Tacrofort Bula

Tacrofort

Como o Tacrofort funciona?


Tacrofort® é um medicamento que reduz a resposta do
seu sistema imunológico e atua como medicamento anti-rejeição,
evitando que o seu organismo rejeite o órgão recebido.

Contraindicação do Tacrofort

Este medicamento é contraindicado para pacientes com
hipersensibilidade (alergia) ao tacrolimo ou a qualquer componente
da fórmula do medicamento.

Como usar o Tacrofort

Sempre tome tacrolimo exatamente como o seu médico lhe orientou.
Você deve verificar com o seu médico ou farmacêutico caso não tenha
certeza de alguma orientação recebida. Este medicamento só deve ser
prescrito por um médico com experiência no tratamento de pacientes
transplantados.

As cápsulas de Tacrofort® devem ser tomadas duas
vezes ao dia (por exemplo, de manhã e à noite), com intervalos de
12 horas, por via oral. As cápsulas de Tacrofort® devem
ser tomadas imediatamente após a remoção do blister.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência
água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das
refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma
máxima absorção do medicamento.

O tacrolimo pode ser administrado por via intravenosa ou oral.
De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se
necessário, através da administração do conteúdo da cápsula em
suspensão em água, por entubação nasogástrica.

O tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas
e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a
suspensão do conteúdo das cápsulas de tacrolimo, não devem conter
PVC em sua composição.

Posologia do Tacrofort


A dosagem inicial é estabelecida pelo médico, de acordo com seu
peso e com o órgão que você recebeu.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as
concentrações no sangue total:

População de pacientes

Dose oral inicial*

Concentrações mínimas o sangue total

Adultos – Transplante renal

0,2
mg/kg/dia

Mês 1– 3 : 7 – 20 ng/mL 

Mês 4 – 12 : 5 – 15 ng/mL

Adultos – Transplante hepático

0,10 – 0,15
mg/kg/dia

Mês 1–12 : 5 – 20 ng/mL

Crianças – Transplante hepático

0,15 – 0,20
mg/kg/dia

Mês 1–12 : 5 – 20 ng/mL

*Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12
horas.

Transplante hepático

Se possível, o tratamento será iniciado com tacrolimo cápsulas.
Caso a terapia intravenosa seja necessária, a mudança de tacrolimo
solução injetável para cápsulas é recomendada assim que a terapia
oral puder ser tolerada. Isso usualmente ocorre em 2-3 dias. A dose
inicial de tacrolimo não deve ser administrada antes de 6 horas
depois do transplante. Se você estiver recebendo infusão
intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada
de 8 – 12 horas depois da descontinuação da infusão
intravenosa.

A dose oral inicial de tacrolimo cápsulas é de 0,10 – 0,15
mg/dia, dividida em duas doses, com intervalo de 12 horas.

Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração
concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as
concentrações mínimas de tacrolimo no sangue. Seu médico irá
ajustar a dose com base na avaliação clínica de rejeição e
tolerabilidade. Doses menores de tacrolimo podem ser suficientes
como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com
corticosteroides adrenais é recomendada logo após o
transplante.

Transplante de Rim

No transplante de rim, a dose oral inicial recomendada de
tacrolimo cápsulas é de 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas,
em duas doses. A dose inicial de tacrolimo pode ser administrada 24
horas após o transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da
função renal (conforme indicado, por exemplo, por creatinina sérica
≤ 4 mg/dL). Pacientes negros podem precisar de doses mais elevadas
para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Pacientes pediátricos

Crianças que receberam um transplante de fígado e que não
apresentavam função renal ou hepática prejudicada antes da cirurgia
precisam e toleram receber doses mais elevadas do que adultos para
atingirem concentrações semelhantes no sangue. Portanto,
recomenda-se que a terapia seja iniciada em crianças com uma dose
intravenosa inicial de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia ou uma dose oral
inicial de 0,15 – 0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser
necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de
transplante de rim é limitada.

Pacientes com disfunção renal ou hepática

Devido ao potencial de toxicidade aos rins, pacientes com função
renal ou hepática prejudicada devem receber doses mais baixas no
intervalo de dose intravenosa e oral recomendado. Reduções
adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. Em
geral, a terapia com tacrolimo deve ser adiada por até 48 horas ou
mais se você apresentar redução na frequência de micção após a
cirurgia (oligúria pósoperatória).

Conversão de um tratamento imunossupressor para
outro

O tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com
ciclosporina.

