Glimepirida Sanofi Aventis Bula

Glimepirida Sanofi Aventis

A Glimepirida pode ser associada a outros antidiabéticos orais
que não estimulam a secreção de insulina.

A Glimepirida pode ser associada à metformina quando os níveis
glicêmicos não podem ser adequadamente controlados por meio de
dieta alimentar, exercícios físicos e uso de Glimepirida ou
metformina em monoterapia.

Este medicamento também pode ser utilizado em associação
com insulina.

Contraindicação do Glimepirida –
Sanofi-Aventis

A Glimepirida é contraindicada a pacientes:

  • Que apresentam hipersensibilidade à Glimepirida ou a outras
    sulfonilureias, outras sulfonamidas ou aos demais componentes da
    formulação;
  • Durante a gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Não há experiência suficiente na utilização de Glimepirida em
pacientes com insuficiência hepática grave e em pacientes sob
diálise. Em pacientes com insuficiência da função hepática é
indicada a substituição pela insulina, ao menos para se obter um
controle metabólico adequado.

A Glimepirida não deve ser administrada para o tratamento de
diabetes mellitus insulinodependente (Tipo 1, ou seja,
para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de
cetoacidose diabética ou de pacientes em pré-coma ou coma
diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina.

Como usar o Glimepirida – Sanofi-Aventis

Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral. Eles
devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de
água (aproximadamente 12 copo).

Em princípio, a dose de glimepirida é regida pelo nível
desejável de glicose no sangue. A dose de glimepirida deve ser a
menor possível que seja suficiente para atingir o controle
metabólico desejado.

Durante o tratamento com a glimepirida, os níveis de glicose no
sangue e na urina devem ser medidos regularmente. Além disso,
recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares da
hemoglobina glicada.

Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser
corrigidos pela administração de uma dose maior.

Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma
dose ou pular uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser
administrada no horário prescrito, devem ser discutidas e acordadas
previamente entre o médico e paciente.

Dose inicial usual

1mg de glimepirida diariamente. Se necessário, esta dose diária
poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de
acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma
gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes
etapas: 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 6mg.

Dose inicial usual para pacientes com diabetes bem
controlado

1 a 4mg de glimepirida ao dia. Doses diárias superiores a 6mg
(até 8mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes;
portanto doses superiores não devem ser utilizadas.

A distribuição e horário das doses são determinados pelo médico,
levando-se em consideração o estilo de vida atual do paciente.

Normalmente, uma única dose diária de glimepirida é
suficiente.

Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira
refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito
importante alimentar-se bem após a administração da medicação.

Ajuste secundário da dose

A sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o
controle do diabetes; portanto, as necessidades de glimepirida
podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia,
deve-se considerar oportuna uma redução temporária na dose ou
interrupção da terapia com a glimepirida.

Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças
no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de
outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou
hiperglicemia.

Duração do tratamento

O tratamento com a glimepirida é de longa duração, dependente da
resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico
responsável.

Substituição de outros antidiabéticos orais por
glimepirida

Não há uma exata relação entre a dose de glimepirida e a de
outros agentes hipoglicemiantes orais. Quando for substituir a
administração destes agentes pela glimepirida, a dose diária
inicial deve ser de 1mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de
doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral.

Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente
hipoglicemiante empregado previamente. Pode ser necessário
interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que
aumentariam o risco de hipoglicemia.

Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente
controlados com insulina, uma substituição por glimepirida pode ser
indicada.

A substituição geralmente deve ser feita no hospital.

Uso em associação com metformina

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose
máxima diária de glimepirida ou metformina, pode-se iniciar o
tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais.

Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida quanto com
metformina progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento
adicional com glimepirida ou metformina deve ser iniciado com uma
dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de
controle metabólico desejado, até a dose máxima diária.

O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão
médica cuidadosa.

Uso em associação com insulina

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose
diária máxima de glimepirida, pode-se iniciar o tratamento
concomitante com insulina.

Deve-se manter a mesma dose de glimepirida e iniciar o
tratamento com insulina em dose baixa, aumentando esta dose
gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle
metabólico.

O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão
médica cuidadosa.

Não há estudos dos efeitos de glimepirida administrado por vias
não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por
via oral.

Populações especiais

Insuficiência renal

Existe informação limitada disponível quanto ao uso de
glimepirida na insuficiência renal. Pacientes com insuficiência da
função renal podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes
deste medicamento.

População Pediátrica

Os dados são insuficientes para recomendar a utilização de
glimepirida.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Precauções do Glimepirida – Sanofi-Aventis

Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia,
infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo
de glicose, fazendo-se necessário substituir temporariamente o
hipoglicemiante oral por insulina, a fim de se manter um controle
metabólico adequado.

Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da
ocorrência de hipoglicemia pode estar aumentado e necessita de
monitorização cuidadosa.

Fatores que favorecem a hipoglicemia
incluem:

  • Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade
    do paciente para cooperar;
  • Desnutrição, refeições irregulares ou refeições
    suprimidas;
  • Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de
    carboidratos;
  • Alterações na dieta;
  • Consumo de álcool, principalmente quando combinado com
    supressão de refeições;
  • Função renal comprometida;
  • Alteração severa da função hepática;
  • Superdose com Glimepirida;
  • Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que
    afetam o metabolismo dos carboidratos ou a contrarregulação da
    hipoglicemia (como, por exemplo, em certas alterações da função da
    tireoide ou na insuficiência corticoadrenal ou pituitária
    anterior);
  • Administração concomitante de outros medicamentos;
  • Tratamento com Glimepirida na ausência de qualquer
    indicação.

Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes,
pode ser necessário um ajuste da posologia de Glimepirida ou de
toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra
doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do
paciente.

Estes sintomas de hipoglicemia que refletem a contrarregulação
adrenérgica do organismo podem ser mais leves ou ausentes quando a
hipoglicemia se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando
existe uma neuropatia autonômica ou quando o paciente está
recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores, clonidina,
reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.

A hipoglicemia pode ser, quase sempre, prontamente controlada
pela administração imediata de carboidratos (glicose ou
açúcar).

Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias que, apesar do sucesso
inicial de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia
novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação
rigorosa.

Hipoglicemia severa requer tratamento imediato e acompanhamento
médico e, em algumas circunstâncias, cuidados hospitalares.

O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com
sulfonilureia pode levar à anemia hemolítica.

Considerando que a Glimepirida pertence à classe das
sulfonilureias, deve-se ter cautela na prescrição para tais
pacientes e deve-se considerar a prescrição de medicamentos não
pertencentes à classe das sulfonilureias.

Gravidez e lactação

A Glimepirida não deve ser administrada durante a gravidez,
devido ao risco de dano à criança, portanto a paciente deve
substituir seu tratamento por insulina. As pacientes que estiverem
planejando engravidar devem informar o médico. Recomenda-se, para
estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina. A fim
de evitar uma possível ingestão pelo leite materno e possível dano
à criança, Glimepirida não deve ser utilizada por mulheres
lactantes. Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento
com Glimepirida por insulina, ou interromper a amamentação.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à
hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente no início ou após
alterações no tratamento, ou quando Glimepirida não for ingerida
regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir
veículos ou operar máquinas.

Reações Adversas do Glimepirida –
Sanofi-Aventis

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Como resultado da ação de redução da glicose sanguínea da
glimepirida, pode ocorrer hipoglicemia, que, com base no que se
conhece das outras sulfonilureias, pode ser prolongada.

Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaleia, excesso de
apetite, náusea, vômitos, fadiga, insônia, alteração do sono,
inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das
reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na
fala, afasia, alterações visuais, tremor, paresias, alterações
sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole,
delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo
evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia.

Adicionalmente, sinais de contrarregulação adrenérgica podem
estar presentes, tais como sudorese, pele úmida e fria, ansiedade,
taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e arritmias
cardíacas.

O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode
assemelhar-se a um acidente vascular cerebral.

Os sintomas de hipoglicemia quase sempre regridem quando esta é
corrigida.

Distúrbios oculares

Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração
visual temporária devido às modificações dos níveis glicêmicos. A
causa é uma alteração temporária da turgidez e o aumento do índice
de refração do cristalino, que é dependente do nível glicêmico.

Distúrbios gastrintestinais

Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrintestinais como
náusea, vômito, sensação de pressão ou plenitude gástrica, dor
abdominal e diarreia.

Em casos isolados, pode-se observar hepatite, aumento dos níveis
de enzimas hepáticas e/ou colestase e icterícia que podem progredir
para insuficiência hepática com risco de vida, mas que regridem com
a suspensão do tratamento.

Disgeusia (frequência desconhecida).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Ocorre raramente trombocitopenia e, em casos isolados,
leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia,
agranulocitose ou pancitopenia.

Foram relatados em experiência pós-comercialização, casos de
trombocitopenia severa com contagem de plaquetas menor que
10.000/μL e púrpura trombocitopênica.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Alopecia (frequência desconhecida).

Outras reações adversas

Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou
pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido, urticária ou
erupções.

Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por
dispneia e hipotensão arterial, algumas vezes evoluindo até
choque.

Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica
de sódio e vasculite alérgica ou hipersensibilidade cutânea à
luz.

