Systen Bula

Systen

Também a osteoporose decorrente da deficiência estrogênica pode
ser evitada.

Pacientes com o útero devem receber uma suplementação de
progestagênios durante o tratamento.

Ao prescrever unicamente para a prevenção da osteoporose
pós-menopausa, medicamentos não estrogênicos devem ser inicialmente
considerados.

A terapia com Systen pode ser considerada para mulheres com
risco significativo de osteoporose.

Como Systen funciona?

Systen substitui o estrogênio natural que é produzido
normalmente pelos ovários. O hormônio contido no adesivo passa para
o corpo através da pele.

O controle dos sintomas é observado progressivamente com o
decorrer do tratamento. Systen demonstrou reduzir ondas de calor e
suores noturnos dentro do primeiro mês de tratamento.

Uma melhora na densidade óssea foi apresentada em 6 meses de
tratamento.

Contraindicação do Systen

  • Hipersensibilidade (alergia) conhecida ao estrogênio ou
    qualquer a excipiente do produto;
  • Diagnóstico atual ou passado ou suspeita de câncer de
    mama;
  • Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos
    estrógeno-dependentes [por exemplo, câncer endometrial (câncer do
    útero)] ou tumores pré-malignos [por exemplo, hiperplasia
    endometrial atípica não tratada (espessamento da membrana interna
    do útero)];
  • Sangramento genital (vaginal ou do útero) não
    diagnosticado;
  • Gravidez ou lactação;
  • Doença aguda do fígado ou um histórico de doença hepática,
    enquanto os testes de função hepática não retornarem ao
    normal;
  • Condições trombofílicas (doença na coagulação do sangue)
    conhecidas;
  • Histórico ou diagnóstico de tromboembolismo venoso [trombose
    venosa profunda, embolia pulmonar (coágulos nas veias ou no
    pulmão)] ou histórico da associação destes distúrbios ao uso prévio
    de estrogênio;
  • Doença arterial tromboembólica ativa (coágulos nas artérias) ou
    em um passado recente [por exemplo, acidente vascular cerebral
    (derrame cerebral), infarto do miocárdio];
  • Uma doença no sangue denominada porfiria;
  • Endometriose (focos da membrana interna do útero presentes em
    outros órgãos ou locais no corpo).

O médico dará atenção especial se você possuir os
seguintes problemas:

  • Doença da vesícula biliar;
  • Histórico de prurido (coceira) recorrente durante a
    gravidez;
  • Hipertensão (pressão alta);
  • Pacientes diabéticas requerem uma monitorização por causa de
    relatos de uma diminuição da tolerância à glicose (alteração no
    teste do açúcar no sangue) causada pela administração de
    estrogênios.

Como usar o Systen

Abra a embalagem e retire uma parte da película protetora até a
incisão em S, segurando o adesivo pela borda.

Enquanto estiver aplicando o adesivo, evite o contato dos dedos
com a parte adesiva.

Aplique a parte adesiva imediatamente sobre uma área limpa e
seca de pele íntegra e saudável, preferencialmente abaixo da
cintura (no abdome, nádegas ou na parte inferior das costas),
comprimindo-a firmemente durante aproximadamente 10 segundos.

É aconselhável aplicar Systen preferencialmente nas
nádegas, pois, até o presente, a experiência demonstrou que ocorre
menos irritação da pele nesta região.

Escolha um local onde haja pouca dobra da pele durante a
movimentação do corpo e onde não haja forte atrito com a roupa,
pois senão o adesivo não ficará bem aderido. A região escolhida
deve estar seca e limpa, isenta de substâncias gordurosas (creme,
loção ou talco), uma vez que, neste caso, o adesivo não adere à
pele; além disto, para um melhor efeito da medicação, o adesivo não
deve ser colocado em regiões que apresentam irritação local.

O adesivo não deve ser aplicado nas mamas.

Desde que o adesivo tenha sido corretamente aplicado, você pode
tomar banho de chuveiro e usar loções de banho de base não
oleosa.

Durante o banho muito quente ou sauna, o adesivo pode
descolar-se da pele.Neste caso, um novo adesivo deve ser aplicado
imediatamente, mantendo o dia normal de troca.