O tacrolimo ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo
24 horas antes de iniciar o outro medicamento. Na presença de
concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a
administração do medicamento deve, em geral, ser adiada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Tacrofort?


Se você se esquecer de tomar Tacrofort®, tome a dose
recomendada assim que lembrar. Se estiver muito próximo ao horário
da dose seguinte, pule a dose que esqueceu de tomar e tome a dose
seguinte no horário recomendado. Não tome uma dose dobrada para
compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tacrofort

Gerenciamento da imunossupressão (redução da atividade
ou da eficiência do sistema imune)

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e
tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever
tacrolimo. Pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados
em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O
médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as
informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de rotina

Você deve manter contato regular com seu médico. Ocasionalmente,
seu médico pode precisar de exames de sangue, urina, do coração ou
dos olhos, para definir a dose certa de tacrolimo.

Informe o seu médico se alguma das seguintes situações
se aplicarem a você:

  • Se você tem ou já teve problemas de fígado;
  • Se tiver diarreia por mais de um dia;
  • Se você se sentir forte dor abdominal acompanhada ou não de
    outros sintomas, tais como calafrios, febre, náuseas ou
    vômitos;
  • Se você tem uma alteração de atividade elétrica do coração
    chamado de ‘prolongamento do intervalo QT”.

Uma vez que tacrolimo pode causar alterações no funcionamento do
rim ou do fígado, seu médico solicitará exames de sangue com
frequência.

Durante o período inicial após o transplante, os
seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira pelo
seu médico:

  • Pressão arterial para possível hipertensão (aumento da pressão
    sanguínea);
  • Exames do coração, como eletrocardiograma (ECG);
  • Estado neurológico e visual;
  • Níveis de glicose no sangue (glicemia em jejum), para
    investigação de possível aumento de glicose sanguínea
    (hiperglicemia) ou de diabetes mellitus;
  • Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente do potássio,
    para investigação de possível aumento dos níveis de potássio no
    sangue – hiperpotassemia);
  • Testes de função do fígado e dos rins;
  • Parâmetros hematológicos;
  • Valores de coagulação e proteínas presentes no plasma do
    sangue;

Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se
considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente
durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se
monitoramento extra da concentração de tacrolimo no sangue durante
esses episódios.

Erros de Medicações

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não
intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com
liberação imediata ou prolongada foram observados. Isso resultou em
reações adversas graves, incluindo rejeição do órgão transplantado,
ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência
da exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes
devem ser mantidos sob uma única formulação de tacrolimo com o
regime de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou
no regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta
de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio (aumento do
coração)

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, tipos de
doenças cardíacas caracterizadas pelo aumento do coração, têm sido
observadas em raras ocasiões com o uso de tacrolimo. A maioria dos
casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com
concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos
níveis máximos recomendados.

Portanto, os pacientes de alto risco, principalmente
crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser
monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou
eletrocardiograma (ECG) pré e pós-transplante (por exemplo,
inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses).

Se você tiver aumento do coração durante o tratamento com
tacrolimo, seu médico poderá reduzir a dose ou interromper o
tratamento.

Hipertensão (aumento da pressão sanguínea)

Aumento da pressão sanguínea (hipertensão arterial) é um efeito
adverso comum inerente à terapia com tacrolimo e você pode
necessitar de tratamento anti-hipertensivo.

O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de
qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela
ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados ao
aumento dos níveis de potássio no sangue.

Caso você apresente aumento da pressão sanguínea durante o
tratamento com tacrolimo, seu médico poderá receitar medicamentos
anti-hipertensivos.

Prolongamento do intervalo QT (alterações na atividade
elétrica do coração)

O tacrolimo pode causar arritmias (irregularidades nas batidas
do coração), como alterações no exame de eletrocardiograma
(alterações na atividade elétrica do coração, como prolongamento do
intervalo QT e torsade de pointes). Assim, o seu médico irá lhe
informar sobre as precauções a serem tomadas caso você utilize
tacrolimo e tenha tais situações clínicas.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, diminuição
da frequência cardíaca (bradiarritmia), aqueles que tomam certos
medicamentos que alteram a atividade elétrica do coração, e aqueles
com diminuição dos níveis sanguíneos de potássio, cálcio ou
magnésio, deve-se considerar a realização de eletrocardiograma e
monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio)
periodicamente durante o tratamento com tacrolimo.

