Viread

Viread é também usado no tratamento da hepatite B crônica (uma
infecção com o vírus da hepatite B [VHB]) em adultos com 18 anos ou
mais.

Viread não cura a infecção pelo HIV-1 ou AIDS. Os efeitos de
longo prazo de Viread não são conhecidos até o momento. Pessoas que
tomam Viread permanecem em risco de contrair infecções oportunistas
ou outras condições que ocorrem devido à infecção pelo HIV-1.
Infecções oportunistas são infecções que se desenvolvem porque o
sistema imune encontra-se debilitado. Algumas destas infecções são:
pneumonia, infecções pelo vírus da herpes, infecções pelo complexo
Mycobacterium avium (MAC).

Viread reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou
VHB?

Viread não reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou do VHB
através do contato sexual ou sangue contaminado. Continue
praticando sexo seguro e não use ou compartilhe agulhas usadas. Não
compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos
corporais, como escovas de dentes ou lâminas de barbear. Existe uma
vacina para proteger as pessoas em risco de serem infectadas pelo
VHB.

Como o Viread funciona?

Viread é um medicamento denominado inibidor da transcriptase
reversa análogo de nucleotídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus da
imunodeficiência humana) e um inibidor da polimerase do VHB.

Utilização no tratamento da infecção pelo
HIV-1

Viread deve ser sempre utilizado em associação com outros
medicamentos anti-HIV para tratar pessoas com infecção pelo
HIV-1.

A infecção pelo HIV destrói células CD4+ T que são importantes
ao sistema imune. Após a destruição de um grande número de células
T, o paciente desenvolve a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS). Viread ajuda a bloquear a transcriptase reversa, uma
substância química (enzima) necessária à multiplicação do HIV-1 em
seu corpo. Viread reduz a quantidade de HIV-1 no sangue (chamada
carga viral) e pode ajudar a aumentar o número de células T
(chamadas células CD4). Reduzindo-se a quantidade de HIV-1 no
sangue (a carga viral), reduzem-se as chances de morte ou infecções
que acontecem quando o sistema imune está debilitado (infecções
oportunistas).

Utilização no tratamento da hepatite B
crônica

Viread atua interferindo no funcionamento normal de uma enzima
(ADN polimerase do VHB) essencial para a reprodução do vírus VHB. O
Viread pode ajudar na redução da quantidade de vírus da hepatite B
no organismo, reduzindo a capacidade do vírus de se multiplicar e
de infectar novas células hepáticas.

Não sabemos por quanto tempo o Viread pode ajudar a combater a
sua hepatite. Às vezes, os vírus modificam-se em seu organismo e os
medicamentos deixam de atuar. Isto chama-se resistência ao
medicamento.

O Viread pode melhorar o estado de seu fígado, mas não sabemos
se o Viread diminuirá suas chances de contrair danos hepáticos
(cirrose) ou câncer no fígado causado pela hepatite B crônica.

Contraindicação do Viread

Junto com seu médico, você deve decidir se Viread é certo para
você.

Não tome Viread se:

• Você for alérgico a Viread ou qualquer um de seus
  ingredientes;
• Você já estiver tomando Truvada^® (comprimido
  combinação de entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila) ou
  Atripla™ (comprimido combinação de efavirenz/entricitabina/fumarato
  de tenofovir desoproxila), pois Viread é um dos ingredientes ativos
  de Truvada^® e de Atripla™;
• Você está sob tratamento com adefovir dipivoxil no
  momento.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no
entanto a segurança e eficácia de Viread em pacientes abaixo de 18
anos de idade não foram estabelecidas.

Não amamente.

Como usar o Viread

Só tome Viread sob orientação médica. Não mude seu tratamento
nem o interrompa sem falar primeiro com o seu médico.

Se estiver tomando Viread para tratar a sua infecção por HIV, ou
se tiver uma infecção pelo HIV e VHB e estiver tomando Viread
sempre tome o Viread em combinação com outros medicamentos
anti-HIV. Viread e outros produtos como Viread podem ser menos
eficazes no futuro se não tomados com outros medicamentos anti-HIV
porque você pode desenvolver resistência a esses medicamentos.

Fale com seu médico sobre a possibilidade de realizar um teste
de HIV antes de começar o tratamento de hepatite B crônica com o
Viread.

A dose padrão de Viread é de 1 comprimido ao dia. Se você tem
problemas renais seu médico pode recomendar que você tome Viread
menos frequentemente.

Viread pode ser tomado com ou sem uma refeição.

Quando o seu Viread estiver acabando, consiga mais com o seu
médico ou farmacêutico. Isso é muito importante porque a quantidade
de vírus no seu sangue pode aumentar se o medicamento for
interrompido mesmo por curto período. O vírus pode desenvolver
resistência a Viread e tornar o tratamento mais difícil.

Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente
para você. Não dê Viread a outros e nem tome medicamentos
prescritos para outras pessoas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Advertência – O uso incorreto causa resistência do vírus
da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento não pode ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Viread?