O adesivo não pode ser exposto à luz solar.

Observar sempre se o adesivo está bem aderido à pele; caso
esteja descolado, perdido ou inutilizado, deve ser trocado por
outro. Neste caso, continue seguindo o mesmo tratamento, isto é,
mantenha sempre os mesmos dias de troca.

Quando houver troca do adesivo, este deve ser removido, dobrado
sobre a face adesiva e jogado no lixo.

No caso de Systen, mesmo os adesivos já utilizados devem ser
eliminados e mantidos fora do alcance das crianças e animais de
estimação.

Os adesivos transdérmicos não devem ser descartados no vaso
sanitário.

Instruções de Uso

  1. Abra o envelope de Systen rasgando-o a partir do corte em seu
    canto superior. Não utilize tesouras para não cortar o adesivo
    junto.

  1. Segure o adesivo com a face protetora voltada para você.Dobre
    esta face ate que ela comece a se desprender do adesio na linha em
    S. Comece a puxar a parte protetora para se desprender o adeiso,
    sem tocar no mesmo.

  1. Segure a camada protetora com uma das mãos. Reire metade e
    grude o adesivo na pele. Retire a outra metade.

  1. Escola sempre uma zoa de pele logo abaixo da cintura, sem
    dobras, e com poucos pelos. Nunca cole sobre os seios. Tome cuidado
    também para nao tocar na parte adesiva.

  1. Passe a palma da mão sobre Systen para assegurar-se que grudou
    adequadamente na pele. Desta forma ficará fixado por um longo
    tempo.

Recomendações Suplementares

  • Suas mãos devem estar bem secas e limpas para aplicar
    Systen.
  • Evite colocar Systen em regiões da pele ue estejam irritadas,
    ou nas quais você tenha aplicado algum creme.
  • Não exponha Systen diretamente ao sol.
  • No momento da troca, o próximo adesivo deve ser colocado em um
    local diferente.
  • Mesmo depois do tempo recomedado de uso, o adesivo ainda contém
    hormonios estrógenos. Por isso, não deixe os adesivos usados ao
    alcance de crianças.
  • Se você encontrar alguma dificuldade no uso de Systen, consulte
    seu médico.

Posologia

O adesivo de Systen deve ser aplicado 2 vezes por
semana.

Cada adesivo utilizado deve ser removido após 3 – 4 dias e um
novo adesivo aplicado. Ele pode ser utilizado de forma cíclica ou
contínua.

A maneira mais simples é sempre trocá-lo nos mesmos dois dias da
semana, por exemplo, 2ª e 5ª feiras.

Não aplique o adesivo 2 vezes seguidas em um mesmo local da
pele. Após uma semana, você poderá aplicar um novo adesivo em um
local já utilizado anteriormente.

O Systen é mais frequentemente utilizado em um tratamento
cíclico, com ciclos de 3 semanas seguidos por um período de repouso
terapêutico de 7 dias. Durante este período pode ocorrer
sangramento vaginal.

O tratamento contínuo pode ser indicado se você foi
histerectomizada ou no caso de manifestações graves da deficiência
de estrogênios durante o período de repouso terapêutico. Nesta
forma de tratamento, o uso do adesivo deve ser ininterrupto.

Não existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose
em pacientes com lesão no fígado ou rim grave.

Tratamento concomitante com progestagênios:

  • Durante o tratamento cíclico com estradiol o uso associado de
    progestogênios é recomendado durante os últimos 12 a 14 dias, ou
    seja, começando nos dias 8 ou 10, do ciclo de 21 dias.
  • Durante o tratamento contínuo com estradiol a associação de
    progestogênios é recomendada durante os últimos 12 a 14 dias
    consecutivos de cada mês.

Sangramento vaginal pode ocorrer após a parada dos
progestogênios durante os 2 tipos de tratamentos recomendados
anteriormente.

Systen está disponível em três diferentes doses. Cada
adesivo é formulado para liberar a substância ativa, o estradiol,
de um modo controlado durante os 3 a 4 dias que o adesivo é
utilizado. As três concentrações dos adesivos de
Systen liberam aproximadamente 25 mcg, 50 mcg e 100 mcg de
estradiol durante 24 horas.

