Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristalia Bula

Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristália

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é também usado no tratamento
da hepatite B crônica (uma infecção com o vírus da hepatite B
[VHB]) em adultos com 18 anos ou mais.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila não cura a infecção pelo
HIV-1 ou AIDS.

Os efeitos de longo prazo de Fumarato De Tenofovir Desoproxila
não são conhecidos até o momento. Pessoas que tomam o Fumarato De
Tenofovir Desoproxila permanecem em risco de contrair infecções
oportunistas ou outras condições que ocorrem devido à infecção pelo
HIV-1.

Infecções oportunistas

Infecções oportunistas são infecções que se desenvolvem porque o
sistema imune encontra-se debilitado.

Algumas destas infecções são

  • Pneumonia;
  • Infecções pelo vírus da herpes;
  • Infecções pelo complexo Mycobacterium avium
    (MAC).

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila reduz o risco de
transmissão do HIV-1 ou VHB?

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila não reduz o risco de
transmissão do HIV-1 ou do VHB através do contato sexual ou sangue
contaminado. Continue praticando sexo seguro e não use ou
compartilhe agulhas usadas.

Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou
fluidos corporais, como escovas de dente ou lâminas de barbear.

Existe uma vacina para proteger as pessoas em risco de serem
infectadas pelo VHB.

Como Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristália
funciona?

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é um medicamento denominado
inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (ITRN) do
HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana) e um inibidor da
polimerase do VHB.

Utilização no tratamento da infecção pelo
HIV-1

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila deve ser sempre utilizado em
associação com outros medicamentos anti-HIV para tratar pessoas com
infecção pelo HIV-1.

A infecção pelo HIV destrói células CD4+ T que são importantes
ao sistema imune. Após a destruição de um grande número de células
T, o paciente desenvolve a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS).

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila ajuda a bloquear a
transcriptase reversa, uma substância química (enzima) necessária à
multiplicação do HIV-1 em seu corpo.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila reduz a quantidade de HIV-1
no sangue (chamada carga viral) e pode ajudar a aumentar o número
de células T (chamadas células CD4). Reduzindo-se a quantidade de
HIV-1 no sangue (a carga viral), reduzem-se as chances de morte ou
infecções que acontecem quando o sistema imune está debilitado
(infecções oportunistas).

Utilização no tratamento da hepatite B
crônica

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila atua interferindo no
funcionamento normal de uma enzima (ADN polimerase do VHB)
essencial para a reprodução do vírus VHB.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ajudar na redução da
quantidade de vírus da hepatite B no organismo, reduzindo a
capacidade do vírus de se multiplicar e de infectar novas células
hepáticas.

Não sabemos por quanto tempo o Fumarato De Tenofovir Desoproxila
pode ajudar a combater a sua hepatite. Às vezes, os vírus
modificam-se em seu organismo e os medicamentos deixam de atuar.
Isto se chama resistência ao medicamento.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode melhorar o estado de
seu fígado, mas não sabemos se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila
diminuirá suas chances de contrair danos hepáticos (cirrose) ou
câncer no fígado causado pela hepatite B crônica.

Contraindicação do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Junto com seu médico, você deve decidir se o Fumarato De
Tenofovir Desoproxila é certo para você.

Não tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila
se

  • Você for alérgico ao Fumarato De Tenofovir Desoproxila ou
    qualquer um de seus ingredientes;
  • Você estiver tomando comprimido associação de
    entricitabina/Fumarato De Tenofovir Desoproxila ou comprimido
    associação de efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir
    desoproxila, pois o fumarato de tenofovir desoproxila é um dos
    ingredientes ativos destes medicamentos;
  • Estiver sob tratamento com adefovir dipivoxil no momento.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a
segurança e eficácia de Fumarato De Tenofovir Desoproxila em
pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

O que devo evitar enquanto estiver tomando Fumarato De
Tenofovir Desoproxila?

Não amamente.

Como usar o Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Só tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila sob orientação
médica.

Não mude seu tratamento nem o interrompa sem falar primeiro com
o seu médico.

Se estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila para tratar
a sua infecção por HIV, ou se tiver uma infecção pelo HIV e VHB e
estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila, sempre tome
Fumarato De Tenofovir Desoproxila em combinação com outros
medicamentos anti-HIV.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila e outros produtos podem ser
menos eficazes no futuro se não tomados com outros medicamentos
anti-HIV, porque você pode desenvolver resistência a esses
medicamentos.

Fale com seu médico sobre a possibilidade de realizar um teste
de HIV antes de começar o tratamento de hepatite B crônica com o
Fumarato De Tenofovir Desoproxila.

A dose padrão de Fumarato De Tenofovir Desoproxila é de 1
comprimido ao dia. Se você tem problemas renais seu médico pode
recomendar que você tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila menos
frequentemente.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ser tomado com ou sem
uma refeição.

Quando o Fumarato De Tenofovir Desoproxila estiver acabando,
consiga mais com o seu médico ou farmacêutico. Isso é muito
importante porque a quantidade de vírus no seu sangue pode aumentar
se o medicamento for interrompido mesmo por curto período.

O vírus pode desenvolver resistência ao Fumarato De Tenofovir
Desoproxila e tornar o tratamento mais difícil.

Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente
para você.

Não dê Fumarato De Tenofovir Desoproxila a outros e nem tome
medicamentos prescritos para outras pessoas.

O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e
falha no tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Este medicamento não pode ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Fumarato
De Tenofovir Desoproxila Cristália?

É importante que você não perda nenhuma dose. Se você perder uma
dose de Fumarato De Tenofovir Desoproxila, tome-a o mais rápido
possível, e depois tome sua próxima dose programada no horário
regular.

Se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose, não tome
a dose perdida e espere para tomar na hora programada. Não tome a
próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Fale para seu médico se você

  • Estiver grávida ou planejando engravidar. Os efeitos de
    Fumarato De Tenofovir Desoproxila em mulheres grávidas ou no feto
    não são conhecidos. Você e o médico precisam decidir se o Fumarato
    De Tenofovir Desoproxila é o medicamento correto para o seu caso.
    Se usar o Fumarato De Tenofovir Desoproxila durante a gravidez,
    consulte seu médico sobre como se registrar no banco de dados
    Antiviral Pregnancy Registry;
  • Estiver amamentando. Não é conveniente amamentar se você
    estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Não se sabe se o
    Fumarato De Tenofovir Desoproxila é excretado no leite materno e se
    pode prejudicar seu bebê. Não amamente se você está infectada pelo
    HIV. Se o bebê não tem o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo
    através da amamentação no peito. Fale com o seu médico sobre qual a
    melhor maneira para alimentar seu bebê;
  • Tiver problemas nos rins ou nos ossos;
  • Tiver problemas no fígado, inclusive infecção pelo vírus da
    hepatite B.

Fale com o seu médico sobre todas as suas condições
médicas.

Fale com o seu médico sobre todos os medicamentos que
você toma, inclusive medicamentos receitados ou não receitados e
suplementos nutricionais.

É importante informar o seu médico se estiver
tomando

  • Didanosina. O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode aumentar a
    concentração de didanosina no sangue. Você deve ter um
    acompanhamento mais cuidadoso se estiver tomando didanosina e
    Fumarato De Tenofovir Desoproxila juntos. Se você estiver tomando
    didanosina e Fumarato De Tenofovir Desoproxila juntos, seu médico
    poderá reduzir sua dose de didanosina;
  • Sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir. Estes
    medicamentos podem aumentar a quantidade de Fumarato De Tenofovir
    Desoproxila no sangue o que pode gerar mais efeitos colaterais. Se
    estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila e sulfato de
    atazanavir ou lopinavir/ritonavir juntos irá precisar de
    acompanhamento médico cuidadoso. O Fumarato De Tenofovir
    Desoproxila pode diminuir a quantidade de sulfato de atazanavir no
    seu sangue. Se você estiver tomando Fumarato De Tenofovir
    Desoproxila e sulfato de atazanavir juntos, você também deve tomar
    ritonavir.

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você
está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for
adicionado ou retirado da terapêutica.

Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de
saúde forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie
uma receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Estudos clínicos

Os efeitos colaterais mais comuns incluem

  • Erupção cutânea;
  • Dor de cabeça;
  • Dor;
  • Diarreia;
  • Depressão;
  • Fraqueza;
  • Náuseas.

Os efeitos colaterais menos comuns incluem

  • Vômitos;
  • Tontura;
  • Gases intestinais.

Estudos clínicos em pacientes com hepatite B
crônica

O efeito colateral mais comum inclui

  • Náusea.

Os efeitos colaterais menos comuns incluem

  • Dor abdominal;
  • Diarreia;
  • Cefaleia;
  • Tontura;
  • Fadiga;
  • Sintomas de resfriado como dor de garganta e coriza;
  • Dores nas costas;
  • Erupção cutânea.

Experiência da comercialização

Outros efeitos colaterais relatados depois que o Fumarato De
Tenofovir Desoproxila foi comercializado incluem acidose láctica,
problemas renais (incluindo declínio ou falência da função renal),
inflamação do pâncreas, inflamação do fígado, reações alérgicas
(incluindo comichão ou inchaço da face, lábios, língua ou
garganta), fôlego curto, dor de barriga e alto volume de urina e
sede provocada por problemas renais.

Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e
enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas)
como consequência de problemas renais.

Alguns pacientes tratados com Fumarato De Tenofovir Desoproxila
tiveram problemas nos rins. Caso você tenha tido problemas renais
no passado ou necessite tomar outros medicamentos que causem
problemas nos rins, o seu médico pode necessitar solicitar exames
de sangue adicionais.

Testes de laboratório mostraram alterações nos ossos de
pacientes tratados com Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Alguns
pacientes HIV tratados com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila
desenvolveram afinamento dos ossos (osteopenia) que pode causar
fraturas.

Caso você já tenha tido problemas ósseos no passado, o seu
médico pode necessitar solicitar exames adicionais ou prescrever
medicação adicional. Além disso, pode ocorrer dor nos ossos e
enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas)
como consequência de problemas renais.

Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea
em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas
alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e
pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco.

Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face.

A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde em
longo prazo não são conhecidos até o momento.

Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais
e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem
ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV.
Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta
imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez
já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios.

Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o
seu médico.

