Velenaxol

Como o Velenaxol funciona?

O Velenaxol é um medicamento antifúngico (medicação que combate
fungos) usado para tratar uma ampla variedade de infecções fúngicas
(por fungos). O Velenaxol age eliminando ou interrompendo o
crescimento desses fungos causadores das infecções. O mecanismo de
ação do voriconazol se dá através da inibição de um processo dentro
da célula do fungo na formação do ergosterol, um componente da
membrana celular dos fungos.

Contraindicação do Velenaxol

O Velenaxol é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(reação alérgica grave) conhecida ao voriconazol ou a qualquer
componente da fórmula.

Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a
outros azólicos (medicamentos antifúngicos como fluconazol,
itraconazol entre outros).

É também contraindicada a coadministração de Velenaxol com os
medicamentos que contenham terfenadina, astemizol, cisaprida,
pimozida, quinidina, rifabutina, rifampicina, carbamazepina,
barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital), alcaloides do ergot
(ergotamina, diidroergotamina), sirolimo, ritonavir, efavirenz e
Erva de São João.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos
de idade.

Como usar o Velenaxol

Velenaxol (voriconazol) sempre será preparado e administrado por
um médico ou por um profissional de saúde especializado.

As instruções para administração, reconstituição, diluição e
infusão estão disponibilizadas na bula destinada aos Profissionais
de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde
especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de
medicamento administrada por dia, e monitorará sua resposta e
condições. Em geral, a duração do tratamento deve ser baseada na
resposta clínica do paciente.

Uso em Adultos

As informações detalhadas das recomendações de dosagem
são apresentadas na tabela a seguir:

*Em estudos clínicos, pacientes com candidemia (presença do
fungo Candida no sangue) receberam como terapia inicial 3 mg/kg a
cada 12 horas, enquanto pacientes com outras infecções profundas
por Candida receberam 4 mg/kg como terapia de salvamento. Dose
apropriada deve basear-se na gravidade e natureza da infecção.

Ajuste de Dose

Se os pacientes não tolerarem o tratamento de 4 mg/kg a cada 12
horas, reduzir a dose intravenosa de manutenção para o mínimo de 3
mg/kg a cada 12 horas.

A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol, se a dose
de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via
intravenosa, a cada 12 horas.

Quando Velenaxol (voriconazol) é coadministrado com doses
ajustadas de efavirenz, a dose de manutenção de Velenaxol
(voriconazol) deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas.

A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica
(relativa a fungos) dos pacientes. A duração do tratamento com a
formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (falência da
função dos rins)

Em pacientes com insuficiência renal (diminuição da função dos
rins) moderada a grave (clearance de creatinina lt; 50 mL/min) deve
ser administrada a formulação oral de Velenaxol (voriconazol),
exceto quando a avaliação de risco-benefício para o paciente
justifique o uso da formulação intravenosa. As concentrações
séricas (no sangue) de creatinina (exame que verifica a função dos
rins) devem ser rigorosamente monitoradas nestes pacientes.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (falência da
função do fígado)

Para pacientes com cirrose hepática (processo que leva a
destruição gradual das células do fígado) de grau leve a moderado
(classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com Velenaxol
(voriconazol), recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque
padrão, mas somente metade da dose de manutenção.

Voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática
crônica grave (classe C de Child-Pugh).

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade
inferior a 2 anos não foi estabelecida. Portanto, voriconazol não
está recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a lt; 12
anos:

*Baseada na análise farmacocinética da população de 82 pacientes
imunocomprometidos com idade entre 2 a lt; 12 anos.

Não se recomenda dose de ataque em pacientes pediátricos.

Se o paciente pediátrico não tolerar uma dose intravenosa de 7
mg/kg duas vezes ao dia, deve-se reduzir a dose para 4 mg/kg duas
vezes ao dia.

Não foi estudado o uso de voriconazol em pacientes pediátricos
com idade de 2 a lt; 12 anos com insuficiência renal e
hepática.

Adolescentes (12 a 16 anos de idade)

Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.