Não é esperado que a liberação da substância ativa, o estradiol,
permaneça constante após os 4 dias de uso do adesivo. O adesivo
removido ainda conterá substância ativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser cortado.

O que fazer quando eu me esquecer de usar
Systen?

Se você esquecer de trocar o adesivo no dia programado, troque-o
assim que puder e continue seguindo o mesmo esquema de
tratamento.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de
sangramentos de escape.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Systen

Este medicamento não é um anticoncepcional.

Systen é indicado no tratamento dos sintomas decorrentes da
deficiência hormonal durante a menopausa ou após a retirada dos
ovários.

Alguns destes sintomas são:

Fogachos (ondas de calor), ressecamento da vagina.

Você pode tomar banho com o Systen, mas nunca o exponha à luz
solar direta.

Avise seu médico caso tenha doença cardíaca, pressão alta,
doença de rins ou fígado, epilepsia, enxaqueca, diabetes ou se
observar alterações das mamas ou do útero.

Avise seu médico se houver algum caso de câncer de mama na
família.

O risco relativo de ocorrência de doenças circulatórias parece
aumentar quando a paciente é fumante (consumo de 15 ou mais
cigarros por dia).

Até o presente momento, os resultados de estudos epidemiológicos
sugerem um aumento do risco relativo de câncer de mama em mulheres
na menopausa recebendo terapia de reposição hormonal a longo
prazo.

Assim, uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser
realizada antes de iniciar o tratamento a longo prazo.

Evidências relacionadas ao risco associado com a terapia de
reposição hormonal (TRH) no tratamento de menopausa prematura são
limitadas. No entanto, devido ao baixo nível de risco absoluto em
mulheres jovens, o balanço dos benefícios e riscos para estas
mulheres pode ser mais favorável do que em mulheres mais
velhas.

Condições que necessitam de acompanhamento

Se qualquer das seguintes condições estiver presente, já
ocorreram anteriormente, e/ou tenham sido agravadas durante a
gravidez ou tratamento hormonal anterior, você será supervisionada
de perto. Deve se levar em consideração que estas condições podem
ocorrer ou serem agravadas durante o tratamento com Systen,
particularmente:

  • Leiomioma (mioma uterino) ou endometriose;
  • Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (coágulos nos
    vasos);
  • Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, por
    exemplo, parente de primeiro grau com câncer de mama;
  • Hipertensão (pressão alta);
  • Distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma (tumor) de
    fígado);
  • Diabetes mellitus;
  • Colelitíase (pedra na vesícula biliar);
  • Enxaqueca ou cefaleia intensa;
  • Lúpus eritematoso sistêmico (tipo de doença imunológica);
  • Histórico de hiperplasia endometrial (espessamento da membrana
    interna do útero);
  • Epilepsia;
  • Mastopatia (doença na mama).

Condições que requerem monitoramento enquanto em
tratamento com estrogênio

  • Estrogênio pode causar retenção de fluidos. Disfunções renais
    ou cardíacas devem ser observadas cuidadosamente;
  • Distúrbios ou comprometimento leve da função hepática;
  • História de icterícia colestática (icterícia causada pela
    lentidão da vesícula);
  • Hipertrigliceridemia pré-existente (aumento dos triglicérides
    no sangue). Casos raros de grandes aumentos de triglicérides
    plasmáticos (“gorduras” no sangue) levando à pancreatite
    (inflamação do pâncreas) têm sido reportados com terapia de
    estrogênio nesta condição.
  • O uso prolongado de estrogênio influencia o metabolismo do
    cálcio e fósforo. O uso de estrogênio deve ser feito com cautela em
    pacientes com doenças ósseas metabólicas associadas à hipercalcemia
    (aumento do cálcio no sangue) e em pacientes com lesão ou
    insuficiência renal (falência dos rins).