Infecções Graves

O tratamento com tacrolimo diminuirá a sua imunidade e você
estará mais sujeito a contrair infecções por bactérias, vírus,
fungos ou protozoários. Por isso, é importante avisar seu médico se
você tiver febre.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções.
Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de
saúde.

Medicamentos imunossupressores, como Tacrofort®, podem ativar
focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes
imunossuprimidos devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as
precauções cabíveis para o diagnóstico e o tratamento precoce. Este
medicamento pode aumentar o risco de infecção. Informe seu médico
sobre qualquer mudança na sua condição de saúde.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em
caso de dengue.

Diabetes mellitus pós-transplante
(DMPT)

Nos pacientes submetidos a transplante de rim e fígado, o
tratamento com tacrolimo pode provocar o aparecimento de diabetes,
que se manifesta por um aumento da frequência de micção, aumento da
sede ou do apetite. Portanto, avise seu médico se apresentar algum
desses sintomas.

Nefrotoxicidade (toxicidade dos rins)

Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros
medicamentos nefrotóxicos (que causam danos aos rins). Em especial,
para evitar nefrotoxicidade excessiva, tacrolimo não deve ser usado
simultaneamente com a ciclosporina ou outros medicamentos com
efeitos nefrotóxicos conhecidos.

O uso de tacrolimo pode resultar em comprometimento da função
renal em pacientes transplantados. O comprometimento renal é
geralmente reversível, podendo resultar no aumento dos níveis
sanguíneos de creatinina, potássio e ácido úrico e na diminuição da
secreção de ureia.

Pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados
atentamente, já que pode ser necessária a redução da dose de
tacrolimo ou a suspensão temporária do tratamento.

Neurotoxicidade (toxicidade do sistema
nervoso)

O tacrolimo pode causar neurotoxicidade (alteração da atividade
normal do sistema nervoso, causando dano ao tecido nervoso)
especialmente quando usado em doses elevadas.

A maioria das neurotoxicidades graves incluem encefalopatia
posterior reversível (PRES) doenças que afetam o sistema nervoso,
por exemplo, delírio e coma.

Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem
sintomas indicativos de PRES, tais como dor de cabeça, alteração do
estado mental, convulsões e distúrbios visuais, um exame
radiológico (por exemplo, ressonância magnética) deve ser
realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o controle
adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo. A
maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas
medidas adequadas.

Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que
receberam tacrolimo. Neurotoxicidades menos graves, por exemplo,
tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função
motora, estado mental e função sensorial. Tremor e dor de cabeça
foram associados à altas concentrações de tacrolimo no sangue e
podem responder ao ajuste de dose.

Se você apresentar tremores, dor de cabeça e alteração dos
movimentos durante o tratamento com tacrolimo, informe seu médico,
pois poderá ser necessário ajustar a dose que você está
tomando.

Hiperpotassemia (aumento do nível de potássio na
corrente sanguínea)

Hiperpotassemia (aumento do nível de potássio na corrente
sanguínea) foi relatada com o uso de tacrolimo. Assim, o nível de
potássio no sangue deve ser monitorado. O uso de diuréticos
poupadores de potássio ou o alto consumo de potássio deve ser
evitado durante o tratamento com tacrolimo.

Distúrbios linfoproliferativos (alguns tipos de câncer
do sistema linfático) e outras malignidades

Como resultado da imunossupressão, a suscetibilidade a infecções
e possível desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias malignas
(alguns tipos de câncer) em indivíduos tratados com tacrolimo pode
ser maior que na população sadia normal.

Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção por um
vírus chamado Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de
órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbios
linfoproliferativos é maior em crianças menores que estão sob o
risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas
ou que passam a receber tacrolimo após um longo período de terapia
de imunossupressão. Foi relatado que a redução ou descontinuação da
imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

O aumento da incidência de neoplasias malignas (alguns tipos de
câncer) é uma complicação reconhecida da imunossupressão em
receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de
neoplasia são linfomas não-Hodgkin e doenças malignas de pele.
Portanto, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada
através do uso de roupas protetoras e um protetor solar com alto
fator de proteção.

Imunizações

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando
medicamentos imunossupressores. Antes de tomar qualquer vacina,
informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento
imunossupressor.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma
vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não
funcionar como deveria ou pode provocar efeitos colaterais.

Aplasia pura da série vermelha (interrupção na produção
de células vermelhas do sangue)

Casos de um tipo de anemia conhecida como aplasia pura da série
vermelha (PCRA) foram relatados em pacientes tratados com
tacrolimo. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco para
PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou
medicamentos concomitantes associados com PRCA.

