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Micofenolato de Mofetila FURP

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da
rejeição aguda de órgãos, em pacientes adultos receptores de
transplante cardíaco alogênico. Na população tratada, o MMF
aumentou a sobrevida no primeiro ano após o transplante.

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da
rejeição aguda de órgãos em pacientes adultos receptores de
transplante hepático alogênico.

O micofenolato de mofetila deve ser usado em associação com a
ciclosporina A e corticosteroides.

Contraindicação do Micofenolato de Mofetila –
FURP

Foram observadas reações alérgicas a micofenolato de mofetila.
Portanto, micofenolato de mofetila está contraindicado a pacientes
com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetila ou ao ácido
micofenólico.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a gravidez
devido ao seu potencial teratogênico e mutagênico.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em
idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos
altamente efetivos.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres que
estão amamentando.

Antes do início do tratamento, pacientes do sexo feminino e
masculino com potencial reprodutor devem estar cientes do risco
aumentado da perda da gravidez e malformação congênita e devem ser
aconselhados sobre a prevenção da gravidez e planejamento.

Antes do início da terapia com micofenolato de mofetila,
mulheres em idade fértil devem ter dois testes de gravidez
sanguíneo ou urinário negativos, com sensibilidade de pelo menos 25
mUI/mL. O segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias após o
primeiro teste e imediatamente antes do início do tratamento com
micofenolato de mofetila. Testes de gravidez repetitivos devem ser
realizados em visitas de acompanhamento.

Os resultados de todos os testes de gravidez devem ser
discutidos com o paciente. Os pacientes devem ser instruídos a
consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Devido ao potencial mutagênico e teratogênico de micofenolato de
mofetila, mulheres em idade fértil devem utilizar simultaneamente
duas formas confiáveis de contracepção, incluindo no mínimo um
método altamente efetivo antes do início da terapia com
micofenolato de mofetila, durante a terapia e durante seis semanas
após a descontinuação da terapia, a menos que a abstinência sexual
tenha sido o método contraceptivo escolhido. É recomendado que
homens sexualmente ativos utilizem preservativos durante o
tratamento e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento.
O uso de preservativos é aplicável tanto para homens
reprodutivamente férteis quanto para homens vasectomizados, porque
os riscos associados à transferência de fluido seminal também se
aplicam a homens submetidos à vasectomia.

Adicionalmente, é recomendável que parceiras sexuais de
pacientes homens utilizem métodos contraceptivos altamente efetivos
durante o tratamento e por 90 dias após a última dose de
micofenolato de mofetila.

No período de pós-comercialização foram relatadas malformações
congênitas, incluindo malformações múltiplas em filhos de pacientes
expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros
imunossupressores durante a gravidez.

As seguintes malformações foram as mais frequentemente
relatadas:

  • Malformações faciais, como lábio leporino, fenda palatina,
    micrognatia e hipertelorismo das órbitas;
  • Anormalidades dos ouvidos (por exemplo, formação anormal ou
    ausência do ouvido externo / médio) e olhos (por exemplo, coloboma,
    microftalmia);
  • Malformações dos dedos (por exemplo, polidactilia, sindactilia,
    braquidactilia);
  • Anormalidades cardíacas, tais como fibrilação ventricular e
    defeitos do septo;
  • Malformações esofágicas (por exemplo, atresia esofágica);
  • Malformações do sistema nervoso (tais como espinha
    bífida).

Como usar o Micofenolato de Mofetila – FURP

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Manuseio e aplicação

O comprimido de micofenolato de mofetila deve ser ingerido com
um pouco de água.

Como micofenolato de mofetila mostrou ter efeito teratogênico,
seus comprimidos não devem ser triturados para evitar inalação ou
contato direto com a pele ou mucosa. Em caso de contato de
micofenolato de mofetila com a pele ou membranas mucosas, lavar
minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos,
limpar com água corrente.

Via de administração

Os comprimidos de micofenolato de mofetila deve ser administrado
por via oral.

