Hydrea Bula

Hydrea

Hydrea, combinado com radioterapia, é também indicado para o
tratamento de câncer de células escamosas primárias de cabeça e
pescoço (com exceção dos lábios) e câncer de colo uterino.

Como Hydrea funciona?

Hydrea atua sobre determinados tipos de tumores, quer
isoladamente, quer em conjunto com radioterapia ou outros
medicamentos contra o câncer. Seu mecanismo de ação ainda não é
completamente conhecido.

Contraindicação do Hydrea

Hydrea é contraindicado em pacientes que apresentam
hipersensibilidade à hidroxiureia ou a qualquer componente da
formulação.

Como usar o Hydrea

A posologia deve ser baseada no seu peso real ou ideal,
levando-se em conta o menor valor Hydrea deve ser administrado por
via oral.

Instruções de uso

Se você preferir ou for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo
da cápsula pode ser colocado em um copo com água e ingerido
imediatamente. Algum componente inerte, sem ação contra a doença,
pode flutuar na superfície da água.

Você deve ter cuidado ao retirar o conteúdo da cápsula para que
este não entre em contato com pele e mucosas e para que você não
inale o pó ao abrir a cápsula. Pessoas que não estejam utilizando
Hydrea não devem ser expostas a este medicamento. É
recomendável utilizar luvas descartáveis ao manusear Hydrea ou
frascos contendo Hydrea e lavar as mãos antes e depois do
manuseio.

Se o pó se esparramar, deve ser imediatamente limpo com uma
toalha úmida descartável e descartado em um recipiente fechado,
como um saco plástico, assim como as cápsulas vazias.
Hydrea deve ser mantido longe do alcance das crianças e de
animais de estimação.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Hydrea não
deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração
deve ser somente pela via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico. 

Posologia

Tumores Sólidos

Tratamento intermitente (com interrupções):

80 mg/kg administrados por via oral como dose única a cada três
dias.

Tratamento contínuo (sem interrupções):

20 – 30 mg/kg administrados por via oral em dose única
diária.

O tratamento de dosagem intermitente pode oferecer a vantagem de
reduzir a toxicidade (p.ex.: depressão da medula óssea).

Tratamento combinado com radioterapia (para câncer de
cabeça e pescoço e colo uterino):

80 mg/kg administrados por via oral em dose única a cada três
dias.

O tratamento com Hydrea deve ser iniciado no mínimo sete
dias antes do começo da irradiação e continuado durante a
radioterapia e daí em diante, indefinidamente, contanto que você
seja mantido sob observação adequada e não apresente nenhuma
toxicidade incomum ou grave.

Leucemia Mielocítica Crônica Resistente

Tratamento contínuo:

20-30 mg/kg administrados por via oral como uma dose única
diária.

O período adequado para verificar se Hydrea está tendo o efeito
esperado é de 6 semanas. Se houver resposta clínica aceitável,
deve-se continuar o tratamento indefinidamente. O médico deve
interromper o tratamento se o número de leucócitos do seu sangue
diminuir para menos de 2.500/mm3, ou a contagem de
plaquetas do seu sangue for inferior a 100.000/mm3.
Nestes casos, a contagem deve ser reavaliada após 3 dias, e o
médico reiniciará o tratamento quando os valores voltarem ao
normal. A recuperação da formação destes componentes do sangue é
geralmente rápida. Se não ocorrer recuperação imediata durante o
tratamento combinado de Hydrea e radioterapia, seu médico
também pode interromper a radioterapia. A anemia, mesmo se grave,
pode ser controlada sem interrupção do tratamento com Hydrea.

Insuficiência renal

Como a excreção renal é uma via de eliminação de fármacos,
deve-se considerar a redução da dose de Hydrea para indivíduos
com problemas nos rins. Seu médico pode recomendar um monitoramento
intenso dos parâmetros hematológicos (componentes do sangue).

Insuficiência hepática

Não há orientação específica para ajuste de dose em pacientes
com disfunção hepática. Seu médico pode recomendar um monitoramento
intenso dos parâmetros hematológicos.

Pacientes idosos

Pacientes idosos podem precisar de tratamento com doses
menores.