É importante que você não perca nenhuma dose. Se você perder uma
dose de Viread, tomea o mais rápido possível, e depois tome sua
próxima dose programada no horário regular. Se estiver próximo do
horário de tomar a próxima dose, não tome a dose perdida e espere
para tomar na hora programada. Não tome a próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Viread

Fale para seu médico:

• Se você tiver problemas nos rins ou nos ossos.
• Se você tiver problemas no fígado, inclusive infecção pelo
  vírus da hepatite B.
• Foram relatados casos de ácidose láctica (aumento de ácido
  lático no seu sangue) e hepatomegalia (aumento do tamanho do
  fígado) grave com esteatose (presença de gordura no seu fígado),
  incluindo casos fatais, com o uso de análogos de nucleosídeos,
  incluindo Viread, em combinação com outros antirretrovirais. A
  maioria dos casos ocorreu em mulheres e a obesidade e o uso
  prolongado de nuclosídeos podem ser fatores de risco. Converse
  imediatamente com seu médico caso você apresente sintomas de ácido
  láctica e hepatomegalia.
• Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea
  em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas
  alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e
  pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode
  ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses
  efeitos e o seu impacto nas condições de saúde a longo prazo não
  são conhecidos até o momento.
• Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS),
  sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores
  podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV.
  Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta
  imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez
  já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar
  quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu
  médico.

Fale com o seu médico sobre todas as suas condições
médicas.

Reações Adversas do Viread

Estudos clínicos

Os efeitos colaterais mais comuns do Viread são: erupção
cutânea, dor de cabeça, dor, diarreia, depressão, fraqueza e
náuseas. Os efeitos colaterais menos comuns incluem vômitos,
tontura e gases intestinais.

Estudos clínicos em pacientes com hepatite B
crônica

O efeito colateral mais comum do Viread é náusea. Efeitos
colaterais menos comuns incluem dor abdominal, diarreia, dor
de cabeça, tontura, fadiga, sintomas de resfriado como dor de
garganta e coriza, dores nas costas e erupção cutânea.

Em algumas pessoas com infecção por VHB, outros efeitos adversos
comuns podem incluir problemas para dormir, coceira, vômito,
tontura e febre.

Experiência da comercialização

Outros efeitos colaterais relatados depois que o Viread foi
comercializado incluem acidose láctica, problemas renais (incluindo
declínio ou falência da função renal), inflamação do pâncreas,
inflamação do fígado, reações alérgicas (incluindo comichão ou
inchaço da face, lábios, língua ou garganta), fôlego curto, dor de
estômago e alto volume de urina e sede provocada por problemas
renais. Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e
enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas)
como conseqüência de problemas renais.

Problemas renais novos ou agravados, incluindo insuficiência
renal, podem ocorrer em algumas pessoas que tomam Viread. Seu
profissional da saúde deve realizar testes de sangue para verificar
seus rins antes de você iniciar o tratamento com Viread. Se você
teve problemas renais no passado ou necessitar tomar outro
medicamento que pode causar problemas renais, seu profissional da
saúde pode precisar fazer testes de sangue para verificar seus rins
durante seu tratamento com Viread.

Testes de laboratório mostraram alterações nos ossos de
pacientes tratados com Viread.

Alguns pacientes HIV tratados com o Viread desenvolveram
afinamento dos ossos (osteopenia) que pode causar fraturas. Caso
você já tenha tido problemas ósseos no passado, o seu médico pode
necessitar solicitar exames adicionais ou prescrever medicação
adicional. Além disso, pode ocorrer dor nos ossos e enfraquecimento
dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como conseqüência
de problemas renais.

Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea
em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas
alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e
pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode
ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses
efeitos e o seu impacto nas condições de saúde a longo prazo não
são conhecidos até o momento.

Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais
e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem
ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV.
Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta
imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez
já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar
quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu
médico.

Após interromper o tratamento com Viread, alguns pacientes com
VHB apresentaram sintomas ou exames de sangue que comprovaram uma
piora na hepatite (exacerbação).

Por este motivo, seu médico deve verificar seu estado de saúde,
incluindo exames sanguíneos por, no mínimo, vários meses após a
interrupção do tratamento com Viread.

Após interromper o tratamento, comunique imediatamente a
ocorrência de sintomas novos ou incomuns ao seu médico.

Se tiver uma infecção pelo VHB ou se estiver infectado por ambos
os vírus HIV e VHB, você poderá ter um recrudescimento da hepatite
B, durante o qual a doença reaparece repentinamente pior do que
antes, caso você pare de tomar Viread. Não interrompa o tratamento
com Viread sem a orientação do seu médico. Depois de interromper o
tratamento com Viread, informe imediatamente o seu médico sobre
quaisquer sintomas novos, incomuns ou agravados que notar. Após
parar de tomar Viread, o seu médico ainda precisará avaliar o seu
estado de saúde e fazer exames de sangue para checar o seu fígado
durante muitos meses.

Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que
tomam Viread. Porém, esses efeitos colaterais podem estar
associados a outros medicamentos que os pacientes estavam tomando
ou à própria doença. Alguns desses efeitos colaterais podem ser
graves.

Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem
perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico,
enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu
médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode
lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Qual a informação mais importante que devo saber sobre
Viread?

Alguns indivíduos sob tratamento com Viread (análogos
nucleosídeos) reportaram odesenvolvimento de uma condição grave
chamada acidose lática (acúmulo de ácido lático no sangue). A
acidose lática é uma emergência médica que deve ser tratada em um
hospital.

Entre em contato imediatamente com seu provedor de
serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de
acidose lática:

• Fraqueza ou fadiga.
• Dores musculares invulgares (não normais).
• Dificuldade respiratória.
• Dores estomacais com náusea e vômito.
• Sensação de frio, especialmente nos braços e nas pernas.
• Tonturas ou vertigens.
• Batimento cardíaco acelerado ou irregular.
• Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos como o Viread
  desenvolveram problemas hepáticos graves, chamados
  hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e gordura
  no fígado (esteatose hepática).