Posologia

O micofenolato de mofetila deve ser administrado todos os dias.
É importante manter a rotina de uso de micofenolato de mofetila
para garantir que o órgão transplantado continue funcionando
adequadamente.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição
renal

A dose de 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2
g) é recomendada em pacientes de transplante renal.

Apesar de a dose de 1,5 g duas vezes ao dia (dose diária de 3 g)
ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e
segura, não mostrou vantagem em termos de eficácia para pacientes
de transplante renal. Pacientes recebendo 2g/dia de micofenolato de
mofetila demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando
comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de micofenolato de
mofetila.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição
cardíaca

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3
g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante cardíaco.
Dosagem padrão para profilaxia da rejeição hepática.

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3
g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante hepático.

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da
rejeição refratária renal

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3
g) é recomendada para o tratamento da primeira rejeição e da
rejeição refratária.

Administração oral.

A dose inicial de micofenolato de mofetila deve ser administrada
o mais breve possível após o transplante renal, cardíaco ou
hepático.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com neutropenia

Em caso de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos lt; 1,3
x 103/L), o tratamento com micofenolato de mofetila deve ser
interrompido ou a dose deve ser reduzida.

Disfunção renal grave

Em pacientes com disfunção renal crônica grave (taxa de
filtração glomerular lt; 25 mL/min/1,73 m2), fora do
período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da
rejeição aguda ou refratária, doses maiores que 1 g administradas
duas vezes ao dia devem ser evitadas.

Não existem dados disponíveis para pacientes com disfunção renal
grave que receberam transplante cardíaco ou hepático.

Pacientes com retardo da função do enxerto
pós-transplante

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam
retardo na função do enxerto após a cirurgia do transplante.

Disfunção hepática grave

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante
renal com doença grave no parênquima hepático. Não existem dados
disponíveis sobre pacientes que receberam transplante cardíaco com
doença grave do parênquima hepático.

Idosos (gt; 65 anos)

A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia a pacientes que
receberam transplante renal e 1,5 g duas vezes ao dia a pacientes
submetidos a transplante cardíaco ou hepático é apropriada para
pacientes idosos.

Precauções do Micofenolato de Mofetila –
FURP

Neoplasias

De forma similar aos pacientes em uso de regimes
imunossupressores com combinações de drogas, os pacientes que
recebem micofenolato de mofetila como parte de um regime
imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outros
tumores malignos, particularmente de pele.

O risco parece estar mais relacionado à intensidade e à duração
da imunossupressão que ao uso de um agente específico.

Da mesma forma que pacientes com maior risco para câncer de
pele, a exposição à luz solar e aos raios UV deverá ser limitada
através do uso de roupa para proteção adequada e de filtros solares
com alto fator de proteção.

Infecções

A supressão em excesso do sistema imunológico também pode
aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções
oportunistas, infecções fatais e sepse. Essas infecções incluem
reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou
infecções causadas pelo poliomavírus. Casos de hepatite devido à
reativação de hepatite B ou C foram relatados em pacientes
portadores tratados com imunossupressores. Casos de
leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associados com o
vírus JC, algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes
tratados com micofenolato de mofetila. Os casos relatados
geralmente apresentavam fatores de risco para LEMP, incluindo
terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Em
pacientes imunodeprimidos, a LEMP deve ser considerada no
diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas neurológicos e a
avaliação do neurologista deve ser realizada, se clinicamente
indicada.

Nefropatia associada com o vírus BK foi observada durante o uso
de micofenolato de mofetila em pacientes que receberam transplante
renal.

Essa infecção pode estar associada com desfechos graves, às
vezes levando a perda do enxerto renal. O monitoramento dos
pacientes pode ajudar a detectar aqueles com risco para nefropatia
associada ao vírus BK. A redução na imunossupressão deve ser
considerada para pacientes que desenvolverem evidência de
nefropatia associada ao vírus BK.

