Tasigna

Tasigna é indicado para tratar pacientes adultos
com:

• LMC recém diagnosticada em fase crônica;
• LMC em fase crônica ou fase acelerada resistente a outro
  tratamento prévio incluindo imatinibe (Glivec).
• LMC em fase crônica ou fase acelerada intolerantes ao
  tratamento com imatinibe (Glivec).

Como o Tasigna funciona?

Em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), uma alteração
no DNA (material genético) desencadeia um sinal que faz com que o
corpo produza glóbulos brancos anormais (células leucêmicas).
Tasigna bloqueia este sinal e, então, interrompe a produção
destas células.

Contraindicação do Tasigna

Tasigna é contraindicado em pacientes com alergia
(hipersensibilidade) ao nilotinibe ou a qualquer outro ingrediente
do Tasigna. Neste caso, avise seu médico antes de iniciar o
tratamento com Tasigna.

Se você achar que pode ser alérgico, avise seu médico antes de
iniciar o tratamento com Tasigna.

Tome especial cuidado com Tasigna se você:

• Teve eventos cardiovasculares prévios, como ataque cardíaco,
  dor no peito (angina), problemas com o suprimento de sangue no
  cérebro (acidente vascular cerebral) ou problemas com o fluxo
  sanguíneo da perna (claudicação) ou se você tem fatores de risco
  para doença cardiovascular, tais como, pressão alta (hipertensão),
  diabetes ou problemas com o nível de gordura no sangue
  (dislipidemias);
• Tiver algum problema no coração ou no ritmo do coração, tais
  como, batimentos cardíacos irregulares ou um sinal elétrico anormal
  chamado de “prolongamento do intervalo QT”;
• Estiver sendo tratado com medicamentos que afetam os batimentos
  cardíacos (antiarrítmicos) ou medicamentos que podem ter efeito
  indesejável na função do coração (prolongamento do intervalo
  QT);
• Estiver sendo tratado com medicamentos que afetam o
  fígado;
• Tiver deficiência de potássio ou magnésio;
• Tiver algum problema no fígado;
• Teve pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Sofreu um procedimento cirúrgico envolvendo a remoção total do
  estômago (gastrectomia total).
• Já teve ou possa ter agora uma infecção por hepatite B. Isso
  ocorre porque durante o tratamento com Tasigna, a hepatite B pode
  se tornar ativa novamente. O seu médico irá verificar se existem
  sinais dessa infecção antes de iniciar o tratamento com
  Tasigna.

Se algum destes casos for aplicável, avise seu médico antes de
tomar Tasigna.

Durante o tratamento com Tasigna

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você
desmaiar (perder a consciência) ou tiver batimentos cardíacos
irregulares enquanto estiver tomando Tasigna. Isto pode ocorrer
devido a uma complicação cardíaca grave.

Casos incomuns (entre 1 paciente a cada 1000 e menos de 1
paciente a cada 100) de morte súbita foram relatados em pacientes
recebendo Tasigna. O prolongamento do intervalo QT ou o batimento
cardíaco irregular pode levar a morte súbita.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você
desenvolver dor ou desconforto no peito; sintomas neurológicos
reversíveis ou permanentes, tais como dormência ou fraqueza ou
problemas com o andar ou falar; dor, dormência, descoloração ou
sensação de frio em algum membro.

Eventos cardiovasculares graves (entre 1 a 6 em cada 100
pacientes após 5 anos de acompanhamento), incluindo problemas com o
fluxo sanguíneo da perna (doença arterial oclusiva periférica),
doença isquêmica do coração e problemas com o suprimento de sangue
do cérebro (acidente cerebrovascular isquêmico) foram observados em
pacientes recebendo Tasigna. Recomenda-se que o nível de gorduras
(lipídios) e de açúcar do sangue sejam avaliados antes de iniciar o
tratamento com Tasigna e monitorados durante o tratamento.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você
desenvolver febre, erupção cutânea, dor e inflamação nas
articulações, bem como cansaço, perda de apetite, náuseas,
icterícia (amarelamento da pele), dor na parte superior direita do
abdômen, fezes claras e urina escura (sinais potenciais de
reativação da hepatite B).

Como usar o Tasigna

Sempre tome Tasigna seguindo a orientação de seu médico, Se
tiver qualquer dúvida sobre a utilização de Tasigna, consulte seu
médico antes de tomá-lo.

Você deve tomar Tasigna nos mesmos horários; isso lhe ajudará a
lembrar do horário de quando tomar as cápsulas.

• Engolir as cápsulas inteiras junto com água;
• Não abrir as cápsulas;
• Não ingerir qualquer alimento junto com as cápsulas;
• Se você não conseguir engolir cápsulas, abra as cápsulas e
  misture o conteúdo de cada cápsula em uma colher de chá de suco de
  maçã;
• Use somente uma única colher de chá de suco de maçã (não
  mais);
• Use somente suco de maçã (não outro alimento). Tome a mistura
  imediatamente.

Posologia do Tasigna

Pacientes recém-diagnosticados com LMC : a dose recomendada é de
2 cápsulas de 150 mg duas vezes por dia (300 mg duas vezes ao
dia).

Pacientes que não tiveram bons resultados em tratamentos
anteriores de LMC: a dose recomendada é de 2 cápsulas de 200 mg
duas vezes ao dia (400 mg duas vezes ao dia).

Seu médico pode prescrever doses menores dependendo de como você
responde ao tratamento.

Você deve tomar as cápsulas de Tasigna:

• Duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas);
• Pelo menos duas horas após ter ingerido algum alimento;
• Depois de tomar o Tasigna espere pelo menos uma hora para se
  alimentar novamente.

Converse com seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre
quando tomar Tasigna.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Tasigna pode ser usado por pessoas com 65 anos de idade ou mais
na mesma dosagem utilizada para adultos com menos de 65 anos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos de
idade)

Não há experiência com o uso de Tasigna em crianças e
adolescentes.

Por quanto tempo devo tomar Tasigna?

Continue tomando Tasigna todos os dias durante todo o período
que o seu médico indicar. Este é um tratamento de longo prazo. Seu
médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o
tratamento está fazendo o efeito desejado.

Caso você tenha dúvidas sobre quanto tempo deve tomar Tasigna,
converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Tasigna

Não pare de tomar Tasigna a menos que seu médico solicite. Se
você tiver alguma dúvida sobre o uso deste medicamento pergunte ao
seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tasigna?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose como de
costume. Não tome uma dose dobrada para completar os comprimidos
que faltaram.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tasigna

Se você tiver dificuldades para engolir cápsulas, você pode
misturar o conteúdo de cada cápsula em uma colher de sopa de suco
de maçã e tome a mistura imediatamente.