Entre em contato imediatamente com seu médico se
apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas
hepáticos:

• Sua pele ou o branco dos seus olhos fica amarelo
  (icterícia).
• Sua urina fica escura.
• Suas fezes ficam claras.
• Perda de apetite por vários dias ou mais.
• Sente o estômago embrulhado (náusea).
• Sente dores abdominais.
• Há maiores probabilidades de acidose lática ou problemas
  hepáticos severos se você for mulher, estiver com o peso acima do
  normal (obesa) ou estiver tomando medicamentos de análogos de
  nucleosídeos, como o Viread, há muito tempo.

Se também estiver infectado pelo vírus da hepatite B (VHB)
necessitará de monitoramento cuidadoso durante vários meses após
interromper o tratamento com o Viread. O monitoramento inclui
exames médicos e testes de sangue para verificar se houve um
agravamento da infecção pelo VHB. Pacientes infectados pelo vírus
da hepatite B, que recebiam tratamento com Viread e interromperam o
tratamento podem sofrem exacerbações da hepatite. Uma exacerbação é
o retorno súbito da doença em um estágio pior do que o
anterior.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Viread

Gravidez e amamentação

Se você estiver grávida ou planejando engravidar. Os efeitos de
Viread em mulheres grávidas ou no feto não são conhecidos. Você e o
médico precisam decidir se o Viread é o medicamento correto para o
seu caso.

Se você estiver amamentando: Não é conveniente amamentar se você
estiver tomando Viread. Há evidências de que o Viread é excretado
no leite materno e não é conhecido se pode prejudicar seu bebê. Não
amamente se você está infectada pelo HIV.

Se o bebê não tem o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo
através da amamentação no peito. Fale com o seu médico sobre qual a
melhor maneira para alimentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência
do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está
amamentando.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes abaixo de 18 anos de idade
não foram estabelecidas.

Uso em pacientes idosos

Os estudos clínicos de Viread não incluíram um número suficiente
de pacientes com mais de 65 anos para determinar se a sua resposta
é diferente da dos indivíduos mais jovens.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Se você tem problemas nos rins, seu médico pode recomendar que
você tome Viread menos freqüentemente.

Composição do Viread

Ingrediente ativo

Cada comprimido revestido contém:

300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila, equivalente a 245
mg de tenofovir desoproxila.

Ingredientes inativos

Cada comprimido contém os excipientes:

Croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de
magnésio, celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado.

Os comprimidos são revestidos por película contendo azul de
indigotina laca de alumínio, hipromelose, lactose monoidratada,
dióxido de titânio e triacetina.

Apresentação do Viread

Viread é apresentado em frascos com 30 comprimidos revestidos.
Os comprimidos estão embalados em frascos com 30 comprimidos
contendo um dessecante (canister ou sache de sílica gel). Os
frascos são fechados por um sistema que impede a sua abertura por
crianças.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Viread

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Viread

Fale com o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma,
inclusive medicamentos receitados ou não receitados e suplementos
nutricionais.

É importante informar o seu médico se estiver
tomando:

• Didanosina. Viread pode aumentar a concentração de didanosina
  no sangue. Você deve ter um acompanhamento mais cuidadoso se
  estiver tomando didanosina e Viread juntos. Se você estiver tomando
  didanosina e Viread juntos, seu médico poderá reduzir sua dose de
  didanosina.
• Sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir. Estes
  medicamentos podem aumentar a quantidade de Viread no sangue o que
  pode gerar mais efeitos colaterais. Se estiver tomando Viread e
  sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir juntos, precisará de
  acompanhamento médico cuidadoso. Viread pode diminuir a quantidade
  de sulfato de atazanavir no seu sangue. Se você estiver tomando
  Viread e sulfato de atazanavir juntos, você também deve tomar
  ritonavir.
• Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
  sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para tratar a infecção por
  Hepatite C.
• Medicamentos que afetam seus rins, tais como, mas não
  limitados, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir,
  valganciclovir, aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas
  doses ou diversos AINEs.
• Viread não deve ser administrado com outros medicamentos que
  tenham fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir
  alafenamida.
• Viread não deve ser administrado em conjunto com adefovir
  dipivoxil no tratamento da hepatite B crônica

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você
está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for
adicionado ou retirado da terapêutica. Toda vez que você for ao seu
médico ou prestador de serviços de saúde, forneça uma cópia dessa
lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Viread

Resultados de eficácia

Eficácia clínica em pacientes com infeção pelo
HIV-1

Estudos Clínicos

Pacientes sem tratamento prévio

Estudo 903:

Serão relatados a seguir os dados até a semana 144 do Estudo
903, um estudo duplo cego, multicêntrico ativamente controlado que
comparou o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
(300 mg uma vez ao dia) administrado em combinação com lamivudina e
efavirenz versus estavudina (d4T), lamivudina e efavirenz
em 600 pacientes sem experiência previa de tratamento
antirretroviral. A média de idade dos pacientes foi 36 anos
(variando de 18 a 64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram
caucasianos e 20% eram negros.

O valor médio de CD4+ no início do estudo era de 279
células/mm³ (variando de 3 – 956). A carga viral mediana
foi de 77.600 cópias/mL (variando de 417 – 5.130.000). Os pacientes
foram estratificados por RNA HIV-1 e CD4+ basais. Quarenta e três
por cento dos pacientes tinham cargas virais basais gt;100.000
cópias/mL e 39% tinham contagem de células CD4+ lt;200
células/mm³. Os resultados do tratamento nas semanas 48
e 144 estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados do tratamento randomizado nas
semanas 48 e 144 (Estudo 903)

^aPacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400
cópias/mL confirmado até a semana 48 e 144.
^bInclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma
carga viral lt;400 cópias/mL até a semana 48 e 144.
^cInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outras razões.