Tratamento combinado com outros
medicamentos

O uso de Hydrea combinado com outros medicamentos
mielossupressores pode necessitar de ajuste de dose.

Como Hydrea pode aumentar o nível de ácido úrico no sangue, pode
ser necessário o ajuste da dose de medicamentos uricosúricos (como
por exemplo a probenicida). 

Hydrea deve ser utilizado cuidadosamente em pacientes que tenham
recebido recentemente radioterapia extensa ou quimioterapia com
outros medicamentos citotóxicos.

Alterações graves no estômago, como náusea, vômitos e anorexia
(diminuição ou perda de apetite), resultantes do tratamento
combinado, podem ser habitualmente controladas pela interrupção do
tratamento com Hydrea.

Dor ou desconforto causados pela inflamação das mucosas no local
irradiado (área onde foi aplicada a radioterapia) são usualmente
controlados pelo uso de anestésicos tópicos (como por exemplo
lidocaína, butambeno) e analgésicos administrados por via oral
(como por exemplo paracetamol, dipirona). Se a reação for grave, o
tratamento com Hydrea pode ser temporariamente interrompido;
se for extremamente grave, deve-se, além disso, adiar
temporariamente a dosagem de irradiação.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Hydrea?

Se você esqueceu de tomar Hydrea no horário pré-estabelecido,
por favor procure seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Hydrea

Durante o tratamento você deve manter uma ingestão adequada de
líquidos.

O tratamento com Hydrea não deve ser iniciado se a função da
medula óssea estiver deprimida, ou seja, se você estiver com baixo
número de células sanguíneas [leucopenia (contagem de leucócitos –
glóbulos brancos – menor que 2500 células/mm3) ou
trombocitopenia (contagem de plaquetas menor que
100.000/mm3), ou anemia grave (diminuição
das hemácias – glóbulos vermelhos – circulantes no
sangue)].

Hydrea pode atrapalhar o funcionamento da medula óssea; a
leucopenia é, em geral, a primeira e mais comum manifestação da
mielodepressão (depressão da medula óssea).

Trombocitopenia e anemia ocorrem menos frequentemente e são
raramente observadas sem uma leucopenia anterior. A diminuição da
função da medula óssea ocorre mais em indivíduos que tenham
anteriormente realizado radioterapia ou tratamento com medicamentos
quimioterápicos citotóxicos (como a mitoxantrona). Nestes casos,
Hydrea deve ser usado com cautela. A recuperação da
mielodepressão é rápida quando o tratamento é
interrompido. 

A anemia grave deve ser corrigida antes do início do tratamento
com Hydrea.

Anormalidades eritrocíticas, ou seja, nos glóbulos
vermelhos do sangue

Eritropoiese megaloblástica (formação de eritrócitos de grande
tamanho), que é autolimitante, é frequentemente observada no início
do tratamento com Hydrea. A alteração no formato destas células
assemelha-se à encontrada na anemia perniciosa (anemia grave devido
à má absorção digestiva da vitamina B12), porém não está
relacionada à falta de vitamina B12 ou ácido fólico. A macrocitose
(presença de células de grande tamanho no sangue) pode
mascarar o desenvolvimento acidental da falta de ácido fólico;
determinações regulares do ácido fólico sérico são recomendadas. A
hidroxiureia também pode retardar a excreção de ferro e reduzir a
proporção de ferro utilizada pelos eritrócitos no sangue, porém não
parece alterar o tempo de sobrevida dos glóbulos vermelhos.

Pacientes que tenham recebido radioterapia anterior podem sofrer
agravamento de eritema (vermelhidão na pele) pós-irradiação
quando tratados com Hydrea.

Hepatotoxicidade e falência hepática (problemas relacionados ao
fígado que podem ser fatais) foram relatadas mais
frequentemente em indivíduos HIV-positivos, recebendo tratamento
combinado com hidroxiureia, didanosina e estavudina. Essa
combinação deve ser evitada. Pancreatite (inflamação do pâncreas)
não-fatal e fatal e deficiência dos nervos que transportam a
informação (neuropatia periférica), grave em alguns casos, também
ocorreram nesses pacientes, durante terapia com hidroxiureia e
didanosina, com ou sem estavudina.