Razões para suspensão imediata do
tratamento

O tratamento deve ser descontinuado no caso em que uma
contraindicação é descoberta e nas seguintes situações:

  • Icterícia ou deterioração da função hepática;
  • Aumento significativo na pressão arterial;
  • Novo início de dor de cabeça do tipo enxaqueca;
  • Gravidez.

Hiperplasia endometrial (Espessamento da membrana
interna do útero)

Os riscos de hiperplasia endometrial e carcinoma (câncer)
aumentam com a administração prolongada apenas de estrogênio
isolado em mulheres com útero. Acredita-se que o tratamento com
estrogênio isolado de 1 a 5 anos em mulheres com útero pode
aumentar o risco de câncer endometrial em 3 vezes (a partir do
risco de vida na linha de base de cerca de 3% para uma mulher com
50 anos de idade), com efeitos persistindo por muitos anos após o
término do tratamento com estrogênio.

Para reduzir, mas não eliminar o risco, é recomendado que um
progestagênio seja administrado ao mesmo tempo por 12 – 14 dias por
ciclo em mulheres não-histerectomizadas. Embora o tratamento com
progestagênio por pelo menos 10 dias por ciclo reduza o risco
de hiperplasia endometrial, o que pode ser um precursor do câncer
endometrial, 12 a 14 dias por ciclo é recomendado para maximizar a
proteção endometrial.

Tal regime sequencial de estrogênio/estrogênio-progestagênio
resulta em sangramento cíclico na maioria das mulheres.

Para mulheres com um útero que não podem tolerar ou usar um
progestagênio, o tratamento com estrogênio sem oposição pode ser
considerado, mas o monitoramento a longo prazo é recomendado, com
vigilância endometrial, que pode incluir biópsias a serem
conduzidas anualmente ou antes se sangramento de escape
ocorrer.

Sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses
de tratamento. Se os sangramentos de escape aparecerem após algum
tempo de tratamento, ou continuarem após o tratamento ter sido
descontinuado, a razão deve ser investigada, o que pode incluir
biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Estimulação com estrogênio sem oposição pode levar a
transformação maligna (câncer) ou pré-maligna (pré cancerosa) nos
focos residuais de endometriose. Portanto, a adição de uma terapia
de reposição de progestagênio para estrogênio deve ser considerada
em mulheres que foram submetidas a histerectomia (retirada do
útero) devido à endometriose, especialmente se é conhecido que elas
apresentam endometriose residual.

Para adesivos gt; 50 mcg/dia, a segurança endometrial dos
progestagênios adicionados não foi demonstrada.

Câncer de mama

A evidência global sugere um aumento no risco de câncer de mama
em mulheres que administram estrogênio-progestagênio combinados e
possivelmente terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado,
que depende da duração do tratamento.

Tratamento combinado de
estrogênio-progestagênio

O estudo clínico randomizado e controlado por placebo
Women’s Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos
são consistentes ao encontrar um aumento do risco de câncer de mama
em mulheres em tratamento com estrogênio-progestagênio combinados
para TRH, que se torna aparente após cerca de 3 anos.

Tratamento com estrogênio isolado

O estudo WHI não encontrou aumento no risco de câncer de mama em
mulheres histerectomizadas usando TRH com estrogênio isolado.
Estudos observacionais relataram, principalmente, um pequeno
aumento no risco de ter diagnosticado câncer de mama, que é menor
que o encontrado em pacientes que utilizam combinações de
estrogênio-progestagênio.

O excesso de risco se torna aparente dentro de poucos anos de
uso, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo
cinco) após o término do tratamento.

A TRH, especialmente tratamento com estrogênio-progestagênio
combinados, aumenta a densidade das imagens mamográficas que podem
adversamente afetar a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário

Câncer de ovário é muito mais raro que câncer de mama.

As evidências epidemiológicas sugerem um risco aumentado em
mulheres que utilizam estrogênio isoladamente ou
estrogênio-progestagênio combinados para TRH, que se manifesta no
prazo de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo após a
interrupção.

Estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer
de ovário em mulheres que fazem atualmente TRH em comparação com
mulheres que nunca fizeram TRH.

