Stanglit

Stanglit pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros
medicamentos para diabetes como sulfonilureias, metformina ou
insulina, principalmente quando a dieta e os exercícios associados
ao Stanglit não resultarem no controle adequado da glicemia. O
acompanhamento de diabetes tipo II deverá também incluir
aconselhamento nutricional, redução de peso quando indicado e
exercícios. Estas medidas são importantes não só para tratamento
primário do diabetes tipo II, mas também para manter a eficácia do
tratamento medicamentoso.

Como o Stanglit funciona?

Stanglit ajuda a controlar o nível de açúcar do seu sangue
quando você tiver diabetes tipo II, ajudando seu organismo a
utilizar a insulina produzida da melhor maneira.

Stanglit pode ser usado em pacientes que não podem tomar
metformina, ou quando o tratamento com dieta e exercícios falhou em
controlar o açúcar no sangue e pode ser associado a outras terapias
(como metformina, sulfonilureia ou insulina) que podem ter falhado
em prover o controle adequado do açúcar no sangue.

Contraindicação do Stanglit

Não utilizar Stanglit

• Se você apresenta hipersensibilidade (alergia) à pioglitazona
  ou a qualquer um dos componentes de Stanglit;
• Se você tem insuficiência cardíaca ou já teve no passado.

Como usar o Stanglit

A dose usualmente recomentada é de um comprimido de Stanglit
tomado uma vez por dia por via oral. Se necessário, seu médico
poderá prescrever uma dose diferente.

As doses iniciais mais comuns recomendadas de Stanglit são de
15mg ou 30mg e a faixa de dose aprovada é de 15 a 45mg. Seu médico
indicará a dose que você deve tomar.

Stanglit com comida ou bebida

Você pode tomar os comprimidos com ou sem comida. Você deve
engolir os comprimidos com um copo de água.

Se você tem a impressão que o efeito de Stanglit está muito
fraco, informe seu médico.

Quando Stanglit é usado em combinação com outros medicamentos
utilizados para tratar diabetes (como insulina, clorpropamida,
glibenclamida, gliclazida, tolbutamida) seu médico informará se é
necessário que você reduza a dose de seus medicamentos.

Seu médico pedirá a você para fazer exames de sangue
periodicamente durante o tratamento com Stanglit. Isso será feito
para confirmar que seu fígado está funcionando normalmente.

Se você estiver seguindo uma dieta para diabéticos, você deve
continuar com ela enquanto estiver tomando Stanglit.

Seu peso deve ser avaliado em intervalos regulares; se seu peso
aumentar, informe seu médico.

Stanglit deve ser usado todos os dias para funcionar
adequadamente. Se você parar de usar Stanglit, o açúcar de seu
sangue pode subir. Converse com seu médico antes de interromper
este tratamento.

Se você possui mais perguntas sobre o uso deste medicamento,
converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Stanglit?

Tome Stanglit diariamente como foi prescrito. Entretanto, se
você esquecer de uma dose, você deve simplesmente tomar o próximo
comprimido no horário usual. Não dobrar a próxima dose para repor o
comprimido que esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Stanglit

Informe seu médico antes de você utilizar este
medicamento

Se você retiver líquidos (retenção de fluidos) ou tiver
problemas de insuficiência cardíaca, especialmente se você tiver
mais que 75 anos de idade. Se você toma medicamentos
anti-inflamatórios que também podem causar retenção de fluidos e
inchaço, você também deve informar seu médico.

Se você tem ou já teve câncer de bexiga.

Se você apresentar uma doença diabética específica dos olhos,
chamada edema macular (inchaço na mácula do olho – parte de trás do
olho).

Se você possui cistos nos ovários (síndrome dos ovários
policísticos). Pode haver um aumento da possibilidade de
engravidar, porque você pode ovular novamente enquanto tomar
Stanglit. Se isso se aplica a você, use métodos contraceptivos
adequados para evitar a possibilidade de uma gravidez
não-planejada.

Se você apresentar uma doença em seu fígado ou coração. Antes de
iniciar o tratamento com Stanglit, uma amostra de seu sangue será
retirada para avaliar sua função hepática. Esta avaliação pode se
repetir periodicamente. Alguns pacientes com diabetes
mellitus tipo II há muito tempo e doença do coração ou
derrame prévio que foram tratados com Stanglit e insulina
apresentaram o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Informe
seu médico assim que possível se você apresentar sinais de
insuficiência cardíaca como perda de fôlego ou rápido aumento de
peso ou inchaço localizado (edema).

Se você tiver diabetes tipo I, pois, a pioglitazona exerce seu
efeito antidiabético somente na presença de alguma produção de
insulina pelo corpo e por isso, não se recomenda seu uso no
tratamento de pacientes com diabetes tipo I ou para o
tratamento de cetoacidose diabética.

