Voriconazol Comprimido Cristália

Voriconazol deve ser administrado principalmente a pacientes com
infecções progressivas e com risco de vida.

Como o Voriconazol Cristália funciona?

O voriconazol é um medicamento antifúngico (medicação que
combate fungos) usado para tratar uma ampla variedade de infecções
fúngicas (por fungos). Voriconazol age eliminando ou interrompendo
o crescimento desses fungos causadores das infecções. O mecanismo
de ação do voriconazol se dá através da inibição de um processo
dentro da célula do fungo na formação do ergosterol, um componente
da membrana celular dos fungos.

O início de ação do Voriconazol é 1-2 horas após a dose.

Contraindicação do Voriconazol Comprimido –
Cristália

Voriconazol é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(reação alérgica grave) conhecida ao voriconazol ou a qualquer
componente da fórmula.

Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a
outros azólicos (medicamentos antifúngicos como fluconazol,
itraconazol entre outros).

É também contraindicada a coadministração de Voriconazol com os
medicamentos que contenham terfenadina, astemizol, cisaprida,
pimozida, quinidina, rifabutina, rifampicina, carbamazepina,
barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital), alcaloides do ergot
(ergotamina, diidroergotamina), sirolimo, ritonavir, efavirenz e
Erva de São João.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos
de idade.

Como usar o Voriconazol Comprimido –
Cristália

Os comprimidos revestidos de voriconazol devem ser administrados
pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição.

Uso em Adultos

Aspergilose invasiva, Infecções invasivas graves por
Candida, inclusive candidemia, Candidíase esofágica e
Scedosporioses e Fusarioses.

A terapia com Voriconazol deve ser iniciada com o regime de dose
de ataque intravenoso, para se obter no Dia 1, concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio. O tratamento
endovenoso deve durar pelo menos 7 dias antes da troca para terapia
oral. A partir da melhora clínica do indivíduo e possibilidade a
tolerância da medicação por boca, o comprimido oral pode ser
utilizado. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%), a troca
entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando
indicada clinicamente.

Dose de Manutenção

Ajuste de dose para uso concomitante com algumas medicações ou
devido à resposta do paciente pode ser necessário. A avaliação
destes ajustes será feita pelo seu médico.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (falência da
função dos rins)

Não é necessário ajustar a dose oral em pacientes com
insuficiência renal de grau leve a grave.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (falência da
função do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento
hepático (do fígado) agudo.

Para pacientes com cirrose hepática (processo que leva à
destruição gradual das células do fígado) de grau leve amoderado
(classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com voriconazol,
recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas
somente metade da dose de manutenção. O voriconazol não foi
estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C
de Child-Pugh).

O voriconazol deve apenas ser utilizado em pacientes com
insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o
risco potencial. Os pacientes cominsuficiência hepática grave devem
ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco.

Uso em Crianças

O voriconazolnão é recomendado para crianças com menos de 2 anos
de idade.

Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a lt; 12
anos

200 mg a cada 12 horas (baseada na análisefarmacocinética da
população de 47 pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a
lt; 12 anos).

Não se recomenda dose de ataque em pacientes pediátricos.

Adolescentes (12 a 16 anos de idade)

Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.

Não foi estudado o uso de voriconazol em pacientes pediátricos
com idade de 2 a lt; 12 anos com insuficiência renal e
hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Voriconazol Cristália?

Caso você se esqueça de tomar Voriconazol no horário
estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima
dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste
caso, não tome omedicamento em dobro para compensar doses
esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Voriconazol Comprimido –
Cristália

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Voriconazol ou
vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o
tratamento.

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos
contendo ciclosporina, oxicodona, fentanila e tacrolimo, pois a
dose desses medicamentos deve ser ajustada antes, durante e após o
tratamento com Voriconazol.

O uso de Voriconazol com metadona pode causar problemas no ritmo
cardíaco, por isso a redução da dose de metadona pode ser
necessária.

Pode ser necessária redução da dose dos opioides de ação curta
(ex: alfentanila, sufetanila e fentanila), quando estes forem
utilizados concomitantemente ao Voriconazol.

O uso de Voriconazol com fenitoína deve ser evitado, a menos que
o benefício ao paciente supere o risco.

É necessário o ajuste de dose tanto de Voriconazol como de
efavirenz quando estas duas medicações forem utilizadas
concomitantemente. Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de
protrombina (exame de coagulação), quando a varfarina e o
voriconazol forem coadministrados.

No uso com anticoagulantes orais os pacientes recebendo
derivados cumarínicos (ex. femprocumona, acenocumarol) que forem
tratados simultaneamente com Voriconazol, o tempo de protrombina
(tempo de coagulação do sangue) deve ser monitorado em curtos
intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve
ser ajustado apropriadamente.

Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea (taxa de
açúcar no sangue) durante a coadministração de Voriconazol e
sulfonilureias (ex. tolbutamida, glipizida, gliburida).

Recomenda-se ajuste da dose da estatina (ex. lovastatina) seja
considerado, durante a coadministração de Voriconazol e
estatinas.

Recomenda-se ajuste da dose dos benzodiazepínicos (ex.
midazolam, triazolam, alprazolam) seja considerado durante a
coadministração com Voriconazol.

Recomenda-se ajuste de dose de alcaloides da vinca (ex.
vincristina e vinblastina) seja considerado na coadministração com
Voriconazol.

Recomenda-se frequentemente monitoramento de eventos adversos e
toxicidade relacionada aos AINES (antiinflamatórios não esteroidais
(ex. ibuprofeno e diclofenaco)). O ajuste de dose do AINE pode ser
necessário.

Quando o tratamento com Voriconazol for iniciado em pacientes
que já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de
omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros
inibidores da bomba protônica (espécie de protetor gástrico),
também pode ser inibido pelo Voriconazol.

Avise seu médico caso esteja em tratamento com medicamentos para
HIV (remédios que fazem parte do coquetel para o tratamento do
vírus do HIV, como lopinavir, ritonavir, darunavir, saquinavir,
atazanavir, efavirenz, nevirapina e etravirina). Você deverá ser
cuidadosamente monitorado por seu médico durante o tratamento com
Voriconazol e remédios para tratamento do vírus HIV em relação à
toxicidade ou falta de eficácia do tratamento. Voriconazol pode
causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo
visão embaçada, alteração ou aumento da percepção visual e/ou
aumento da sensibilidade à luz.

Uma vez que Voriconazol foi associado a reações de
fotossensibilidade cutânea (sensibilidade exagerada da pele à luz),
deve-se evitar exposição à luz solar durante o tratamento. Em
pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade (pele
com sensibilidade exagerada à luz) e fatores de risco adicionais,
carcinoma de pele de células escamosas e melanoma foram relatados
durante terapias de longo prazo.

Caso ocorram reações fototóxicas (reações de pele relacionadas à
exposição a luz), deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e
o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A
descontinuação de Voriconazol deve ser considerada.

Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma
sistemática e regular sempre que Voriconazol for continuado apesar
da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a
permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões
pré-malignas. A frequência das reações de fototoxicidade é mais
alta na população pediátrica. Uma vez que uma evolução para um
carcinoma de pele de células escamosas foi relatada, medidas
rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de
pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como
lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e
acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do
tratamento.

Distúrbios de eletrólitos (alta ou queda dos elementos
sanguíneos que regulam o corpo), como hipocalemia (baixo nível de
potássio no sangue), hipomagnesemia (redução da concentração de
magnésio no sangue) e hipocalcemia (baixo nível de cálcio no
sangue), devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes
do início e durante a terapia com Voriconazol.

Pacientes que estejam recebendo Voriconazol devem ser
cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática (alteração
da função do fígado). O acompanhamento clínico deve incluir
avaliação laboratorial da função hepática (especificamente AST e
ALT-TGO/TGP) durante o tratamento com Voriconazol.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Voriconazol Comprimido –
Cristália