Sangue e sistema imunológico

Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados
em pacientes tratados com micofenolato de mofetila em associação
com outros agentes imunossupressores. O mecanismo de indução de
APSV pelo micofenolato de mofetila é desconhecido; a contribuição
relativa dos outros imunossupressores e suas combinações em um
esquema de imunossupressão também é desconhecida. Em alguns casos a
APSV foi reversível com a redução da dose ou suspensão do uso de
micofenolato de mofetila. Em pacientes transplantados, porém, a
redução da imunossupressão pode aumentar o risco de rejeição do
órgão transplantado.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Pacientes que recebem micofenolato de mofetila devem ser
instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção,
contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de
depressão da medula óssea.

Pacientes em tratamento com micofenolato de mofetila devem
realizar hemograma completo semanalmente durante o primeiro mês de
tratamento, quinzenalmente no segundo e terceiro meses de
tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano. Os pacientes que
recebem micofenolato de mofetila devem ser monitorados para
neutropenia. O desenvolvimento de neutropenia pode estar
relacionado diretamente ao micofenolato de mofetila, a medicações
concomitantes, a infecções virais ou à combinação dessas
causas.

Caso ocorra neutropenia (número absoluto de neutrófilos lt; 1,3
x 103/L), a administração de micofenolato de mofetila deve ser
interrompida ou a dose deve ser reduzida, e o paciente observado
cuidadosamente.

Os pacientes devem ser alertados para o fato de que, durante o
tratamento com micofenolato de mofetila, as vacinas poderão ser
menos eficazes e o uso de vacinas de vírus vivo atenuado deve ser
evitado. A vacinação contra gripe pode ser útil. Os médicos devem
seguir as diretrizes locais quanto às instruções para vacinação
contra gripe.

Gastrintestinal

O micofenolato de mofetila tem sido associado a aumento da
incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo
casos pouco frequentes de ulceração do trato gastrintestinal,
hemorragia e perfuração. O medicamento deve ser administrado com
cuidado em pacientes com disfunções ativas graves do sistema
digestivo.

O micofenolato de mofetila é um IMPDH (inibidor da inosina
monofosfato desidrogenase). Portanto, deve ser evitado em pacientes
com deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina
fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan
ou Kelley-Seegmiller.

Interações

Precaução ao se mudar de terapias combinadas que incluem
imunossupressores que interferem na recirculação enterohepática do
MPA, como por exemplo, ciclosporina, para outros que não exercem
esse efeito, como sirolimus, belatacept, ou vice-versa, pois isso
pode resultar em mudanças na exposição ao MPA. Medicamentos que
interferem no ciclo entero-hepático do MPA (por exemplo,
colestiramina, antibióticos) devem ser usados com precaução devido
ao seu potencial de redução dos níveis plasmáticos e eficácia de
micofenolato de mofetila.

Não se recomenda a administração concomitante de micofenolato de
mofetila com azatioprina, uma vez que ambos possuem o potencial de
causar supressão da medula óssea e a referida administração
concomitante não foi estudada.

Populações Especiais

Uso em idosos (gt; 65 anos)

Os pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos,
como certas infecções (incluindo doença invasiva por
citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema
pulmonar, quando comparados com pacientes jovens.

Uso na gravidez

O micofenolato de mofetila é contraindicado na gravidez e
durante a amamentação.

Uso em crianças (idade lt;18 anos)

Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou
hepático em pacientes pediátricos.

Uso em pacientes com insuficiência renal
grave

A administração de doses maiores que 1 g, duas vezes ao dia,
para pacientes transplantados renais com disfunção renal crônica
grave, deve ser evitada.

Não se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na
função do enxerto renal pós-transplante, mas esses pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados. Não há dados disponíveis para
pacientes com transplante hepático ou cardíaco, com disfunção renal
grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de
mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que micofenolato de
mofetila possa causar doping.

Reações Adversas do Micofenolato de Mofetila –
FURP

O perfil de eventos adversos associados ao uso de drogas
imunossupressoras é normalmente difícil de ser estabelecido, devido
à própria doença de base e à utilização concomitante de vários
medicamentos.

Experiência de estudos clínicos

Os principais eventos adversos relacionados ao uso de
micofenolato de mofetila na prevenção da rejeição do transplante
renal, cardíaco e hepático, em associação com ciclosporina A e
corticosteroides, incluem diarreia, leucopenia, sepse, vômitos, e
existe uma evidência de maior frequência de certos tipos de
infecção, como por exemplo infecções oportunistas.

