Entacapona Furp Bula

Entacapona FURP

Contraindicação do Entacapona – FURP

  • Hipersensibilidade conhecida à entacapona (substância ativa) ou
    a outros componentes da formulação.
  • Disfunção hepática.
  • Pacientes com feocromocitoma por causa do risco aumentado de
    crise hipertensiva.
  • História prévia de síndrome neuroléptica maligna (SNM) e/ou
    rabdomiólise não-traumática.
  • Uso concomitante de entacapona (substância ativa) com os
    inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (MAO-A e MAO-B), (por
    ex.: fenelzina, tranilcipromina).
  • Uso concomitante do inibidor seletivo de MAO-A mais um inibidor
    seletivo de MAO-B e entacapona (substância ativa).

Como usar o Entacapona – FURP

A entacapona (substância ativa) é administrada por via oral e em
combinação com doses de levodopa/carbidopa ou
levodopa/benserazida.

A prescrição para essas preparações de levodopa é aplicável ao
uso concomitante das mesmas com entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) pode ser administrada com ou sem
alimentos.

Administra-se um comprimido de 200 mg com cada dose de
levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. A dose máxima recomendada
é de 200 mg, 10 vezes por dia, isto é, 2 g de entacapona
(substância ativa).

A entacapona (substância ativa) aumenta os efeitos da levodopa.
Assim, para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relacionadas
com a levodopa, por ex., discinesias, náuseas, vômitos e
alucinações, é frequentemente necessário ajustar-se a dose de
levodopa durante os primeiros dias ou as primeiras semanas após o
início do tratamento com entacapona (substância ativa).

A dose diária de levodopa deve ser reduzida em cerca de 10% a
30% pelo aumento dos intervalos entre as administrações e/ou pela
redução da quantidade de levodopa por dose, de acordo com a
condição clínica do paciente.

Se o tratamento com entacapona (substância ativa) for
interrompido, é necessário ajustar-se a dose dos outros tratamentos
antiparkinsonianos, especialmente o da levodopa, para se alcançar
um nível de controle suficiente dos sintomas.

A entacapona (substância ativa) aumenta a biodisponibilidade da
levodopa nas preparações padrões de levodopa/benserazida um pouco
mais (5 a 10%) do que nas preparações levodopa/carbidopa. Portanto,
pacientes que recebem preparações convencionais
levodopa/benserazida devem ter uma redução da dose de levodopa
quando o tratamento com entacapona (substância ativa) for
iniciado.

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona
(substância ativa), não havendo nesse caso necessidade de ajuste da
dose. Contudo, para pacientes submetidos à diálise, um intervalo
maior entre as doses deve ser considerado.

Uso em idosos

Não é necessário o ajuste de doses em pacientes idosos.

Uso em crianças

Entacapona (substância ativa) não é recomendado para o uso em
crianças com idade abaixo de 18 anos, devido à falta de dados de
segurança e eficácia.

Precauções do Entacapona – FURP

Foram observadas raramente em pacientes com doença de Parkinson,
rabdomiólise secundária à discinesia grave ou síndrome neuroléptica
maligna (SNM). Casos isolados de rabdomiólise têm sido relatados no
tratamento com entacapona (substância ativa).

SNM, inclusive rabdomiólise e hipertermia, são caracterizados
por sintomas motores (rigidez, mioclonia, tremor), alterações
mentais (por ex: agitação, confusão, coma), hipertermia, disfunção
autonômica (taquicardia, pressão arterial instável) e elevação da
creatinina-fosfoquinase (CPK) sérica. Em casos individuais, somente
alguns desses sintomas e/ou achados foram evidentes.

Casos isolados de SNM têm sido relatados, especialmente após
redução abrupta ou descontinuação da entacapona (substância ativa)
e outras medicações dopaminérgicas. Quando necessário, a
descontinuação do tratamento com entacapona (substância ativa) e
outro dopaminérgico deve ser lenta e se sinais e/ou sintomas
ocorrerem, a interrupção deve ser desconsiderada e um aumento na
dosagem de levodopa deve ser efetuado.

A entacapona (substância ativa) deve ser administrada com
cautela em pacientes com doença cardíaca isquêmica.