Se você apresentar alterações dos níveis de hemoglobina do
sangue (pigmento das células vermelhas do sangue), pois, pode
ocorrer alguma pequena diminuição dos níveis de hemoglobina no
sangue daqueles que utilizam pioglitazona. Se você usa Stanglit
associado a outros medicamentos para diabetes, é mais provável que
o nível de açúcar no sangue caia abaixo do nível normal
(hipoglicemia).

Você também pode apresentar redução do volume de sangue
(anemia).

Fratura dos ossos

Um número maior de fratura nos ossos foi verificado nos
pacientes, especialmente mulheres, em tratamento com pioglitazona.
Seu médico considerará isso quando estiver tratando seu
diabetes.

Informação importante sobre alguns excipientes de
Stanglit

Este medicamento contém lactose monoidratada. Se você foi
informado pelo seu médico que possui intolerância a alguns
açúcares, verifique com seu médico antes de tomar Stanglit.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Stanglit

Como todos os medicamentos, Stanglit pode causar reações
adversas, mesmo que nem todo mundo as apresente.

Em particular, os pacientes apresentaram as seguintes
reações adversas sérias

Insuficiência cardíaca ocorreu frequentemente (1 a 10 usuários
em 100) em pacientes tomando Stanglit em combinação com insulina.
Os sintomas são perda de fôlego incomum ou rápido ganho de peso ou
inchaço localizado (edema). Se você apresentar qualquer um destes,
especialmente se você tiver mais de 65 anos de idade, procure
aconselhamento médico imediatamente.

Câncer de bexiga ocorreu pouco frequentemente (1 a 10 usuários
em 1000) em pacientes tomando Stanglit. Sinais e sintomas incluem
sangue na urina, dor ao urinar ou uma necessidade repentina de
urinar. Se você apresentar qualquer um destes, informe seu médico
quanto antes for possível.

Inchaço localizado (edema) também ocorreu muito frequentemente
em pacientes tomando Stanglit em combinação com insulina. Se você
apresentar essa reação adversa, converse com seu médico quanto
antes possível.

Fraturas nos ossos ocorreram frequentemente (1 a 10 usuários em
100) em pacientes mulheres tomando Stanglit. Se você apresentar
essa reação adversa, converse com seu médico quanto antes
possível.

Visão turva devido ao inchaço (ou fluido) na parte de trás do
olho (frequência desconhecida) também foi relatada em pacientes
tomando Stanglit. Se você apresentar este sintoma pela primeira
vez, converse com seu médico quanto antes possível. Além disso, se
você já possui visão turva e o sintoma piore, converse com seu
médico quanto antes possível.

Reações alérgicas também foram relatadas (frequência
desconhecida) em pacientes tomando Stanglit. Se você possui uma
reação alérgica séria, incluindo urticária e inchaço do rosto,
lábios, língua ou garganta que pode dificultar para respirar ou
engolir, pare de usar este medicamento e procure seu médico
imediatamente.

Outras reações adversas que foram apresentadas por
alguns pacientes tomando Stanglit foram

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100)

• Infecção respiratória;
• Visão anormal;
• Ganho de peso;
• Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em
1000)

• Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
• Dificuldade para dormir (insônia).

Frequência desconhecida (frequência não pode ser
estimada pelos dados disponíveis)

• Aumento das enzimas do fígado;
• Reações alérgicas.

Outras reações adversas que foram apresentadas por
alguns pacientes tomando Stanglit com outros
medicamentos antidiabéticos foram

Muito frequentes (afeta mais de 1 usuário em
10)

• Redução do nível de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100)

• Dor de cabeça;
• Tontura;
• Dor nas articulações;
• Impotência;
• Dor nas costas;
• Perda de fôlego;
• Pequena redução na contagem de células vermelhas do
  sangue;
• Gases;
• Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em
1000)

• Açúcar e proteínas na urina;
• Aumento de enzimas;
• Sensação de tontura (vertigem);
• Suor;
• Cansaço;
• Aumento de apetite;
• Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
• Insônia.

Se qualquer uma das reações adversas for mais séria, ou se você
observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, por favor,
informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Stanglit

Crianças

O uso em pacientes abaixo de 18 anos não é recomendado.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico se você

• Está, acha que está ou planeja engravidar;
• Está amamentando ou planeja amamentar seu bebê.

Seu médico informará se você deve descontinuar este
medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência
do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se
está amamentando.

Dirigir ou operar máquinas

Stanglit não irá afetar sua habilidade de dirigir ou utilizar
máquinas, mas preste atenção se você apresentar visão anormal.

Composição do Stanglit

Cada comprimido contém:

Excipientes:

hiprolose, lactose monoidratada, celulose microcristalina,
corante laca azul brilhante, amarelo quinolina, croscarmelose
sódica e estearato de magnésio.