Em mulheres com idade entre 50 a 54 que não estão fazendo TRH,
cerca de 2 mulheres em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de
ovário ao longo de um período de 5 anos. Para as mulheres com idade
entre 50 a 54 anos, fazendo TRH a 5 anos, resulta em cerca de 1
caso extra por 2.000 usuárias, ou cerca de 3 casos por 2.000 no
grupo tratado.

Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI (Women’s
Health Initiative
), sugerem que o uso de TRHs combinadas podem
estar associado a um risco semelhante ou ligeiramente menor.

Tromboembolismo venoso (Coágulos nas veias)

A TRH está associada a um risco relativamente maior de
desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose
venosa profunda ou embolia pulmonar.

Um estudo clínico controlado randomizado e estudos
epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para
usuárias comparado com não-usuárias.

Para não-usuárias, estima-se que o número de casos de TEV que
irão ocorrer em um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres
com idade entre 50 – 59 anos e 8 por 1000 mulheres com idade entre
60 – 69 anos.

Estima-se que em mulheres saudáveis em uso de TRH por 5 anos, o
número de casos adicionais de TEV no período de 5 anos estará entre
2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50
– 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres
com idade entre 60 – 69 anos.

A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de
TRH do que posteriormente.

Geralmente, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem
uma história pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC gt; 30
kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não há um consenso
sobre o possível papel de varizes em TEV.

Pacientes com um histórico de TEV ou estados trombofílicos
(doença na coagulação do sangue) conhecidos, têm um risco aumentado
de TEV. A TRH pode aumentar este risco. Histórico pessoal ou
familiar forte de tromboembolismo recorrente ou abortos espontâneos
recorrentes devem ser investigados para excluir uma predisposição
trombofílica. Até que uma avaliação completa dos fatores
trombofílicos sejam realizados ou tratamento anticoagulante seja
iniciado, o uso de TRH em tais pacientes deve ser considerado como
contraindicado.

Estas mulheres já em tratamento com anticoagulantes requerem uma
consideração cuidadosa do risco-benefício do uso de TRH.

O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com
imobilização prolongada, trauma maior ou cirurgia maior.

Como em todos os pacientes pós-operatórios, atenção minuciosa
deve ser dada para medidas profiláticas para prevenir TEV após
cirurgia.

Onde a imobilização prolongada é passível de seguir a cirurgia
eletiva, particularmente cirurgia abdominal e ortopédica para
membros inferiores, considerações devem ser feitas para suspender
temporariamente a TRH de quatro a seis semanas antes, se possível.
O tratamento não deve ser recomeçado até que a mulher esteja
completamente mobilizada.

Se o TEV se desenvolver após o início do tratamento,
Systen deve ser descontinuado. Pacientes devem ser avisadas a
contatar seus médicos imediatamente quando estiverem cientes de um
potencial sintoma tromboembólico [por exemplo, inchaço doloroso de
uma perna, dor súbita no peito, dispneia (falta de ar)].

Doença arterial coronariana (DAC) (Doença nos vasos do
coração)

Estrogênio isolado:

Dados de estudos controlados e randomizados não encontraram
aumento no risco de DAC em mulheres histerectomizadas em tratamento
com estrogênio isolado. Há evidência emergente de
que a iniciação do tratamento com estrogênio isolado em menopausa
precoce pode reduzir o risco de DAC.

Tratamento com estrogênio-progestagênio
combinados:

O risco relativo de DAC durante a TRH com
estrogênio-progestagênio combinados é levemente aumentado.

O risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade.

O número de casos adicionais de DAC devido ao uso de
estrogênio-progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto
da menopausa, mas irá aumentar com a idade mais avançada.

Acidente Vascular Cerebral (AVC) (Derrame
Cerebral)

Um grande estudo clínico randomizado [Women’s Health
Initiative
(WHI)] encontrou, como um resultado secundário, um
risco aumentado de AVC em mulheres saudáveis durante o tratamento
contínuo com estrogênios conjugados combinados e acetato de
medroxiprogesterona (AMP). Para mulheres que não usam TRH, é
estimado que o número de casos de AVC que irão ocorrer após um
período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres com idade entre 50
– 59 anos e 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60 – 69
anos.