Após interromper o tratamento com Fumarato De Tenofovir
Desoproxila, alguns pacientes com VHB apresentaram sintomas ou
exames de sangue que comprovaram uma piora na hepatite
(exacerbação). Por este motivo, seu médico deve verificar seu
estado de saúde, incluindo exames sanguíneos por, no mínimo, vários
meses após a interrupção do tratamento com Fumarato De Tenofovir
Desoproxila.

Após interromper o tratamento, comunique imediatamente a
ocorrência de sintomas novos ou incomuns ao seu médico.

Se tiver uma infecção pelo VHB ou se estiver infectado por ambos
os vírus HIV e VHB, você poderá ter um recrudescimento da hepatite
B, durante o qual a doença reaparece repentinamente pior do que
antes, caso você pare de tomar Fumarato De Tenofovir
Desoproxila.

Não interrompa o tratamento com Fumarato De Tenofovir
Desoproxila sem a orientação do seu médico.

Depois de interromper o tratamento com Fumarato De Tenofovir
Desoproxila, informe imediatamente o seu médico sobre quaisquer
sintomas novos, incomuns ou agravados que notar.

Após parar de tomar Fumarato De Tenofovir Desoproxila, o seu
médico ainda precisará avaliar o seu estado de saúde e fazer exames
de sangue para checar o seu fígado durante muitos meses.

Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que
tomam Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Porém, esses efeitos
colaterais podem estar associados a outros medicamentos que os
pacientes estavam tomando ou à própria doença. Alguns desses
efeitos colaterais podem ser graves.

Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem
perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico,
enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu
médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode
lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Qual a informação mais importante que devo saber sobre o
Fumarato De Tenofovir Desoproxila?

Acidose láctica

Alguns indivíduos sob tratamento com Fumarato De Tenofovir
Desoproxila (análogos nucleosídeos) reportaram o desenvolvimento de
uma condição grave chamada acidose láctica (acúmulo de ácido
láctico no sangue). A acidose láctica é uma emergência médica que
deve ser tratada em um hospital.

Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de
saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de acidose
láctica.

  • Fraqueza ou fadiga;
  • Dores musculares invulgares (não normais);
  • Dificuldade respiratória;
  • Dores estomacais com náusea e vômito;
  • Sensação de frio, especialmente nos braços e nas pernas;
  • Tonturas ou vertigens;
  • Batimento cardíaco acelerado ou irregular.

Esteatose hepática

Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos como o
Fumarato De Tenofovir Desoproxila desenvolveram problemas hepáticos
graves, chamados hepatotoxicidade, com aumento do fígado
(hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose hepática).

Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de
saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas
hepáticos.

  • Sua pele ou o branco dos seus olhos fica amarelo
    (icterícia);
  • Sua urina fica escura;
  • Suas fezes ficam claras;
  • Perda de apetite por vários dias ou mais;
  • Sente o estômago embrulhado (náusea);
  • Sente dores abdominais.

Há maiores probabilidades de acidose láctica se você for mulher,
estiver com o peso acima do normal (obesa) ou estiver tomando
medicamentos de análogos de nucleosídeos como o Fumarato De
Tenofovir Desoproxila, há muito tempo.

Se também estiver infectado pelo vírus da hepatite B (VHB) irá
necessitar de monitoramento cuidadoso durante vários meses após
interromper o tratamento com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila. O
monitoramento inclui exames médicos e testes de sangue para
verificar se houve um agravamento da infecção pelo VHB.

Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B, que recebiam
tratamento com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila e interromperam
o tratamento podem sofrem exacerbações da hepatite. Uma exacerbação
é o retorno súbito da doença em um estágio pior do que o
anterior.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato
através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento que possui
indicação terapêutica nova no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicados e
utilizados corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Fumarato De Tenofovir Desoproxila
– Cristália

Gravidez e amamentação

Os efeitos de Fumarato De Tenofovir Desoproxila em mulheres
grávidas ou no feto não são conhecidos. Você e o médico precisam
decidir se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila é o medicamento
correto para o seu caso.

Se usar o Fumarato De Tenofovir Desoproxila durante a gravidez,
consulte seu médico sobre como se registrar no banco de dados
Antiviral Pregnancy Registry.

Não é conveniente amamentar se você estiver tomando Fumarato De
Tenofovir Desoproxila. Não se sabe se o Fumarato De Tenofovir
Desoproxila é excretado no leite materno e se pode prejudicar seu
bebê.

Não amamente se você está infectada pelo HIV. Se o bebê não tem
o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo através da amamentação no
peito. Fale com o seu médico sobre qual a melhor maneira para
alimentar seu bebê.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência
do tratamento ou após seu término.

Informe seu médico se está amamentando.

Composição do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Apresentação

Fumarato De Tenofovir Desoproxila 300mg

Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos de idade.

Composição

Cada comprimido revestido contém

Fumarato De Tenofovir Desoproxila

300 mg

Excipientes*

1 comprimido

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido
pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio,
polissorbato 80 e corante alumínio FDC Nº 2).

Superdosagem do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure
rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Fumarato De Tenofovir
Desoproxila – Cristália

Esta seção descreve as interações medicamentosas com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) clinicamente
relevantes.