Tasigna contém lactose. Se você tem intolerância à
lactose informe ao seu médico antes de tomar o
Tasigna.

Monitorando seu tratamento com Tasigna

Você deve fazer exames regulares, incluindo exames de sangue,
durante o tratamento com Tasigna.

Estes exames permitirão monitorar:

• A quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos,
  glóbulos vermelhos e plaquetas);
• A função do pâncreas e do fígado para verificar como
  Tasigna é tolerado;
• Os eletrólitos em seu corpo (potássio e magnésio);
• Estes eletrólitos são importantes no funcionamento do seu
  coração.
• O nível de açúcar e gorduras no seu sangue.

Sua frequência cardíaca também será checada usando uma máquina
que mede a atividade elétrica do coração (um exame chamado
eletrocardiograma – “ECG”)

Se você tem dúvidas sobre como Tasigna funciona ou por que este
medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Reações Adversas do Tasigna

Como todos os medicamentos, Tasigna pode causar reações adversas
em algumas pessoas. A maioria das reações adversas é de intensidade
leve a moderada e geralmente desaparecerão em poucos dias ou em até
poucas semanas de tratamento.

Não fique alarmado com a lista de possíveis reações adversas,
você pode não apresentar nenhuma delas.

Algumas reações adversas podem ser sérias.

Avise seu médico assim que possível se você desmaiar (perder a
consciência) ou tiver batimento cardíaco irregular enquanto estiver
tomando Tasigna, isto pode ocorrer devido a uma complicação
cardíaca grave.

Algumas reações adversas, especialmente ocorridas junto com
outras reações adversas, podem indicar uma condição grave, como
indicado abaixo.

Essas reações adversas são muito comuns, comuns e
incomuns ou foram relatadas por poucos pacientes:

• Dor ou desconforto no peito, aumento da pressão sanguínea,
  ritmo cardíaco irregular (rápido ou devagar), palpitações, desmaio,
  descoloração dos lábios, gengivas ou pele (sinais de problemas no
  coração);
• Rápido aumento de peso, inchaço das mãos, dos tornozelos, dos
  pés ou da face (sinais de retenção de líquidos);
• Dificuldade ou dor ao respirar, tosse, chiado ao respirar com
  ou sem febre (sinais de problemas nos pulmões);
• Febre, equimoses, infecções frequentes (sinais de problemas no
  sangue);
• Fraqueza ou paralisia na face ou nos membros, dificuldade para
  falar, forte dor de cabeça, visões, sentir ou ouvir coisas que não
  existem, perda de consciência, confusão, desorientação, tremor,
  sensação de formigamento, dor ou entorpecimento dos dedos das mãos
  e dos pés (sinais de problemas no sistema nervoso);
• Sede, pele seca, irritabilidade, urina escura, diminuição da
  urina, dificuldade e dor ao urinar, sensação de urgência para
  urinar, sangue na urina (sinais de problemas nos rins ou no trato
  urinário);
• Distúrbios visuais incluindo visão borrada, perda da visão,
  olhos avermelhados, sensibilidade aumentada dos olhos à luz, dor ou
  avermelhamento dos olhos, inchaço e coceira das pálpebras,
  diminuição da nitidez da visão, irritação nos olhos (sinais de
  problemas de visão);
• Inchaço e dor de uma parte do corpo (sinais de coágulo dentro
  da veia);
• Dor abdominal, náusea, vômito com sangue, fezes escuras ou com
  sangue, constipação, azia, refluxo ácido do estomago, inchaço ou
  distensão abdominal (sinais de problemas gastrointestinais);
• Dor abdominal superior (mediana ou esquerda) grave (possíveis
  sinais de inflamação do pâncreas);
• Amarelamento da pele e dos olhos, náusea, perda de apetite,
  urina escura (sinais de problemas no fígado);
• Rash (erupção cutânea), manchas vermelhas e doloridas,
  dor nas articulações e músculos (sinais de problemas na pele);
• Sede excessiva, aumento da urina, aumento de apetite com perda
  de peso, cansaço (sinais de alto nível de açúcar no sangue);
• Batimento cardíaco acelerado, inchaço nos olhos, perda de peso,
  inchaço na porção anterior do pescoço (sinais de
  hipertireoidismo);
• Ganho de peso, cansaço, queda de cabelo, fraqueza muscular,
  sensação de frio (sinais de hipotireoidismo);
• Dor de cabeça forte frequentemente acompanhada por náuseas,
  vômitos e sensibilidade a luz (sinais de enxaqueca);
• Tontura, sensação de rotação;
• Náusea, respiração curta, batimento cardíaco irregular, urina
  turva, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado com
  resultados laboratoriais anormais (tais como altos níveis de
  potássio, ácido úrico e fósforo e baixos níveis de cálcio no
  sangue);
• Dor ou desconforto, fraqueza, ou caimbra nos músculos das
  pernas que pode ser devida à diminuição do fluxo sanguíneo, úlceras
  que cicatrizam lentamente ou não cicatrizam, e mudanças
  perceptíveis na cor (azulado ou pálido) ou temperatura (frieza) do
  membro (pernas ou braços) e dedos (dos pés e das mãos) afetados.
  Estes sintomas podem ser sinais de bloqueio arterial;
• Reativação da infecção da hepatite B, quando você já teve
  hepatite B (uma infecção do fígado) no passado.

Algumas reações adversas muito comuns (ocorre em mais de
10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor abdominal, náusea, vômito;
• Constipação (intestino preso), diarreia;
• Dor de cabeça;
• Cansaço, falta de energia;
• Dor muscular, dor nas articulações;
• Prurido, rash (erupção cutânea), pele seca, urticária;
• Queda de cabelo;
• Dor musculoesquelética após a interrupção do tratamento com
  Tasigna

Algumas reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções do trato respiratório superior;
• Desconforto no estômago após as refeições, flatulência, dor nos
  ossos, espasmos musculares, fraqueza muscular;
• Dor, incluindo dor nas costas, dor no pescoço, dores nas
  extremidades, dor ou desconforto na parte lateral;
• Acne, verruga de pele, sensibilidade diminuída da pele,
  coceira, suor excessivo ou noturno;
• Aumento ou diminuição de peso, diminuição do apetite, alteração
  do paladar;
• Insônia, depressão, ansiedade;
• Problemas na voz;
• Sangramento nasal;
• Necessidade frequente de urinar;
• Sensação de mal-estar generalizada.