Vasculite cutânea (inflamação na parede dos vasos sanguíneos da
pele), incluindo ulcerações (feridas tipo úlceras) e gangrena
(morte do tecido), ocorreram em pacientes com desordens da medula
óssea durante a terapia com hidroxiureia, sendo mais comum naqueles
com um histórico de, ou recebendo terapia concomitantemente com
interferon. Se você desenvolver feridas causadas pela inflamação
dos vasos sanguíneos, deve descontinuar o uso de Hydreae procurar o
médico, para que ele possa indicar medicamentos citorredutores
alternativos.

Em pacientes recebendo terapia com hidroxiureia por longo
período para desordens da medula óssea, como policitemia vera
(distúrbio na medula óssea, no qual ocorre superprodução de
glóbulos vermelhos) e trombocitemia (excesso de plaquetas), foi
relatado o desenvolvimento de leucemia secundária. Câncer de pele
também foi relatado em pacientes recebendo hidroxiureia por longo
período. Você deve proteger a sua pele da exposição ao sol,
realizar autoinspeção da pele e informar ao médico qualquer
alteração que você perceba. 

Insuficiência Renal

Se você apresentar problemas nos rins, informe seu médico, pois
Hydrea deve ser usado com precaução.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez uma vez que
Hydrea pode causar dano no feto. A hidroxiureia é secretada no
leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves no
bebê, informe o seu médico se você estiver amamentando, para que
ele decida entre suspender a amamentação ou o tratamento com
Hydrea, levando em consideração a importância do medicamento para a
mãe.

Foram observados azoospermia (ausência de espermatozóides) ou
oligospermia (número reduzido de espermatozóides) nos homens.
Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre a
possibilidade de conservação de esperma antes do início da terapia.
Hydrea pode ser tóxica ao material genético. Homens sob
terapia são aconselhados a usar contraceptivos seguros durante e
pelo menos um ano após a terapia.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia de Hydrea em crianças não foram
estabelecidas. 

Uso em Idosos

Idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de Hydrea e
podem necessitar de tratamento com dosagens mais baixas.

Efeito na capacidade de dirigir / operar
máquinas

O efeito de Hydrea sobre dirigir ou operar máquinas não foi
estudado. Como Hydrea pode provocar sonolência e outros
efeitos neurológicos, a vigília (estado normal de consciência) pode
estar prejudicada.

Vacinação

O uso concomitante de Hydrea com uma vacina feita a partir
de micro-organismo vivo pode aumentar a reação adversa do mesmo
pois os mecanismos normais de defesa podem ser suprimidos por
Hydrea. A vacinação com uma vacina viva em um paciente tomando
Hydrea pode resultar em infecção grave. A resposta de
anticorpos (defesa contra a agressão) do paciente às vacinas pode
ser diminuída. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada e um
parecer individual de um especialista deve ser solicitado.

Interações Medicamentosas

Interação medicamento – medicamento

O uso simultâneo de hidroxiureia e outros medicamentos
depressores da medula óssea ou radioterapia pode aumentar a
probabilidade de ocorrência de diminuição da função da medula óssea
ou outras reações adversas.

Estudos mostraram que a citarabina tem seu efeito tóxico
aumentado em células tratadas com Hydrea. 

A utilização de Hydrea combinado com outros medicamentos ou
com radioterapia ficará exclusivamente a critério médico.

Interação medicamento – exame laboratorial

Estudos têm mostrado que a hidroxiureia pode provocar
resultados elevados falsos na determinação de ureia, ácido úrico e
ácido lático, devido a sua interferência nas enzimas urease,
uricase e desidrogenase láctica.

Interação medicamento – alimento

Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da
hidroxiureia.

Outras interações

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal induzida
pela vacina com o uso concomitante de vacinas vivas. As vacinas
vivas não são recomendadas em pacientes imunossuprimidos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Hydrea

Hematológicas

Depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e
trombocitopenia).

Gastrintestinais

Estomatite (inflamação da mucosa oral), anorexia, náusea,
vômitos, diarreia e constipação (prisão de ventre).