Se a PRCA for diagnosticada, deve-se considerar a interrupção do
tratamento com tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal

Casos de perfuração gastrointestinal foram relatados em
pacientes tratados com tacrolimo.

Uma vez que a perfuração gastrointestinal é um evento
clinicamente importante que pode resultar em doença grave ou ameaça
à vida, se você apresentar qualquer sintoma contate seu médico
imediatamente para que tratamentos adequados, incluindo cirurgia,
sejam considerados.

Excipientes

Tacrofort® contém lactose (açúcar do leite). Caso
você tenha intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o
seu médico antes de tomar esse medicamento.

Conversão de ciclosporina para tacrolimo

Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O
uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido pelo menos
24 horas antes do início do uso do outro medicamento. Em situações
de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do
outro medicamento deve ser adiado.

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolimo não é
recomendada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

O tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Esse
efeito pode ser acentuado se o tacrolimo for administrado em
associação com álcool.

Pacientes com função renal e hepática
prejudicada

Se você recebeu um transplante de fígado e não está bem, o uso
de tacrolimo pode estar associado a um maior risco para
desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis
elevados de tacrolimo no sangue total. Nesse caso, o médico fará o
monitoramento atento da situação até o final do tratamento e, se
necessário, fará ajustes à dose de tacrolimo.

Raça

A comparação retrospectiva dos pacientes negros e caucasianos
submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes negros
necessitavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingirem
concentrações mínimas semelhantes.

Reações Adversas do Tacrofort

Como qualquer medicamento, Tacrofort® pode provocar
reações adversas, embora nem todas as pessoas os manifestem.

O tacrolimo reduz o mecanismo de defesa (sistema imune) do seu
corpo, que ficará prejudicado para o combate a infecções. Por isso,
você pode estar mais propenso a infecções enquanto estiver tomando
tacrolimo.

Podem ocorrer efeitos graves, incluindo reações alérgicas e
anafiláticas. Foram relatados casos de tumores benignos e malignos
após o tratamento com tacrolimo.

Foram relatados casos de aplasia eritrocítica pura (uma redução
muito grave na contagem de glóbulos vermelhos), agranulocitose (uma
contagem muito baixa de glóbulos brancos) e anemia hemolítica
(número reduzido de glóbulos vermelhos devido a uma quebra
anormal).

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • Glicemia elevada.
  • Diabetes mellitus insulino dependente e não insulino
    dependente.
  • Nível elevado de potássio no sangue.
  • Dificuldade para dormir.
  • Tremor, dor de cabeça.
  • Pressão arterial alta.
  • Testes de função hepática anormais.
  • Diarreia, náusea.
  • Problemas renais.

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

  • Redução na contagem de glóbulos no sangue (plaquetas, glóbulos
    vermelhos ou brancos), elevação na contagem de glóbulos brancos,
    alterações na contagem de glóbulos vermelhos (observadas em exames
    de sangue).
  • Nível reduzido de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio
    no sangue, consumo excessivo de líquidos, elevação de ácido úrico
    ou lipídios no sangue, apetite reduzido, acidez elevada do sangue,
    outras alterações nos sais do sangue (observadas em exames de
    sangue).
  • Sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão,
    alterações do humor, pesadelo, alucinação, distúrbios mentais.
  • Ataques, distúrbios de consciência, formigamento e dormência
    (às vezes dolorosa) nas mãos e nos pés, tontura, capacidade de
    escrita comprometida, distúrbios do sistema nervoso.
  • Visão turva, sensibilidade elevada à luz, distúrbios nos
    olhos.
  • Zumbido nos ouvidos.
  • Fluxo sanguíneo reduzido nos vasos do coração, batidas mais
    rápidas do coração.
  • Sangramento, bloqueio parcial ou completo dos vasos sanguíneos,
    pressão arterial baixa.
  • Falta de ar, distúrbios dos tecidos respiratórios do pulmão,
    acúmulo de líquidos ao redor do pulmão, inflamação da faringe,
    tosse, sintomas semelhantes à gripe.
  • Problemas estomacais, como inflamação ou úlcera causando dor
    abdominal ou diarreia, sangramento no estômago, inflamação ou
    úlcera na boca, acúmulo de líquidos no abdômen, vômito, dor
    abdominal, indigestão, prisão de ventre, flatulência, inchaço,
    fezes moles.
  • Distúrbios no duto biliar, amarelamento da pele por problemas
    hepáticos, dano no tecido hepático e inflamação do fígado.
  • Coceira, erupção cutânea, queda de cabelo, acne, sudorese
    elevada.
  • Dor nas articulações, membros ou lombar, cãibras musculares e
    espasmos musculares.
  • Função renal insuficiente, produção reduzida de urina, micção
    comprometida ou dolorosa.
  • Fraqueza geral, febre, acúmulo de líquidos no corpo, dor e
    desconforto, aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, ganho
    de peso, sensação de temperatura desregulada.
  • Função insuficiente do órgão transplantado.
  • Percepção perturbada da temperatura corporal.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