A capacidade em atingir concentrações de RNA HIV-1 plasmáticas
inferiores a 400 cópias/mL até a semana 144, foi similar em ambos
os grupos de tratamento para a população estratificada no início do
estudo com base na concentração de RNA HIV-1 (gt; ou lt;100.000
cópias/mL) e contagem de células CD4+ (lt; ou ≥ 200
células/mm³). Até a 144a semana de terapia, 62% e 58%
dos pacientes nos braços Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) e estavudina respectivamente, atingiram e
mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL confirmadas. A elevação média
da contagem de células CD4+ a partir do basal foi de 263
células/mm³ para o braço do Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e 283 células/mm³ para o
braço da estavudina.

Até a semana 144, 11 pacientes no grupo Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e 9 pacientes no grupo estavudina
apresentaram um novo evento da Classe C do CDC.

Estudo 934:

Dados obtidos em 144 semanas são relatados para o Estudo 934, um
estudo randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo
comparando entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) administrados em combinação com efavirenz
versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina
administrada em combinação com efavirenz em 511 pacientes não
tratados previamente com antirretrovirais. Os pacientes receberam
uma combinação de dose fixa de entricitabina e tenofovir DF com
efavirenz no lugar de entricitabina + Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) com efavirenz no período entre a 96a
e a 114a semana. Os pacientes apresentavam uma média de idade de 38
anos (idade 18 –80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram
caucasianos e 23% eram negros. A contagem de células CD4+ basal
média era de 245 células/mm³ (faixa 2–1191) e a mediana
de RNA HIV-1 plasmático basal era 5,01 log10 cópias/mL (faixa
3,56-6,54). Os pacientes foram estratificados por contagem de CD4+
basal (lt; ou ≥200 células/mm³); 41% apresentavam
contagens de células CD4+ 100.000 cópias/mL. Os resultados do
tratamento após 48 e 144 semanas para aqueles pacientes que não
apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na
Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do tratamento randomizado nas
Semanas 48 e 144 (Estudo 934)

^aPacientes respondedores nas semanas 48 ou 96 (HIV-1
RNA lt;400 cópias/mL), mas que não consentiram em continuar o
estudo após as semanas 48 ou 96 foram excluídos da análise.
^bPacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400
cópias/mL confirmado durante as semanas 48 e 144.
^cIncluem falha e rebote viral confirmado para atingir
lt;400 cópias/mL confirmados durante as semanas 48 e 144.
^dInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outras razões.

Durante a semana 48, 84% e 73% dos pacientes no grupo
entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente,
alcançaram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL (71% e 58%
durante a semana 144). A diferença na proporção de pacientes que
atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL durante 48
semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações
devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo
zidovudina/lamivudina neste estudo aberto. Em adição, 80% e 70% dos
pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina,
respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL
durante a semana 48 (64% e 56% durante a semana 144). O aumento
médio a partir do basal na contagem de células CD4+ foi de 190
células/mm³ no grupo entricitabina + Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 158
células/mm³ no grupo recebendo zidovudina/lamivudina na
semana 48 (312 e 217 células/mm³ na semana 144).

Durante 48 semanas, 7 pacientes no grupo entricitabina +
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 5 pacientes
no grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento CDC de
Classe C (10 e 6 pacientes durante 144 semanas).

Pacientes previamente tratados

Estudo 907:

O Estudo 907 foi um ensaio multicêntrico, duplo cego, controlado
por placebo, com a duração de 24 semanas, no qual o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi adicionado a um regime
antirretroviral estável, em 550 pacientes previamente tratados.
Após 24 semanas de tratamento em estudo cego, a todos os pacientes
que continuaram no estudo foi oferecido Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) de rótulo aberto por 24 semanas
adicionais. Os pacientes apresentavam uma contagem média inicial de
células CD4+ de 427 células/mm³ (intervalo 23-1.385), um
valor mediano de carga viral inicial de 2.340 cópias/mL (intervalo
50-75.000) e uma duração média do tratamento anti-HIV-1 anterior de
5,4 anos. A média da idade dos pacientes era de 42 anos, 85% do
sexo masculino, 69% caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.

Alterações médias dos níveis basais plasmáticos de carga viral
em (log10 cópias/mL) em períodos de até 48 semanas são apresentados
na Figura 1 abaixo.

Figura 1. Alteração média da carga viral (em log10
cópia/mL), até as 48 semanas: Estudo 907 (todos os dados
disponíveis)⁺

A tabela 3 resume a porcentagem de pacientes com carga viral
lt;400 cópias/mL e os resultados dos pacientes na semana 48.

Tabela 3. Resultados do tratamento randomizado (Estudo
907)

^aPacientes com RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL sem
interrupção prévia da droga do estudo nas semanas 24 e 48
respectivamente.
^bPacientes com RNA HIV-1 ≥400 cópias/mL falência de
eficácia ou RNA HIV-1 faltante nas semanas 24 e 48
respectivamente.
^cInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outros motivos.

Com 24 semanas de terapia havia uma maior proporção de pacientes
com RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL no braço do Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) comparado com o braço placebo (19% e
1% respectivamente). A alteração média na contagem absoluta de CD4
+ na semana 24 foi +11 células/mm³ para o grupo do
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e de –5
células/mm³ no grupo placebo. A alteração média na
contagem absoluta de CD4+ na semana 48 foi +4
células/mm³ no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Na semana 24, um paciente no grupo Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) apresentou um novo evento da Classe
C do CDC; nenhum paciente no grupo placebo apresentou um novo
evento da Classe C do CDC.