É estimado que para mulheres que usam estrogênios conjugados e
AMP por 5 anos, o número de casos adicionais estará entre 1 e 9
(melhor estimativa = 4) por 1000 usuárias com idade entre
60 – 69 anos. Não se sabe se o risco aumentado também se estende
para outros produtos para TRH.

Tratamento com estrogênio-progestagênio combinados e com
estrogênio isolado estão associados a um aumento de até 1,5 vezes
no risco de AVC isquêmico. O risco relativo não se altera com a
idade ou tempo desde a menopausa. Entretanto, como o risco de AVC
na linha de base é fortemente dependente da idade, o risco global
de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade.

Demência

O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há evidências de
risco aumentado de possível demência em mulheres que iniciaram
o uso contínuo de TRH com estrogênio combinado ou isolado após os
65 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência
do tratamento ou após o seu término.

Informe ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser usado na presença de gravidez
confirmada ou suspeita e de amamentação.

Se ocorrer gravidez durante a medicação com Systen, o tratamento
deve ser suspendido imediatamente.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Interação medicamentosa

Existem alguns medicamentos que podem interferir com a ação de
Systen, tais como barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina,
meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentana, uma classe
demedicamentos denominada “inibidores não nucleosídeos da
transcriptase reversa” como a nevirapina e o efavirenz, além do
fitoterápico Erva de São João.

Informe ao médico se você tomar um medicamento para
epilepsia chamado lamotrigina.

O uso concomitante com Systen pode provocar redução
do controle das convulsões.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

No uso normal, Systen não apresenta nenhum efeito sobre a
capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Systen

As seguintes reações adversas ao medicamento foram
relatadas por ≥ 1% das pacientes tratadas com Systen, em estudos
clínicos:

Candidíase genital (8,8%); hipersensibilidade (alergia) (2,9%);
dor de cabeça (20,6%); tontura (1,0%); palpitações (1,0%);
flatulência (4,9%); diarreia (1,0%); prurido (3,9%); erupção
cutânea (2,9%); mialgia (dor muscular) (5,9%); artralgia (dor nas
articulações) (2,0%); dor nas mamas (12,7%); metrorragia
(sangramento vaginal fora do período menstrual) (6,9%);
dismenorreia (dor ao menstruar) (2,9%); dor (7,8%); edema
(acúmulo de líquidos no corpo) periférico (5,9%); edema
generalizado (3,9%); edema (2,9%); aumento de peso
(3,9%). Além disso, foram relatadas em outros estudos clínicos
as seguintes reações: náusea (2,4%); dor abdominal (1,8%); erupção
cutânea no local da aplicação (20,8%); prurido (coceira) no local
da aplicação (19,8%); eritema (vermelhidão) no local da aplicação
(8,5%); reação no local da aplicação (3,3%); edema (inchaço) no
local de aplicação (1,6%).

As seguintes reações adversas foram relatadas por lt;1%
das pacientes tratadas com Systen, em estudos
clínicos:

Câncer de mama; epilepsia, trombose (coágulos).

Dados de pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a
experiência de pós-comercialização com estradiol, a partir de
relatos espontâneos estão relacionadas a seguir:

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento, incluindo casos
isolados):

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas
(incluindo cistos e pólipos):

Câncer endometrial;

Distúrbios psiquiátricos:

Humor deprimido;

Distúrbios do sistema nervoso:

Acidente vascular cerebral (derrame cerebral), enxaqueca;

Distúrbios cardíacos:

Infarto do miocárdio;

Distúrbios vasculares:

Trombose venosa profunda (coágulos nas veias);

Distúrbios respiratório, torácico e do
mediastino:

Embolia pulmonar (coágulos no pulmão);

Distúrbios gastrintestinais:

Distensão abdominal;

Distúrbios hepatobiliares:

Colelitíases (pedra nas vesículas);

Distúrbios dos tecidos cutâneo e
subcutâneo:

Angioedema (acúmulo de líquido na pele);

Distúrbios do sistema reprodutivo e das
mamas:

Aumento das mamas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Systen

Cada adesivo transdérmico de 1,60 mg (Systen 25
mcg/dia) contém:

1,60 mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 1,55 mg de
estradiol).