O perfil de segurança de micofenolato de mofetila em pacientes
tratados para rejeição refratária em transplante renal foi
semelhante àquele observado em três estudos controlados para
prevenção de rejeição com doses de 3 g por dia. Diarreia e
leucopenia, anemia, náuseas, dor abdominal, sepse, náuseas e
vômitos e dispepsia foram os eventos adversos relatados com maior
frequência pelos pacientes recebendo micofenolato de mofetila em
comparação com pacientes recebendo corticosteroide intravenoso.

Neoplasias

Da mesma forma que os pacientes que recebem regimes
imunossupressores com combinação de drogas, os pacientes tratados
com micofenolato de mofetila como parte de um regime
imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outras
neoplasias, particularmente de pele.

Doença linfoproliferativa ou linfoma ocorreu em 0,4% a 1% dos
pacientes que receberam micofenolato de mofetila (2 g ou 3 g ao
dia), em associação com outros imunossupressores, em estudos
clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e
hepático, acompanhados por pelo menos um ano. Os carcinomas de pele
não-melanoma ocorreram em 1,6% a 3,2% dos pacientes; outros tipos
de neoplasias ocorreram em 0,7% a 2,1% dos pacientes. Dados de
segurança de três anos em pacientes de transplante renal e cardíaco
não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de
neoplasias, comparados com os dados de um ano. Pacientes receptores
de transplante hepático foram acompanhados por pelo menos um ano,
mas por menos que três anos.

Em estudos clínicos controlados para o tratamento da rejeição
refratária em transplante renal, a taxa de linfomas foi de 3,9% em
um seguimento médio de 42 meses.

Infecções oportunistas

Todos os pacientes transplantados têm maior risco de desenvolver
infecções oportunistas. O risco aumenta com a intensidade da
imunossupressão. As infecções oportunistas mais comuns em pacientes
em uso de micofenolato de mofetila (2 g ou 3 g ao dia) com outros
imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de
transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos
um ano foram candidíase mucocutânea, síndrome/viremia por CMV e
herpes simples. A proporção de pacientes com síndrome/viremia por
CMV foi de 13,5%.

Pacientes idosos (gt;65 anos)

Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem
micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor,
podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença
invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia
gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes
jovens.

Perfil de segurança do micofenolato de mofetila na
administração oral

Eventos adversos relatados gt;10% e em 3 a lt; 10% dos pacientes
adultos tratados com micofenolato de mofetila em estudos
controlados para prevenção da rejeição em transplante renal (três
estudos, com dados de 2 g e 3 g), em um estudo controlado para
transplante cardíaco, e em um estudo controlado para transplante
hepático estão descritos na tabela a seguir.

Eventos adversos relatados em gt;10% e em 3 a lt; 10%
dos pacientes adultos tratados com micofenolato de mofetila
associado com ciclosporina A e corticosteroides em estudos
clínicos

*(Total n = 1.483) ** (total n = 578) *** (total n = 564).

Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em
transplante renal, os pacientes que receberam micofenolato de
mofetila 2 g/dia apresentaram um perfil de segurança melhor que os
que receberam 3 g/dia.

Experiência pós-comercialização

Infecções:

Infecções com risco de morte, como meningite e endocardite
infecciosa, foram relatadas ocasionalmente, existindo evidência de
maior frequência de determinados tipos de infecções, como
tuberculose e infecção por micobactérias atípicas.

Nefropatia associada ao vírus BK foi observada em pacientes
tratados com micofenolato de mofetila. Essa infecção pode estar
associada com graves desfechos, às vezes levando a perda do enxerto
renal.

Sangue e Sistema Imunológico:

Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) e
hipogamaglobulinemia foram relatados em pacientes tratados com
micofenolato de mofetila em associação com outros agentes
imunossupressores.

Doenças congênitas:

Têm sido relatadas malformações congênitas em filhos de
pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com
outros imunossupressores durante a gravidez.

Gravidez, puerpério e condições perinatais:

Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes
expostas ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez.