Eficácia clínica em pacientes com hepatite B
crônica

Hepatite B crônica HBeAg-Negativo

O estudo 0102 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego,
ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 375 sujeitos
HBeAg- (anti-HBe+) com função hepática compensada, a maioria não
tratada previamente com nucleosídeos. A idade média dos sujeitos
era 44 anos, 77% homens, 25% asiáticos, 65% caucasianos, 17%
receberam anteriormente terapia interferon-alfa e 18% haviam sido
tratados anteriormente com nucleosídeos (16% com experiência
anterior com lamivudina). No basal, os sujeitos apresentavam media
pontual de 7,8 na escala necroinflamatória de Knodell; valores
médios plasmáticos de ADN de VHB de 6,9 log10 cópias/mL; e a média
da ALT sérica era de 140 U/L.

Hepatite B crônica HBeAg-Positivo

O estudo 0103 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego,
ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 266 sujeitos
HBeAg+ não tratados previamente com nucleosídeos com função
hepática compensada. A idade média dos sujeitos era 34 anos, 69%
homens, 36% asiáticos, 52% caucasianos, 16% receberam anteriormente
terapia interferon-alfa e lt;5% haviam sido tratados anteriormente
com nucleosídeos. No basal, os sujeitos apresentavam média pontual
de 8,4 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios
plasmáticos de ADN de VHB de 8,7 log10 cópias/mL; e a média da ALT
sérica era de 147 U/L.

A análise primária dos dados foi realizada depois que todos os
sujeitos atingiram 48 semanas de tratamento e os resultados estão
resumidos a seguir.

Em ambos os estudos, o endpoint primário de eficácia foi a
resposta completa ao tratamento definido como sendo ADN de VHB
lt;400 cópias/mL e uma melhora de pelo menos 2 pontos na escala
necroinflamatória de Knodell, sem piora na escala de fibrose de
Knodell na 48^a semana (Tabela 4).

Tabela 4. Resposta histológica, virológica, bioquímica e
sorológica na 48^a semana

^aMelhoria na escala necroinflamatória de Knodell de
pelo menos 2 pontos sem piora na escala de fibrose de Knodell.
^bA população usada para a análise de normalização da ALT
incluiu somente sujeitos com ALT acima do LSN na linha basal.
^cNA = Não aplicável.

Tratamento após 48 semanas

Nos estudos 0102 (HBeAg-negativo) e 0103 (HBeAg-positivo), os
sujeitos passaram sem interrupções no tratamento para um programa
aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) até
a 96a semana após terem recebido tratamento duplo cego durante 48
semanas (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) ou
adefovir dipivoxil). A partir da 72^a semana, inclusive,
foi possível adicionar entricitabina ao tratamento com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em sujeitos com valores
detectáveis de ADN de VHB.

No estudo 0102, 90% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas
de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) seguido pelo tratamento
aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa),
89% apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), e
71% apresentaram normalização da ALT na 96a semana. No grupo de
sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido pelo
tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa), 88% completaram 96 semanas de tratamento; 96% desta coorte
apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL) e 71%
apresentaram normalização da ALT na 96a semana. A entricitabina foi
adicionada ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
em 2 (lt;1%) sujeitos inicialmente randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em nenhum dos
randomizados para o adefovir dipivoxil. Nenhum sujeito em qualquer
grupo de tratamento apresentou perda/soro conversão HBsAg até a
96^a semana.

No estudo 0103, 82% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas
de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 81% apresentaram ADN de
VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), 64% apresentaram
normalização da ALT, 27% apresentou perda HBeAg (23% soroconversão
para anticorpo anti-HBe), e 5% apresentou perda HBsAg (4%
soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. Entre os
sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido por um
tratamento aberto de até 48 semanas com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa), 92% dos sujeitos completaram 96
semanas de tratamento; 76% apresentaram ADN de VHB não detectável
(lt; 400 cópias/mL), 67% apresentaram normalização da ALT, 24%
apresentaram perda HBeAg (21% soroconversão para anticorpo
anti-HBe), e 6% apresentou perda HBsAg (5% soroconversão para
anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. A entricitabina foi
adicionada ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) em 15 (9%) sujeitos randomizados para Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), e em 13 (14%) sujeitos
randomizados para adefovir dipivoxil.

Entre os estudos combinados de tratamento do VHB, o número de
sujeitos com substituições associadas à resistência a lamivudina ou
adefovir era muito pequeno para se estabelecer a eficácia neste
subgrupo.

Características farmacológicas

Descrição

Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é o nome
comercial do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
(uma pró-droga do tenofovir), que é um sal do ácido fumárico do
bis-isopropoxicarboniloximetil éster derivado do tenofovir. O
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é convertido,
in vivo, em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo
acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5′-monofosfato. O
tenofovir é ativo contra a transcriptase reversa do HIV-1.

O nome químico do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi-
carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1). A sua
fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o seu peso molecular é
de 635,52. A sua fórmula estrutural é a seguinte:

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um pó
cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 13,4
mg/mL em água destilada a 25°C. Tem um coeficiente de partição em
tampão octanol/fosfato (pH 6,5) (log p) de 1,25 a 25°C.

Os comprimidos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) devem ser administrados por via oral.

Salvo indicação em contrário, nesta bula, todas as dosagens são
expressas em termos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Microbiologia

Mecanismo de ação

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um
medicamento antiviral. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico
análogo da adenosina monofosfato. O Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) requer uma hidrólise inicial do
diéster para conversão na substância ativa, tenofovir, e
fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar
tenofovir difosfato, o metabólito ativo. O tenofovir difosfato
inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da polimerase
do VHB competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5′-
trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da
cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das
polimerases α e β do DNA dos mamíferos e da polimerase γ do DNA
mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas
cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em
monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue
periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir
situou-se no intervalo de 0,04 μM e 8,5 μM. Em estudos de
associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos
da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina,
estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos
da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e
inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e
sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura
de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1
(com valores de CE50 variando de 0,5 μM a 2,2 μM) e atividade
específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6
μM a 5,5 μM).