  • Alterações na coagulação do sangue, redução do número de todos
    os tipos de células sanguíneas (observadas em exames de
    sangue).
  • Desidratação, incapacidade de urinar.
  • Exames de sangue anormais – proteínas ou açúcar reduzidos,
    fosfato elevado, aumento da enzima lactato desidrogenase.
  • Coma, sangramento no cérebro, acidente vascular cerebral,
    paralisia, distúrbio cerebral, anormalidades da fala e linguagem,
    problemas de memória.
  • Turvamento do cristalino (olho), audição comprometida.
  • Batimentos cardíacos irregulares, parada dos batimentos
    cardíacos, desempenho reduzido do coração, distúrbio do músculo
    cardíaco, alargamento do músculo cardíaco, batimento cardíaco mais
    forte, ECG anormal, frequência cardíaca e pulsação anormais.
  • Coágulo na veia de um membro, choque.
  • Dificuldades para respirar, distúrbios do trato respiratório,
    asma.
  • Obstrução intestinal, nível elevado da enzima amilase, refluxo
    do conteúdo estomacal até a garganta, esvaziamento retardado do
    estômago.
  • Inflamação da pele, sensação de queimação quando sob a luz
    solar.
  • Distúrbios nas articulações.
  • Menstruação dolorosa e sangramento menstrual anormal.
  • Insuficiência de múltiplos órgãos, doença semelhante a gripe,
    sensibilidade elevada ao calor e ao frio, sensação de pressão no
    peito, agitação ou sensação anormal, perda de peso.

Reações adversas raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

  • Pequenos sangramentos na pele devido a coágulos
    sanguíneos.
  • Maior rigidez muscular.
  • Cegueira, surdez.
  • Acúmulo de líquido ao redor do coração.
  • Falta de ar súbita.
  • Formação de cisto no pâncreas.
  • Problemas no fluxo sanguíneo do fígado.
  • Doença grave com formação de bolhas na pele, boca, olhos e
    genitais; aumento dos pelos.
  • Sede, quedas, sensação de pressão no peito, mobilidade
    reduzida, úlcera.
  • Hepatite granulomatosa.
  • Plexopatia braquial.
  • Lesão do nervo periférico.
  • Mudismo.

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01%
dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • Fraqueza muscular.
  • Exame cardíaco anormal.
  • Insuficiência do fígado.
  • Micção dolorosa com sangue na urina.
  • Aumento do tecido gorduroso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tacrofort

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de
tacrolimo para manter concentrações sanguíneas similares as de
adultos.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia
entre pacientes idosos e mais jovens, mas a sensibilidade maior de
alguns pacientes mais idosos não pode ser descartada. Em geral,
recomenda-se cautela quanto à seleção de dose para pacientes
geriátricos, refletindo a maior frequência de redução nas funções
hepática e renal e de doenças concomitantes ou uso de outros
medicamentos.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O
tacrolimo deverá ser usado durante a gravidez somente se o
benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação de um médico ou um
cirurgião-dentista.

Lactação

Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a
amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.

Durante o período de aleitamento materno ou doação de
leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu
médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser
excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no
bebê.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Tacrofort

Cada cápsula de 1 mg contém:

1,022 mg de tacrolimo monoidratado (equivalente a 1,0
mg de tacrolimo).

Excipientes: hipromelose, lactose,
croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Cada cápsula de 5 mg contém:

5,110 mg de tacrolimo monoidratado (equivalente a 5,0
mg de tacrolimo).

Excipientes: hipromelose, lactose,
croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Apresentação do Tacrofort


Tacrofort® apresenta-se na forma de cápsula
gelatinosa dura.

Este medicamento está disponível nas concentrações de 1,0 mg
(cápsulas de cor branca) e 5,0 mg (cápsulas de cor rosa).