Gastrintestinal:

Colite (causada algumas vezes por citomegalovírus), pancreatite,
casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais.

Outras reações adversas durante a experiência pós-marketing com
micofenolato de mofetila são semelhantes àquelas observadas nos
estudos controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária.

Interação Medicamentosa do Micofenolato de Mofetila –
FURP

Aciclovir:

Concentrações plasmáticas maiores de aciclovir e MPAG foram
observadas quando micofenolato de mofetila foi administrado com
aciclovir em comparação com a administração de cada droga
isoladamente. Devido ao aumento da concentração plasmática de MPAG
na presença de disfunção renal, como ocorre com o aciclovir, pode
ocorrer competição entre o micofenolato de mofetila e o aciclovir
ou suas pró-drogas como o valganciclovir pela secreção tubular e
isso pode aumentar as concentrações de ambas as drogas.

Antiácidos e inibidores da bomba de prótons
(IBPs):

Exposição diminuída de ácido micofenólico (MPA) foi observada
quando antiácidos, como hidróxidos de alumínio e magnésio, e IBPs,
incluindo omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, foram administrados
com micofenolato de mofetila. Não foram observadas diferenças
significativas ao comparar as taxas de rejeição de transplante ou
as taxas de perda do enxerto entre pacientes de micofenolato de
mofetila que utilizaram IBPs versus pacientes de micofenolato de
mofetila que não utilizaram IBPs. Esses dados suportam a
extrapolação dessa observação para todos os antiácidos, pois a
redução à exposição é consideravelmente menor quando micofenolato
de mofetila foi coadministrado com hidróxidos de alumínio e
magnésio em relação à coadministração com IBPs.

Colestiramina:

Após administração de 1,5 g de micofenolato de mofetila em
indivíduos saudáveis pré-tratados com colestiramina 4 g, três vezes
ao dia durante quatro dias, houve redução de 40% na AUC do MPA.
Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de drogas
que interfiram na circulação entero-hepática.

Ciclosporina A:

A farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afetada por
micofenolato de mofetila. Entretanto, CsA interfere na circulação
entero-hepática do MPA, resultando em reduções de 30% a 50% na
exposição do MPA em pacientes transplantados renais tratados com
micofenolato de mofetila e CsA, se comparado com pacientes que
receberam sirolimo ou belatacept e doses semelhantes de
micofenolato de mofetila. Inversamente, mudanças na exposição de
MPA devem ser esperadas quando há substituição do uso de CsA para
um dos imunossupressores que não interferem na circulação entero-
hepática do MPA.

Telmisartana:

A administração concomitante de telmisartana e micofenolato de
mofetila resultou em uma diminuição de aproximadamente 30% nas
concentrações de ácido micofenólico (MPA). Telmisartan altera a
eliminação do MPA por aumentar a expressão de PPAR gama (receptor
gama ativador da proliferação de peroxissoma), que por sua vez
resulta no aumento da expressão e da atividade de UGT1A9. Ao
comparar as taxas de rejeição do transplante, as taxas de perda do
enxerto ou perfis de eventos adversos entre os pacientes de
micofenolato de mofetila com e sem uso concomitante de
telmisartana, não foram observadas consequências clínicas da
interação medicamentosa farmacocinética.

Ganciclovir:

baseado nos resultados de um estudo com administração de dose
única, nas doses recomendadas de o micofenolato de mofetila
oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da
deterioração renal sobre a farmacocinética do MMF e do ganciclovir,
prevê-se que a co-administração desses agentes (que competem pelos
mecanismos de secreção tubular renal) resultará em aumento na
concentração do MPAG e do ganciclovir. Nenhuma alteração
substancial na farmacocinética do MPA é prevista, não sendo
necessário o ajuste da dose do MMF.

Pacientes com deterioração renal nos quais o MMF e o ganciclovir
ou suas pró-drogas, como o valganciclovir, são co-administrados,
devem ser monitorados cuidadosamente.