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por
categorias de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Cefaleia (dor de cabeça), distúrbios visuais (incluindo
percepção visual alterada/aumentada, visão embaçada, alterações na
percepção de cores, fotofobia), náusea, vômitos, diarreia, dor
abdominal, rash cutâneo (vermelhidão da pele), febre, edema
periférico (inchaço).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sinusite (infecção dos seios da face), trombocitopenia
(diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia
(diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue),
leucopenia (redução de células de defesa no sangue), pancitopenia
(diminuição de todas as células do sangue), hipocalemia (diminuição
do potássio no sangue), hipoglicemia (diminuição da glicose no
sangue), alucinações, confusão, depressão, ansiedade, agitação,
tontura, tremor, parestesia (dormência e formigamento), edema
pulmonar (acúmulo de líquidos nos pulmões), hipotensão (pressão
baixa), tromboflebite (formação de um coágulo dentro de uma veia
inflamada), flebite (inflamação da veia), síndrome de angústia
respiratória (acúmulo de líquido nos pulmões, provocando o
enrijecimento pulmonar e falta de ar intensa), queilite (inflamação
nos lábios), gastroenterite (inflamação do estômago e intestino
delgado), elevação da função hepática detectada em testes
(incluindo TGO (AST), TGP (ALT), fosfatase alcalina, GGT, DHL,
bilirrubina), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por
acúmulo de pigmentos biliares), icterícia colestática (coloração
amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares,
devido a obstrução), edema (inchaço) de face, prurido (coceira),
rash maculopapular (formação de manchas vermelhas e
sobrelevadas na pele), reação cutânea de fotossensibilidade
(sensibilidade exagerada da pele à luz), alopecia (perda de
cabelo), dermatite esfoliativa (descamação da pele), púrpura
(manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), dor
lombar, creatinina elevada, insuficiência renal aguda (diminuição
aguda da função dos rins), hematúria (sangue na urina), calafrios,
astenia (cansaço), dor no peito, reação/inflamação no local da
injeção, síndrome gripal (gripe).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Linfadenopatia (ínguas), agranulocitose (ausência de células de
defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos), eosinofilia (aumento
do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado
eosinófilo), coagulação (formação de um coágulo dentro dos vasos
sanguíneos) intravascular disseminada, depressão medular
(diminuição da função da medula óssea), reação alérgica, reação
anafilactoide (reação alérgica grave), insuficiência do córtex
adrenal (diminuição da função da glândula supra-renal),
hipercolesterolemia (aumento do colesterol no sangue), hiponatremia
(redução da concentração de sódio no sangue), ataxia (dificuldade
em coordenar os movimentos), edema cerebral (inchaço do cérebro),
hipertonia (aumento da contração muscular).

Outras reações

Hipoestesia (diminuição da sensibilidade), nistagmo
(movimentação involuntária dos olhos), síncope (desmaio),
alteração da percepção gustativa, blefarite (inflamação da
pálpebra), neurite ótica (inflamação do nervo óptico), papiledema
(inchaço da papila, estrutura do fundo do olho), esclerite
(inflamação da esclera – parte branca do olho), diplopia (visão
dupla), vertigem, arritmia atrial, bradicardia (diminuição dos
batimentos cardíacos), taquicardia (aceleração dos batimentos
cardíacos), arritmia ventricular, fibrilação ventricular,
taquicardia supraventricular, prolongamento do intervalo QT
(alterações do ritmo dos batimentos do coração), constipação
(prisão de ventre), duodenite (inflamação do duodeno), dispepsia
(má digestão), gengivite (inflamação da gengiva).

Pode acontecer também

Glossite (inflamação da língua), pancreatite (inflamação do
pâncreas), edema (inchaço) de língua, peritonite (inflamação do
peritônio, camada que recobre os órgãos abdominais), colecistite
(inflamação da vesícula biliar), colelitíase (formação de pedras na
vesícula), hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado), hepatite
(inflamação do fígado), insuficiência hepática (falência da função
do fígado), erupção (vermelhidão da pele) medicamentosa fixa,
eczema (irritação na pele na qual ela fica vermelha, escamosa e
algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas), psoríase (lesões
avermelhadas e descamativas na pele), síndrome de Stevens-Johnson
(reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), urticária
(alergia da pele), artrite, elevação da ureia sérica (BUN elevado),
albuminúria (albumina na urina), nefrite (inflamação dos rins).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipertireoidismo (aumento da função da tireoide),
hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide), síndrome de
Guillain Barré (doença caracterizada pela deterioração dos nervos
periféricos), crise oculógira (quando os olhos são forçadamente
desviados para cima), síndrome extrapiramidal (distúrbios do
equilíbrio, distúrbios da movimentação, aumento do tônus muscular),
coma hepático (perda de consciência prolongada causada pela
insuficiência hepática grave), insônia, encefalopatia (conjunto de
sintomas incapacitantes permanentes, resultantes de danos a áreas
do cérebro), neuropatia periférica (lesão de um nervo periférico),
hemorragia (sangramento) da retina (fundo do olho), opacidade da
córnea (esbranquiçamento da membrana transparente da frente do
olho),

Outras reações

Atrofia óptica (alteração da função visual e palidez da papila),
hipoacusia (diminuição da audição), zumbido, bloqueio AV completo
(bloqueio das vias que estimulam o batimento do coração), bloqueio
de ramo (bloqueio das vias que estimulam o batimento do coração),
arritmia nodal, taquicardia ventricular (incluindo torsade de
pointes (arritmia cardíaca)), linfangite (inchaço dos gânglios),
colite pseudomembranosa (infecção do intestino grosso causada pela
bactéria Clostridium difficile), angioedema (inchaço das partes
mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem
alérgica).