Por seu mecanismo de ação, a entacapona (substância ativa) pode
interferir com o metabolismo de fármacos que contenham um grupo
catecol, potencializando sua ação. Assim, a entacapona (substância
ativa) deve ser administrada com cautela a pacientes em tratamento
com fármacos metabolizados pela COMT, como rimiterol, isoprenalina,
adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e
apomorfina.

A entacapona (substância ativa) é sempre administrada como
adjuvante no tratamento com levodopa.

Assim, as precauções aplicadas ao tratamento com levodopa devem
ser levadas em conta no tratamento com entacapona (substância
ativa). A entacapona (substância ativa) aumenta a
biodisponibilidade da levodopa das preparações padrões de 5 a 10%
de levodopa/benserazida, mais do que nas preparações de
levodopa/carbidopa. Consequentemente, os efeitos dopaminérgicos
indesejáveis podem ser mais frequentes quando entacapona
(substância ativa) é associada ao tratamento com
levodopa/benserazida.

Para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relatadas com
levodopa, é necessário fazer o ajuste de dosagem nos primeiros
dias, às primeiras semanas, após o início do tratamento com
entacapona (substância ativa), de acordo com o estado clínico do
paciente.

A entacapona (substância ativa) pode agravar a hipotensão
ortostática induzida por levodopa, portanto deve ser administrada
com cautela em pacientes que recebem outros medicamentos que causam
hipotensão ortostática.

Em estudos clínicos, os efeitos colaterais dopaminérgicos (por
ex: discinesia), são mais comuns em pacientes que recebem
entacapona (substância ativa) e agonistas dopaminérgicos (como
bromocriptina), selegilina ou amantadina comparados aos outros que
recebem placebo com essas combinações. As dosagens de outros
medicamentos antiparkinsonianos devem ser ajustadas quando for
iniciado o tratamento com entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) usada em combinação com levodopa
tem sido associada com sonolência e episódios repentinos de início
de sono em pacientes com doença de Parkinson e, portanto, deve-se
ter cuidado ao dirigir e operar máquinas.

Para pacientes com diarreia decorrente do tratamento com
entacapona (substância ativa), recomenda-se um monitoramento do
peso para que o decréscimo excessivo de peso seja evitado. Diarreia
persistente ou prolongada com suspeita de estar relacionada com
entacapona (substância ativa) pode ser sinal de colite. Em caso de
diarreia persistente ou prolongada, a entacapona (substância ativa)
deve ser descontinuada e deve-se considerar terapias médicas e
investigações apropriadas.

Para pacientes que apresentem anorexia progressiva, astenia e
perda de peso dentro de um curto período de tempo, uma avaliação
médica geral incluindo função hepática deve ser considerada.

Os pacientes devem ser monitorados regularmente para o
desenvolvimento de distúrbios do controle de impulso.

Pacientes e cuidadores devem estar cientes de que sintomas
comportamentais de distúrbios do controle de impulsos, incluindo
jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, gasto ou
compra compulsiva, binge eating e compulsão alimentar podem ocorrer
em pacientes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros
tratamentos dopaminérgicos como entacapona (substância ativa) em
associação com a levodopa. É recomendada a revisão do tratamento se
tais sintomas se desenvolverem.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não se observaram efeitos teratogênicos ou fetotóxicos primários
em estudos realizados em animais, com a utilização de entacapona
(substância ativa) em doses maiores que as terapêuticas. Como não
há experiências em mulheres grávidas, a entacapona (substância
ativa) não deve ser utilizada durante a gravidez.

Lactação

Estudos em animais comprovaram que entacapona (substância ativa)
é excretada no leite. As mulheres em tratamento com entacapona
(substância ativa) não devem amamentar. A segurança de entacapona
(substância ativa) em crianças não é conhecida.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez
C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas:

Entacapona (substância ativa) em associação com levodopa pode
ter grande influência na habilidade de dirigir veículos e/ou operar
máquinas.

Pacientes em tratamento com entacapona (substância ativa) em
associação com levodopa e que sentem sonolência e/ou episódios
repentinos de início de sono, devem ser orientados a não dirigir e
a não exercer atividades em que o estado de alerta prejudicado
possa colocá-los em risco de acidentes graves ou morte (por ex.:
operar máquinas) até que tais episódios recorrentes tenham sido
resolvidos.

Reações Adversas do Entacapona – FURP

Nos estudos realizados na fase III duplo-cego,
placebo-controlado, as reações adversas muito comuns encontradas
foram: discinesia, náusea e urina anormal.