Laboratoriais

A glimepirida, assim como todas as sulfonilureias, pode causar
ganho de peso (frequência desconhecida).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Glimepirida –
Sanofi-Aventis

Com base na experiência do uso de Glimepirida e no que se
conhece dos medicamentos de mesma classe, as seguintes interações
devem ser consideradas:

Medicamento-medicamento

A Glimepirida é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9).
Deve-se levar em consideração tal fato, quando a Glimepirida for
concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou
inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.

Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto,
em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando um dos seguintes
fármacos é administrado:

Insulina ou outro antidiabético oral, inibidores da ECA,
esteroides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos,
cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamidas,
disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina,
guanetidina, ifosfamida, inibidores da MAO, miconazol, fluconazol,
ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina (uso parenteral em doses
elevadas), fenilbutazona, azapropazona, oxifembutazona,
probenecida, quinolonas, salicilatos, sulfimpirazona,
claritromicina, antibióticos sulfonamídicos, tetraciclinas,
tritoqualina, trofosfamida.

Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto,
ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos é
administrado, por exemplo:

Acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido,
diuréticos, epinefrina (adrenalina) e outros agentes
simpatomiméticos, glucagon, laxantes (após uso prolongado), ácido
nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestagênios,
fenotiazínicos, fenitoína, rifampicina, hormônios da tireoide.

Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e
reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição
do efeito hipoglicemiante da Glimepirida.

Sob influência de fármacos simpatolíticos, como
beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da
contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar
reduzidos ou ausentes.

O uso de Glimepirida pode potencializar ou diminuir os efeitos
dos derivados cumarínicos.

Sequestrador de ácidos biliares:

O colesevelam se liga à Glimepirida e reduz sua absorção no
trato gastrintestinal.

Nenhuma interação foi observada quando a Glimepirida foi tomada,
pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Portanto, a Glimepirida deve ser administrada, pelo menos, 4
horas antes do colesevelam.

Interação Alimentícia do Glimepirida – Sanofi-Aventis

Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem
potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de Glimepirida de
maneira imprevisível.

Ação da Substância Glimepirida – Sanofi-Aventis

Resultados de eficácia

A Glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento
de pacientes com diabetes mellitus não
insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta
adequada à dieta e aos exercícios.

Assim como a metformina, a Glimepirida reduz a glicose do jejum
em cerca de 60mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O
uso de Glimepirida 1 a 8mg por dia provocou reduções
dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e
pós-prandial.

Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a
Glimepirida era usada em monoterapia.

A Glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com
insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a
Glimepirida em monoterapia.

Monoterapia

A monoterapia com Glimepirida proporcionou um controle adequado
da glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus
(DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto,
prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com
diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no
jejum-GPJ maior ou igual a 140mg/dL) receberam Glimepirida 2mg uma
vez ao dia pela manhã por 24 semanas.

A dosagem era aumentada em 1mg a cada 2 semanas até um máximo de
8mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história
familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução
significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento
com Glimepirida (252 ± 13mg/dL para 113 ± 4mg/dL, p lt; 0,01;
controle: 95 ± 2mg/dL). O tratamento foi bem tolerado.

Em outro estudo, Glimepirida 1 a 8mg ao dia foi mais eficaz do
que o placebo para o controle do diabetes mellitus não
insulino-dependente. Neste estudo multicêntrico, pararelo,
dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao
tratamento cego com placebo ou Glimepirida 1mg com titulação a 8mg,
se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas
semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum
(p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que
0,001) foi significativamente menor em pacientes recebendo
Glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes
tratados com Glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada
menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo.
Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados
com Glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor
de cabeça ocorreram com a Glimepirida, mas não houve nenhuma
ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes
tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.

A administração de Glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz
quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas
(n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber
Glimepirida 3mg duas vezes por semana ou Glimepirida 6mg ao dia por
4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na
concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início
do estudo ocorreu em pacientes recebendo Glimepirida 3mg duas vezes
ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram
comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento.

A Glimepirida 4 e 8mg foi mais eficaz do que a Glimepirida 1mg
(p lt; 0,001) ou o placebo (0,001) na redução dos níveis de glicose
pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada. Hipoglicemia
sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5%
dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7
anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas
a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou
Glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas.
Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1mg e que a resposta
é dose-dependente.


Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes
mellitus Tipo 2, a Glimepirida diminui as concentrações
sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção
de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está
baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta
do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em
que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de
baixas doses de Glimepirida em animais e voluntários sadios leva à
liberação de menores quantidades de insulina comparativamente a
glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos
extrapancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da
insulina) da Glimepirida.

Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a
Glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular.
A Glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos
in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na
formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em
animais).