Didanosina

A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) com didanosina deve ser feita com
cautela. Os pacientes que receberem esta associação devem ser
monitorados de perto para as reações adversas associadas à
didanosina. A didanosina deve ser interrompida nos pacientes que
apresentarem reações adversas associadas à didanosina.

A Cmáx e a AUC da didanosina, tanto na formulação
tamponada quanto na revestida gastro-resistente, tiveram acréscimos
significantes quando ministradas com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa). O mecanismo desta interação não é
conhecido. Concentrações mais elevadas de didanosina poderiam
potencializar reações adversas associadas à didanosina, incluindo
pancreatite e neuropatia. Em pacientes recebendo tenofovir DF com
didanosina em uma dose diária de 400 mg foi observada supressão na
contagem de células CD4+.

Em adultos que pesam mais de 60 kg a dose de didanosina deve ser
reduzida para 250 mg quando administrada concomitantemente com
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Não há dados
disponíveis que apóiem um ajuste na dose de didanosina para
pacientes que pesem menos de 60 kg. Quando Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) for coadministrado com didanosina
revestida gastro-resistente deve-se estar em jejum ou ingerir uma
refeição leve (lt;400 kcal, 20% de gordura). Deve-se manter o jejum
quando houver coadministração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) com didanosina tamponada.

Inibidores de Protease do HIV-1

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) diminui a
AUC e Cmín do atazanavir. Quando coadministrado com
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), é recomendado
que o atazanavir 300mg seja administrado com ritonavir 100mg. O
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve ser
coadministrado com atazanavir sem ritonavir.

O lopinavir + ritonavir, atazanavir coadministrado com ritonavir
e darunavir coadministrado com ritonavir têm demonstrado aumentar
as concentrações de tenofovir. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) é um substrato de glicoproteína-P (Pgp) e
transportadores da proteína de resistência ao câncer de mama
(BCRP). Quando o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) é coadministrado com um inibidor desses transportadores, um
aumento na absorção pode ser observado. Pacientes recebendo
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
concomitantemente a lopinavir/ritonavir, atazanavir potencializado
com ritonavir ou darunavir potencializado com ritonavir devem ser
monitorados quanto a reações adversas associadas ao Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa). O Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) deve ser descontinuado em pacientes
que desenvolverem reações adversas associadas ao mesmo.

Agentes antivirais para hepatite C

Foi demonstrado que a coadministração de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e ledipasvir + sofosbuvir ou
sofosbuvir + velpatasvir aumenta a exposição ao tenofovir. Em
pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) concomitantemente com sofosbuvir + velpatasvir, deve ser
feito monitoramento para reações adversas associadas com o Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Em pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) concomitantemente com ledipasvir + sofosbuvir
sem um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de
protease de HIV-1/combinação de cobicistate, deve ser feito
monitoramento para reações adversas associadas com o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Em pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir e um
inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease
de HIV-1/combinação de cobicistate, considere um tratamento
alternativo para HCV ou terapia antirretroviral, pois a segurança
de concentrações elevadas de tenofovir neste contexto não foi
estabelecida. Se a coadministração for necessária, monitore as
reações adversas associadas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Drogas que afetam a função renal

Uma vez que o tenofovir é primariamente eliminado pelos rins, a
coadministração do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) com fármacos que reduzem a função renal ou competem pela
secreção tubular ativa pode aumentar a concentração sérica do
tenofovir e/ou aumentar a concentração de outros fármacos
eliminados pelos rins.

Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados
a

Cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir,
aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas doses ou diversos
AINEs.

Medicamentos que diminuem a função renal também podem aumentar
as concentrações séricas do tenofovir.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve
ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento
da hepatite B crônica.

Ação da Substância Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Resultados de eficácia

Eficácia clínica em pacientes com infeção pelo
HIV-1

Estudos Clínicos

Pacientes sem tratamento prévio

Estudo 903:

Serão relatados a seguir os dados até a semana 144 do Estudo
903, um estudo duplo cego, multicêntrico ativamente controlado que
comparou o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
(300 mg uma vez ao dia) administrado em combinação com lamivudina e
efavirenz versus estavudina (d4T), lamivudina e efavirenz
em 600 pacientes sem experiência previa de tratamento
antirretroviral. A média de idade dos pacientes foi 36 anos
(variando de 18 a 64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram
caucasianos e 20% eram negros.

O valor médio de CD4+ no início do estudo era de 279
células/mm3 (variando de 3 – 956). A carga viral mediana
foi de 77.600 cópias/mL (variando de 417 – 5.130.000). Os pacientes
foram estratificados por RNA HIV-1 e CD4+ basais. Quarenta e três
por cento dos pacientes tinham cargas virais basais gt;100.000
cópias/mL e 39% tinham contagem de células CD4+ lt;200
células/mm3. Os resultados do tratamento nas semanas 48
e 144 estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados do tratamento randomizado nas
semanas 48 e 144 (Estudo 903)

aPacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400
cópias/mL confirmado até a semana 48 e 144.
bInclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma
carga viral lt;400 cópias/mL até a semana 48 e 144.
cInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outras razões.