Velenaxol (voriconazol) deve ser reconstituído e posteriormente
diluído antes da administração. Recomenda-se que Velenaxol
(voriconazol), pó para solução para infusão, seja administrado a
uma velocidade de infusão máxima equivalente a 3mg/kg por hora,
durante 1 a 2 horas. A solução não deve ser administrada em
“bolus” (direto na veia) ou injeção intramuscular. A
solução reconstituída não utilizada deve ser descartada.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser
inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas
antes da administração. Se houver evidência de micropartículas nos
líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Diluir essa solução imediatamente antes da administração.

Este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos, exceto as soluções descritas a seguir:

• Cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para Infusão Intravenosa;
• Ringer lactato para infusão intravenosa;
• Glicose 5% e ringer lactato de sódio para infusão
  intravenosa;
• Glicose 5% e cloreto de sódio a 0,45% para Infusão
  Intravenosa;
• Glicose 5% para Infusão Intravenosa;
• Glicose 5% em 20 mEq de cloreto de potássio para Infusão
  Intravenosa;
• Cloreto de sódio 0,45% para Infusão Intravenosa;
• Glicose 5% e cloreto de sódio a 0,9% para Infusão
  Intravenosa.

Medicação suplementar não deve ser adicionada (exceto as
soluções citadas anteriormente) e não deve ser utilizada a mesma
linha intravenosa para administração de outra medicação
simultaneamente.

Velenaxol (voriconazol) não deve ser infundido concomitantemente
com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de
suplementação eletrolítica (eletrólitos que são componentes do
sangue, como sódio e potássio).

Velenaxol (voriconazol) pode ser infundido simultaneamente com
outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas),
porém deve ser infundido através de linha separada.

Velenaxol (voriconazol) pode ser infundido simultaneamente com
nutrição parenteral total (nutrição administrada diretamente na
veia), porém deve ser infundido através de linha separada.

Velenaxol (voriconazol) não deve ser diluído com infusão
intravenosa de bicarbonato de sódio a 4,2%.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Velenaxol?

Como Velenaxol (voriconazol) é um medicamento que sempre será
preparado e administrado por um médico ou por um profissional de
saúde especializado, o plano de tratamento é definido pelo médico
que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste
medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Velenaxol

O Velenaxol pode causar alterações transitórias e reversíveis na
visão, incluindo visão embaçada, alteração ou aumento da percepção
visual e/ou aumento da sensibilidade à luz. Devem-se evitar tarefas
potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas,
enquanto estes sintomas estiverem presentes. Não dirija à noite
durante o tratamento com Velenaxol.

Uma vez que Velenaxol foi associado a reações de
fotossensibilidade cutânea (sensibilidade exagerada da pele a luz),
deve-se evitar exposição à luz solar durante o tratamento. Em
pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade (pele
com sensibilidade exagerada à luz) e fatores de risco adicionais,
carcinoma de pele de células escamosas e melanoma foram relatados
durante terapias de longo prazo.

Caso ocorram reações fototóxicas (reações de pele relacionadas à
exposição a luz), deve-se buscar
aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser
encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de Velenaxol deve
ser considerada.

Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma
sistemática e regular sempre que Velenaxol for continuado apesar da
ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a
permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões
pré-malignas. A frequência das reações de fototoxicidade é mais
alta na população pediátrica. Uma vez que uma evolução para um
carcinoma de pele de células escamosas foi relatada, medidas
rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de
pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como
lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e
acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do
tratamento.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Reações Adversas do Velenaxol