Secreção de insulina

Como todas as sulfonilureias, a Glimepirida regula a secreção de
insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à
ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras
sulfonilureias, a Glimepirida liga-se especificamente à proteína
65kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da
Glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do
canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.

A Glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a
despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de
cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de
cálcio para o interior da célula.

Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio
ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.

A Glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora
muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida.
Acredita-se que a característica alta taxa de
associação/dissociação da Glimepirida à proteína ligadora é
responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose
e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização
e exaustão prematura.

Efeito de sensibilização à insulina:

A Glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção
periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).

Efeitos de mimetismo da insulina:

A Glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica
de glicose e produção hepática de glicose.

A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para
o interior das células musculares e lipídicas. A Glimepirida
aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas
pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O
aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C
glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis
celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da
proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da
glicose.

A Glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do
aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato, que inibe a
gliconeogênese.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de
placas ateroscleróticas

A Glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitro e
in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da
inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela
formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação
plaquetária.

A Glimepirida reduz significativamente a formação das placas
ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este
efeito ainda não está elucidado.

Efeitos cardiovasculares

As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos
canais de potássio sensíveis a ATP. Comparada às sulfonilureias
convencionais, a Glimepirida exerce um efeito significativamente
menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este
fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre
a Glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a
ATP.

Farmacodinâmica

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de
aproximadamente 0,6mg. O efeito da Glimepirida é dose-dependente e
reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício
físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de
insulina, continua presente sob o efeito de Glimepirida.

Não existem diferenças significativas relacionadas à
administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da
refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle
metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose.
Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com
insuficiência renal (clearance de creatinina entre 4 e
79mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.

Apesar do metabólito hidroxi da Glimepirida causar uma redução
pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas
saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do
efeito total do fármaco.

Terapia combinada com metformina

Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose
máxima tanto de Glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a
terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois
estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento
combinado em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.

Terapia combinada com insulina

Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado
com a dose máxima de Glimepirida, pode-se iniciar a terapia
concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a
associação de insulina e Glimepirida promoveu o mesmo controle
metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária
uma dose média menor de insulina na terapia associada.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação

A biodisponibilidade absoluta da Glimepirida é completa. A
ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na
absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são
alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral
(309ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4mg por
dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e
dose/AUC. A Glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição
(aproximadamente 8,8L), que é aproximadamente igual ao volume de
distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas (gt; 99%) e baixo clearance (aprox. 48mL/min).
A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as
concentrações séricas alcançadas com a administração de
doses-múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de
doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do
fármaco.

Após a administração de dose única de Glimepirida radiomarcada,
58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não
foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois
metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a
principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um
derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral
de Glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram
de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.

A comparação entre a administração diária de dose única e
dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos
parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi
muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes
não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes
àqueles obtidos em pessoas saudáveis.

Populações especiais

Sexo

A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.

Idosos

A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos
(acima de 65 anos).

Pacientes pediátricos

Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a
tolerabilidade de 1mg de Glimepirida em dose única em 30 pacientes
pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média
(0-final), Cmáx e T 12 similar
aos observados previamente em adultos.

Insuficiência renal

Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes
com insuficiência renal, Glimepirida (3mg) foi administrada em 3
grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de
creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7mL/min, n = 5),
(Grupo II, CLcr = 27,4mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr =
9,4mL/min, n = 7). A Glimepirida demonstrou ser bem tolerada em
todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de
creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do
clearance da Glimepirida e de redução da concentração
sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais
rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação às
proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi
prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose
conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência
renal, utilizando doses variando de 1 a 8mg diariamente por 3
meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose
única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22mL/min tiveram
controle adequado de seus níveis de glicose com um regime
posológico de apenas 1mg por dia. Em geral, não existem riscos
adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.

Não é conhecido se a Glimepirida é dialisável.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em
ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose sérica,
assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes
efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados
aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo
de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que
receberam a maior dose (320mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram
catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e
investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial
cataratogênico ou cocataratogênico.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial
carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência
de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações
foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das
células beta. A Glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico
ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a
fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram
através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento.
Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do
quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal,
de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração
oral de Glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a
lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas
deformações de membros citadas anteriormente.

A Glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a
audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional,
aprendizagem, memória e fertilidade da prole.

Em animais, a Glimepirida é excretada no leite.

A Glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite
materno; a administração de altas doses de Glimepirida em ratas que
estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens
lactentes.

Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações
oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi
observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos
somente em coelhos.

Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão
provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses
excessivas e não são específicas à substância.

Glimepirida-Sanofi-Aventis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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