A capacidade em atingir concentrações de RNA HIV-1 plasmáticas
inferiores a 400 cópias/mL até a semana 144, foi similar em ambos
os grupos de tratamento para a população estratificada no início do
estudo com base na concentração de RNA HIV-1 (gt; ou lt;100.000
cópias/mL) e contagem de células CD4+ (lt; ou ≥ 200
células/mm3). Até a 144a semana de terapia, 62% e 58%
dos pacientes nos braços Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) e estavudina respectivamente, atingiram e
mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL confirmadas. A elevação média
da contagem de células CD4+ a partir do basal foi de 263
células/mm3 para o braço do Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e 283 células/mm3 para o
braço da estavudina.

Até a semana 144, 11 pacientes no grupo Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e 9 pacientes no grupo estavudina
apresentaram um novo evento da Classe C do CDC.

Estudo 934:

Dados obtidos em 144 semanas são relatados para o Estudo 934, um
estudo randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo
comparando entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) administrados em combinação com efavirenz
versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina
administrada em combinação com efavirenz em 511 pacientes não
tratados previamente com antirretrovirais. Os pacientes receberam
uma combinação de dose fixa de entricitabina e tenofovir DF com
efavirenz no lugar de entricitabina + Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) com efavirenz no período entre a 96a
e a 114a semana. Os pacientes apresentavam uma média de idade de 38
anos (idade 18 –80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram
caucasianos e 23% eram negros. A contagem de células CD4+ basal
média era de 245 células/mm3 (faixa 2–1191) e a mediana
de RNA HIV-1 plasmático basal era 5,01 log10 cópias/mL (faixa
3,56-6,54). Os pacientes foram estratificados por contagem de CD4+
basal (lt; ou ≥200 células/mm3); 41% apresentavam
contagens de células CD4+ 100.000 cópias/mL. Os resultados do
tratamento após 48 e 144 semanas para aqueles pacientes que não
apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na
Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do tratamento randomizado nas
Semanas 48 e 144 (Estudo 934)

aPacientes respondedores nas semanas 48 ou 96 (HIV-1
RNA lt;400 cópias/mL), mas que não consentiram em continuar o
estudo após as semanas 48 ou 96 foram excluídos da análise.
bPacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400
cópias/mL confirmado durante as semanas 48 e 144.
cIncluem falha e rebote viral confirmado para atingir
lt;400 cópias/mL confirmados durante as semanas 48 e 144.
dInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outras razões.

Durante a semana 48, 84% e 73% dos pacientes no grupo
entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente,
alcançaram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL (71% e 58%
durante a semana 144). A diferença na proporção de pacientes que
atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL durante 48
semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações
devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo
zidovudina/lamivudina neste estudo aberto. Em adição, 80% e 70% dos
pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina,
respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL
durante a semana 48 (64% e 56% durante a semana 144). O aumento
médio a partir do basal na contagem de células CD4+ foi de 190
células/mm3 no grupo entricitabina + Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 158
células/mm3 no grupo recebendo zidovudina/lamivudina na
semana 48 (312 e 217 células/mm3 na semana 144).

Durante 48 semanas, 7 pacientes no grupo entricitabina +
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 5 pacientes
no grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento CDC de
Classe C (10 e 6 pacientes durante 144 semanas).

Pacientes previamente tratados

Estudo 907:

O Estudo 907 foi um ensaio multicêntrico, duplo cego, controlado
por placebo, com a duração de 24 semanas, no qual o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi adicionado a um regime
antirretroviral estável, em 550 pacientes previamente tratados.
Após 24 semanas de tratamento em estudo cego, a todos os pacientes
que continuaram no estudo foi oferecido Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) de rótulo aberto por 24 semanas
adicionais. Os pacientes apresentavam uma contagem média inicial de
células CD4+ de 427 células/mm3 (intervalo 23-1.385), um
valor mediano de carga viral inicial de 2.340 cópias/mL (intervalo
50-75.000) e uma duração média do tratamento anti-HIV-1 anterior de
5,4 anos. A média da idade dos pacientes era de 42 anos, 85% do
sexo masculino, 69% caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.

Alterações médias dos níveis basais plasmáticos de carga viral
em (log10 cópias/mL) em períodos de até 48 semanas são apresentados
na Figura 1 abaixo.

Figura 1. Alteração média da carga viral (em log10
cópia/mL), até as 48 semanas: Estudo 907 (todos os dados
disponíveis)+

A tabela 3 resume a porcentagem de pacientes com carga viral
lt;400 cópias/mL e os resultados dos pacientes na semana 48.

Tabela 3. Resultados do tratamento randomizado (Estudo
907)

aPacientes com RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL sem
interrupção prévia da droga do estudo nas semanas 24 e 48
respectivamente.
bPacientes com RNA HIV-1 ≥400 cópias/mL falência de
eficácia ou RNA HIV-1 faltante nas semanas 24 e 48
respectivamente.
cInclui pacientes perdidos durante o seguimento,
pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação
do protocolo e outros motivos.

Com 24 semanas de terapia havia uma maior proporção de pacientes
com RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL no braço do Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) comparado com o braço placebo (19% e
1% respectivamente). A alteração média na contagem absoluta de CD4
+ na semana 24 foi +11 células/mm3 para o grupo do
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e de –5
células/mm3 no grupo placebo. A alteração média na
contagem absoluta de CD4+ na semana 48 foi +4
células/mm3 no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Na semana 24, um paciente no grupo Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) apresentou um novo evento da Classe
C do CDC; nenhum paciente no grupo placebo apresentou um novo
evento da Classe C do CDC.