Outras reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Boca seca, feridas na boca;
• Dor no peito;
• Gota;
• Aumento do apetite;
• Problemas de atenção;
• Problemas na ereção, aumento da mama nos homens;
• Sintomas semelhantes à gripe;
• Dor de garganta;
  Pneumonia, bronquite, infecção do trato urinário,candidíase oral ou
  vaginal, infecção por herpes virus;
• Rigidez muscular e articular, edema em articulações;
• Sensação de mudança da temperatura do corpo (incluindo sensação
  de calor, sensação de frio);
• Sensibilidade nos dentes.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma
importante, avise seu médico.

As seguintes reações adversas foram relatadas em poucos
pacientes tratados com Tasigna:

• Alergia (hipersensibilidade) a Tasigna;
• Sindrome do pé-mão (vermelhidão e/ou inchaço e, possivelmente,
  descamação nas palmas e solas), psoríase (manchas espessas de pele
  vermelha/prateada), aumento da sensibilidade da pele à luz,
  infecção fúngica nos pés, cisto na pele, descoloração da pele,
  desgaste ou espessamento da pele e espessamento da camada mais
  externa da pele);
• Dificuldade de ouvir, dor nos ouvidos, barulho (zumbido) nos
  ouvidos;
• Inflamação nas juntas;
• Distúrbios do humor, perda de memória;
• Incontinência urinária, hemorroidas, abcesso anal;
• Enterocolite (inflamação do intestino);
• Sensação de endurecimento da mama, inchaço do mamilo,
  menstruação aumentada;
• Sangramento, fragilidade ou aumento da gengiva, verrugas
  orais;
• Necessidade para mover uma parte do corpo (comumente as pernas)
  para parar sensações desconfortáveis.

Se alguma das reações adversas acima afetar você de forma
importante, avise seu médico.

Durante o tratamento com Tasigna, você também pode ter
alguns resultados anormais de teste de sangue, tais
como:

• Baixo nível de células sanguíneas (células brancas, glóbulos
  vermelhos, plaquetas) ou hemoglobina;
• Aumento do número de plaquetas ou células brancas, ou tipos
  específicos de células brancas (eosinófilos) no sangue;
• Alto nível de bilirrubina ou enzimas hepáticas (função do
  fígado);
• Alto nível de lipase ou amilase(função do pâncreas);
• Alto nível de outras enzimas (fosfatase alcalina, lactato
  desidrogenase ou creatina fosfoquinase);
• Alto nível de creatinina ou ureia (função renal);
• Alto ou baixo nível de açúcar;
• Alto teor de gorduras (incluindo colesterol);
• Alto teor de potássio, cálcio, fósforo ou ácido úrico;
• Baixo teor de magnésio, potássio, sódio, cálcio ou
  fósforo;
• Mudança nas proteínas do sangue( baixo nível de globulinas ou
  presença de paraproteína);
• Alto nível de hormônio paratireoide (um hormônio regulador do
  nível de cálcio e fósforo), alto ou baixo nível de insulina
  (hormônio regulador do nível de açúcar no sangue).

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula,
informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que
possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e,
embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse
caso, informe seu médico.

População Especial do Tasigna

Gravidez

Tasigna não é recomendado durante a gravidez a menos que seja
claramente necessário. Se você estiver grávida ou pensa que possa
estar, avise seu médico antes de tomar Tasigna. Seu médico irá
discutir com você se você poderá tomar Tasigna durante a
gravidez.

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um
método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com
Tasigna e por até duas semanas após o término do tratamento.

Amamentação

Você não deve tomar Tasigna se estiver amamentando, isto pode
ser prejudicial para seu filho. Avise seu médico se você estiver
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Se você apresentar reações adversas (tais como tontura ou
distúrbios visuais) com um impacto potencial na sua habilidade de
dirigir ou operar máquinas com segurança após tomar Tasigna, você
não deve realizar estas atividades até sentir-se normal
novamente.

Composição do Tasigna

Apresentação

Tasigna 150 mg – embalagens contendo 120 cápsulas.

Tasigna 200 mg – embalagens contendo 112 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula de Tasigna 150 mg contém

165,45 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente
a 150 mg de nilotinibe.

Cada cápsula de Tasigna 200 mg contém

220,60 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente
a 200 mg de nilotinibe.

Excipientes: lactose monoidratada,
crospovidona, poloxâmer, dióxido de silício, estearato de
magnésio.

Componentes da cápsula (exclusio 150 mg):
gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico
vermelho.

Superdosagem do Tasigna

Se você tomou mais Tasigna do que recomendado, ou se alguém
tomou suas cápsulas acidentalmente, procure imediatamente seu
médico ou hospital. Você deve mostrar a embalagem das cápsulas
ingeridas. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Tasigna

Não ingerir Tasigna com alimentos. Tomar as cápsulas pelo menos
duas horas após a ingestão de qualquer alimento e, após tomá-las,
esperar pelo menos uma hora para se alimentar novamente.

Tomar Tasigna com alimentos pode aumentar a quantidade de
Tasigna no sangue, o que pode ser prejudicial.

Não comer ou beber produtos e sucos contendo grapefruit
(toranja), carambola, romã, laranjas de Seville e outras frutas
similares a qualquer momento durante o tratamento, pois podem
aumentar a quantidade de Tasigna no sangue, o que pode ser
prejudicial. Se tiver dúvidas, consulte seu médico.

Alguns outros medicamentos podem interferir com o Tasigna. Antes
de tomar Tasigna, informe seu médico caso você esteja tomando ou
tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles
que não tenham sido prescritos por seu médico.

Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o
tratamento com Tasigna:

• Antiarrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida,
  procainamida, quinidina e sotalol – utilizados para tratar
  batimento irregular do coração;
• Cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol,
  metadona, moxifloxacina, bepridil, pimozida – medicamentos que
  podem ter um efeito indesejável nas atividade elétricas do coração
  (prolongamento do intervalo QT);
• Cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina,
  telitromicina – utilizados para tratar infecções;
• Ritonavir – um medicamento antirretroviral da classe das
  “antiproteases”;
• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína – utilizados para tratar
  epilepsia;
• Rifampicina – utilizada no tratamento de tuberculose;
• St. John´s Wort (também chamado de Hypericum
  Perforatum ou erva de São João) – produto fitoterápico
  utilizado para tratar depressão e outras condições;
• Midazolam – utilizado para aliviar ansiedade antes de
  cirurgias;
• Alfentanil e fentanil – utilizados para o tratamento da dor e
  como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos
  médicos;
• Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus – medicamentos que
  suprimem a capacidade de ‘auto-defesa’ do corpo e de combater
  infecções – comumente utilizados para prevenir a rejeição de órgãos
  transplantados, tais como fígado, coração e rins;
• Di-hidroergotamina e ergotamina – utilizados para tratar a
  demência e enxaqueca;
• Lovastatina, sinvastatina – utilizados para o tratamento de
  alto nível de gordura no sangue.