Superdosagem do Stanglit

Se você acidentalmente tomar mais comprimidos, ou se outra
pessoa ou criança tomar seu medicamento, informe seu médico ou
farmacêutico imediatamente. O nível de açúcar do seu sangue pode
cair abaixo do nível normal e pode ser aumentado pela ingestão de
açúcar. É recomendado que você tenha pacotes de açúcar, doces,
biscoitos ou suco adoçado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula
do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Stanglit

Um inibidor de CYP2C8 (como genfibrozila) pode elevar a ASC de
pioglitazona e um indutor de CYP2C8 (como rifampicina) pode reduzir
a ASC de pioglitazona.

Foi relatado que a coadministração de pioglitazona com
genfibrozila resulta em um aumento de três vezes na ASC de
pioglitazona. Uma vez que a pioglitazona apresenta um potencial
para efeitos adversos relacionados com a dose, uma diminuição da
dose de pioglitazona pode ser necessária quando genfibrozila for
administrado concomitantemente.

Foi relatado que a coadministração de pioglitazona com
rifampicina resulta em uma diminuição de 54% na ASC de
pioglitazona. Pode ser necessário aumentar a dose de pioglitazona
em função da resposta clínica quando a rifampicina é administrada
concomitantemente.

Estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não afeta a
farmacocinética ou farmacodinâmica da digoxina, varfarina,
femprocumona ou metformina, e em coadministração com sulfonilureias
não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia. Estudos em
humanos não mostram indução dos principais citocromos induzidos
P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Estudos in vitro não demonstraram inibição
de qualquer subtipo dos citocromos P450; interações com substâncias
metabolizadas por estas enzimas, por exemplo, contraceptivos orais,
ciclosporina, bloqueadores do canal de cálcio e os inibidores de
reductase HMGCoA não são esperados. Hipoglicemia pode ocorrer
quando pioglitazona é administrada com sulfonilureia ou
insulina.

Os pacientes que receberam pioglitazona em combinação com
insulina ou outros medicamentos antidiabéticos (particulamermente
insulinas secretagogos como sulfonilureias) podem correr risco de
desenvolverem hipoglicemia. A redução da dose da medicação
antidiabética concomitante pode ser necessária para reduzir o risco
de hipoglicemia.

Ação da Substância Stanglit

Resultados da eficácia

Monoterapia

Três estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com
durações de 16 a 26 semanas foram conduzidos para avaliar o uso de
pioglitazona em monoterapia em pacientes com diabetes tipo 2.
Estes estudos avaliaram pioglitazona em doses de até 45 mg ou
placebo uma vez por dia em um total de 865 pacientes.

Estudo de variação de dose (Estudo
PNFP-001)

Em um estudo de monoterapia com variação de dose, de 26 semanas,
408 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para receber
7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao
dia. A terapia com qualquer agente antidiabético anterior foi
interrompida 8 semanas antes do período duplo-cego. O tratamento
com 15 mg, 30 mg e 45 mg de pioglitazona produziu melhorias
estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum no
desfecho “endpoint” em comparação com placebo (vide Figura
1, Tabela 1). Figura 1 mostra o decurso de tempo para alterações na
HbA1c neste estudo de 26 semanas.

Figura 1: Alteração média do valor basal para HbA1c em
um estudo de variação de dose placebo-controlado de 26 semanas
(valores observados) – Estudo PNFP-001

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de titulação de dose (Estudo
PNFP-012)

Em um estudo de monoterapia controlado por placebo, por 24
semanas, 260 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para
um dos dois grupos de tratamento com titulação forçada de
pioglitazona ou um grupo de titulação simulada com placebo. O
tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi
interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego.

Em um dos grupos de tratamento com pioglitazona, os pacientes
receberam uma dose inicial de 7,5 mg uma vez por dia. Após quatro
semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e, após
mais quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por
dia durante o resto do ensaio (16 semanas).

No segundo grupo de tratamento com pioglitazona, os pacientes
receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram
titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma
forma semelhante.

O tratamento com pioglitazona, como descrito, produziu melhoras
estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho
“endpoint”, em comparação com placebo (Tabela 2).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
** Dose final em titulação forçada.
† p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de monoterapia de 16 semanas (Estudo
PNFP-026)

Num estudo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes com
diabetes tipo II foram randomizados para o tratamento com 30 mg de
pioglitazona ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com qualquer
agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do
período do duplo-cego. O tratamento com 30 mg de pioglitazona
produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e
FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo
(Tabela 3).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. placebo.

