pacientes e resultou no
agravamento dos seus sintomas motores.

Estudo NW-1015/017/III/2003 (Estudo 017, extensão do estudo
015): estudo de extensão de 12 meses, fase III, duplo-cego,
controlado por placebo e de grupos paralelos para determinar a
eficácia e segurança de uma dose de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) de 50-200 mg/dia como terapia adjuvante em
pacientes com doença de Parkinson precoce idiopática tratados com
uma dose estável de um único agonista dopaminérgico.

O estudo 017 foi uma extensão de 12 meses do estudo 015,
realizado em 26 centros em 7 países (Argentina, Chile, Colômbia,
Índia, Itália, Espanha e Reino Unido. Apenas os participantes do
Estudo 015 que desejavam continuar com a medicação atual, que não
apresentavam quaisquer efeitos colaterais limitantes da dose, EAs
clinicamente significativos, ou deterioração significativa em sua
saúde, ou aqueles que descontinuaram prematuramente o tratamento,
mas concluíram as avaliações agendadas de eficácia na visita 6
(semana 12) e visita 8 (semana 24) do estudo 015, e que deram
consentimento informado por escrito, foram considerados elegíveis
para inscrição no estudo 017.

Este estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov com o
número NCT00-642889 e publicado em 2013, conforme a
seguir:

Schapira, A. H. V., et al. Long‐term efficacy and safety of
safinamide as add‐on therapy in early Parkinson’s disease. European
Journal of Neurology 20.2 (2013): 271-280.

O grupo Mesilato de Safinamida (substância ativa) agrupado teve
um tempo médio e mediano mais longo para ‘Intervenção’ em
comparação com o placebo (Mesilato de Safinamida (substância ativa)
559 dias versus 466 dias – placebo); entretanto, essa diferença não
alcançou significância estatística (p= 0,3342). A duração total do
tratamento e tempo de seguimento (incluindo tempo de observação
para os pacientes que vieram mais tarde para suas visitas
programadas) nos

Estudos 015 e 017 variaram de 2 a 588 dias (média de 349 dias;
Mesilato de Safinamida (substância ativa) agrupado) e de 7 a 563
dias (média de 347 dias; placebo).

Foi realizada uma análise post-hoc dos dois grupos diferentes de
tratamento com Mesilato de Safinamida (substância ativa) (dose
elevada e dose baixa) utilizando a Regressão de Cox (Landmark
Analysis); o marco escolhido correspondeu a 240 dias (identificados
a partir da análise com o grupo de Mesilato de Safinamida
(substância ativa) agrupado), os dois períodos subsequentes de
“sub-seguimento” foram: 0 a 240 dias e 240 a 540 dias.

Não houve diferença significativa na proporção de intervenções
no grupo de dose de 50-100 mg/dia durante os primeiros 240 dias. No
segundo período de sub-seguimento (240-540 dias), os pacientes em
baixa dose (50-100 mg/dia) de Mesilato de Safinamida (substância
ativa) experimentaram uma menor taxa (25%) de eventos em comparação
com placebo (51%), e essa diferença foi estatisticamente
significativa (plt;0,05, modelo de regressão de Cox). A análise
para o grupo de dose de 100-200 mg/dia foi inconclusiva.

Análises de eficácia secundária

As análises de eficácia secundária e terciária foram realizadas
utilizando a população ITT para o Estudo 017, que incluiu todos os
227 pacientes inscritos no Estudo 017, independentemente de terem
recebido ou não uma dose da medicação do estudo atribuída.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas
entre Mesilato de Safinamida (substância ativa) agrupado e placebo
para a alteração média da linha de base (Estudo 015) para a
pontuação total da UPDRS Seção III, ou qualquer outra variável de
eficácia secundária, ou seja, UPDRS Seção II (atividades da vida
diária), Taxas de Resposta (RR) e alteração no CGI (Clinical Global
Impression) da linha de base e gravidade da doença.

Quando analisada separadamente, a dose baixa demonstrou uma
proporção maior de ‘respondedores’ estatisticamente significativa
(p=0,0455) (37,5% na dose baixa versus 23,1% placebo) para taxa de
resposta (melhora gt; 20% e ausência de agravamento na UPDRS Seções
II [atividades da vida diária] e IV [Complicação de Terapia]),
quando comparado ao placebo. Esse resultado no grupo dose baixa é
apoiado por uma análise adicional de pacientes com melhora gt; 30%
na UPDRS Seção III realizada com ANCOVA (LOCF), independentemente
de uma intervenção (p=0,0249).

Fonte: conteúdo extraído de parecer público da Anvisa.
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Cuidados de Armazenamento do Xadago

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração
forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 24 meses
à temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Características do medicamento

O produto é acondicionado em blister alumínio/plástico
(PVC/PVDC) transparente.

Dizeres Legais do Xadago

O medicamento é de venda sob prescrição médica e de uso
adulto acima de 18 anos.

A empresa Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda
solicitou registro do produto Xadago (mesilato de safinamida),
comprimido revestido 50 e 100 mg, na vigência da RDC
60/2014.

Xadago, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.