Se você estiver tomando algum desses medicamentos seu médico
deverá prescrever um medicamento alternativo. Além disso, informe
seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tasigna se você estiver
tomando antiácidos (medicamentos para azia).

Estes medicamentos devem ser tomados separadamente de
Tasigna:

• Antiácidos chamados bloqueadores de H2 diminuem a produção de
  ácido no estomago – devem ser tomados aproximadamente 10 horas
  antes e aproximadamente 2 horas após a ingestão de Tasigna;
• Antiácidos que contem hidróxido de alumínio, hidróxido de
  magnésio e simeticona neutralizam a alta acidez estomacal – devem
  ser tomados aproximadamente 2 horas antes ou aproximadamente 2
  horas após a ingestão de Tasigna.

Tasigna também pode interagir com medicamentos inibidores da
bomba de próton (por exemplo, o esomeprazol).

Informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar este tipo de
medicamento. Você também deve informar ao seu médico se você já
está tomando Tasigna e se lhe foi prescrito algum novo medicamento,
incluindo os medicamentos obtidos sem prescrição médica, que você
nunca tomou anteriormente durante o tratamento com Tasigna.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Tasigna

A absorção e a biodisponibilidade de Nilotinibe (substância
ativa) são aumentadas quando administrado com alimentos, resultando
em concentração sérica mais alta.

Suco de grapefruit e outros alimentos conhecidos por
inibir a CYP3A4 devem ser evitados a qualquer momento.

Ação da Substância Tasigna

Resultados de eficácia

LMC Ph+-FC recém-diagnosticada

Um estudo de fase III randomizado, aberto e multicêntrico foi
conduzido para determinar a eficácia de Nilotinibe (substância
ativa) versus imatinibe em pacientes adultos com LMC
Ph+-FC confirmada por citogenética e recém-diagnosticados. Os
pacientes incluídos no estudo estavam dentro dos 6 primeiros meses
após o diagnóstico e não foram previamente tratados para LMC-FC,
exceto por hidroxiureia e/ou anagrelida. Adicionalmente, os
pacientes foram estratificados de acordo com o risco de Sokal no
momento do diagnóstico.

A eficácia foi baseada em um total de 846 pacientes (283
pacientes no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, 282
pacientes no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas
vezes ao dia, 281 pacientes no grupo de Nilotinibe (substância
ativa) 400 mg duas vezes ao dia).

As características basais foram bem balanceadas entre os três
grupos. A idade mediana foi de 46 anos no grupo de imatinibe e de
47 anos nos dois grupos de Nilotinibe (substância ativa), sendo que
12,4%, 12,8% e 10,0% tinham ≥ 65 anos de idade nos grupos de
tratamento de imatinibe, Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas
vezes ao dia e Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao
dia, respectivamente. Houve um pouco mais de pacientes homens do
que mulheres em todos os grupos (55,8%, 56,0% e 62,3% nos grupos de
imatinibe, Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e
Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia,
respectivamente). Mais do que 60% de todos os pacientes eram
caucasianos, e 25% eram asiáticos.

O período de análise primária dos dados foi quando todos os 846
pacientes completaram 12 meses de tratamento (ou descontinuaram
precocemente). A análise subsequente reflete quando os pacientes
completaram 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento (ou descontinuaram
precocemente). O tempo mediano em tratamento foi de aproximadamente
60 meses em todos os três grupos de tratamento. A dose mediana
atual foi de 400 mg/dia no grupo de imatinibe, 593 mg/dia no grupo
de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e 773
mg/dia no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes
ao dia. Este estudo está em andamento.

Resposta molecular maior (RMM)

A variável primária de eficácia foi RMM aos 12 meses após o
início da medicação do estudo. RMM foi definida como ≤ 0,1%
BCR-ABL/ABL % pela escala internacional medida por RQ-PCR, que
corresponde a uma redução ≥ 3 log de transcritos BCR-ABL a partir
do nível basal padronizado.

O desfecho primário de eficácia, a taxa de resposta molecular
maior (RMM) aos 12 meses, foi estatisticamente e significantemente
superior no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas
vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia
(44,3% vs 22,3%, p lt; 0,0001). A taxa de RMM aos 12
meses, também foi estatisticamente e significantemente superior no
grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia
comparado ao imatinibe 400 mg uma vez ao dia (42,7% vs
22,3%, p lt; 0,0001), Tabela 1.

Na dose recomendada de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas
vezes ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%,
33,0%, 43,3% e 44,3%. No grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400
mg duas vezes ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram
5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7%. No grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao
dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 0,7%, 12,0%,
18,0% e 22,3%.

As taxas de RMM aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses estão demonstradas
na Tabela 1.

Tabela 1 – Taxa de RMM:

¹CMH teste p-valor de taxa de resposta (vs.
imatinibe 400 mg) lt; 0,0001.
²Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto
específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um
total de 199 (35,2%) de todos os pacientes não foram avaliáveis
para RMM em 36 meses (87 no grupo de 300 mg de Nilotinibe
(substância ativa) duas vezes ao dia e 112 no grupo do imatinibe),
devido à falta de avaliações de PCR/não avaliáveis (n = 17),
transcrições atípicas no início do estudo (n = 7), ou a suspensão
antes do ponto de 36 meses (n = 175).
³Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto
específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um
total de 305 (36,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis
para RMM em 48 meses (98 no grupo de 300 mg de Nilotinibe
(substância ativa) duas vezes ao dia, e 88 no grupo de 400 mg de
Nilotinibe (substância ativa) duas vezes por dia e 119 no grupo de
imatinibe), devido à falta/não avaliáveis PCR (n = 18),
transcrições atípicas no início do estudo (n = 8), ou a suspensão
antes do ponto de 48 meses (n = 279).
⁴Apenas pacientes que estavam em RMM, num ponto
específico foram incluídos como respondedores para este ponto. Um
total de 322 (38,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis
para RMM em 60 meses (99 no grupo de 300 mg de Nilotinibe
(substância ativa) duas vezes ao dia, 93 no grupo de 400 mg de
Nilotinibe (substância ativa) duas vezes por dia e 130 no grupo de
imatinibe) devido à falta/não avaliáveis de PCR (n = 9), das
transcrições atípicas na linha de base (n = 8) ou suspensão antes
do ponto de 60 meses (n = 305).