Caixas contendo 50 cápsulas para cada apresentação.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Tacrofort

Se você ingerir acidentalmente uma quantidade maior de
tacrolimo, poderá apresentar as reações adversas. Se isso
acontecer, avise seu médico e ele recomendará o tratamento
adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800-722-6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tacrofort

Alguns medicamentos (inclusive fitoterápicos, como
erva-de-são-joão e suplementos vitamínicos) e alguns alimentos
podem interferir na ação de tacrolimo. Portanto, sempre verifique
com seu médico se você pode tomar qualquer outro medicamento.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem ser afetados por outros
medicamentos que você tomar, e os níveis no sangue de outros
medicamentos podem ser afetados pelo uso de tacrolimo, que pode
precisar ser interrompido, ter a dose aumentada ou reduzida.

Em especial, você deve informar seu médico se estiver
tomando ou tiver tomado recentemente medicamentos
como:

  • Medicamentos usados para tratar problemas de pressão arterial
    ou de coração – Diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil;
  • Antibióticos macrolídeos – claritromicina, eritromicina,
    troleandomicina, josamicina;
  • Agentes antifúngicos (para tratar micoses) – clotrimazol,
    fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol;
  • Agentes gastrointestinais pró-cinéticos – cisaprida,
    metoclopramida;
  • Inibidores de bomba de próton – lansoprazol, omeprazol;
  • Outros medicamentos – amiodarona, bromocriptina, cloranfenicol,
    cimetidina, ciclosporina, danazol, etinilestradiol, prednisolona,
    metilprednisolona, inibidores de protease do HIV (ritonavir,
    nelfinavir, saquinavir), inibidores de protease do vírus da
    hepatite C (telaprevir, boceprevir), nefazodona, hidróxido de
    magnésio e alumínio, extrato de Schisandra sphenanthera;
  • Medicamentos conhecidos como ‘estatinas’ usados para o
    tratamento de colesterol e triglicerídeos.

Alguns medicamentos que podem diminuir a concentração de
tacrolimo no sangue são:

  • Anticonvulsivantes – carbamazepina, fenobarbital,
    fenitoína;
  • Antimicrobianos – rifabutina, caspofungina,
    rifampicina;
  • Fitoterápicos – erva-de-são-joão;
  • Outros medicamentos – sirolimo.

Informe seu médico se estiver tomando ou precisar tomar
ibuprofeno (usado para tratar febre, inflamação e dor),
anfotericina B (usado para tratar infecções fúngicas) ou antivirais
(usados para tratar infecções virais, por exemplo, aciclovir). Eles
podem agravar problemas renais ou do sistema nervoso quando tomados
junto com tacrolimo.

O seu médico também necessita saber se você está tomando
suplementos de potássio ou certos diuréticos usados para a
insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e doença renal, (por
exemplo, amilorida, triamtereno e espironolactona), medicamentos
anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, por exemplo, ibuprofeno)
usados para febre, inflamação e dor, anticoagulantes (diluidores do
sangue), ou medicamentos orais para diabetes, enquanto você toma
tacrolimo.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma
vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não
funcionar como deveria.

Interação com alimentos

Foi relatado que a administração concomitante com suco de
toranja (grapefruit) aumentou a concentração mínima de
tacrolimo no sangue total em pacientes receptores de transplante
hepático. Portanto, você não deve tomar suco de toranja
(grapefruit) durante o tratamento com tacrolimo.

A presença de alimento no estômago atrasa a absorção de
tacrolimo.

Você não deve consumir bebidas alcoólicas durante o tratamento
com tacrolimo.

Ação da Substância Tacrofort

Resultados da eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) após transplante ortotópico de
fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos,
multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi
tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina.
Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides
adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram
desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes
imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a
sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto.
A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) se mostrou equivalente ao regime imunossupressor
baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados
Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o
tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa),
enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina
(CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi
utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes.

Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal,
falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer.
Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12
anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8
centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram
randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada
centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço
controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas
permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência
hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres
com metástases além do primário hepático.

As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante
no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) são equivalentes àquelas observadas
nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral
do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e CBIR combinados) foi de
88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos
recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo
americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de
tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) de IV para oral foi de 2 dias.

Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo,
randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após transplante renal.
Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19
centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim
que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina
sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo
de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram
excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu
imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância
ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo
recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os
pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma
preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e
azatioprina.