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por
categorias de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Edema periférico (inchaço), dor de cabeça, distúrbio visual,
diarreia, vômitos, náusea, teste de função hepática anormal,
rash (erupção cutânea), pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sinusite (infecção dos seios da face), agranulocitose (inclui
neutropenia febril e neutropenia (ausência de células de defesa:
neutrófilos, basófilos e eosinófilos)), pancitopenia (diminuição de
todas as células do sangue), trombocitopenia (inclui púrpura
trombocitopênica imune (diminuição das células de coagulação do
sangue: plaquetas)), leucopenia (redução de células de defesa no
sangue), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do
sangue), hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue),
hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hiponatremia
(redução da concentração de sódio no sangue), depressão,
alucinação, ansiedade, insônia, agitação, estado de confusão,
síncope (desmaio), tremor, hipertonia (inclui rigidez de nuca e
tétano (aumento da contração muscular)), parestesia (dormência e
formigamento), sonolência, tontura, hemorragia (sangramento) da
retina (fundo do olho), arritmia supraventricular, taquicardia
(aceleração dos batimentos cardíacos), bradicardia (diminuição dos
batimentos cardíacos), hipotensão (pressão baixa), flebite
(inflamação da veia), síndrome do desconforto respiratório agudo
(acúmulo de líquido nos pulmões, provocando o enrijecimento
pulmonar e falta de ar intensa), edema pulmonar (acúmulo de
líquidos nos pulmões), queilite (inflamação nos lábios), dispepsia
(má digestão), dor abdominal, constipação (prisão de ventre),
gengivite (inflamação da gengiva), icterícia (coloração amarelada
da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), icterícia
colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de
pigmentos biliares, devido a obstrução), dermatite esfoliativa
(descamação da pele), alopecia (perda de cabelo), púrpura (manchas
causadas por extravasamento de sangue na pele), rash
maculopapular (formação de manchas vermelhas e sobrelevadas na
pele), prurido (coceira), dor nas costas, insuficiência renal aguda
(diminuição aguda da função dos rins), hematúria (sangue na urina),
dor no peito, edema (inchaço) de face (inclui edema periorbital,
edema de lábios e edema de boca), astenia (cansaço), calafrios,
creatinina sanguínea elevada.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Colite pseudomembranosa (infecção do intestino grosso causada
pela bactéria Clostridium difficile), insuficiência de medula óssea
(diminuição da função da medula óssea), linfadenopatia (ínguas),
eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do
sangue chamado eosinófilo), hipersensibilidade (reação alérgica),
insuficiência adrenal, hipotireoidismo (diminuição da função da
tireoide), edema cerebral (inchaço do cérebro), encefalopatia
(inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e encefalopatia metabólica
(conjunto de sintomas incapacitantes permanentes, resultantes de
danos a áreas do cérebro)), distúrbio extrapiramidal (inclui
acatisia e parkinsonismo (distúrbios do equilíbrio, distúrbios da
movimentação, aumento do tônus muscular)), neuropatia periférica
(lesão de um nervo periférico), ataxia (dificuldade em coordenar os
movimentos), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), disgeusia
(alteração do paladar), papiledema (inchaço da papila, estrutura do
fundo do olho), crise oculogírica (quando os olhos são forçadamente
desviados para cima), diplopia (visão dupla), esclerite (inflamação
da esclera – parte branca do olho), blefarite (inflamação da
pálpebra), hipoacusia (diminuição da audição), vertigem, zumbido,
fibrilação ventricular, extras-sístole ventricular, taquicardia
ventricular, prolongamento QT no eletrocardiograma, taquicardia
supraventricular, tromboflebite (formação de um coágulo dentro de
uma veia inflamada), linfangite, peritonite (inflamação do
peritônio, camada que recobre os órgãos abdominais), pancreatite
(inflamação do pâncreas), língua inchada, duodenite (inflamação do
duodeno), gastroenterite (inflamação do estômago e intestino
delgado), glossite (inflamação da língua), insuficiência hepática
(falência da função do fígado), hepatite (inclui lesão hepática
induzida por medicamentos, hepatite tóxica, lesão hepatocelular e
hepatotoxicidade (inflamação do fígado)), hepatomegalia (aumento do
tamanho do fígado), colecistite (inflamação da vesícula biliar),
colelitíase (formação de pedras na vesícula), síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e
mucosas), reação de fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da
pele à luz), urticária (alergia da pele), artrite, necrose tubular
renal (doença caracterizada pela degeneração de parte do rim),
proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas
pela urina), nefrite (inflamação dos rins), sintomas de gripe,
ureia no sangue aumentada, colesterol no sangue aumentado.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Coagulação (formação de um coágulo dentro dos vasos sanguíneos)
intravascular disseminada, reação anafilactoide (reação alérgica
grave), hipertireoidismo (aumento da função da tireoide),
encefalopatia hepática, síndrome de Guillain-Barré (doença
caracterizada pela deterioração dos nervos periféricos), nistagmo
(movimentação involuntária dos olhos), atrofia óptica (alteração da
função visual e palidez da papila), distúrbios do nervo óptico
(neurite óptica prolongada tem sido relatada pós-comercialização),
opacidade da córnea (esbranquiçamento da membrana transparente da
frente do olho), torsade de pointes (arritmia cardíaca), bloqueio
atrioventricular completo, bloqueio de ramo (bloqueio das vias que
estimulam o batimento do coração), ritmo nodal, necrólise
epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele),
angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa,
geralmente de origem alérgica), pseudoporfiria (enfermidades de
pele com rugosidade e endurecimento tipo cicatriz parecendo um
quadro de outra doença de pele conhecida como porfiria), eritema
multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o
corpo), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele),
erupção medicamentosa, eczema (irritação na pele na qual ela fica
vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas
bolhas).