Taxas de RMM nos diferentes pontos (incluindo pacientes que
atingiram RMM no ponto ou antes daqueles pontos como respondedores)
estão apresentados na incidência cumulativa de RMM (Figura 1).

Figura 1 – Incidência cumulativa de RMM:

Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os
intervalos de tempo permaneceram consideravelmente maiores nos dois
grupos de Nilotinibe (substância ativa) do que no grupo de
imatinibe.

Em uma análise retrospectiva, 91% (234/258) dos pacientes que
receberam Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia,
atingiram níveis BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses de tratamento em
comparação com 67% (176/264) dos pacientes tratados com 400 mg de
imatinibe uma vez ao dia.

Pacientes com níveis de BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses de tratamento,
demonstraram uma maior sobrevida global em 60 meses, em comparação
com aqueles que não alcançaram esse nível de resposta molecular
(97% vs 82%, respectivamente [p = 0,0116]).

Com base na análise de Kaplan-Meier do tempo para a primeira
RMM, entre todos os pacientes, a probabilidade de alcançar a RMM em
diferentes pontos foram maiores em ambos os grupos de Nilotinibe
(substância ativa) em comparação com o grupo de imatinibe (HR =
2,20 e log-rank estratificado p ˂ 0,0001 entre Nilotinibe
(substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e imatinibe, HR = 1,88
e log-rank estratificado p ˂ 0,0001 entre Nilotinibe
(substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e imatinibe).

As proporções de pacientes que tiveram uma resposta molecular de
≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na Escala Internacional (EI) em diferentes
pontos são apresentadas na Tabela 2 e a proporção de pacientes que
tiveram uma resposta molecular de ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na EI por
diferentes pontos de tempo, são demonstrados nas Figuras 2 e 3.
Resposta moleculares de ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na EI corresponde a ≥ 4
log redução e ≥ 4,5 log redução respectivamente, de transcritos
BCRABL a partir de uma base padronizada.

Tabela 2 – Proporção de pacientes que tiveram resposta
molecular de ≤ 0,01% (redução de 4 logs) e ≤ 0,0032% (redução de
4,5 logs):

Figura 2 – Incidência cumulativa de resposta molecular
de ≤ 0,01% (4 log redução):

Figura 3 – Incidência cumulativa de resposta molecular
de ≤ 0,0032% (4,5 log redução):

Duração da RMM

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira
RMM, as proporções de pacientes que mantiveram a resposta após 60
meses entre os pacientes que atingiram RMM foram de 93,4% (IC de
95%: 89,9% a 96,9%) no grupo Nilotinibe (substância ativa) 300 mg
duas vezes ao dia, 92,0% (IC de 95%: 88,2% a 95,8%) no grupo
Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 89,1% (IC
de 95%: 84,2% a 94,0%) no grupo imatinibe 400 mg uma vez ao
dia.

Resposta citogenética completa (RCC)

A RCC foi definida como 0% de metáfases Ph+ na medula óssea,
baseado em um mínimo de 20 metáfases avaliadas. A taxa de RCC em 12
meses (inclui pacientes que atingiram RCC no período de 12 meses ou
antes como respondedores) foi estatisticamente superior para ambos
os grupos de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia
e 400 mg duas vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg
uma vez ao dia, Tabela 3.

A taxa de RCC em 24 meses (inclui pacientes que atingiram RCC
antes ou em 24 meses como respondedores) foi estatisticamente
superior para ambos os grupos de Nilotinibe (substância ativa) 300
mg duas vezes ao dia e 400 mg duas vezes ao dia em comparação com
imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Após a visita do mês 24, as avaliações citogenéticas não foram
necessárias para todos os pacientes e, portanto, nenhuma
atualização é fornecida com maior tempo de seguimento sobre as
taxas de RCC.

Tabela 3 – Taxa de RCC:

Duração de RCC

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de
pacientes que mantiveram a resposta após 60 meses entre os
pacientes que atingiram RCC foi de 99,1% (IC de 95%: 97,9% a 100%)
no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia,
98,7% (IC de 95%: 97,1% a 100%) no grupo Nilotinibe (substância
ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 97,0% (IC de 95%: 94,7% a 99,4%)
no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Progressão para FA/CB durante o tratamento

A progressão para Fase Acelerada (FA) ou Crise Blástica (CB) no
estudo é definida como o tempo desde a data da randomização à
primeira progressão da doença documentada para FA/CB ou morte
relacionada com a LMC (no tratamento principal, no tratamento de
extensão ou em seguimento após descontinuação). A progressão para
FA ou CB no estudo foi observada em um total de 37 pacientes: 10
pacientes no grupo Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes
por dia, 6 pacientes no grupo Nilotinibe (substância ativa) 400 mg
duas vezes ao dia e 21 pacientes no grupo imatinibe 400 mg uma vez
por dia. As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou
CB aos 60 meses foram 96,3%, 97,8% e 92,1%, respectivamente (HR =
0,4636 e estratificada de log-rank p = 0,0403 entre
Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes por dia e imatinibe
uma vez por dia, HR = 0,2753 e estratificada de log-rank p
= 0,0028 entre Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes por
dia e imatinibe uma vez por dia).

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão,
um total de 25 pacientes evoluíram para FA ou CB em tratamento até
a data de corte (3 no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg
duas vezes ao dia, 5 no grupo do Nilotinibe (substância ativa) 400
mg duas vezes ao dia e 17 no grupo do imatinibe 400 mg uma vez ao
dia). As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou CB
incluindo a evolução clonal aos 60 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2%
respectivamente (HR = 0,1626 e logrank estratificado p = 0,0009
entre 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia e
imatinibe, HR = 0,2848 e log-rank estratificado p = 0,0085
entre 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia e
imatinibe).

Sobrevida livre de progressão (SLP)

Os resultados da análise de SLP no tratamento principal e em
estudo são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 Sobrevida livre de progressão
(SLP):

Sobrevida livre de eventos (SLE)

Os resultados da análise de SLE no tratamento principal estão
demonstrados na Tabela 5.

Tabela 5 Sobrevida livre de eventos (SLE):

^a Eventos de SLE incluíram morte de qualquer
natureza, progressão para FA/CB, e perda de resposta citogenética
parcial, RCC, ou resposta hematológica completa.