Resistência

Foram selecionadas cepas de culturas de células HIV-1 com
suscetibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressavam uma
mutação K65R na sequência que codifica a transcriptase reversa e
evidenciaram uma suscetibilidade 2 a 4 vezes menor ao
tenofovir.

No Estudo 903 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + lamivudina + efavirenz
versus estavudina + lamivudina + efavirenz) (Vide
Resultados de eficácia), análises genotípicas de isolados de
pacientes com falha virológica até a semana 144 demonstraram
desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz e
lamivudina ocorrendo mais frequentemente e sem diferença entre os
braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8/47 (17%) dos
isolados de paciente analisados no braço recebendo Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em 2/49 (4%) dos
isolados de pacientes analisados no braço da estavudina. Dos 8
pacientes cujos vírus desenvolveram K65R no braço de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em 144 semanas, 7 destes
ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e um na semana 96.
Outras mutações resultando em resistência ao Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) não foram identificadas neste
estudo.

No Estudo 934 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) +
EMTRIVA (entricitabina) + efavirenz versus zidovudina
(AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz) (Vide Resultados de eficácia),
análises genotípicas realizadas em isolados de HIV-1 de todos os
pacientes com falha virológica confirmada com gt;400 cópias/mL de
RNA HIV-1 na semana 144 ou descontinuação precoce demonstraram
desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz
ocorrendo mais frequentemente e de forma similar entre os dois
braços de tratamento. A mutação M184V, associada à resistência a
EMTRIVA e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de
pacientes analisados no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) + EMTRIVA e em 10/29 dos isolados de pacientes
analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144
semanas do Estudo 934, nenhum paciente desenvolveu uma mutação K65R
detectável no seu HIV-1, conforme observado através de análises
genotípicas padrão.

Resistência cruzada

Foi reconhecida a existência de resistência cruzada com alguns
inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R selecionada
pelo tenofovir é também selecionada em alguns indivíduos infectados
pelo HIV-1 tratados com abacavir, didanosina ou zalcitabina. Os
isolados de HIV-1 com esta mutação também mostraram suscetibilidade
reduzida a entricitabina e lamivudina. Assim, a resistência cruzada
entre estas drogas pode ocorrer em pacientes cujos vírus albergam a
mutação K65R. Os isolados de HIV-1 de pacientes (N=20) cujo HIV-1
expressava uma média de 3 mutações na transcriptase reversa
associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou
K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade
ao tenofovir.

Nos Estudos 902 e 907 conduzidos em pacientes previamente
tratados (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) +
Terapia Antirretroviral Padrão (TAR) comparada a placebo + TAR)
(Vide Resultados de eficácia), 14/304 (5%) dos pacientes tratados
com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com falha
virológica durante a semana 96, tiveram suscetibilidade reduzida ao
tenofovir de gt;1,4 vezes (mediana 2,7 vezes). Análise genotípica
da linha base e isolados que falharam, mostraram o desenvolvimento
da mutação K65R no gene transcriptase reversa do HIV-1.

Avaliou-se a resposta virológica à terapêutica com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em função da genotipagem
viral no momento da inclusão no estudo (N=222) em pacientes
previamente tratados, que participaram dos Estudos 902 e 907.

Nestes estudos clínicos, 94% dos participantes avaliados tinham
isolados de HIV-1 iniciais que expressavam pelo menos uma mutação
dos ITRN. Estas incluíram mutações de resistência associadas à
zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), e
mutação de resistência associada à
abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V), dentre outras. A maioria
dos pacientes avaliados apresentava ainda mutações associadas à
utilização de IP ou ITRNN. As respostas virológicas dos pacientes
no subgrupo em que foi efetuada a genotipagem foram semelhantes aos
resultados globais dos estudos.

Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o
efeito de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados
virológicos. Devido ao elevado número de comparações potenciais,
estas não foram submetidas à análise estatística. Vários graus de
resistência cruzada do Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) a mutações preexistentes associadas à
resistência à zidovudina foram observados e pareceram depender do
número de mutações específicas. Os pacientes cujo HIV-1 expressava
3 ou mais mutações associadas à zidovudina, incluindo a mutação da
transcriptase reversa M41L ou L210W, medicados com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), evidenciaram respostas
reduzidas à terapia com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa), no entanto, essas respostas apresentavam ainda
assim uma melhora comparativamente aos pacientes do grupo placebo.
A presença das mutações D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não
parecem afetar a resposta ao tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa). Pacientes cujo vírus apresentou uma
substituição L74V sem substituições associadas à resistência à
zidovudina (N=8) tinham resposta reduzida ao Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa). Dados limitados estão disponíveis
para os sujeitos cujo vírus apresentou uma substituição Y115F
(N=3), uma substituição Q151M (N=2), ou uma inserção T69 (N=4), e
todos tiveram uma resposta reduzida.

Nas análises definidas no protocolo, a resposta virológica ao
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não foi
reduzida nos pacientes com HIV-1 que expressavam a mutação de
resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V).
As respostas de RNA HIV-1 entre estes pacientes foram mantidas até
a semana 48.