Quando aplicado, libera 25 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de
poliéster e goma guar.

Cada adesivo transdérmico de 3,20 mg (Systen 50
mcg/dia) contém:

3,20mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 3,10 mg de
estradiol).

Quando aplicado, libera 50 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de
poliéster e goma guar.

Cada adesivo transdérmico de 6,40 mg (Systen 100
mcg/dia) contém:

6,40mg de estradiol hemi-hidratado (correspondente a 6,20 mg de
estradiol).

Quando aplicado, libera 100 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: adesivo acrílico, filme de
poliéster e goma guar.

Superdosagem do Systen

Os relatos de ingestão de grandes doses de contraceptivos orais
contendo estrogênios, por crianças, não apresentam complicações
graves.

Em mulheres, os sintomas de superdose são:

Náusea, desconforto das mamas e sangramento de escape
(“spotting”).

O uso de uma dose excessiva de Systen é pouco provável em
virtude do seu modo de administração, mas, se for necessário, os
efeitos podem ser revertidos com a remoção do adesivo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Systen

Medicamentos que possam provocar a indução de enzimas hepáticas
podem alterar a ação dos estrogênios.

Exemplos destas drogas são:

Barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato,
rifampicina, rifabutina, bosentana e certos inibidores não
nucleosídeos da transcriptase reversa (como por exemplo, nevirapina
e efavirenz).

O ritonavir e nelfinavir apesar de serem conhecidos como
inibidores fortes de isoenzimas do citocromo P450,
contraditoriamente quando usados concomitantemente com hormônios
esteroides apresentam
indução destas propriedades.

O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base
de Erva de São João (Hypericum perforatum) que induz
certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo, CYP
3A4), assim
como a glicoproteína-P. A indução das isoenzimas do citocromo P450
pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico
do Esradiol ( substância ativa), resultando possivelmente na
redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. Com
a administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no
fígado é evitado e, assim, estrogênios aplicados por via
transdérmica podem ser menos afetados pelos indutores de enzimas do
que hormônios orais.

Os contraceptivos orais que contêm estrogênios diminuem
significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando
coadministrados, devido a indução da glicuronidação da lamotrigina,
o que  pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da
potencial interação entre a terapia de reposição hormonal contendo
estrogênio e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que
exista interação semelhante, o que pode ocasionar na redução
do controle de convulsões em mulheres que tomam os dois
medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da
lamotrigina pode ser necessário.

Ação da Substância Systen

Resultados de Eficácia

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a
falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres
pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se
mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses
de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a
menopausa.

Em mulheres pós-menopausadas,Estradiol (substância ativa)
aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular
inicial e média, com consequente diminuição significante nos
fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia
vaginal.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado
com placebo em mulheres pós-menopausadas apresentando oito ou mais
episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com
Estradiol (substância ativa) resultou em redução
estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves,
assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo. O
tratamento com Estradiol (substância ativa) 100 resultou em 92% de
redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol
(substância ativa) 50 em redução de 86% na frequência de todos os
fogachos e a resposta com placebo foi de 55%.

A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de
tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com
Estradiol (substância ativa) e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado
com placebo em mulheres pós-menopausadas saudáveis, o tratamento
com Estradiol (substância ativa) 50 ou Estradiol (substância ativa)
100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da
densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e
quadril. A variação média na densidade mineral
óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol
(substância ativa) 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em
relação à linha de base.

Repetidas análises de variância mostraram mudanças
estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de
tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea
com Estradiol (substância ativa) 100 foi mais 7,4% versus placebo e
5,3% em relação à linha de base.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do
trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção
digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos
estrogênios é
suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado.
Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é
relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a
uma má
absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então
reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática,
o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente
menos
ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o
estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O
estradiol circula no sangue em associação com a globulina
transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol (substância ativa), as concentrações séricas
fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após
a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de
estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante
a duração da aplicação (3 – 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as
concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos
folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele
estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o
desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade.
Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a
primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato
gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é
fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos,
principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol (substância ativa) libera estradiol na
circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas.