Sobrevida global (SG)

Os resultados da análise de SG e mortes relacionadas à LMC são
apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 Sobrevida global e mortes relacionadas à
LMC:

^a Eventos de SG incluíram morte de qualquer natureza
a qualquer momento (no tratamento principal, no tratamento de
extensão ou durante o acompanhamento após a descontinuação do
tratamento).
^b Pacientes para os quais a causa principal de morte foi
“indicação do estudo”. Adicionalmente, pacientes com causa de morte
“desconhecida” ou não reportada, porém que tenha ocorrido
subsequentemente a uma progressão FA/CB documentada.

LMC Ph+ após falha ou intolerância

Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II foi conduzido para
determinar a eficácia de Nilotinibe (substância ativa) (400 mg duas
vezes ao dia) em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao
imatinibe, com braços separados de tratamento para as fases crônica
(FC) e acelerada (FA) da doença. A eficácia foi baseada em 321
pacientes envolvidos em FC e em 137 pacientes envolvidos em FA. A
duração mediana do tratamento foi de 561 dias e 264 dias,
respectivamente (vide Tabela 7). Nilotinibe (substância ativa) foi
administrado continuamente (duas vezes ao dia, 2 horas após a
refeição e sem alimentação adicional após pelo menos uma hora) a
menos que houvesse uma evidência de resposta inadequada ou de
progressão da doença.

O escalonamento da dose para 600 mg duas vezes ao dia foi
permitido.

Tabela 7 Duração da exposição ao Nilotinibe (substância
ativa):

Os critérios considerados na resistência ou falha ao imatinibe
incluíram falha para obter resposta hematológica completa (após 3
meses), resposta citogenética (após 6 meses) ou resposta
citogenética maior (após 12 meses) ou progressão da doença após
resposta citogenética ou hematológica prévia.

Os critérios considerados na intolerância ao imatinibe incluíram
pacientes que descontinuaram imatinibe devido à toxicidade e por
não apresentarem resposta citogenética maior na ocasião em que
ingressaram no estudo.

Em geral, 73% dos pacientes eram resistentes e 27% eram
intolerantes ao imatinibe. A maioria dos pacientes tinha um longo
histórico de LMC, que incluía extensos tratamentos anteriores com
outros agentes antineoplásicos, tais como, imatinibe, hidroxiureia,
interferona e alguns destes pacientes também apresentavam
transplante de medula óssea prévio mal sucedido. A média da dose
anterior mais alta de imatinibe foi de 600 mg/dia para pacientes em
FC e em FA, e a dose anterior mais alta de imatinibe foi ≥ 600
mg/dia em 74% de todos pacientes, sendo 40% dos pacientes com doses
prévias de imatinibe ≥ 800 mg/dia.

Tabela 8 Histórico das características da
LMC:

*Faltam informações de um paciente referente à tolerância/
resistência ao imatinibe.

O desfecho primário nos pacientes em FC foi a resposta
citogenética maior (RCM), definida como eliminação (RCC, resposta
citogenética completa) ou redução significante para lt; 35% das
metáfases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células
hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (RHC) em
pacientes na FC foi avaliada como um desfecho secundário. O
desfecho primário nos pacientes em FA foi a resposta hematológica
(RH) global confirmada, definida também como uma resposta
hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à
fase crônica.

Fase crônica

A taxa de RCM nos 321 pacientes em FC foi 59%. A maioria dos
respondedores atingiu rapidamente a RCM, dentro de 3 meses (média
de 2,8 meses) a partir do início do tratamento com Nilotinibe
(substância ativa), e estas respostas foram mantidas. A taxa de RCC
foi de 44%. O tempo médio para atingir RCC foi de 3 meses (média de
3,3 meses). Dos pacientes que atingiram RCM, 77% (IC 95%: 71%-84%)
manteve a resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi
atingida. Dos pacientes que atingiram RCC, 84% (IC 95%: 77%-91%)
mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração média da RCC não foi
atingida. Pacientes com RHC ao início atingiram RCM mais rápido
(1,4 vs 2,8 meses).

Dos pacientes em FC sem RHC ao início, 76% atingiram RHC, e o
tempo médio para a RHC foi de 1 mês, com a duração média ainda não
atingida.

A taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses para pacientes
com LMC – FC foi de 87%.

Fase acelerada

A taxa global de RH confirmada em 137 pacientes em FA foi de
55%. A maioria dos respondedores atingiu precocemente a RH no
tratamento com Nilotinibe (substância ativa) (média de 1 mês) e
isto foi duradouro (duração média de RH confirmada foi de 21,5
meses). Dos pacientes que atingiram RH, 49% (IC 95%: 35%-62%)
mantiveram resposta aos 24 meses. A taxa de RCM foi de 32% com
tempo médio para resposta de 2,8 meses. Dos pacientes que atingiram
RCM, 66% (IC 95%: 50%-82%) mantiveram resposta aos 24 meses. A
duração média da RCM não foi atingida. As taxas de resposta para os
dois braços de tratamentos estão relatadas na Tabela 9.

A taxa de sobrevida total estimada aos 24 meses para pacientes
com LMC – FA foi de 70%.

Tabela 9 Resposta em LMC:

SEL = sem evidência de leucemia/resposta medular.
¹ – 114 pacientes em fase crônica apresentavam RHC ao
início do estudo e não foram avaliados para resposta hematológica
completa.
* Faltam informações de um paciente referente à
tolerância/resistência ao imatinibe.

Os braços separados de tratamento também foram incluídos no
estudo de fase II para avaliar Nilotinibe (substância ativa) em um
grupo de pacientes em FC e FA, que foram extensivamente
pré-tratados com múltiplas terapias incluindo agentes inibidores da
tirosinoquinase em adição ao imatinibe. Destes pacientes, 30/36
(83%) eram resistentes ao tratamento. Em 22 pacientes em FC
avaliados para eficácia, Nilotinibe (substância ativa) induziu uma
taxa de RCM em 32% e uma taxa de RHC de 50%. Em 11 pacientes em FA
avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma taxa de RH global
de 36%.

Após falha do imatinibe, 24 mutações diferentes do BCR-ABL foram
observadas em 42% dos pacientes com LMC em fase crônica e 54% dos
pacientes com LMC em fase acelerada que foram avaliados para
mutações. Nilotinibe (substância ativa) demonstrou eficácia em
pacientes com presença de uma variedade de mutações do BCR-ABL
associadas com resistência ao imatinibe, exceto T315I.