Análise fenotípica dos Estudos 902 e 907

A resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) foi avaliada em relação ao fenótipo
no momento da inclusão no estudo (N=100) em pacientes previamente
tratados que participaram nos dois ensaios controlados. A análise
fenotípica do HIV-1, no momento da inclusão dos pacientes nestes
estudos demonstrou uma correlação entre a suscetibilidade inicial
ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e a
resposta à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa). A tabela 5 resume a variação da carga viral de
acordo com a suscetibilidade ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Tabela 5. Variação da carga viral a 24a semana em função
da suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) 

(Intenção de tratar)a

^aA suscetibilidade ao tenofovir foi determinada por
ensaio fenotípico recombinante Antivirogram (Virco).
^bAlteração da suscetibilidade (n° de vezes) em relação
ao vírus selvagem.
^cVariação média da carga viral log10 cópias/mL em
relação aos valores iniciais, na 24^a semana
(DAVG24).

Atividade contra o VHB

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir contra o VHB foi avaliada em
células HepG2 2.2.15. Os valores CE₅₀ para o tenofovir
variaram de 0,14 a 1,5 μM, com valores CC₅₀ (50%
concentração na citotoxicidade) gt;100 μM. Em estudos de atividade
antiviral combinada em cultura de células de tenofovir com
nucleosídeos anti-VHB inibidores da transcriptase reversa
entricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina, não foram
observadas atividades antagonísticas.

Resistência

Foi realizada uma análise de resistência genotípica cumulativa
do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) de isolados
emparelhados pré e durante o tratamento usando uma análise de
tratamento efetivo. Pacientes permanecendo virêmicos com ADN de VHB
gt;400 cópias/mL na última visita de avaliação do estudo após 96
semanas de tratamento cumulativo (16%[26/160] de pacientes HBeAg
positivos no estudo 103 e 3% [8/234] de pacientes HBeAg negativos
no estudo 102) tiveram a resistência genotípica avaliada. Estes 34
pacientes com viremia eram primariamente pacientes não tratados
previamente e receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) por até 96 semanas. Destes, 65% (17/26) dos
pacientes HBeAg-positivos e 13% (1/8) dos pacientes HBeAg-negativos
apresentavam uma carga viral basal de gt;9 log10 cópias/mL.

Além disso, 16 dos 84 sujeitos HBeAg-positivo que receberam 48
semanas de HEPSERA e depois mudaram para Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas, e 18 dos 53
sujeitos previamente tratados com Hepsera de um estudo Fase 2 em
andamento que receberam monoterapia de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas e que
apresentavam níveis plasmáticos de ADN de VHB gt;400 cópias/mL,
foram incluídos na análise de resistência. Os sujeitos no estudo
Fase 2 tinham sido previamente tratados por 24 a 96 semanas com
HEPSERA para infecção crônica por VHB e apresentavam níveis
plasmáticos de ADN de VHB ≥ 1.000 cópias/mL no rastreamento.

Nos três estudos do tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) foram obtidos dados genotípicos
emparelhados de 55 de 68 pacientes virêmicos. Não ocorreram
substituições específicas de aminoácidos no domínio da
transcriptase reversa do VHB com frequência suficiente para serem
associadas com a resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) (análises genotípicas ou fenotípicas).

No três estudos de tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa), antes do tratamento com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 13 e 10 sujeitos
apresentaram VHB contendo substituições associadas com a
resistência ao adefovir (rtA181T/V e/ou rtN236T) ou substituição
associada a resistência à lamivudina (rtM204I/V), respectivamente.
Após 96 semanas de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa), 11 dos 13 indivíduos com VHB resistente ao
adefovir e 8 dos 10 sujeitos com VHB resistente à lamivudina
atingiram supressão virológica (ADN de VHB lt;400 cópias/mL). Dois
dos 4 pacientes que apresentaram ambas as substituições rtA181T/V e
rtN236T permaneceram virêmicos após 24 semanas de monoterapia com o
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Resistência cruzada

Foi observada a existência de resistência cruzada com alguns
inibidores da transcriptase reversa do VHB.

Em análises celulares, cepas de VHB expressando substituições
rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas com resistência à
lamivudina e telbivudina demonstraram susceptibilidade ao tenofovir
variando entre 0,7 a 3,4 vezes a do vírus tipo selvagem. As
substituições duplas rtL180M e rtM204I/V conferiram uma
susceptibilidade reduzida em 3,4 vezes ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V, e rtM250V associadas com resistência ao
entecavir demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre
0,6 a 6,9 vezes a do vírus tipo selvagem. Uma cepa VHB expressando
rtL180M, rtT184G, rtS202I e rtM204V reunidos apresentou uma redução
de 6,9 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtA181V e/ou rtN236T
associadas com resistência ao adefovir demonstraram reduções na
susceptibilidade ao tenofovir variando entre 2,9 a 10 vezes a do
vírus tipo selvagem.

Cepas contendo a substituição rtA181T apresentaram
susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,9 a 1,5 vezes a do
vírus tipo selvagem.

Farmacologia clínica

Farmacocinética

A farmacocinética do Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) foi avaliada em voluntários saudáveis e em
indivíduos infectados com o HIV-1, sendo semelhante nas duas
populações.

Absorção

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é uma
pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A
biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir contido no Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é de aproximadamente
25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg a
pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas
máximas (C_máx) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os
valores da C_máx e da AUC são de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29
± 0,69 μg·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose de Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) administrada entre 75 e
600 mg, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral: A administração de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) após uma
refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de
gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da
AUC0-∞ do tenofovir de aproximadamente 40% e da C_máx de
aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com uma refeição leve não
teve um efeito significante na farmacocinética do tenofovir quando
comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos
retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a C_máx
do fármaco. Os valores da C_máx e da AUC do tenofovir são
de 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla
administração pós-prandial de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da
refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas
ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente,
no intervalo de concentração de 0,01 a 25 μg/mL. O volume de
distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ±
0,4 L/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg
de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação: Estudos in vitro indicam que
nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as
enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose
são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72
horas. Após a administração oral da dose única de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a meia vida de eliminação
final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a
administração oral múltipla (pós-prandial) de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da
dose administrada são recuperados na urina no período de 24
horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também
são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela
eliminação.