Pode acontecer também

Lúpus eritematoso discoide (crônica e recorrente caracterizada
por manchas arredondadas vermelhas), eritema multiforme (manchas
vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), necrólise
epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele),
pseudoporfiria (enfermidades de pele com rugosidade e endurecimento
tipo cicatriz parecendo um quadro de outra doença de pele conhecida
como porfiria), necrose tubular renal (doença caracterizada pela
degeneração de parte do rim).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu sistema de
atendimento.

População Especial do Voriconazol Comprimido –
Cristália

Capacidade de dirigir ou operar
máquinas

Devem-se evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como
dirigir ou operar máquinas, enquanto estes sintomas estiverem
presentes. Não dirija à noite durante o tratamento com
Voriconazol.

Gravidez

Voriconazol não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos
que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para
o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem sempre
utilizar um método contraceptivo (para evitar gravidez) eficaz
durante o tratamento.

A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com
Voriconazol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Voriconazol Comprimido –
Cristália

Apresentações

Embalagem contendo 2, 10, 14 e 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de
idade.

Composição

Cada comprimido revestido de voriconazol
contém:

Equivalente a 200 mg de voriconazol.

Excipientes:

lactose monoidratada, amido, povidona,croscarmelose
sódica,dióxido de silício, estearato demagnésio e hipromelose
branca (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato
80).

Superdosagem do Voriconazol Comprimido – Cristália

Não há antídoto conhecido para o voriconazol.

É recomendado que o tratamento da superdose seja sintomático
(para os sintomas) e de suporte (leva a redução dos efeitos
adversos).

O voriconazol é hemodialisável com um clearance
(clareamento da circulação sanguínea) de 121 mL/min. Em caso de
superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do voriconazol
do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Voriconazol Comprimido –
Cristália

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das
isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores
ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe
potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de
substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450.

A não ser quando especificado de outro modo, estudos de
interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios
usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com
voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são
relevantes para outras populações e vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com
medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT.
Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as
concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por
isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina,
cisaprida, pimozida), a coadministração é contraindicada.

Tabela de interação

Interações entre voriconazol e outros medicamentos são
relacionadas na tabela abaixo. A direção da seta para cada
parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de
90% da razão da média geométrica, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou
acima (↑) da faixa de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação
de duas vias. AUCτ’ AUCt e AUC0_-∞ representam a área sob
a curva de um intervalo de administração, do tempo zero
até tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito,
respectivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem:
contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e
monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas
que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser
de interesse clínico neste campo terapêutico.

Ação da Substância Voriconazol Comprimido – Cristália

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de
resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em
pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro
contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos
de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B
convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda
foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado,
em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas.
Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial
ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações
radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos
pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos
pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no
dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente
superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido
observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a
favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o
tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior
prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que
apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável,
incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular,
infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de
quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula
óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas
malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal,
pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida –
Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com
anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de
candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto.
Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia
documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de
infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram
tratados com voriconazol. A população de pacientes estava
gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de
Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início
do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em
ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito
(resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da
infecção, cultura sanguínea negativa para Candida,
locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41%
dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o
final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas
após o término do tratamento foram classificados como falha no
tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as
taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do
paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o
regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol
apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por
Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas
refratárias graves por Candida (incluindo candidemia,
candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o
tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol,
foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15
respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não
albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no
tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas
completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas
completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram
baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes
patógenos fúngicos raros:

• Scedosporium spp. – foram observadas respostas
  satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes
  (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7
  pacientes (29%) com infecções por S. prolificans.
  Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes
  com infecções causadas por mais do que um organismo.
• Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram
  tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3
  infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além
  destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção
  causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o
  resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as
infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à
terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e
15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas
ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população
incluía 34 pacientes de 2 a lt; 12 anos de idade e 20 pacientes dos
12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram
ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com
idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol
nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes
pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica
(27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A
infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose
(43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo
QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose
única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios
foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os
aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a
partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de
voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0
ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no
intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos
voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de
prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal
modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de
14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa
essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de
14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda
de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável
pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que
voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450
fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450
de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração
plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os
estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL)
e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL),
respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a
concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a
eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios
clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações
plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função
hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica
de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo
cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas
resistentes de C. glabrata e C. albicans)
e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus
testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida
in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o
Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam
sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp.
incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.
nidulans; contra Candida spp., incluindo C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C.
inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium
spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e
Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta
completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala
spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon
spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi
observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris
spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a
maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que
variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes
patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida:
Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais
relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da
terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A
terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e
outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez
que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia
anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções
humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem
concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para
voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra
espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para
C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados
resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que
aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem
envidados todos os esforços para identificar a espécie de
Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica,
os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios
de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European
Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing
(EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de
voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis
somente a testes realizados pelo método de referência de diluição
de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias
mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de
suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de
identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo
devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve
ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em
comparação com C albicans, C. parapsilosis e C.
tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava
correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans,
C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem
somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem
evidências insuficientes para estabelecer limites de
suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não
relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints)
estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos
filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies
de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de
Candida se aplicam somente a testes realizados usando o
método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o
método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona
lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações
inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma
estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a
agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se
procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são
baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação
padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os
valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios
fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro
também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de
espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos
procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de
inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a
suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios
interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a
seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao
voriconazol:

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra
espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando
uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está
envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM
de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria
S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos
pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes
antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no
local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica
que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada
apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão
fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma
alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são
inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com
o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o
isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o
uso de organismos de controle de qualidade para controlar os
aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de
voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de
valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para
cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas
relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética
dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle
microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para
voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de
Suscetibilidade:

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos
para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua
extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de
qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture
Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos
sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de
infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300
mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de
aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do
tecido linfático ou hematopoiético), as características
farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente,
acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com
aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à
saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento
proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose.
Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada
12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de
2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose oral de manutenção de 200 mg
(ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma
exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso
inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg
IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque
intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras
24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre
durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as
concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio
sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a
administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima
(C_máx) em 1-2 horas após a administração. A
biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é
estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são
administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de
C_máx e AUCτ são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente,
quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do
voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio
é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos
tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido
cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações
detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é
metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre
indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a
CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do
voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo,
espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas
apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e
negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de
metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios
caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos
níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais
elevados de exposição ao voriconazol (AUCτ) quando comparados aos
indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa.
Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do
voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de
exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam
metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que
representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma.
Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui
para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo
que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma
inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado,
aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após
administração múltipla intravenosa e 83% após administração
múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (gt; 94%) é
excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou
intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de
aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à
farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser
utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do
voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes
Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de
C_máx e AUCτ para mulheres jovens sadias foram,
respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens
sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo
estudo, não foram observadas diferenças significativas na
C_máx e na AUCτ entre homens idosos sadios e mulheres
idosas sadias ( ≥ 65 anos). A C_mín do voriconazol no
estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens
recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em
função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações
plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram
semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com
base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a C_máx e a AUCτ
em homens idosos sadios ( ≥65 anos) foram, respectivamente, 61% e
86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não
foram observadas diferenças significativas na C_máx e na
AUCτ entre mulheres idosas sadias ( ≥ 65 anos) e mulheres jovens
sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com
base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações
plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do
voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto,
não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos
dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose
única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas
intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas
de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com
duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a
farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de
manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que
os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na
população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos
em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de
eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a
massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições
comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção
intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes
pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a
cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional
não é necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a
idade em pacientes com idade variando de 2 a lt; 12 anos.

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na
análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que
examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12
horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta
e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquelas
obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12
horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg
de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.

Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa
biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta
biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em
adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é
necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em
pacientes com idade entre 2 e lt; 12 anos no regime de dose de 200
mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque
para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no
entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e
peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a
administração de voriconazol intravenoso.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função
renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance
de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de
creatinina lt; 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do
voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência
renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi
similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência
renal.

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior
em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A
e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de
indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do
voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCτ de pacientes com
cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam
doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de
pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada
12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose
hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão
disponíveis. Para informações sobre dosagem.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol
revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros
agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições
plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser
humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu
alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança
farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não
revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico
em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas
iguais as obtidas no ser humano após administração de doses
terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos
para exposições inferiores as obtidas no ser humano com
administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a
duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com
consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência
perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são
provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos,
envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com
aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum
comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em
exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses
terapêuticas.

Cuidados de Armazenamento do Voriconazol Comprimido –
Cristália

Os comprimidos revestidos de voriconazol devem ser conservados
em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e
umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características do produto

Comprimido oblongo, sulcado, revestido e de cor branca.

Dizeres Legais do Voriconazol Comprimido –
Cristália

MS N.º 1.0298.XXX

Farm.Resp.:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP Nº 10.446

Registrado por:

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
CNPJ nº 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):

0800 701 19 18

Venda sob prescrição médica.

Voriconazol-Comprimido-Cristalia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.