Dermatológicas

Erupção maculopapular (erupção na pele caracterizada pelo
aparecimento de manchas avermelhadas), eritema facial, eritema
periférico, ulceração da pele (ferida de cicatrização
difícil) e alterações da pele como dermatomiosite (inchaço e
inflamação dos músculos).

Observou-se hiperpigmentação (escurecimento da pele),
pigmentação das unhas, eritema, atrofia da pele e unhas,
descamação, pápulas violáceas (lesão cutânea saliente de cor
violeta) e alopecia (queda de cabelo) em alguns pacientes após
vários anos de tratamento de manutenção diária (longa duração) com
Hydrea. Alopecia ocorre raramente. Câncer de pele também foi
raramente observado.

Vasculite cutânea, incluindo ulcerações decorrentes da vasculite
cutânea e gangrena, ocorreram em pacientes com doenças
mieloproliferativas durante o tratamento com hidroxiureia. A
vasculite cutânea foi relatada mais frequentemente em pacientes com
um histórico de uso de, ou recebendo tratamento combinado com
interferon.

Neurológicas

Sonolência; raros casos de cefaleia (dor de cabeça), tontura,
desorientação, alucinações e convulsões. 

Renais

Níveis elevados no sangue de ácido úrico, ureia e creatinina;
raros casos de disúria (dificuldade e dor ao urinar).

Hipersensibilidade

Febre induzida por medicamentos.

Febre alta (gt; 39 °C) que requer hospitalização foi relatada em
alguns casos concomitantemente com manifestações gastrointestinais,
pulmonares, musculoesqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas ou
cardiovasculares. O quadro tipicamente ocorre dentro de 6 semanas
do início com hidroxiureia, mas é prontamente resolvido após a sua
descontinuação. Na readministração de hidorxiureia, a febre
reapareceu dentro de 24 horas.

Outras

Febre, calafrios, mal-estar, astenia (fraqueza muscular),
azoospermia (ausência de espermatozóides) ou oligospermia (número
reduzido de espermatozóides), aumento de enzimas do fígado,
colestase (redução do fluxo do líquido biliar) hepatite e síndrome
da lise tumoral. Retenção anormal de bromossulfaleína foi também
relatada. Casos raros de reações pulmonares agudas [infiltrados
pulmonares difusos/fibrose e dispneia (falta de ar)].

Em pacientes HIV-positivos recebendo tratamento combinado de
hidroxiureia e outros medicamentos antirretrovirais, em particular
a didanosina + estavudina, relatou-se pancreatite fatal e
não-fatal, hepatotoxicidade e falência do fígado resultando em
morte e neuropatia periférica grave.

Associação de Hydrea e Radioterapia

As reações adversas observadas com o tratamento combinado de
Hydrea e radioterapia foram semelhantes àquelas relatadas com
o uso de Hydrea isoladamente, principalmente diminuição da
função da medula óssea (leucopenia e anemia) e irritação gástrica.
Quase todos os pacientes recebendo um ciclo adequado de tratamento
com a associação de Hydrea e radioterapia irão desenvolver
leucopenia. Trombocitopenia (lt;100.000/mm3) tem
ocorrido raramente e usualmente na presença de leucopenia
acentuada. Hydrea pode potencializar algumas reações adversas
normalmente relatadas com a radioterapia isolada, tais como
desconforto gástrico e mucosite (inflamação das mucosas).

A Tabela abaixo inclui todos os eventos adversos citados
acima agrupados de acordo com a frequência e a classificação
órgão-sistema, seguindo as seguintes categorias:

  • Muito comum: gt; 1/10 (gt; 10%);
  • Comum (frequente): gt;1/100 e lt; 1/10 (gt; 1% e lt; 10%);
  • Incomum (Infrequente): gt; 1/1.000 e lt; 1/100 (gt; 0,1% e lt;
    1%);
  • Rara: gt; 1/10.000 e lt; 1.000 (gt; 0,01% e lt; 0,1%);
  • Muito rara: lt; 1/10.000 (lt; 0,01%).
  • Não conhecida: Não pode ser estimada pelos dados
    disponíveis.