Contraceptivos orais:

Um estudo de coadministração de micofenolato de mofetila (1 g
duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo
etinilestradiol (0,02 – 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 – 0,20 mg),
desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 – 0,10 mg) envolvendo 18
mulheres com psoríase e conduzido por mais de três ciclos
menstruais não mostrou influência clínica relevante de micofenolato
de mofetila nos níveis séricos da progesterona, do LH e do FSH, não
indicando, portanto, influência de micofenolato de mofetila no
efeito supressor da ovulação dos contraceptivos orais. A
farmacocinética dos contraceptivos orais não foi afetada em um
nível clinicamente relevante pela co-administração de micofenolato
de mofetila.

Rifampicina:

Após correção da dose, uma diminuição em 70% da exposição de MPA
(AUC0-12h) foi observada com administração concomitante de
rifampicina em um único paciente transplantado de coração e pulmão.
Portanto, recomenda-se controlar os níveis de exposição de MPA e
ajustar as doses de micofenolato de mofetila para manter a eficácia
clínica quando as drogas são administradas concomitantemente.

Tacrolimo:

Não foi observado efeito na AUC ou Cmáx do MPA em
pacientes transplantados hepáticos, ao administrar tacrolimo
concomitantemente com micofenolato de mofetila. Observou-se
resultado similar em um estudo recente, em pacientes transplantados
renais.

Em pacientes transplantados renais, mostrou-se que a
concentração do tacrolimo parece não ser alterada pelo micofenolato
de mofetila.

Entretanto, em pacientes transplantados hepáticos estáveis,
observou-se aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimo,
quando foram administradas doses múltiplas de micofenolato de
mofetila (1,5 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo
tacrolimo.

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de
-glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas,
fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem interferir na
recirculação entero-hepática, o que acarreta na redução da
exposição sistêmica de MPA.

Informações acerca dos seguintes antibióticos estão
disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido
clavulânico:

Reduções de 54% nas concentrações pré-tomada (vale) de MPA foram
relatadas em pacientes transplantados renais nos dias imediatamente
após o início da ciprofloxacina oral ou amoxicilina associada
ao ácido clavulânico. Os efeitos tendem a diminuir com o uso
continuado do antibiótico e a cessar após a descontinuação. A
alteração no nível de pré-dose pode não representar exatamente as
alterações na exposição global ao MPA, portanto, a relevância
clínica dessas observações é incerta.

Norfloxacino e metronidazol:

Norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a AUC0-48
do MPA em 30%, após dose única de micofenolato de mofetila. Esse
efeito sobre a exposição sistêmica de MPA não ocorreu com qualquer
um destes antibióticos quando foram administradas
separadamente.

Trimetoprima – sulfametoxazol:

Não foi observado efeito sobre a exposição sistêmica do MPA
(AUC, Cmax) com a combinação trimetoprima /
sulfametoxazol.

Outras interações:

Coadministração de probenecida com micofenolato de mofetila em
macacos aumenta, em três vezes, a AUC plasmática do MPAG.

Portanto, outras drogas que sofrem secreção tubular renal podem
competir com o MPAG e aumentar a concentração plasmática de
ambas.

A administração concomitante de sevelamer e micofenolato de
mofetila, em pacientes adultos, diminuiu a Cmáx e a
AUC0-12 do MPA em aproximadamente 30% e 25%, respectivamente. Esses
dados sugerem que o sevelamer e outros ligantes de fosfato livres
de cálcio devem ser administrados, preferencialmente, duas horas
após a tomada de micofenolato de mofetila, para minimizar o impacto
na absorção do MPA.

Vacinas de vírus vivos:

Vacinas de vírus vivos não devem ser administradas a pacientes
com alteração da resposta imune. A resposta de anticorpos a outras
vacinas pode estar diminuída.

Interação Alimentícia do Micofenolato de Mofetila – FURP

A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da
absorção (AUC do MPA) de micofenolato de mofetila quando
administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes
submetidos a transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA
diminuiu 40% na presença de alimento.