Adicionalmente, com o objetivo de confirmar o perfil de
segurança do Nilotinibe (substância ativa) em uma população maior
de pacientes, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto,
multicêntrico, internacional, em pacientes adultos com LMC em fase
crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou
intolerantes ao imatinibe foi conduzido. Em comparação com o estudo
fase 2 anteriormente descrito, o número total de pacientes do
estudo 2109 com LMC em fase crônica e em fase acelerada foi de
1.219 e 157 pacientes respectivamente. Na população em FC, 566
foram avaliados para resposta hematológica e 532 foram avaliados
para resposta citogenética. No grupo em FA, 90 pacientes foram
avaliados para resposta hematológica e 84 pacientes para resposta
citogenética, respectivamente.

Nos pacientes com LMC em FC, foi observada uma taxa de resposta
hematológica de 62%, sendo 41% resposta hematológica completa. Em
relação à resposta citogenética, obteve-se uma taxa de resposta
citogenética maior de 42%, sendo 26% resposta citogenética completa
e 15% parcial. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe
(substância ativa) nos pacientes em FC foi de 184 dias.

Nos pacientes com LMC em FA, a taxa de resposta hematológica foi
de 44%, sendo 22% em resposta hematológica completa, e uma taxa de
resposta citogenética maior de 12%, sendo 6% às custas de resposta
citogenética completa e 6% parcial. Retornaram à fase crônica 10%
dos pacientes e 12% não tinham evidência de leucemia ao exame da
medula óssea. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe
(substância ativa) nos pacientes em FA foi de 137 dias.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes
antineoplásicos – inibidor da proteína tirosinoquinase.

Código ATC: L01XE08.

Propriedades farmacodinâmicas

Nilotinibe (substância ativa) é um potente e seletivo inibidor
da atividade–tirosinoquinase-ABL da oncoproteína BCR-ABL em
linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas
cromossomo Philadelphia positivo. O medicamento se liga fortemente
ao sítio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente
inibidor do tipo selvagem da BCR-ABL e mantém atividade contra 32
das 33 formas mutantes da BCR-ABL resistentes ao imatinibe. Como
consequência de sua atividade bioquímica, o Nilotinibe (substância
ativa) inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em
linhagens celulares dependentes de BCR-ABL e, principalmente, em
células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo de pacientes
com LMC. Em modelos murinos de LMC, em monoterapia com
administração oral, Nilotinibe (substância ativa) reduz a carga
tumoral e prolonga a sobrevida.

Nilotinibe (substância ativa) tem pouco ou nenhum efeito sobre a
maioria das outras proteínas-quinase avaliadas, incluindo SRC, com
exceção dos seguintes receptores de quinase: PDGF, KIT, CSF-1R, DDR
e efrina, os quais são inibidos nas concentrações médias atingidas
após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o
tratamento da LMC (vide Tabela 10).

Tabela 10 Perfil de quinases do Nilotinibe (substância
ativa) (Fosforilação IC50 nM):

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os picos de concentração de Nilotinibe (substância ativa) são
alcançados 3 horas após a administração oral. A absorção de
Nilotinibe (substância ativa) após administração oral foi
aproximadamente de 30%. A biodisponibilidade absoluta de Nilotinibe
(substância ativa) não foi determinada. Em comparação com uma
solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa das
cápsulas de Nilotinibe (substância ativa) é aproximadamente 50%. Em
voluntários sadios, a C_máx e a área sob a curva (AUC) da
concentração x tempo do Nilotinibe (substância ativa) aumentam em
112% e 82%, respectivamente, quando Nilotinibe (substância ativa) é
administrado com alimento comparado com jejum. A administração de
Nilotinibe (substância ativa) 30 minutos ou 2 horas após a refeição
aumenta a biodisponibilidade de Nilotinibe (substância ativa) para
29% ou 15%, respectivamente. A absorção de Nilotinibe (substância
ativa) (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em
aproximadamente 48% e 22% em pacientes com gastrectomia total e
parcial, respectivamente.

Distribuição

A razão sangue/plasma do Nilotinibe (substância ativa) é 0,68. A
ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base
em estudos in vitro.

Biotransformação/metabolismo

As principais vias metabólicas identificadas em indivíduos
sadios são a oxidação e a hidroxilação. O principal componente
sérico circulante foi o Nilotinibe (substância ativa). Nenhum dos
metabólitos contribuiu significantemente para a atividade
farmacológica do Nilotinibe (substância ativa).

Eliminação

Após uma dose única de Nilotinibe (substância ativa)
radiomarcado em indivíduos sadios, mais de 90% da dose foi
eliminada dentro de 7 dias, principalmente nas fezes. A droga-mãe
respondeu por 69% da dose.

A aparente meia-vida de eliminação estimada a partir da
farmacocinética de doses múltiplas, em doses diárias, foi de
aproximadamente 17 horas. A variabilidade farmacocinética
interpaciente do Nilotinibe (substância ativa) foi considerada de
moderada à alta (CV%: 33% a 43%).

Linearidade/não linearidade

A exposição de Nilotinibe (substância ativa) no estado de
equilíbrio foi dose-dependente, com aumentos menores do que o
proporcional à dose na exposição sistêmica com doses maiores de 400
mg, administradas uma vez ao dia. A exposição sistêmica diária de
400 mg de Nilotinibe (substância ativa), duas vezes ao dia, no
estado de equilíbrio, foi 35% maior do que com a administração de
800 mg uma vez ao dia. A exposição sistêmica (AUC) de Nilotinibe
(substância ativa) no estado de equilíbrio na dose de 400 mg duas
vezes ao dia foi aproximadamente 13,4% maior do que com 300 mg duas
vezes ao dia.

As concentrações médias do pico de Nilotinibe (substância ativa)
durante 12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% maiores com a
dose de 400 mg duas vezes ao dia, quando comparadas à dose de 300
mg duas vezes ao dia.

Não houve aumento relevante na exposição ao Nilotinibe
(substância ativa) quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes
ao dia para 600 mg duas vezes ao dia.

As condições de estado de equilíbrio foram essencialmente
alcançadas até o oitavo dia. Um aumento na exposição sistêmica do
Nilotinibe (substância ativa), entre a primeira dose e o estado de
equilíbrio, foi de aproximadamente 2 vezes para uma dose diária de
400 mg uma vez ao dia e de 3,8 vezes para uma dose diária de 400 mg
duas vezes ao dia.

Estudos de
biodisponibilidade/bioequivalência

Doses únicas de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa),
administradas usando 2 cápsulas de 200 mg em que o conteúdo de cada
cápsula foi disperso em uma colher de chá de suco de maçã,
mostraram ser bioequivalentes em relação a administração única de 2
cápsulas intactas de 200 mg.