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir
dos dados disponíveis)

Carcinoma de células escamosas, lúpus eritematoso cutâneo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe tambémà empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Velenaxol

Gravidez e amamentação

O Velenaxol não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos
que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para
o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem sempre
utilizar um método contraceptivo (para evitar gravidez) eficaz
durante o tratamento.

A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com
Velenaxol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Velenaxol

Apresentações

Velenaxol (voriconazol) pó para solução para infusão de 200 mg.
Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Via de administração: somente uso
intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de
idade.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência. 

Composição

Cada frasco-ampola de 200 mg contém:

*Éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina.

Superdosagem do Velenaxol

Não há antídoto conhecido para o voriconazol (princípio ativo de
Velenaxol). É recomendado que o tratamento da superdose seja
sintomático (para os sintomas) e de suporte (leva a redução dos
efeitos adversos). O voriconazol é hemodialisável com um clearance
(clareamento da circulação sanguínea) de 121 mL/min. Em caso de
superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do voriconazol
do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Velenaxol

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Velenaxol ou
vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o
tratamento.

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos
contendo ciclosporina, oxicodona, fentanila e tacrolimo, pois a
dose desses medicamentos deve ser ajustada antes, durante e após o
tratamento com Velenaxol.

O uso de Velenaxol com metadona pode causar problemas no ritmo
cardíaco, por isso a redução da dose de metadona pode ser
necessária.

Pode ser necessária redução da dose dos opioides de ação curta
(ex: alfentanila, sufetanila e fentanila), quando estes forem
utilizados concomitantemente ao Velenaxol.

O uso de Velenaxol com fenitoína deve ser evitado, a menos que o
benefício ao paciente supere o risco. É necessário o ajuste de dose
tanto de Velenaxol como de efavirenz quando estas duas medicações
forem utilizadas concomitantemente.

Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina
(exame de coagulação), quando a varfarina e o voriconazol forem
coadministrados.

No uso com anticoagulantes orais os pacientes recebendo
derivados cumarínicos (ex. femprocumona, acenocumarol) que forem
tratados simultaneamente com Velenaxol, o tempo de protrombina
(tempo de coagulação do sangue) deve ser monitorado em curtos
intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve
ser ajustado apropriadamente.

Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea (taxa de
açúcar no sangue) durante a coadministração de Velenaxol e
sulfonilureias (ex. tolbutamida, glipizida, gliburida).

Recomenda-se ajuste da dose da estatina (ex. lovastatina) seja
considerado, durante a coadministração de Velenaxol e
estatinas.

Recomenda-se ajuste da dose dos benzodiazepínicos (ex.
midazolam, triazolam, alprazolam) seja considerado durante a
coadministração com Velenaxol.

Recomenda-se ajuste de dose de alcaloides da vinca (ex.
vincristina e vinblastina) seja considerado na coadministração com
Velenaxol.

Recomenda-se frequentemente monitoramento de eventos adversos e
toxicidade relacionada aos AINES – anti-inflamatórios não
esteroidais (ex. ibuprofeno e diclofenaco). O ajuste de dose do
AINE pode ser necessário.

Quando o tratamento com Velenaxol for iniciado em pacientes que
já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de
omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros
inibidores da bomba protônica (espécie de protetor gástrico),
também pode ser inibido pelo Velenaxol.