Eficácia clínica em pacientes com hepatite B
crônica

Hepatite B crônica HBeAg-Negativo

O estudo 0102 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego,
ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 375 sujeitos
HBeAg- (anti-HBe+) com função hepática compensada, a maioria não
tratada previamente com nucleosídeos. A idade média dos sujeitos
era 44 anos, 77% homens, 25% asiáticos, 65% caucasianos, 17%
receberam anteriormente terapia interferon-alfa e 18% haviam sido
tratados anteriormente com nucleosídeos (16% com experiência
anterior com lamivudina). No basal, os sujeitos apresentavam media
pontual de 7,8 na escala necroinflamatória de Knodell; valores
médios plasmáticos de ADN de VHB de 6,9 log10 cópias/mL; e a média
da ALT sérica era de 140 U/L.

Hepatite B crônica HBeAg-Positivo

O estudo 0103 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego,
ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 266 sujeitos
HBeAg+ não tratados previamente com nucleosídeos com função
hepática compensada. A idade média dos sujeitos era 34 anos, 69%
homens, 36% asiáticos, 52% caucasianos, 16% receberam anteriormente
terapia interferon-alfa e lt;5% haviam sido tratados anteriormente
com nucleosídeos. No basal, os sujeitos apresentavam média pontual
de 8,4 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios
plasmáticos de ADN de VHB de 8,7 log10 cópias/mL; e a média da ALT
sérica era de 147 U/L.

A análise primária dos dados foi realizada depois que todos os
sujeitos atingiram 48 semanas de tratamento e os resultados estão
resumidos a seguir.

Em ambos os estudos, o endpoint primário de eficácia foi a
resposta completa ao tratamento definido como sendo ADN de VHB
lt;400 cópias/mL e uma melhora de pelo menos 2 pontos na escala
necroinflamatória de Knodell, sem piora na escala de fibrose de
Knodell na 48a semana (Tabela 4).

Tabela 4. Resposta histológica, virológica, bioquímica e
sorológica na 48a semana

aMelhoria na escala necroinflamatória de Knodell de
pelo menos 2 pontos sem piora na escala de fibrose de Knodell.
bA população usada para a análise de normalização da ALT
incluiu somente sujeitos com ALT acima do LSN na linha basal.
cNA = Não aplicável.

Tratamento após 48 semanas

Nos estudos 0102 (HBeAg-negativo) e 0103 (HBeAg-positivo), os
sujeitos passaram sem interrupções no tratamento para um programa
aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) até
a 96a semana após terem recebido tratamento duplo cego durante 48
semanas (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) ou
adefovir dipivoxil). A partir da 72a semana, inclusive,
foi possível adicionar entricitabina ao tratamento com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em sujeitos com valores
detectáveis de ADN de VHB.

No estudo 0102, 90% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas
de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) seguido pelo tratamento
aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa),
89% apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), e
71% apresentaram normalização da ALT na 96a semana. No grupo de
sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido pelo
tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa), 88% completaram 96 semanas de tratamento; 96% desta coorte
apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL) e 71%
apresentaram normalização da ALT na 96a semana. A entricitabina foi
adicionada ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
em 2 (lt;1%) sujeitos inicialmente randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em nenhum dos
randomizados para o adefovir dipivoxil. Nenhum sujeito em qualquer
grupo de tratamento apresentou perda/soro conversão HBsAg até a
96a semana.

No estudo 0103, 82% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas
de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 81% apresentaram ADN de
VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), 64% apresentaram
normalização da ALT, 27% apresentou perda HBeAg (23% soroconversão
para anticorpo anti-HBe), e 5% apresentou perda HBsAg (4%
soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. Entre os
sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido por um
tratamento aberto de até 48 semanas com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa), 92% dos sujeitos completaram 96
semanas de tratamento; 76% apresentaram ADN de VHB não detectável
(lt; 400 cópias/mL), 67% apresentaram normalização da ALT, 24%
apresentaram perda HBeAg (21% soroconversão para anticorpo
anti-HBe), e 6% apresentou perda HBsAg (5% soroconversão para
anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. A entricitabina foi
adicionada ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) em 15 (9%) sujeitos randomizados para Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), e em 13 (14%) sujeitos
randomizados para adefovir dipivoxil.

Entre os estudos combinados de tratamento do VHB, o número de
sujeitos com substituições associadas à resistência a lamivudina ou
adefovir era muito pequeno para se estabelecer a eficácia neste
subgrupo.

Características farmacológicas

Descrição

Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é o nome
comercial do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
(uma pró-droga do tenofovir), que é um sal do ácido fumárico do
bis-isopropoxicarboniloximetil éster derivado do tenofovir. O
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é convertido,
in vivo, em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo
acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5′-monofosfato. O
tenofovir é ativo contra a transcriptase reversa do HIV-1.

O nome químico do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi-
carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1). A sua
fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o seu peso molecular é
de 635,52. A sua fórmula estrutural é a seguinte:

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um pó
cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 13,4
mg/mL em água destilada a 25°C. Tem um coeficiente de partição em
tampão octanol/fosfato (pH 6,5) (log p) de 1,25 a 25°C.

Os comprimidos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) devem ser administrados por via oral.