Dados de segurança pré-clínica

O Nilotinibe (substância ativa) foi avaliado quanto à segurança
farmacológica, a toxicidade de dose repetida, a genotoxicidade, em
estudos de toxicidade reprodutiva, de fototoxicidade e de
carcinogenicidade (ratos e camundongos).

O Nilotinibe (substância ativa) não teve efeitos no SNC e nas
funções respiratórias. Estudos de segurança cardíaca in
vitro demonstraram um sinal pré-clínico de prolongamento do
intervalo QT. Nenhum efeito foi observado em ECG de cães ou macacos
tratados até 39 semanas ou em estudos telemétricos especiais em
cães.

Estudos de toxicidade de dose repetida em cães, com duração de
até 4 semanas, e em macacos Cynomolgus, com duração de até
9 meses, revelaram que o fígado é o principal órgão afetado pela
toxicidade do Nilotinibe (substância ativa). As alterações
incluíram o aumento de atividade da alanina aminotransferase e da
fosfatase alcalina, e achados histopatológicos (principalmente
hiperplasia/hipertrofia das células sinusoidais ou nas células de
Kupffer, hiperplasia do canal da bile e fibrose periportal). Em
geral, as alterações clínicas e bioquímicas foram totalmente
reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas, as
alterações histológicas apresentaram apenas reversibilidade
parcial. Exposições às menores doses que mostraram efeitos
hepáticos foram menores que a exposição em humanos na dose de 800
mg/dia.

Foram observadas apenas alterações hepáticas pouco importantes
em camundongos ou ratos tratados por até 26 semanas. Em ratos, cães
e macacos foram observados aumentos geralmente reversíveis nos
níveis de colesterol.

Estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in
vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in
vivo com e sem ativação metabólica, não revelaram nenhuma
evidência de um potencial mutagênico para o Nilotinibe (substância
ativa). 

No estudo de 2 anos de carcinogenicidade, em ratos não houve
nenhuma evidência de carcinogenicidade sobre a administração de
Nilotinibe (substância ativa) a 5, 15 e 40 mg/kg/dia.

Exposições (em termos de AUC) na dose mais elevada estavam
representando aproximadamente duas a três vezes a exposição diária
humana (baseada na AUC) ao Nilotinibe (substância ativa) no estado
de equilíbrio na dose de 800 mg/dia. O maior órgão afetado por
lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular,
hiperplasia de células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia
epitelial).

No estudo de 26 semanas de carcinogenicidade em ratos (Tg.rasH2)
no qual foram administrados 30, 100 e 300 mg/Kg/dia,
papilomas/carcinomas cutâneos foram detectados a 300 mg/Kg,
representando aproximadamente 30 a 40 vezes (baseado na AUC) a
exposição humana na dose máxima aprovada de 800 mg/dia
(administrada como 400 mg duas vezes/dia). O nível do efeito não
observado para as lesões neoplásicas de pele foi de 100 mg/Kg/dia,
representando aproximadamente de 10 a 20 vezes a exposição humana
na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada em 400 mg duas
vezes ao dia).

Os principais órgãos alvo para lesões não neoplásicas da pele
foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes
(degeneração/atrofia do órgão do esmalte dos incisivos superiores e
inflamação da gengiva/epitélio odontogênico dos incisivos) e do
timo (aumento da incidência e/ou gravidade da diminuição de
linfócitos).

O Nilotinibe (substância ativa) não induziu teratogenicidade,
mas demonstrou embrio e fetotoxicidade em doses nas quais também
apresentou toxicidade materna. Um aumento de abortos
pós-implantação foi observado em ambos estudos de fertilidade,
tanto no tratamento de machos como de fêmeas, e no estudo de
embriotoxicidade com o tratamento de fêmeas. Embrioletalidade e
efeitos fetais (principalmente pesos fetais diminuídos, variações
viscerais e esqueléticas) em ratos e reabsorção aumentada de fetos
e variações esqueléticas em coelhos foram detectadas nos estudos de
embriotoxicidade. Fêmeas expostas ao Nilotinibe (substância ativa)
apresentaram geralmente menos ou iguais eventos adversos do que
humanos na dose de 800 mg/dia.

Em um estudo pré e pós-natal, a administração oral de Nilotinibe
(substância ativa) para ratos fêmeas desde o 6º dia de gestação ao
21º ou 22º dia após o parto, resultou em efeitos maternos (consumo
reduzido de alimentos e menores ganhos de peso) e em períodos de
gestação mais longos na dose de 60 mg/kg. A dose materna de 60
mg/kg foi associada com peso diminuído do filhote e mudanças em
alguns parâmetros físicos de desenvolvimento (o dia médio para
desdobramento da orelha, erupção dos dentes e abertura dos olhos
foi mais precoce). A dose de 20 mg/kg não apresentou efeitos
adversos na fêmea e na cria.

Em um estudo de desenvolvimento juvenil, Nilotinibe (substância
ativa) foi administrado via oral por gavagem a ratos jovens a
partir da primeira semana após o parto até a idade adulta (70 dias
após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Os efeitos foram
limitados a dose de 20 mg/kg/dia e consistiram em reduções nos
parâmetros de peso e consumo de alimento com recuperação após o fim
da administração. A dose de 6 mg/kg/dia em ratos jovens não
apresentou efeitos adversos. Em geral, o perfil de toxicidade nos
ratos jovens foi comparável ao observado em ratos adultos.

O Nilotinibe (substância ativa) mostrou absorver luz nas
frequências UV-A e UV-B, e ser distribuído na pele, apresentando
potencial fototóxico in vitro. Entretanto, nenhuma
fototoxicidade foi observada in vivo. Assim sendo, o risco
do Nilotinibe (substância ativa) causar fotossensibilização em
pacientes é considerado muito baixo.

Cuidados de Armazenamento do Tasigna

Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C) e na sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Tasigna 150 mg

Cápsulas gelatinosas duras de 150 mg:

Vermelha com impressão em preto (“NVR/BCR”).

Tasigna 200 mg

Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg:

Amarelo claro com impressão em vermelho (“NVR/TKI”).

Características organolépticas

Tasigna 150 mg

Cápsula opaca, vermelha, com marca axial, contendo pó
esbranquiçado a amarelado.

Tasigna 200 mg

Cápsula opaca, amarelo claro, com marca axial, contendo pó
esbranquiçado a amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tasigna

Reg. MS – 1.0068.1060

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein – Suíça

Venda sob prescrição médica.

Tasigna, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.