Ação da Substância Micofenolato de Mofetila – FURP

Resultados da eficácia

Eficácia

O micofenolato de mofetila foi administrado, em estudos
clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante
renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes:
imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e
corticosteroides. O micofenolato de mofetila foi também utilizado,
em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o
tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante
renal. Antes do tratamento com micofenolato de mofetila, o paciente
poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica,
imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O micofenolato de mofetila,
além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao
daclizumabe e tacrolimo.

Prevenção da rejeição de órgãos

Adultos:

A segurança e a eficácia de micofenolato de mofetila, em
associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção
da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos
multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de
transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em
receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico,
randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.

Transplante renal

Adultos:

Os três estudos compararam duas doses de micofenolato de
mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia)
com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando
administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide,
para prevenir episódios de rejeição aguda.

O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em
cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos
primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição
aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do
enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que
não rejeição comprovada por biópsia). O micofenolato de mofetila
foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com
imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina
A/corticosteroide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina
A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina
A/corticosteroide.

O micofenolato de mofetila, em associação com corticosteroides e
ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p lt;
0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a
seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que
descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados
quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a
incidência cumulativa destes dois eventos está descrita
separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o
tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição
aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo
micofenolato de mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição
comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando
comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo
de micofenolato de mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de
rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo
de micofenolato de mofetila 3 g/dia.

Estudos em transplante renal

Incidência de falha de tratamento (Rejeição
comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer
motivo)

*Indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou
azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

*MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

*MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides.
**Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término
precoce.

A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de
pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma
superioridade de micofenolato de mofetila em relação à perda do
enxerto e à morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os
pacientes que receberam micofenolato de mofetila 2 g/dia e 3 g/dia
apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle
nos três estudos; pacientes que receberam micofenolato de mofetila
2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3
g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento,
os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram
resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de
pacientes com um ano.

Estudos em transplante renal

Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de
pacientes em 12 meses

Transplante cardíaco

Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado,
comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de
transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não
receberam droga do estudo e 578 receberam.

Os pacientes receberam micofenolato de mofetila 1,5 g duas vezes
ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em
associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia
imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de
eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o
transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição
comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento
hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros
seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram
retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os
pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram
acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até
seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.

Rejeição:

Nenhuma diferença foi estabelecida entre micofenolato de
mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia
com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.

Rejeição em seis meses​

*Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes
critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar
20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco lt; 2,0
L/min/m2 ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção 30%;
saturação de oxigênio da artéria pulmonar 60% ou uma diminuição de
25%; presença de ritmo de galope com B3; restrição de fração
20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico
para controle das condições clínicas.

Sobrevida:

Nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença
estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante
entre os pacientes randomizados do grupo micofenolato de mofetila e
os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do
estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da
diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano,
indicando que micofenolato de mofetila foi superior à azatioprina
nesses pacientes, como apresentado abaixo.

Morte ou retransplante no primeiro ano

Transplante hepático

Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e
duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi
realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na
Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos
foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os
pacientes receberam micofenolato de mofetila, 1 g, duas vezes ao
dia IV, por 14 dias, seguido de micofenolato de mofetila, 1,5 g,
duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 – 2 mg/kg/dia IV,
seguida por azatioprina 1 – 2 mg/kg/dia por via oral, em associação
com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora.
Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de
pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o
transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada
por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes
que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos
primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que
descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados
quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de
perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.

Resultados:

Em uma análise primária (intenção de tratamento), micofenolato
de mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide,
foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p =
0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.

Rejeição em seis meses/morte ou retransplante em um
ano

 AZA N = 287Micofenolato de mofetila
N = 278
Rejeição tratada
comprovada por biópsia em seis meses
137 (47,7%)107 (38,5%)
Morte ou retransplante
em um ano
42 (14,6%)41 (14,7%)

Tratamento da rejeição refratária

Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia
versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores
de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O
parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram
vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no
estudo.

Resultados:

A incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no
grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de
probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida
do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária,
usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o
monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência
de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da
entrada no estudo (p = 0,062).