Terapia Combinada

Três estudos clínicos de 16 semanas, duplo-cegos randomizados,
placebo-controlados foram realizados para avaliar os efeitos da
pioglitazona (15 mg e/ou 30 mg) sobre o controle glicêmico em
pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado
(HbA1c ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia,
metformina ou insulina. Além disso, três estudos clínicos de 24
semanas duplo-cegos randomizados, foram realizados para avaliar os
efeitos da pioglitazona 30 mg versus pioglitazona 45 mg sobre o
controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam
sob controle inadequado (HbA1 ≥ 8%), apesar da terapia vigente com
uma sulfonilureia, metformina ou insulina.

O tratamento anterior do diabetes pode ter sido monoterapia ou
terapia combinada.

Estudos de associação a sulfonilureias

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em
combinação com uma sulfonilureia. Em ambos os estudos, foram
incluídos pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de uma
sulfonilureia, quer isoladamente ou em combinação com outro agente
antidiabético.

Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo
menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação a sulfonilureia
(Estudo PNFP-010)

No primeiro estudo, 560 pacientes foram distribuídos
aleatoriamente para receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou
placebo, uma vez ao dia, durante 16 semanas, em adição ao seu
regime atual de sulfonilureia. O tratamento com pioglitazona em
associação à sulfonilureia produziu melhoras estatisticamente
significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em
comparação com placebo em associação a sulfonilureias (Tabela
4).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. placebo + sulfonilureia.

Estudo de 24 semanas com associação à sulfonilureia
(Estudo PNFP-341)

No segundo estudo, 702 pacientes foram randomizados para receber
30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas,
além de seu regime vigente de sulfonilureia. A redução média de
HbA1c em relação ao valor basal na 24a semana foi de 1,6% para a
dose de 30 mg e 1,7% para a dose de 45 mg (vide Tabela 5). A
redução média de FPG em relação ao valor basal na 24a semana foi de
52 mg/dL para o 30 mg de dose e 56 mg/dL para a dose de 45 mg.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a
sulfonilureia foi observado em pacientes, independentemente da dose
de sulfonilureia.

95% IC = Intervalo de confiança 95%.
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por
interação do tratamento.

Estudos de associação à metformina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em
combinação com metformina. Ambos os ensaios incluíram pacientes com
diabetes tipo II em qualquer dose de metformina, quer isoladamente
ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros
agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas
antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação à metformina (Estudo
PNFP-027)

No primeiro estudo, 328 pacientes foram randomizados para
receber 30 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia, durante 16
semanas, além do regime de metformina. O tratamento com
pioglitazona em associação à metformina produziu melhoras
estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho
“endpoint” em comparação ao tratamento com placebo
associado à metformina (Tabela 6).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. placebo + metformina.

Estudo de 24 semanas com associação à metformina (Estudo
PNFP-342)

No segundo estudo, 827 pacientes foram randomizados para receber
30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas,
além do regime de metformina.

A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24a semana
foi de 0,8% para a dose de 30 mg e 1,0% para a dose de 45 mg (vide
Tabela 7). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24a
semana foi de 38 mg/dL para a dose de 30 mg e 51 mg/dL para a dose
de 45 mg.

95% IC = Intervalo de confiança 95%
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por
interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. pioglitazona 30 mg, um comprimido,
diariamente + metformina.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a
metformina foi observada em pacientes, independentemente da dose de
metformina.

Estudos de associação à insulina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com este produto, em
combinação com a insulina. Em ambos os ensaios, foram incluídos
pacientes com diabetes tipo II em tratamento com insulina, quer
isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos
os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do
tratamento de estudo.

Estudo de associação à insulina (Estudo
PNFP-014)

No primeiro estudo, 566 pacientes foram randomizados para
receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia,
durante 16 semanas, além do regime de insulina. O tratamento com
pioglitazona em associação à insulina produziu melhorias
estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho
“endpoint” em comparação com placebo em associação à
insulina (Tabela 8).

A dose diária de insulina média no início do estudo, em cada
grupo de tratamento foi de aproximadamente 70 unidades. A maioria
dos pacientes (75% do total, 86% dos tratados com placebo, 77%
tratados com pioglitazona 15 mg, e 61% tratados com pioglitazona 30
mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina desde o valor
basal até a última visita do estudo.

A alteração média do valor basal na dose diária de insulina
(incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de
-3 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 15 mg, -8
unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 30 mg, e -1
unidade em pacientes tratados com placebo.

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado
por interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. placebo + insulina.

Estudo de 24 semanas com associação à insulina (Estudo
PNFP-343)

No segundo estudo, 690 pacientes que recebem uma média de 60
unidades de insulina por dia foram randomizados para receber 30 mg
ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além
do regime atual de insulina. A redução média de HbA1c em relação ao
valor basal na 24a semana foi de 1,2% para a dose de 30 mg e 1,5%
para a dose de 45 mg. A redução média de FPG em relação ao valor
basal na 24a semana foi de 32 mg / dL para a dose de 30 mg e de 46
mg / dL para a dose de 45 mg (Tabela 9).