As reações adversas comuns encontradas nos estudos na fase III
duplo-cego, placebo-controlado são: diarreia, agravamento do
parkinsonismo, tontura, dor abdominal, insônia, boca seca, fadiga,
alucinações, constipação, distonia, aumento da transpiração,
hipercinesia, cefaleia, câimbras nas pernas, confusão, pesadelos,
queda, hipotensão postural, vertigem e tremor.

Muitos dos efeitos adversos causados por entacapona (substância
ativa) relacionam-se à atividade dopaminérgica aumentada e ocorrem
mais frequentemente no início do tratamento. A redução da dose da
levodopa diminui a frequência e a gravidade desses efeitos. A outra
classe principal de eventos adversos são sintomas gastrintestinais,
inclusive náuseas, vômitos, dores abdominais, constipação e
diarreia. A cor da urina pode alterar-se para castanho-avermelhado
pela entacapona (substância ativa), mas esse fenômeno é
inofensivo.

Geralmente os efeitos adversos provocados pela entacapona
(substância ativa) são de natureza leve a moderada. Os eventos
adversos mais comuns que levam à interrupção do tratamento com
entacapona (substância ativa) são sintomas gastrintestinais (por
ex., diarreia, 2,5%) e sintomas dopaminérgicos (por ex.,
discinesias, 1,7%).

Em estudos clínicos foram relatados, após a administração de
entacapona (substância ativa), com frequência maior do que o
placebo, discinesias (27%), náusea (11%), diarreia (8%), dor
abdominal (7%) e boca seca (4,2%).

Alguns dos eventos adversos, como discinesia, náusea e dores
abdominais, podem ser mais comuns com doses mais elevadas (1,4 a
2,0 g por dia) do que com doses mais baixas de entacapona
(substância ativa).

Uma leve diminuição da hemoglobina, contagem de eritrócito e
hematócrito foi relatada durante o tratamento com entacapona
(substância ativa). O mecanismo de base envolve diminuição na
absorção de ferro no trato gastrintestinal. Foi observado, durante
um período prolongado de tratamento (6 meses) com entacapona
(substância ativa), uma diminuição clínica significativa de
hemoglobina em 1,5% dos pacientes.

Foram relatados aumentos clínicos significativos das enzimas
hepáticas em casos raros.

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 2, têm
sido acumuladas dos estudos clínicos com entacapona (substância
ativa) e desde a introdução de entacapona (substância ativa) no
mercado.

Tabela 2

As reações adversas estão dispostas das mais frequentes para as
menos e estimadas da seguinte forma:

  • Muito comum (≥1/10);
  • Comum (≥1/100, lt;1/10);
  • Incomum (≥1/1.000, lt;1/100);
  • Rara (≥1/10.000, lt;1/1.000);
  • Muito rara (lt;1/10.000);
  • Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos
    dados disponíveis devido a nenhuma estimativa válida ter sido
    inferida dos estudos clínicos e epidemiológicos).

Distúrbios psiquiátricos

Comuns

Insônia, alucinações, confusão,
pesadelos

Muito rara

Agitação

Distúrbios no sistema nervoso

Muito comum

Discinesia

Comuns

Agravamento do parkinsonismo,
vertigem, distonia, hipercinesia

Distúrbios cardíacos

Comum

Eventos de doença cardíaca isquêmica
além de infarto do miocárido* (p. ex. angina pectoris)

Incomum

Infarto do miocárido*

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

Náusea

Comuns

Diarreia, dor abdominal,
boca seca, constipação, vômito

Muito rara

Anorexia, colites

Distúrbios hepatobiliares

Raras

Testes anormais da função hepática

Desconhecida

Hepatite com características
principalmente colestáticas

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Rara

Rash
maculopapular ou eritematoso

Muito rara

Urticária

Desconhecida

Descoloração de pele,
cabelo, barba e unhas

Distúrbios renais e urinários

Muito comum

Mudança de cor da urina

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Comuns

Fadiga, aumento da transpiração,
queda

Muito rara

Diminuição do peso

* A taxa de incidência de infarto do miocárdio e outros eventos
de doença cardíaca isquêmica (0,43% e 1,54%, respectivamente), são
derivados de uma análise de 13 estudos duplo-cegos envolvendo 2082
pacientes com flutuações motoras de fim de dose recebendo
entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) usada em combinação com levodopa
tem sido associada com casos isolados de sonolência diurna
excessiva e episódios repentinos de início de sono.