Eventos adversos reportados durante a fase clínica ou no
período de pós comercialização

Classificação Órgão-Sistema

Frequência

Eventos adversos

Desordens do sistema reprodutivo e mama

Muito comum

Azoospermia, oligospermia

Infecções e Infestações

Raro

Gangrena

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e
pólipos)

Comum Câncer de pele

Desordens do sangue e Sistema Linfático

Muito comum

Falência da medula óssea, diminuição de linfócitos CD4,
leucopenia, trombocitopenia, anemia 

Desordens do Metabolismo e Nutrição

Muito comum Anorexia
Raro Síndrome da lise
tumoral

Desordens Psiquiátricas

Comum

Alucinação, desorientação

Desordens do Sistema Nervoso

Comum

Convulsão, tontura, neuropatia periférica, sonolência, dor de
cabeça

Desordens Respiratórias, Torácicas e do
Mediastino

Comum

Fibrose pulmonar, infiltração nos pulmões, dispneia

Desordens Gastrintestinais

Muito comum

Pancreatite1, náusea,vômito, diarreia, estomatite, constipação,
mucosite, desconforto estomacal, dispepsia (dificuldade de
digestão)

Desordens Hepatobiliares

Comum

Hepatotoxicidade1, aumento das enzimas hepáticas, colestase,
hepatite

Desordens do tecido subcutâneo e pele

Muito comum

Vasculites cutâneas, dermatomiosites, alopecia, erupção
maculopapular, erupção papular, esfoliação cutânea, atrofia
cutânea, úlcera cutânea, eritema, hiperpigmentação cutânea,
desordens nas unhas

Não conhecida

Pigmentação das unhas

Desordens Renais e Urinárias

Muito comum

Disúria, aumento de creatinina no sangue, aumento de ureia no
sangue, aumento de ácido úrico no sangue

Desordens Gerais e Condições de Administração
Local 

Muito comum

Pirexia (febre), astenia, calafrios, mal-estar

1Pancreatite fatal e não-fatal e hepatotoxicidade
foram relatadas em pacientes HIV-positivos que receberam
hidroxiureia em combinação com agentes antirretrovirais, em
particular didanosina + estavudina. 

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Hydrea

Cada cápsula de Hydrea contém:

500 mg de hidroxiureia.

Excipientes

:Fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, estearato de magnésio
e lactose.

Superdosagem do Hydrea

Relatou-se toxicidade mucocutânea aguda em pacientes recebendo
hidroxiureia em doses várias vezes superiores à dose terapêutica.
Irritação da pele acompanhada por quadro doloroso, eritema violáceo
(manchas com tons violeta), edema (inchaço) das palmas das mãos e
sola dos pés seguida de descamação dos mesmos, hiperpigmentação
(escurecimento) grave generalizada da pele e estomatite também
foram observadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Hydrea

Interação medicamento – medicamento

Estudos prospectivos sobre o potencial da Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) em interagir com outros
medicamentos não foram realizados.

O uso simultâneo de Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) e outros agentes mielossupressores ou radioterapia
pode aumentar a probabilidade de ocorrência de depressão da medula
óssea ou outras reações adversas.

Estudos in vitro mostraram um aumento significativo na
atividade citotóxica da citarabina em células tratadas com a
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento). Não se sabe se
esta interação pode levar a uma toxicidade sinergística ou se há
necessidade de modificar as doses de citarabina.

Interação medicamento – exame laboratorial

Estudos têm mostrado que a Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) tem interferência analítica em enzimas (urease,
uricase e desidrogenase láctica) usadas na determinação de ureia,
ácido úrico e ácido lático, provocando resultados elevados falsos
nos pacientes tratados com Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento).

Outras interações

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal induzida pela
vacina com o uso concomitante de vacinas vivas. As vacinas vivas
não são recomendadas em pacientes imunossuprimidos.

Interação Alimentícia do Hydrea

Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento).

Ação da Substância Hydrea

Resultados de eficácia

Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica
(LMC)

Um estudo randomizado controlado comparou Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) e bussulfano para o tratamento
da LMC. A sobrevida média foi de 45 meses para bissulfano e de 58
meses para Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento)
(p=0.008). As taxas de sobrevida em 5 anos foram de 32% e 44%,
respectivamente.