A maioria dos pacientes (55% do total, 58% tratados com
pioglitazona 30 mg, e 52% tratados com pioglitazona 45 mg) não teve
alteração em sua dose diária de insulina a partir do valor basal
até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na
dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da
dose de insulina) foi de -5 unidades nos pacientes tratados com
pioglitazona 30 mg e -8 unidades nos pacientes tratados com
pioglitazona 45 mg.

95% IC = Intervalo de confiança 95%
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por
interação do tratamento.
^† p ≤ 0,05 vs. pioglitazona 30 mg, um comprimido,
diariamente + insulina.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com insulina
foi observado nos pacientes, independentemente da dose de
insulina.

Em vários ensaios clínicos, incluindo ensaios comparativos
duplo-cego, em pacientes com diabetes mellitus tipo II
dando 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, a taxa
de melhoria (‘melhora moderada’ ou avaliações melhores) em 821
pacientes, que foram incluídos na análise da classificação global
de melhoria na glicose no sangue, foi de 50,8% (417/821
pacientes).

Nos estudos de administração a longo prazo (28-48 semanas ou
mais), foi alcançado um controle estável da glicose no sangue, com
a redução da glicemia de jejum e HbA1c sendo mantida, sem
diminuição do efeito terapêutico.

Os resultados de ensaios comparativos duplo-cegos em
pacientes com efeitos terapêuticos satisfatórios são os
seguintes:

Diabetes mellitus tipo II tratados com somente
dieta e/ou terapia exercício:

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona
uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,08 ± 1,47%
(média ± DP de 63 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com
sulfonilureias, além de dieta e/ou terapia de
exercício:

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona
uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,24 ± 1,33%
(média ± DP de 56 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo 2 tratados com
inibidores de a-glicosidase, além de dieta e/ou terapia de
exercício:

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona,
uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu de 0,91 ± 0,89%
(média ± DP de 55 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo II tratados com
biguanidas, além de dieta e/ou terapia de exercício:

Como resultado do tratamento com dose de 15 mg de pioglitazona,
uma vez por dia durante 12 semanas, seguidas por 30 mg de
pioglitazona, uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu
0,67 ± 0,80% (média f DP de 83 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com
preparações de insulina, além de tratamento dietético e / ou
terapia de exercício:

Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona
uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu 1,22 ± 1,11%
(média de f DP de 45 pacientes).

Em um estudo controlado por placebo, os pacientes com controle
glicêmico inadequado, apesar de um período de três meses para
otimização de insulina, foram randomizados para pioglitazona ou
placebo durante 12 meses. Os pacientes que receberam pioglitazona
tiveram uma redução média na HbA1c de 0,45% em comparação com os
que continuaram a tomar somente insulina e uma redução da dose de
insulina no grupo tratado com pioglitazona.

A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função das
células beta, bem como aumentar a sensibilidade à insulina. Estudos
clínicos de dois anos têm demonstrado a manutenção deste
efeito.

Em ensaios clínicos de um ano, a pioglitazona promoveu uma
redução consistente e estatisticamente significativa na relação
albumina/creatinina em relação ao valor basal.

O efeito da pioglitazona (monoterapia 45 mg vs. placebo) foi
avaliado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo II.
A pioglitazona foi associada a ganho de peso significativo. A
gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto houve um
aumento da massa de gordura extra-abdominal. Alterações similares
na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram
acompanhadas de uma melhora na sensibilidade à insulina.

Na maioria dos estudos clínicos, foram observados redução dos
triglicérides plasmáticos totais e ácidos graxos livres, e aumento
dos níveis de HDL-colesterol quando comparados com placebo, com um
pequeno, mas não clinicamente significativo, aumentos nos níveis de
LDL-colesterol.

Em estudos clínicos com duração de até dois anos, a pioglitazona
reduziu os triglicérides plasmáticos totais e de ácidos graxos
livres, e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao
placebo, metformina ou gliclazida.

A pioglitazona não provocou elevações estatisticamente
significativas nos níveis do LDL-colesterol, comparativamente ao
placebo, enquanto foram observadas reduções com metformina e
gliclazida. Em um estudo de 20 semanas, assim como a redução dos
triglicérides em jejum, a pioglitazona reduziu a
hipertrigliceridemia pós-prandial através de um efeito sobre os
triglicérides absorvidos e hepáticos sintetizados. Estes efeitos
foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e
foram estatisticamente significativamente diferentes da
glibenclamida.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) dispensou a obrigação
de submissão dos resultados dos estudos com cloridrato de
pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica com
diabetes mellitus tipo II.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 

Tiazolidinodionas.

Código ATC:

A10BG03.