Casos isolados de síndrome neuroléptica maligna (SNM) têm sido
relatados, especialmente após redução abrupta ou descontinuação da
entacapona (substância ativa) e outras medicações
dopaminérgicas.

Casos isolados de rabdomiólise têm sido relatados.

Transtornos do controle do impulso:

Jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, gasto ou
compra compulsiva, binge eating e compulsão alimentar podem ocorrer
em pacientes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros
tratamentos dopaminérgicos como entacapona (substância ativa) em
associação com levodopa.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Entacapona –
FURP

Não se observou interação da entacapona (substância ativa) com a
carbidopa no esquema posológico recomendado. Interações
farmacocinéticas com benserazida não foram estudadas.

Em estudos de dose única em voluntários sadios, não se
observaram interações entre a entacapona (substância ativa) e a
imipramina ou entre a entacapona (substância ativa) e a
moclobemida. Analogamente, não se observaram interações entre a
entacapona (substância ativa) e a selegilina em estudos de dose
repetida em pacientes com parkinsonismo. Contudo, a experiência da
utilização clínica de entacapona (substância ativa) com vários
fármacos, inclusive inibidores da MAO-A, antidepressivos
tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina como,
desipramina, maprotilina e venlafaxina, e fármacos que são
metabolizados pela COMT (por ex.: compostos com grupo catecol:
rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina,
dobutamina, alfametildopa, apomorfina e paroxetina) é ainda
limitada. Portanto, não é recomendado o uso concomitante de
entacapona (substância ativa) com qualquer um desses fármacos.

A entacapona (substância ativa) pode ser utilizada com
selegilina (inibidor seletivo da MAO-B), mas a dose diária de
selegilina não deve exceder 10 mg.

A entacapona (substância ativa) pode formar quelantes com ferro
no trato gastrintestinal. A entacapona (substância ativa) e
preparações de ferro devem ser administradas separadamente em
intervalos de no mínimo 2 a 3 horas.

As ligações de entacapona (substância ativa) ao sítio II de
ligação à albumina humana também se liga a outros fármacos,
inclusive diazepam e ibuprofeno. Estudos de interações clínicas com
diazepam e anti-inflamatórios não-esteroides não foram realizados.
De acordo com estudos in vitro, não se espera um
deslocamento significativo nas concentrações terapêuticas dos
medicamentos.

Devido à sua afinidade ao citocromo P450 2C9 in vitro,
entacapona (substância ativa) pode interferir potencialmente com
drogas cujo metabolismo é dependente desta isoenzima, tal como a
S-varfarina. Entretanto, em um estudo de interação em voluntários
sadios, entacapona (substância ativa) não alterou os níveis
plasmáticos de S-varfarina, enquanto que a AUC de R-varfarina
aumentou em média por 18% (CI90 11 a 26%). O valor de INR foi
reduzido em média por 13% (CI90 6 a 19%). Deste modo, o controle do
INR é recomendado quando o tratamento com entacapona (substância
ativa) é iniciado em pacientes recebendo varfarina.

Interação Alimentícia do Entacapona – FURP

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Entacapona – FURP

Resultados da eficácia

Estudos clínicos

Em estudos duplo-cegos de fase III envolvendo 376 pacientes
portadores da doença de Parkinson e flutuações motoras de final de
dose, foram administrados entacapona (substância ativa) ou placebo
com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase.

Os resultados são apresentados na tabela 1 abaixo. No estudo I,
o período “ON” (horas) foi mensurado diariamente na residência e no
estudo II, foi mensurada a proporção diária do período “ON”.

Tabela 1: Período “ON” diário (Média ± Desvio
Padrão)

Houve uma diminuição correspondente do período “OFF”.
No estudo I, o período “OFF” foi reduzido em 24%, comparado com 0%
no grupo placebo.
No estudo II, o período “OFF” foi reduzido em 18%, comparado com 5%
no grupo placebo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A entacapona (substância ativa) pertence a uma nova classe
terapêutica, a dos inibidores da catecol-O-metil transferase (COMT)
e é um inibidor reversível da COMT, específico e de atuação
principalmente periférica, concebido para administração
concomitante com preparações de levodopa.