As sobrevidas gerais de 1 ano dos pacientes e do enxerto foram
de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foram equivalentes entre os
dois tratamentos do estudo.

Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) prolonga a
sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos
animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea,
intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e
membros. Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com
maior extensão, as reações mediadas por células tais como a
rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia,
artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica
experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) inibe a ativação do
linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser
conhecido. Evidências experimentais sugerem que o Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) se liga a uma proteína
intracelular, FKBP-12. Um complexo de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa)-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina
então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida.
Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator
nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que
inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais
como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a
inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é
primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foram determinados após
administração intravenosa e oral em voluntários sadios, e em
pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de
transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.
* AUC0-120.
**AUC0-72.
***AUC0-inf.
****DP.
= Desvio Padrão.
– Não aplicável.
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade interindividual na farmacocinética do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa), é necessária a
individualização da posologia para a otimização da terapia.

Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue
total mais que as concentrações plasmáticas representam o
compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Absorção

A absorção de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) a partir
do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e
variável. A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de
transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de
transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários sadios
(N=16).

Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios
estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro
estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a
bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa). A concentração máxima de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) no sangue (Cmáx) e a
área sob a curva (AUC) apresentaram um aumento proporcional à dose
em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral
de 3,7 e 10 mg.

Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações
mínimas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) de 3 a 30
ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín)
tiveram boa correlação com a AUC (coeficiente de correlação
0,93).

Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa
de concentração de 10 a 60 ng/mL, o coeficiente de correlação foi
0,94.

Distribuição

A ligação de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) às
proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da
concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é ligado
principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui
um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) entre o sangue total e
plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no
momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a
concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo
norte-americano, a razão entre a concentração no sangue total e a
concentração no plasma foi de 35 (intervalo de 12 a 67).

Metabolismo

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é extensivamente
metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente
o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho
metabólico que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A
desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os
mecanismos primários de biotransformação in vitro. O
metabólito principal identificado em incubações com microssomas
hepáticos humanos é o 13-desmetil Tacrolimo monoidratado
(substância ativa). Em estudos in vitro, foi relatado que
um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa).

Excreção

A depuração média após administração intravenosa de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) em voluntários sadios, pacientes
adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos
submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg,
respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi
excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado administrado
via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de
material radiomarcado foi de 77,8±12,7%.

A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a
meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9
horas, enquanto que a meia-vida baseada na concentração de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi 43,5±11,6 horas. A
depuração média do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não marcado foi de
0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação
média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi
94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a
eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação
baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas, enquanto que a
baseada na concentração de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg
e a depuração do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não
marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com
idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de
uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a
meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a
depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071
L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a
Cmáx médias foram 337±167 ng•h/mL e 43,4±27,9 ng/mL,
respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.

As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com
menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos
necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma
concentração mínima similar de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa).

Pacientes com Insuficiência Hepática e
Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa), após administração única em
pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na seguinte
tabela.

* corrigida para biodisponibilidade
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
após a administração de dose única intravenosa foi determinada em
12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina
sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente
ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram
similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários
normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (escala
Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e
intravenosa. A depuração média de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi
substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi
estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do
escore de Pugh gt; 10). A média da depuração foi substancialmente
menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de
administração.

Raça

Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição
da farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em
pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação
retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de
transplante renal indicou que pacientes negros requerem doses mais
altas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) para atingir
concentrações mínimas similares.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na
farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). No
entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos
clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva
da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de
transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático
indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Cuidados de Armazenamento do Tacrofort

Tacrofort® deve ser armazenado em temperatura
ambiente (15°C a 30ºC), protegido da luz e umidade.

Quando armazenado sob as condições recomendadas, o prazo de
validade do produto é de 24 meses a partir da data de fabricação
impressa no material de embalagem.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original.

Características do medicamento

Tacrofort® 1 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura na cor branca.

Tacrofort® 5 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura na cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tacrofort

Registro MS n° 1.2361.0071

Farmacêutico responsável:
Thiago Giovannetti M. Ricardo
CRF-SP 67.256

Fabricado e embalado por:
Panacea Biotec Limited Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, Distt.
Solan
Himachal Pradesh – 173205
Índia

Registrado e importado por:
Camber Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985, Galpão 8
CEP 05802-140
São Paulo – SP
CNPJ 24.633.934/0001-29

SAC:
0800 878 3214

Venda sob prescrição médica.

Tacrofort, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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