Mecanismo de ação:

A pioglitazona é uma tiazolidinodiona, que depende da presença
de insulina para o seu mecanismo de ação.

A pioglitazona diminui a resistência à insulina na periferia e
no fígado, resultando em um aumento da eliminação de glicose
insulino-dependente e na diminuição da produção de glicose
hepática. A pioglitazona não é um secretagogo de insulina.

A pioglitazona é um agonista do receptor γ de peroxissomo
proliferador-ativado (PPARγ). Receptores PPAR são encontrados em
tecidos importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo,
músculo esquelético e fígado. A ativação de receptores nucleares de
PPARy modulam a transcrição de um número de genes responsivos à
insulina envolvidos no controle da glicose e do metabolismo
lipídico.

Em modelos de diabetes em animais, a pioglitazona reduz a
hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia
característica de estados de resistência à insulina, tais como
diabetes tipo II. As alterações metabólicas produzidas pela
pioglitazona resultaram no aumento da capacidade de resposta dos
tecidos insulino-dependentes e são observados em diversos modelos
animais de resistência à insulina.

Uma vez que a pioglitazona aumenta os efeitos da insulina
circulante (por redução da resistência à insulina), ela não diminui
a glicose no sangue em modelos animais que não possuem a insulina
endógena.

Segurança cardiovascular

Em um estudo clínico de pioglitazona e insulina,
placebo-controlado, duplo-cego com 566 pacientes, dois pacientes
que receberam pioglitazona 15mg e insulina (1,1%) e dois pacientes
que receberam pioglitazona 30mg mais insulina (1,1%) desenvolveram
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em comparação com nenhum
dos pacientes que receberam somente insulina.

Em outro estudo dose-controlada de pioglitazona coadministrado
com insulina, 0,3% (1/345) dos pacientes tratados com 30mg e 0,9%
(3/345) dos pacientes tratados com 45mg reportaram ICC como um
evento adverso grave. Nestes estudos, não foi identificado nenhum
fator específico que poderia prever um risco aumentado de ICC em
terapia combinada com insulina.

Um estudo de segurança pós-comercialização comparou a
pioglitazona (n = 262) e a glibenclamida (n = 256) em pacientes
diabéticos não controlados com insuficiência cardíaca NYHA classe
II e III e fração de ejeção menor que 40%.

Internação hospitalar noturna devido a ICC foi relatada em 9,9%
dos pacientes tratados com pioglitazona em comparação com 4,7% dos
pacientes tratados com glibenclamida. Não houve diferença na
mortalidade cardiovascular entre os grupos de tratamento. No estudo
PROactive (estudo clínico prospectivo de pioglitazona em eventos
macrovasculares), 5.238 pacientes com diabetes mellitus
tipo II e uma história prévia de doença macrovascular foram
tratados com pioglitazona (n = 2.605), titulação forçada até 45 mg
ao dia, ou placebo (n = 2,633), além do atendimento padrão.

Quase todos os indivíduos (95%) estavam recebendo medicamentos
cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BRAs,
bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina,
estatinas, fibratos). Os pacientes tinham uma idade média de 61,8
anos, duração média do diabetes de 9,5 anos e HbA1c média de
8,1%.

A duração média de acompanhamento foi de 34,5 meses. A primeira
variável de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de
qualquer evento no desfecho cardiovascular composto que inclui
mortalidade por todas as causas, infarto miocardial não-fatal (IM),
incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome
coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo cirurgia de
revascularização miocárdica ou intervenção percutânea, amputação da
perna acima do tornozelo, e revascularização da perna.

Um total de 514 (19,7%) dos pacientes tratados com pioglitazona
e 572 (21,7%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo
menos um evento do desfecho primário composto (hazard ratio 0,90;
Intervalo de confiança 95%: 0,80, 1,02, p = 0,10). Embora não haja
diferença estatisticamente significativa entre a pioglitazona e o
placebo para a incidência de um primeiro evento dentro deste
composto em 3 anos, não houve aumento na mortalidade nem no número
total de eventos macrovasculares com pioglitazona (Tabela 10
abaixo). A porcentagem de pacientes que tiveram um caso de
insuficiência cardíaca grave foi maior entre os pacientes tratados
com pioglitazona (5,7%, n = 149) do que para os pacientes tratados
com placebo (4,1%, n = 108).

A incidência de morte na sequência de um relato de insuficiência
cardíaca grave foi de 1,5% (n = 40) em pacientes tratados com
pioglitazona e 1,4% (n = 37) em pacientes tratados com placebo. Em
pacientes tratados com um regime contendo insulina no início do
estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 6,3% (n
= 54/864) com pioglitazona e 5,2% (n = 47/896 ) com placebo. Para
aqueles tratados com um regime contendo sulfonilureia no início do
estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 5,8% (n
= 94 /1,624) com pioglitazona e 4,4% ( n = 71 /1,626) com
placebo.