Avise seu médico caso esteja em tratamento com medicamentos para
HIV (remédios que fazem parte do coquetel para o tratamento do
vírus do HIV, como lopinavir, ritonavir, darunavir, saquinavir,
atazanavir, efavirenz, nevirapina e etravirina). Você deverá ser
cuidadosamente monitorado por seu médico durante o tratamento com
Velenaxol e remédios para tratamento do vírus HIV em relação à
toxicidade ou falta de eficácia do tratamento.

Distúrbios de eletrólitos (alta ou queda dos elementos
sanguíneos que regulam o corpo), como hipocalemia (baixo nível de
potássio no sangue), hipomagnesemia (redução da concentração de
magnésio no sangue) e hipocalcemia (baixo nível de cálcio no
sangue), devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes
do início e durante a terapia com Velenaxol.

Pacientes que estejam recebendo Velenaxol devem ser
cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática (alteração
da função do fígado). O acompanhamento clínico deve incluir
avaliação laboratorial da função hepática (especificamente AST e
ALT-TGO/TGP) durante o tratamento com Velenaxol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Velenaxol

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de
resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em
pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro
contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos
de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B
convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda
foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado,
em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas.
Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial
ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações
radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos
pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos
pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no
dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente
superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido
observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a
favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o
tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior
prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que
apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável,
incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular,
infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de
quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula
óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas
malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal,
pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida –
Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com
anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de
candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto.
Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia
documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de
infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram
tratados com voriconazol. A população de pacientes estava
gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de
Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início
do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em
ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito
(resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da
infecção, cultura sanguínea negativa para Candida,
locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41%
dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o
final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas
após o término do tratamento foram classificados como falha no
tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as
taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do
paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o
regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol
apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por
Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas
refratárias graves por Candida (incluindo candidemia,
candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o
tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol,
foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15
respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não
albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no
tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas
completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas
completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram
baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes
patógenos fúngicos raros:

• Scedosporium spp. – foram observadas respostas
  satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes
  (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7
  pacientes (29%) com infecções por S. prolificans.
  Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes
  com infecções causadas por mais do que um organismo.
• Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram
  tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3
  infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além
  destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção
  causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o
  resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as
infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à
terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e
15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas
ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população
incluía 34 pacientes de 2 a lt; 12 anos de idade e 20 pacientes dos
12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram
ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com
idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol
nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes
pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica
(27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A
infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose
(43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo
QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose
única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios
foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os
aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a
partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de
voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0
ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no
intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos
voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de
prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal
modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de
14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa
essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de
14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda
de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável
pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que
voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450
fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450
de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração
plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os
estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL)
e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL),
respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a
concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a
eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios
clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações
plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função
hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica
de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo
cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas
resistentes de C. glabrata e C. albicans)
e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus
testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida
in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o
Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam
sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp.
incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.
nidulans; contra Candida spp., incluindo C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C.
inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium
spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e
Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta
completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala
spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon
spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi
observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris
spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a
maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que
variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes
patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida:
Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais
relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da
terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A
terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e
outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez
que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia
anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções
humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem
concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para
voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra
espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para
C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados
resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que
aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem
envidados todos os esforços para identificar a espécie de
Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica,
os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios
de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European
Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing
(EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de
voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis
somente a testes realizados pelo método de referência de diluição
de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias
mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de
suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de
identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo
devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve
ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em
comparação com C albicans, C. parapsilosis e C.
tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava
correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans,
C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem
somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem
evidências insuficientes para estabelecer limites de
suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não
relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints)
estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos
filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies
de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de
Candida se aplicam somente a testes realizados usando o
método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o
método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona
lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações
inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma
estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a
agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se
procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são
baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação
padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os
valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios
fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro
também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de
espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos
procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de
inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a
suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios
interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a
seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao
voriconazol:

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra
espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando
uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está
envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM
de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria
S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos
pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes
antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no
local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica
que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada
apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão
fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma
alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são
inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com
o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o
isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o
uso de organismos de controle de qualidade para controlar os
aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de
voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de
valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para
cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas
relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética
dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle
microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para
voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de
Suscetibilidade:

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos
para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua
extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de
qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture
Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos
sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de
infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300
mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de
aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do
tecido linfático ou hematopoiético), as características
farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente,
acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com
aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à
saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento
proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose.
Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada
12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de
2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose oral de manutenção de 200 mg
(ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma
exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso
inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg
IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque
intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras
24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre
durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as
concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio
sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a
administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima
(C_máx) em 1-2 horas após a administração. A
biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é
estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são
administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de
C_máx e AUCτ são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente,
quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do
voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio
é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos
tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido
cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações
detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é
metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre
indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a
CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do
voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo,
espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas
apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e
negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de
metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios
caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos
níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais
elevados de exposição ao voriconazol (AUCτ) quando comparados aos
indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa.
Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do
voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de
exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam
metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que
representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma.
Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui
para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo
que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma
inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado,
aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após
administração múltipla intravenosa e 83% após administração
múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (gt; 94%) é
excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou
intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de
aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à
farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser
utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do
voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes
Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de
C_máx e AUCτ para mulheres jovens sadias foram,
respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens
sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo
estudo, não foram observadas diferenças significativas na
C_máx e na AUCτ entre homens idosos sadios e mulheres
idosas sadias ( ≥ 65 anos). A C_mín do voriconazol no
estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens
recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em
função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações
plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram
semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com
base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a C_máx e a AUCτ
em homens idosos sadios ( ≥65 anos) foram, respectivamente, 61% e
86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não
foram observadas diferenças significativas na C_máx e na
AUCτ entre mulheres idosas sadias ( ≥ 65 anos) e mulheres jovens
sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com
base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações
plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do
voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto,
não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos
dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose
única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas
intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas
de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com
duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a
farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de
manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que
os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na
população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos
em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de
eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a
massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições
comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção
intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes
pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a
cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional
não é necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a
idade em pacientes com idade variando de 2 a lt; 12 anos.

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na
análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que
examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12
horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta
e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquelas
obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12
horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg
de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.

Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa
biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta
biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em
adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é
necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em
pacientes com idade entre 2 e lt; 12 anos no regime de dose de 200
mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque
para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no
entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e
peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a
administração de voriconazol intravenoso.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função
renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance
de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de
creatinina lt; 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do
voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência
renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi
similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência
renal.

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior
em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A
e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de
indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do
voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCτ de pacientes com
cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam
doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de
pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada
12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose
hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão
disponíveis. Para informações sobre dosagem.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol
revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros
agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições
plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser
humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu
alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança
farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não
revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico
em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas
iguais as obtidas no ser humano após administração de doses
terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos
para exposições inferiores as obtidas no ser humano com
administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a
duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com
consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência
perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são
provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos,
envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com
aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum
comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em
exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses
terapêuticas.

Cuidados de Armazenamento do Velenaxol

Velenaxol (voriconazol) deve ser conservado em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C). Uma vez reconstituído, o produto deve
ser utilizado imediatamente após reconstituição e diluição. Se não
for utilizado imediatamente, o período e as condições de
armazenamento “em uso” são de responsabilidade do usuário e
normalmente não deve exceder 24 horas quando armazenado a 2 – 8ºC,
a menos que a reconstituição e a diluição sejam realizadas em
condições assépticas controladas e validadas.

A estabilidade física e química após a reconstituição foi
demonstrada para 24 horas entre 2 e 8°C.

Características do produto

Pó branco ou quase branco.

Após reconstituição:

Solução incolor e praticamente livre de partículas visíveis.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Velenaxol

Reg. M.S.: 1.0047.0588

Farm. Resp.:

Cláudia Larissa S. Montanher
CRF-PR nº 17.379

Fabricado por:

Lek Pharmaceuticals d.d.
Ljubljana – Eslovênia

Registrado e Importado:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Velenaxol, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.