Populações especiais

Etnia:

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e
étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de
potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações.

Sexo:

A farmacocinética do tenofovir é idêntica nos sexos masculino e
feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos:

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em crianças (lt;18
anos) ou em idosos (gt;65 anos).

Pacientes com insuficiência hepática:

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi estudada
em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a
grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do
tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com
pacientes normais. Não houve necessidade de alteração da dose de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) nos pacientes
com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com
insuficiência renal (Vide Advertências e Precauções). Em pacientes
com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou com doença
renal terminal que requer diálise, a C_máx e a AUC 0-∞ do
tenofovir foram aumentadas (Tabela 6). Recomenda-se que o intervalo
de doses do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
seja modificado em pacientes com clearance de creatinina
lt;50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem
diálise.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP) do
tenofovira em pacientes com graus variáveis de insuficiência
renal

^a300 mg dose única de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa).

O tenofovir é eficientemente removido por hemodiálise, com um
coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Depois de uma dose
única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa), uma sessão de hemodiálise de quatro horas removeu
aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Avaliação das interações medicamentosas

Em concentrações substancialmente superiores (~300 vezes) às
observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in
vitro o metabolismo de vários fármacos, mediado por qualquer
das seguintes isoformas humanas do complexo CYP: CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9 ou CYP2E1. Contudo, observou-se uma redução pequena mas
estatisticamente significativa (6%) no metabolismo do substrato do
CYP1A. Com base nos resultados dos experimentos in vitro e
na via de eliminação conhecida do tenofovir, o potencial de
interações mediadas pelo CYP, entre o tenofovir e outros
medicamentos é reduzido.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi
avaliado em voluntários saudáveis, em associação com abacavir,
atazanavir, didanosina, efavirenz, entricitabina, entecavir,
indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir,
contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e
tacrolimus. As tabelas 7 e 8 resumem os efeitos farmacocinéticos do
produto coadministrado sobre a farmacocinética do tenofovir e os
efeitos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) na
farmacocinética da droga coadministrada.

Tabela 7. Interações medicamentosas: Alterações nos
parâmetros farmacocinéticos do tenofovira na presença do fármaco
coadministrado

^aOs pacientes receberam Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia.
^bElevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔; NC = Não
calculado.
^catazanavir – Informação de bula.

Após múltiplas doses para pacientes HIV- e HBV- negativos
recebendo tanto terapia prolongada com metadona ou contraceptivos
orais, ou doses únicas de ribavirina, a farmacocinética do
tenofovir em estado de equilíbrio foi similar àquela observada em
estudos prévios, indicando não haver interações medicamentosas
significantes entre estes agentes e o Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa).

Tabela 8. Interações medicamentosas: Alterações nos
parâmetros farmacocinéticos para droga coadministrada na presença
de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa)

^aAumento = ↑; Redução = ↓; Sem Efeito = ⇔ ; NA = Não
Aplicável.
^bInformações de bula atazanavir.
^cEm pacientes infectados por HIV, a adição de tenofovir
DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em
valores AUC e C_mín de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes
maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de
atazanavir administrados isoladamente.
^dExposições a metadona R-(ativa), S- e total foram
equivalentes quando administrada isoladamente ou com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
^eIndivíduos foram mantidos com suas doses individuais de
metadona estável. Nenhuma alteração farmacodinâmica (toxicidade a
opiáceos ou sinais ou sintomas de retirada) foi relatada.
^fExposições a retini-estradiol e 17-deacetil
norgestimato (metabólito farmacologicamente ativo) foram
equivalentes quando administrados isoladamente ou com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
^gNão era esperado que aumentos em AUC e
C_mín fossem clinicamente relevantes; portanto,
nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e
saquinavir reforçado com ritonavir foram coadministrados.

A tabela 9 resume a interação entre Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e a didanosina. A administração
concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) com didanosina deve ser feita com cautela. (Vide Interações
Medicamentosas). Quando administrada com múltiplas doses de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a
C_máx e a AUC de 400 mg de didanosina aumentam
significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. A
administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) com cápsulas de 250 mg de didanosina com
revestimento entérico fez com que as exposições sistêmicas à
didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400
mg com revestimento entérico administradas isoladamente, em
jejum.

Tabela 9. Interações medicamentosas: Parâmetros
farmacocinéticos da didanosina na presença de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa)

^aOs alimentos administrados constituíam uma refeição
leve (~ 373 kcal, 20% de gorduras).
^bElevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔.
^cInclui 4 indivíduos que pesavam lt;60 kg e receberam
250 mg de ddI.

Cuidados de Armazenamento do Viread

Conservar em temperatura ambiente entre 15 e 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem

Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos têm a forma de amêndoa, são revestidos com uma
película azul clara e são gravados com ‘GILEAD’ e ‘4331’ num dos
lados e ‘300’ no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo e você observe alguma mudança no aspecto,
consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Viread

Reg. M.S. 1.2576.0019

Farm. Resp.:

Dr. Gilson Hirata Kobori
CRF-SP n.º 16.388

Produzido para Gilead Sciences, Inc.

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Fabricado por:

Takeda, Oranienburg, Alemanha / Patheon, Mississauga,
Canadá.

Importado por:

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Av. dos Imarés, 401
CEP 04085-000
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