CRM = cirurgia de revascularização miocárdia; IP = intervenção
percutânea.

Farmacodinâmica

Os estudos clínicos demonstram que a pioglitazona melhora a
sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina.

A pioglitazona melhora a capacidade de resposta celular à
insulina, aumenta a eliminação de glicose dependente de insulina, e
aumenta a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com
diabetes tipo II, a redução na resistência à insulina produzida
pela pioglitazona resultou em concentrações reduzidas de glicose no
plasma, concentrações mais baixas de insulina no plasma e valores
mais baixos de HbA1c. Em estudos clínicos controlados, a
pioglitazona teve um efeito aditivo sobre o controle glicêmico,
quando usado em combinação com sulfonilureia, metformina ou
insulina.

Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em estudos
clínicos com pioglitazona. Em geral, os pacientes tratados com
pioglitazona tiveram reduções médias nos triglicérides sérico,
aumentos médios no HDL colesterol, e sem alterações médias
consistentes em LDL e colesterol total. Não há nenhuma
evidência conclusiva de benefício macrovascular com pioglitazona ou
com qualquer outro medicamento antidiabético.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Após administração oral de pioglitazona o pico de concentração
foi observado dentro de 2 horas. Alimentação retarda ligeiramente o
tempo do pico da concentração sérica (T_max) para 3 a 4
horas, mas não altera a extensão da absorção (ASC) (Estudo
PNFP-036). A biodisponibilidade absoluta de pioglitazona é maior
que 80% (Estudo EC-241).

Após a administração de pioglitazona uma vez ao dia, as
concentrações séricas no estado de equilíbrio de ambos,
pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (derivado
ceto de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila de
pioglitazona), são alcançados dentro de 7 dias.

No estado de equilíbrio, M-III e M-IV atingiram concentrações
séricas iguais ou maiores do que a de pioglitazona. No estado de
equilíbrio, nos voluntários sadios e nos pacientes com diabetes
tipo II, a pioglitazona compreende cerca de 30% a 50% do pico total
de concentração sérica (pioglitazona mais metabólitos ativos) e 20%
a 25% de ASC total. No estado de equilíbrio, a pioglitazona e seus
metabolitos não parecem acumular (Estudo CPH-002).

A concentração sérica máxima (C_máx), ASC e
concentrações séricas mínimas (C_mín) de pioglitazona e
M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas
de 15 mg e 30 mg por dia.

Distribuição

O volume aparente de distribuição médio da pioglitazona após
administração de uma única dose é de aproximadamente 0,25 a 0,63
L/kg de peso corpóreo. A pioglitazona e todos os metabólitos ativos
se ligam extensamente às proteínas do soro humano (gt;99%),
principalmente à albumina sérica. A pioglitazona também se liga a
outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos
M-III e M-IV também se ligam extensamente à albumina sérica
(gt;98%).

Metabolismo

A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e
oxidação. Os metabólitos também se convertem parcialmente em
glicuronídeos ou conjugados sulfatados. Dados in vitro demonstram
que as múltiplas isoformas CYP estão envolvidas no metabolismo de
pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8
e, em menor grau, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma
variedade de outras isoformas incluindo a principal extra-hepática
CYP1A1. Três dos seis metabólitos identificados são ativos (M-II,
M-III e M-IV).

Quando em atividade, considerando as concentrações e a ligação a
proteínas, a pioglitazona e o metabólito M-III contribuem
igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição de M-IV para
eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto
que a contribuição relativa de M-II é mínima.

Estudos in vivo de pioglitazona em combinação com
genfibrozila, um forte inibidor de CYP2C8 mostrou que a
pioglitazona é substrato da CYP2C8.

Estudos in vivo não demonstraram evidências que a
pioglitazona inibe qualquer subtipo do citocromo P450. Não há
indução das principais enzimas indutíveis CYP1A, CYP2C8/09 e CYP3A4
no ser humano.

As razões de cortisol/6β-hidrocortisol urinários medidas em
pacientes tratados com este produto mostraram que a pioglitazona
não é um forte indutor da enzima CYP3A4.

Estudos de interação mostraram que a pioglitazona não possui
efeito relevante na farmacocinética nem na farmacodinâmica de
digoxina, varfarina, femprocumona e metformina. Foi relatado que a
administração concomitante de pioglitazona com genfibrozila (um
inibidor de CYP2C8) ou com rifampicina (um indutor de CYP2C8)
aumenta ou reduz, respectivamente, a concentração plasmática de
pioglitazona.

Excreção e eliminação

Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de
pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação renal da
pioglitazona é insignificante e a droga é principalmente
excretada na forma de metabólitos e seus conjugados.

Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na
bile, na forma inalterada ou na forma de metabólitos, e eliminada
nas fezes. A meia-vida sérica média da pioglitazona e de seus
metabólitos (M-III e M-IV) varia de 3 a 7 horas e de 16 a 24 horas,
respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente
calculada em 5 a 7 L/h.

Após administração oral de pioglitazona radiomarcada no ser
humano, a taxa de recuperação foi principalmente nas fezes (55%) e
uma quantidade menor na urina (45%). A meia-vida de eliminação
plasmática média da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a
6 horas e para o total de metabólitos ativos, 16 a 23 horas.

Populações especiais

Insuficiência renal 

A meia-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV
permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada
(depuração de creatinina de 30 a 50 mL/min) a grave (clearance de
creatinina lt;30 mL/min) quando comparados com indivíduos com
pacientes com função renal normal. Portanto, não é necessário
ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (Estudo
EC-230).

Insuficiência hepática

Comparado com controles saudáveis, pacientes com função hepática
insuficiente (Grau Child-Turcotte-Pugh B/C) apresentam
aproximadamente 45% de redução de pico de concentração média de
pioglitazona e pioglitazona total (pioglitazona, M-III e M-IV), mas
não há alterações nos valores médios de ASC. Dessa forma, não é
necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática.

Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com
pioglitazona e ensaios clínicos têm geralmente excluídos pacientes
com níveis séricos de TGP maior que 2,5 vezes o limite superior do
intervalo de referência. Utilizar este produto com cautela em
pacientes com doença hepática (Estudo PNFP-007).

Pacientes geriátricos

Em pacientes idosos saudáveis, os picos de concentrações séricas
de pioglitazona não são significativamente diferentes, mas os
valores da ASC são aproximadamente 21% maior aos obtidos em
indivíduos mais jovens. Os valores de meia-vida média terminal de
pioglitazona também foram mais longos em indivíduos idosos (cerca
de 10 horas), em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7
horas). Estas mudanças não foram de uma magnitude que possa ser
considerada clinicamente relevantes (Estudo PNFP-025).

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de pioglitazona em pacientes pediátricos
não foram estabelecidas. Este produto não é recomendado para uso em
pacientes pediátricos.

Gênero

Os valores médios de C_máx e ASC da pioglitazona foram
elevados de 20% a 60% nas mulheres em relação aos homens (Estudo
PNFP-025). Em ensaios clínicos controlados, reduções de HbA1c em
relação aos valores basais foram geralmente maior para as mulheres
do que para os homens (diferença média na HbA1c de 0,5%).

Porque o tratamento deve ser individualizado para cada paciente
para atingir o controle glicêmico, não é recomendado qualquer
ajuste da dose com base somente no gênero do paciente.

Etnia

Dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos não estão
disponíveis.

Interações entre fármacos

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
^† % de alteração (com ou sem coadministração de fármaco
e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou
redução da exposição, respectivamente.
‡ A pioglitazona não possui efeito clínico significante no tempo de
protrombina.

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
Razão média (com/sem fármaco coadministrado e sem alteração = 1
vez);
% de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem
alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da
exposição, respectivamente.

A meia-vida de pioglitazona elevou de 8,3h para 22,7h na
presença de genfibrozila.

Dados de segurança pré-clínica:

Segurança farmacológica

Uma série de estudos de segurança farmacológica foi realizada
com pioglitazona à procura de potenciais efeitos adversos sobre o
sistema cardiovascular, sistema respiratório, sistema nervoso
central, sistema nervoso autônomo e função gastrointestinal. Não
foram observados resultados significativos.

Mutagenicidade, carcinogenicidade

A pioglitazona foi desprovida de potencial genotóxico em uma
série completa de ensaios de genotoxicidade in vivo e in vitro. Um
aumento na incidência de hiperplasia (em machos e fêmeas) e de
tumores (em machos) do epitélio da bexiga foram verificados em
ratos tratados com pioglitazona por até 2 anos.

Um estudo posterior mecanístico subsequente de 2 anos em ratos
foi conduzido para determinar o efeito da acidificação da urina na
redução ou eliminação da formação de cristais urinários, que pode
ser a causa subjacente dos tumores observados em ratos do gênero
masculino. Embora as alterações proliferativas ainda foram
observadas, a incidência de tumores, em animais que receberam uma
dieta concebida para acidificar a urina, foi reduzida.

Não houve resposta tumorigênica em ratos de ambos os gêneros.
Hiperplasia da bexiga urinária não foi observada em cães ou macacos
tratados com pioglitazona por até 12 meses.

Cuidados de Armazenamento do Stanglit

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC
a 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos de Stanglit são circulares, biconvexos, lisos e
de coloração verde clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Stanglit

MS nº: 1.0033.0165

Farmacêutica Responsável:

Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Stanglit, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.