Perda do enxerto ou morte em seis meses

 Corticoide IV N = 73Micofenolato de mofetila
N = 77
Perda do enxerto ou
morte em seis meses
19 (26,0%)11 (14,3

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do
ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo,
não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase
(IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo
guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA
inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à
capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator
dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de
água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é
um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O
MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras
células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes,
para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao
passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética

A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de
transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil
farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante
renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático,
pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF
tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante
renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.

Absorção

Após a administração oral, micofenolato de mofetila sofre rápida
e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu
metabólito ativo. A biodisponibilidade média de micofenolato de
mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de
micofenolato de mofetila IV.

O micofenolato de mofetila pode ser mensurado, sistemicamente,
durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração
oral, micofenolato de mofetila está abaixo do limite de
quantificação (0,4 mcg/mL).

No período de pós-transplante recente (lt; 40 dias), os
pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram
redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da
Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de
pós-transplante tardio (3 – 6 meses).

No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a
transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase pós-transplante
imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via
intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração
oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a
administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida
pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral,
resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados
nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas
vezes ao dia de micofenolato de mofetila.

Equivalência de formas farmacêuticas orais

A bioequivalência de micofenolato de mofetila foi avaliada. Dois
comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas
de 250 mg.

Distribuição

Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente
observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em
aproximadamente 6 – 12 horas após a administração da dose. A
redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40%
está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes
ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação
entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes,
apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática.

Metabolismo

O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase
(isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA
inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre
através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor
(AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é
suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do
MMF (diarreia, leucopenia).

Eliminação

Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (lt;
1% da dose) na urina. micofenolato de mofetila marcado
radioativamente, quando administrado por via oral, foi
completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e
6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da
dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.

Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são
removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do
MPAG (gt; 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por
interferirem na circulação entero-hepática da droga, os
sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC
do MPA.

A disposição de MPA depende de vários transportadores.
Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e
proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão
envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína
resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados
à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a
múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA,
mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de
absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente
com os transportadores de ânions orgânicos renais.

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Pacientes com grave comprometimento renal

Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das
AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal
crônica grave (taxa de filtração glomerular lt; 25 mL/min/1,73
m2) foi de 28 – 75% maior em relação à observada em
voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de
comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a
seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação
aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais
saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG.
Não se estudou o efeito de doses múltiplas de micofenolato de
mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.

Pacientes com retardo na função do enxerto
renal

Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal
pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada
em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto
renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração
livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo
na função do enxerto. Ajuste na dose de micofenolato de mofetila
não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi
de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função
do enxerto renal pós-transplante.

Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o
transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam;
acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos
relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com
cirrose alcoólica tratados com micofenolato de mofetila oral ou
intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos
dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença
hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar
primária, pode apresentar efeito diferente.

Idosos (gt;65 anos)

O comportamento de micofenolato de mofetila em idosos não foi
avaliado formalmente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em modelos experimentais, micofenolato de mofetila não foi
tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de
carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a
três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada
em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2
g/dia e 1,3 – 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou
Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na
dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos
(ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração
micronuclear em ratos) mostraram o potencial de micofenolato de
mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis
altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação
bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou
ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster
chinês) não mostraram atividade mutagênica.

O micofenolato de mofetila não apresentou efeito na fertilidade
de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição
sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição
clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de
transplante renal e 1,3 – 2 vezes a exposição sistêmica em
pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3
g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas,
doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo
anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de
filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica
a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose
recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e
aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de
3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na
fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas
com crias ou nas gerações subsequentes.

Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e
malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo
anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90
mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como
ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na
ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses
níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição
clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de
transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na
dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante
cardíaco.

Os sistemas hematológico e linfático foram os primeiros a serem
comprometidos em estudos toxicológicos realizados com micofenolato
de mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses
efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores
que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para
pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram
observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica
equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada.
Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também
foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de
exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição
clínica). O perfil de toxicidade não clínica de micofenolato de
mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados
em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de
segurança de maior relevância para os pacientes.

Micofenolato-De-Mofetila-Furp, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.