Uma meta-análise com dados individuais do Chronic Myeloid
Leukemia Trialists’ Collaborative Group
(2000) incluiu 3
estudos randomizados e comparou 812 pacientes tratados com
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) ou bussulfano. A
análise foi feita por intenção de tratamento. No grupo que
apresentava cromossomo Philadelphia positivo (690
pacientes), foi observada sobrevida em 4 anos de 45,1% para o grupo
tratado com bussulfano versus 53,6% para o grupo que
recebeu Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento), com
benefício absoluto de 8,5% (IC 95%, 0,1-16,9; p=0,01).

Concomitante a Radioterapia em Câncer de Colo
Uterino

Piver (1989) realizou um estudo randomizado duplo-cego com 25
pacientes portadoras de carcinoma de colo de útero em estágio IIIB
(FIGO) para comparar Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) e placebo, concomitantes a radioterapia pélvica. Foi
realizada avaliação de toxicidade e sobrevida. A sobrevida livre de
doença em 5 anos foi de 54% para o grupo tratado com Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) e de 18% para o grupo que
recebeu placebo.

O Gynecologic Oncology Group (Stehman, 1993) realizou
um estudo randomizado que comparou Hidroxiuréia (substância ativa
deste medicamento) e o misonidazol (radiossensibilizante)
concomitantes à radioterapia em pacientes com carcinoma de colo
uterino nos estágios IIB a IVA. Foram randomizados
157 pacientes para o grupo do misonidazol e 137 para o grupo
do Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento). Foi realizada
análise de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A
sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 52,8% no grupo que
recebeu Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) e 42,4%
no grupo tratado com misonidazol (p=0,05). A sobrevida global foi
de 52,9% para Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento)
versus 43,9% para o misonidazol (p=0,066).

Outra meta-análise da Cochrane Database realizada em
2005 avaliou o benefício da radioterapia concomitante à
radioterapia comparada àquela isoladamente. Foram incluídos estudos
randomizados que comparavam radioterapia exclusiva em câncer de
colo uterino localmente avançado versus radioterapia e
esquemas diferentes de quimioterapia concomitantes. Foram incluídos
estudos com Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) e
estudos onde também foi realizada quimioterapia adjuvante. Estudos
que utilizaram radiossensibilizantes e radioprotetores no braço
experimental não foram incluídos. Nessa meta-análise, foram
incluídos 4580 pacientes de 19 trabalhos originais. Como resultado
principal, observou-se que a quimioterapia concomitante à
radioterapia foi superior à radioterapia exclusiva, independente da
quimioterapia incluir ou não platina, com benefício absoluto de 10%
para sobrevida global e 13% para sobrevida livre de progressão.

Concomitante a Radioterapia em Câncer de Cabeça e
Pescoço

Richards (1969) realizou um estudo randomizado duplo-cego para
avaliar a eficácia de Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) concomitante à radioterapia em carcinoma de cabeça e
pescoço sem tratamento prévio. Foram randomizados 40 pacientes, 20
no grupo 1 (placebo e radioterapia) e 20 no grupo 2 (Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) e radioterapia). Em relação
aos pacientes avaliáveis, observou-se 100% de regressão tumoral em
7 dos 9 pacientes que receberam Hidroxiuréia (substância ativa
deste medicamento) comparado com 1 dos 7 pacientes que receberam
placebo. A regressão tumoral mais significativa foi observada nos
linfonodos.

Diversos artigos avaliaram a administração concomitante de
fluoruracila e Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento)
com a radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Uma
vez que esses medicamentos são seletivamente tóxicos para as
células durante a fase S, que é uma fase relativamente
radiorresistente do ciclo celular, estas podem superar a
resistência à radioterapia. Essa mesma combinação também foi
avaliada associada ao paclitaxel e à cisplatina, em relação à
sobrevida e toxicidade. A sobrevida livre de progressão em 3 anos
variou entre 62% e 72% e a sobrevida global em 3 anos, entre 55% e
60%.