A entacapona (substância ativa) diminui a perda metabólica da
levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD) pela inibição da enzima COMT.
Isso leva a um aumento da biodisponibilidade de levodopa e uma
maior quantidade de levodopa disponível no cérebro. A entacapona
(substância ativa) prolonga então a resposta clínica à
levodopa.

A entacapona (substância ativa) inibe a COMT principalmente em
tecidos periféricos. A inibição de COMT nos glóbulos vermelhos
sanguíneos é proporcional à concentração plasmática da entacapona
(substância ativa), indicando claramente a natureza reversível da
inibição da COMT.

Farmacocinética

Absorção

Existem grandes variações intra e interindividuais na absorção
da entacapona (substância ativa).

O pico de concentração plasmática (Cmáx) é
habitualmente alcançado cerca de uma hora após a administração de
um comprimido de 200 mg de entacapona (substância ativa). O fármaco
é sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem. A
biodisponibilidade da entacapona (substância ativa) é cerca de 35%
após uma dose oral. O alimento não afeta a absorção da entacapona
(substância ativa) de forma significativa.

Distribuição

Após absorção pelo trato gastrintestinal, a entacapona
(substância ativa) é rapidamente distribuída pelos tecidos
periféricos com um volume de distribuição no steady-state (estado
de equilíbrio) de 20 litros. Aproximadamente 92% da dose é
eliminada durante a fase beta com meia-vida de eliminação curta de
30 minutos. O clearance (depuração) total da entacapona
(substância ativa) é de cerca de 800 mL/min.

A entacapona (substância ativa) liga-se extensivamente às
proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. No plasma humano,
a fração não ligada é cerca de 2% na faixa de concentrações
terapêuticas. Em concentrações terapêuticas, a entacapona
(substância ativa) não desloca outros fármacos extensivamente
ligados (por ex., varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona e
diazepam) nem é deslocada significativamente por nenhum desses
fármacos em concentrações terapêuticas ou em concentrações mais
elevadas.

Metabolismo

Uma pequena quantidade de entacapona (substância ativa), o
(E)-isômero, é convertida no seu (Z)-isômero. O (E)-isômero
contribui para 95% da AUC (área sob a curva) da entacapona
(substância ativa) e o (Z)-isômero e traços de outros metabólitos
contribuem para os restantes 5%.

Dados de estudos in vitro utilizando preparações
microssomais do fígado humano indicam que entacapona (substância
ativa) inibe o citocromo P450 2C9 (IC50~4 microM). A entacapona
(substância ativa) mostrou pequena ou nenhuma inibição de outros
tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e
CYP2C19).

Eliminação

A eliminação da entacapona (substância ativa) ocorre
principalmente por vias metabólicas não renais. É estimado que 80 a
90% das doses são excretadas nas fezes, mas este dado não foi
confirmado nos seres humanos.

Aproximadamente 10-20% são excretados na urina. Encontram-se
apenas traços de entacapona (substância ativa) como fármaco
inalterado na urina. A maior parte (95%) do fármaco excretado na
urina conjuga-se com ácido glucurônico. Dentre os metabólitos
encontrados na urina apenas cerca de 1% se formou por oxidação.

Características nos pacientes

As propriedades farmacocinéticas da entacapona (substância
ativa) são semelhantes tanto em adultos jovens como em idosos. O
metabolismo do fármaco é retardado em pacientes com insuficiência
hepática de leve a moderada (classe A e B da escala Child-Pugh), o
que leva a um aumento da concentração plasmática de entacapona
(substância ativa) em ambas as fases de absorção e eliminação.

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona
(substância ativa). A necessidade de um intervalo maior entre as
administrações deve igualmente ser lembrada no tratamento de
pacientes submetidos à diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram riscos especiais para
humanos baseados nos convencionais de segurança farmacológica,
toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial
carcinogênico.

Em estudos de toxicidade de doses repetidas, foi observada
anemia em virtude da propriedade de quelação do ferro pela
entacapona (substância ativa).

Em estudos de toxicidade na reprodução demonstraram uma
diminuição do peso fetal e leve retardo no desenvolvimento ósseo de
coelhos em níveis de exposição sistêmica sob doses
terapêuticas.

Entacapona-Furp, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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