Salvo indicação em contrário, nesta bula, todas as dosagens são
expressas em termos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Microbiologia

Mecanismo de ação

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um
medicamento antiviral. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico
análogo da adenosina monofosfato. O Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) requer uma hidrólise inicial do
diéster para conversão na substância ativa, tenofovir, e
fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar
tenofovir difosfato, o metabólito ativo. O tenofovir difosfato
inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da polimerase
do VHB competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5′-
trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da
cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das
polimerases α e β do DNA dos mamíferos e da polimerase γ do DNA
mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas
cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em
monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue
periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir
situou-se no intervalo de 0,04 μM e 8,5 μM. Em estudos de
associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos
da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina,
estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos
da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e
inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e
sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura
de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1
(com valores de CE50 variando de 0,5 μM a 2,2 μM) e atividade
específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6
μM a 5,5 μM).

Resistência

Foram selecionadas cepas de culturas de células HIV-1 com
suscetibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressavam uma
mutação K65R na sequência que codifica a transcriptase reversa e
evidenciaram uma suscetibilidade 2 a 4 vezes menor ao
tenofovir.

No Estudo 903 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + lamivudina + efavirenz
versus estavudina + lamivudina + efavirenz) (Vide
Resultados de eficácia), análises genotípicas de isolados de
pacientes com falha virológica até a semana 144 demonstraram
desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz e
lamivudina ocorrendo mais frequentemente e sem diferença entre os
braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8/47 (17%) dos
isolados de paciente analisados no braço recebendo Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em 2/49 (4%) dos
isolados de pacientes analisados no braço da estavudina. Dos 8
pacientes cujos vírus desenvolveram K65R no braço de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em 144 semanas, 7 destes
ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e um na semana 96.
Outras mutações resultando em resistência ao Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) não foram identificadas neste
estudo.

No Estudo 934 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) +
EMTRIVA (entricitabina) + efavirenz versus zidovudina
(AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz) (Vide Resultados de eficácia),
análises genotípicas realizadas em isolados de HIV-1 de todos os
pacientes com falha virológica confirmada com gt;400 cópias/mL de
RNA HIV-1 na semana 144 ou descontinuação precoce demonstraram
desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz
ocorrendo mais frequentemente e de forma similar entre os dois
braços de tratamento. A mutação M184V, associada à resistência a
EMTRIVA e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de
pacientes analisados no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) + EMTRIVA e em 10/29 dos isolados de pacientes
analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144
semanas do Estudo 934, nenhum paciente desenvolveu uma mutação K65R
detectável no seu HIV-1, conforme observado através de análises
genotípicas padrão.

Resistência cruzada

Foi reconhecida a existência de resistência cruzada com alguns
inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R selecionada
pelo tenofovir é também selecionada em alguns indivíduos infectados
pelo HIV-1 tratados com abacavir, didanosina ou zalcitabina. Os
isolados de HIV-1 com esta mutação também mostraram suscetibilidade
reduzida a entricitabina e lamivudina. Assim, a resistência cruzada
entre estas drogas pode ocorrer em pacientes cujos vírus albergam a
mutação K65R. Os isolados de HIV-1 de pacientes (N=20) cujo HIV-1
expressava uma média de 3 mutações na transcriptase reversa
associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou
K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade
ao tenofovir.

Nos Estudos 902 e 907 conduzidos em pacientes previamente
tratados (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) +
Terapia Antirretroviral Padrão (TAR) comparada a placebo + TAR)
(Vide Resultados de eficácia), 14/304 (5%) dos pacientes tratados
com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com falha
virológica durante a semana 96, tiveram suscetibilidade reduzida ao
tenofovir de gt;1,4 vezes (mediana 2,7 vezes). Análise genotípica
da linha base e isolados que falharam, mostraram o desenvolvimento
da mutação K65R no gene transcriptase reversa do HIV-1.

Avaliou-se a resposta virológica à terapêutica com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em função da genotipagem
viral no momento da inclusão no estudo (N=222) em pacientes
previamente tratados, que participaram dos Estudos 902 e 907.

Nestes estudos clínicos, 94% dos participantes avaliados tinham
isolados de HIV-1 iniciais que expressavam pelo menos uma mutação
dos ITRN. Estas incluíram mutações de resistência associadas à
zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), e
mutação de resistência associada à
abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V), dentre outras. A maioria
dos pacientes avaliados apresentava ainda mutações associadas à
utilização de IP ou ITRNN. As respostas virológicas dos pacientes
no subgrupo em que foi efetuada a genotipagem foram semelhantes aos
resultados globais dos estudos.

Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o
efeito de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados
virológicos. Devido ao elevado número de comparações potenciais,
estas não foram submetidas à análise estatística. Vários graus de
resistência cruzada do Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) a mutações preexistentes associadas à
resistência à zidovudina foram observados e pareceram depender do
número de mutações específicas. Os pacientes cujo HIV-1 expressava
3 ou mais mutações associadas à zidovudina, incluindo a mutação da
transcriptase reversa M41L ou L210W, medicados com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), evidenciaram respostas
reduzidas à terapia com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa), no entanto, essas respostas apresentavam ainda
assim uma melhora comparativamente aos pacientes do grupo placebo.
A presença das mutações D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não
parecem afetar a resposta ao tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa). Pacientes cujo vírus apresentou uma
substituição L74V sem substituições associadas à resistência à
zidovudina (N=8) tinham resposta reduzida ao Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa). Dados limitados estão disponíveis
para os sujeitos cujo vírus apresentou uma substituição Y115F
(N=3), uma substituição Q151M (N=2), ou uma inserção T69 (N=4), e
todos tiveram uma resposta reduzida.