Garden (2004) realizou um estudo randomizado fase II avaliando 3
esquemas de quimioterapia combinados à radioterapia pelo
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) em pacientes com
carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço nos estágios III ou IV
(cavidade oral, hipofaringe e orofaringe). Os grupos foram
divididos em: braço 1 (cisplatina e fluoruracila infusional), braço
2 (Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) e fluoruracila
infusional) e braço 3 (paclitaxel e cisplatina semanais). Os 3
grupos receberam radioterapia na dose de 70cGy em 35 frações. Foi
realizada avaliação de resposta, sobrevida livre de doença,
sobrevida global e toxicidade em 231 pacientes. A taxa de reposta
completa foi de 76% no grupo 1, 75% no grupo 2 e 82% no grupo 3. A
sobrevida livre de doença em 2 anos foi de 38,2% para o braço 1,
48,6% para o braço 2 e de 51,3% para o braço 3. A sobrevida global
em 2 anos foi de 57,4% no braço 1, 69,4% no braço 2 e 66,6% no
braço 3.

O RTOG (Spencer, 2008) realizou um estudo prospectivo fase II
multi-institucional para avaliar o tratamento com re-irradiação
concomitante à quimioterapia com Hidroxiuréia (substância ativa
deste medicamento) e fluoruracila em bolus em pacientes
com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço recidivado ou com
segundo tumor primário em área previamente irradiada. Foram
avaliados 79 pacientes dos 86 incluídos em relação à toxicidade e
sobrevida. Foi observada sobrevida em 2 anos de 15,2% e de 3,8% em
5 anos. Os pacientes que terminaram a radioterapia inicial há mais
de 1 ano apresentaram maior sobrevida quando comparados aos que
foram tratados há menos de 1 ano (sobrevida média 8,8 meses
versus 5,8 meses; p=0,036).

Tratamento do Melanoma Maligno Metastático

Hellmann (1974) realizou uma revisão do tratamento do melanoma
com quimioterápicos, entre eles o Hidroxiuréia (substância ativa
deste medicamento). A taxa de resposta com Hidroxiuréia (substância
ativa deste medicamento) isolado em 232 pacientes portadores de
melanoma metastático foi de 24%.

Cassileth (1967) avaliou o tratamento com Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) em 14 pacientes portadores de
melanoma avançado, mas não foi observada resposta objetiva com esse
agente isolado. No entanto, 3 pacientes que realizaram o tratamento
concomitante à radioterapia em sistema nervoso central para
metástases cerebrais tiveram redução das lesões, sugerindo
potencial efeito radiossensibilizador.

Carter (1976) randomizou 270 pacientes portadores de melanoma
metastático e comparou os seguintes esquemas de quimioterapia:
dacarbazina isolada; dacarbazina, lomustina e vincristina;
dacarbazina, carmustina e vincristina; e dacarbazina, carmustina e
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento). Foram avaliados
243 pacientes em relação à taxa de resposta, toxicidade e
sobrevida. Não foram observadas diferenças entre os quatro
braços de tratamento. A taxa de resposta foi 17,3% para pacientes
avaliáveis e 15,5% para todos os pacientes que entraram no
estudo.

Características farmacológicas

Descrição

Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) cápsulas
contém Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento).

Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) é um pó
essencialmente insípido, branco a quase branco e cristalino. É
higroscópico e livremente solúvel em água mas praticamente
insolúvel em álcool. Sua fórmula empírica é CH4N2O2 e o peso
molecular é 76,05 g/mol. Sua estrutura quimica é:

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação exato pelo qual a Hidroxiuréia (substância
ativa deste medicamento) produz seus efeitos antineoplásicos não é
conhecido. Vários estudos em culturas de tecidos, ratos e humanos
embasam a hipótese de que a Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) provoca uma inibição imediata da síntese do ácido
desoxirribonucleico (DNA), agindo como um inibidor da
ribonucleotídeo redutase, sem interferir na síntese do ácido
ribonucleico ou da proteína.

Potencialização da Radioterapia

Três mecanismos de ação foram postulados para a potencialização
da eficácia da radioterapia combinada com a Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) no tratamento do carcinoma de
células escamosas (epidermóide) de cabeça e pescoço. Estudos in
vitro
utilizando células de hamster chinês sugerem que a
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) (1) é letal para
as células na fase-S normalmente radiorresistentes, e, (2) mantém
outras células do ciclo celular na fase G1 ou fase de pré-síntese
de ácido desoxirribonucleico (DNA) quando elas são mais suscetíveis
aos efeitos da irradiação.