Nas mulheres na menopausa, Estradiol (substância ativa)eleva os
níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e
intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito
da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração
oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os
estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas
é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre
os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas
transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e
cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados.
O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de
renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via
transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da
densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa
é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma
diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina
urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol,
administradas pela via transdérmica em associação com
progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da
menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos
através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção
óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição
significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da
citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz
adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol (substância ativa) para o tratamento
de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III,
randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012).
Mulheres pós menopáusicas foram tratadas com Estradiol
(substância ativa) 50 mcg (n=51), Estradiol (substância ativa) 100
mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias.
Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não
histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna)
foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A
incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28
dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na
incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo
de tratamento com Estradiol (substância ativa) (de 12 para 5,9
fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5
fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo
N93-012)
n = número de indivíduos com dados;
DP = desvio padrão.
Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do
placebo, p lt;0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na
Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo
N93-012)

BL= linha de base.

O uso cíclico de Estradiol (substância ativa) (3 semanas de uso
seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de
sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC
2567-T-123).
Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol
(substância ativa) 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A
critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de
noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência
média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de
tratamento com Estradiol (substância ativa) (de 9,1 para 2,3
fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na
Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC
2567-T-123)

BL= linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol (substância ativa) para o tratamento
de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III,
randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012).
Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol
(substância ativa) 50 mcg (n=51), Estradiol (substância ativa) 100
mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada
antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol
(substância ativa) 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do
epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos
anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol (substância ativa) para a prevenção
de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado,
duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres
pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol
(substância ativa) 50 mcg (n=54), Estradiol (substância ativa) 100
mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos
receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As
alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da
coluna lombar (variação primária) foi estatística e
significativamente
diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol
(substância ativa), a partir do 6º mês, p lt;0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da
densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura
3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de
mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC
2567-T-136)

BMD = Densidade mineral óssea; E-100 = Estradiol (substância
ativa) 100 mcg; E-50 = Estradiol (substância ativa) 50 mcg; SEM =
Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em
animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente
utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação
estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais
tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram
realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em
ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg
para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi
observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000
a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de
carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos
efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com
administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à
regulação hormonal e metabolismo são cruciais.

Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação
em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de
espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em
células da
medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não
usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele
induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas
ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em
células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não
programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas
bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico
para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos
embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução
dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão
relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol
(substância ativa) e envolveram estudos de irritação cutânea
subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em
porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um
irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É
reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da
irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol
(substância ativa) não é um sensibilizante da pele.

Cuidados de Armazenamento do Systen

Você deve conservar Systen em temperatura ambiente (entre
15ºC e 30ºC), em sua própria embalagem individual. Não
refrigerar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

O Systen é um adesivo transdérmico, plano, transparente e
auto-adesivo com uma superfície de:

  • 8 cm2 (Systen 25 mcg/dia);
  • 16 cm2 (Systen 50 mcg/dia); 
  • 32 cm2 (Systen 100 mcg/dia).

Ele possui espessura de 0,1 mm, formado por duas camadas
laminadas, para aplicação sobre a pele. É constituído de uma
matriz adesiva através da qual o estradiol é distribuído de maneira
uniforme. A primeira camada é um filme flexível, transparente
e praticamente incolor. A segunda camada é um filme adesivo
(matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém os
hormônios. Este adesivo é protegido por uma película de
poliéster aluminizada em um dos lados, fixada à matriz adesiva e
que deve ser removida antes da aplicação do adesivo à pele. Esta
película protetora tem uma incisão em S que facilita a sua remoção
do adesivo.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Systen

MS – 1.1236.3336

Farm. Resp.:
Marcos R. Pereira – CRF/SP n° 12.304

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica LDTA
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Andernach – Alemanha

Embalado (emb. secundária) por:
Janssen Pharmaceutica N.V.
Beerse – Bélgica

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.

Systen, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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