O terceiro mecanismo de ação baseia-se, teoricamente, em estudos
in vitro de células HeLa; ao que parece, a Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento), pela inibição da síntese do
ácido desoxirribonucleico (DNA), impede o processo normal de reparo
das células atingidas, porém, não destruídas pela irradiação,
diminuindo, desse modo, seus índices de sobrevivência. As sínteses
de ácido ribonucleico (RNA) e de proteína não apresentam
alterações.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) é
prontamente absorvida após administração oral. Picos de níveis
plasmáticos são alcançados em 1 a 4 horas após uma dose oral. Com
doses aumentadas, são observados picos médios de concentrações
plasmáticas e área sob a curva (ASC) de concentração plasmática
versus tempo desproporcionalmente maiores. Não há dados
sobre o efeito dos alimentos na absorção da Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento).

Distribuição

A Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) distribui-se
rápida e extensamente pelo organismo, apresentando um volume de
distribuição estimado aproximando-se ao da água corporal total. As
razões entre fluidos do plasma e ascite variam de 2:1 até 7,5:1. A
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento) concentra-se nos
leucócitos e eritrócitos. A Hidroxiuréia (substância ativa deste
medicamento) atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

Até 50% da dose oral sofre conversão através de vias metabólicas
que não estão totalmente caracterizadas. Uma delas é provavelmente
o metabolismo hepático saturável. Outra via menor pode ser a
degradação a ácido acetohidroxâmico pela urease encontrada nas
bactérias intestinais.

Eliminação

A excreção da Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento)
em humanos provavelmente é um processo linear renal de primeira
ordem. Em pacientes com malignidades, a eliminação renal varia de
30 a 55% da dose administrada.

Populações especiais

Nenhuma informação é disponível considerando diferenças
farmacocinéticas devido à idade, sexo ou raça.

Insuficiência renal

Como a excreção renal é uma via de eliminação, deve-se
considerar a redução da dose nesta população.

Foi conduzido um estudo aberto, multicêntrico, não randomizado,
de dose única em pacientes adultos com anemia falciforme para
avaliar a influência da função renal sobre a farmacocinética da
Hidroxiuréia (substância ativa deste medicamento). Neste estudo,
pacientes com a função renal normal (depuração da creatinina gt; 80
mL/min), com insuficiência renal leve (depuração da creatinina
entre 50-80 mL/min) ou com insuficiência renal grave (depuração da
creatinina lt; 30mL/min), receberam Hidroxiuréia (substância ativa
deste medicamento) em uma dose única de 15 mg/kg, alcançada
empregando-se combinações de cápsulas de 200 mg, 300 mg ou 400
mg.

Pacientes com doença renal no último estágio receberam 2 doses
de 15 mg/kg, separadas por 7 dias; a primeira administrada
4 horas após a sessão de hemodiálise; a segunda antes da
hemodiálise. Neste estudo, a média de exposição (ASC) em pacientes
que apresentavam depuração de creatinina lt; 60 mL/min foi
aproximadamente 64% maior do que em pacientes com função renal
normal. Os resultados sugerem que a dose inicial de Hidroxiuréia
(substância ativa deste medicamento) deve ser reduzida quando
utilizada para tratar pacientes com comprometimento renal.

Insuficiência hepática

Não há dados que sustentem uma recomendação específica para
ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática.

Cuidados de Armazenamento do Hydrea

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC).
Evitar calor excessivoManter o frasco bem fechado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Hydrea é apresentado na forma de cápsula gelatinosa dura,
composta de duas partes, a qual pode ter um leve odor de gelatina.
Deve ser brilhante, reluzente, sem pó aderido, manchas e marcas de
dedo. A tampa da cápsula tem cor verde opaco e o corpo tem cor rosa
opaco. Deve estar impresso “BMS 303” em preto na cápsula.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Hydrea

Reg. MS – 1.0180.0093

Responsável Técnico:

Dra. Elizabeth M. Oliveira – CRF-SP nº 12.529

Fabricado por:

Corden Pharma Latina S.p.A.
Via Del Murilo, Km 2800
Sermoneta (Latina) – Itália

Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07 

Sac: 0800 727 6160

Venda sob prescrição médica.

Hydrea, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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