Nas análises definidas no protocolo, a resposta virológica ao
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não foi
reduzida nos pacientes com HIV-1 que expressavam a mutação de
resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V).
As respostas de RNA HIV-1 entre estes pacientes foram mantidas até
a semana 48.

Análise fenotípica dos Estudos 902 e 907

A resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) foi avaliada em relação ao fenótipo
no momento da inclusão no estudo (N=100) em pacientes previamente
tratados que participaram nos dois ensaios controlados. A análise
fenotípica do HIV-1, no momento da inclusão dos pacientes nestes
estudos demonstrou uma correlação entre a suscetibilidade inicial
ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e a
resposta à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa). A tabela 5 resume a variação da carga viral de
acordo com a suscetibilidade ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa).

Tabela 5. Variação da carga viral a 24a semana em função
da suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) 

(Intenção de tratar)a

Suscetibilidade inicial ao
Vireadb

Variação de RNA HIV-1c (N)

lt; 1

– 0,74 (35)

gt; 1 e ≤ 3

– 0,56 (49)

gt;3 e ≤ 4

– 0,3 (7)

gt;4

– 0,12 (9)

aA suscetibilidade ao tenofovir foi determinada por
ensaio fenotípico recombinante Antivirogram (Virco).
bAlteração da suscetibilidade (n° de vezes) em relação
ao vírus selvagem.
cVariação média da carga viral log10 cópias/mL em
relação aos valores iniciais, na 24a semana
(DAVG24).

Atividade contra o VHB

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir contra o VHB foi avaliada em
células HepG2 2.2.15. Os valores CE50 para o tenofovir
variaram de 0,14 a 1,5 μM, com valores CC50 (50%
concentração na citotoxicidade) gt;100 μM. Em estudos de atividade
antiviral combinada em cultura de células de tenofovir com
nucleosídeos anti-VHB inibidores da transcriptase reversa
entricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina, não foram
observadas atividades antagonísticas.

Resistência

Foi realizada uma análise de resistência genotípica cumulativa
do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) de isolados
emparelhados pré e durante o tratamento usando uma análise de
tratamento efetivo. Pacientes permanecendo virêmicos com ADN de VHB
gt;400 cópias/mL na última visita de avaliação do estudo após 96
semanas de tratamento cumulativo (16%[26/160] de pacientes HBeAg
positivos no estudo 103 e 3% [8/234] de pacientes HBeAg negativos
no estudo 102) tiveram a resistência genotípica avaliada. Estes 34
pacientes com viremia eram primariamente pacientes não tratados
previamente e receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) por até 96 semanas. Destes, 65% (17/26) dos
pacientes HBeAg-positivos e 13% (1/8) dos pacientes HBeAg-negativos
apresentavam uma carga viral basal de gt;9 log10 cópias/mL.

Além disso, 16 dos 84 sujeitos HBeAg-positivo que receberam 48
semanas de HEPSERA e depois mudaram para Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas, e 18 dos 53
sujeitos previamente tratados com Hepsera de um estudo Fase 2 em
andamento que receberam monoterapia de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas e que
apresentavam níveis plasmáticos de ADN de VHB gt;400 cópias/mL,
foram incluídos na análise de resistência. Os sujeitos no estudo
Fase 2 tinham sido previamente tratados por 24 a 96 semanas com
HEPSERA para infecção crônica por VHB e apresentavam níveis
plasmáticos de ADN de VHB ≥ 1.000 cópias/mL no rastreamento.

Nos três estudos do tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) foram obtidos dados genotípicos
emparelhados de 55 de 68 pacientes virêmicos. Não ocorreram
substituições específicas de aminoácidos no domínio da
transcriptase reversa do VHB com frequência suficiente para serem
associadas com a resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) (análises genotípicas ou fenotípicas).

No três estudos de tratamento com Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa), antes do tratamento com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 13 e 10 sujeitos
apresentaram VHB contendo substituições associadas com a
resistência ao adefovir (rtA181T/V e/ou rtN236T) ou substituição
associada a resistência à lamivudina (rtM204I/V), respectivamente.
Após 96 semanas de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa), 11 dos 13 indivíduos com VHB resistente ao
adefovir e 8 dos 10 sujeitos com VHB resistente à lamivudina
atingiram supressão virológica (ADN de VHB lt;400 cópias/mL). Dois
dos 4 pacientes que apresentaram ambas as substituições rtA181T/V e
rtN236T permaneceram virêmicos após 24 semanas de monoterapia com o
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Resistência cruzada

Foi observada a existência de resistência cruzada com alguns
inibidores da transcriptase reversa do VHB.

Em análises celulares, cepas de VHB expressando substituições
rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas com resistência à
lamivudina e telbivudina demonstraram susceptibilidade ao tenofovir
variando entre 0,7 a 3,4 vezes a do vírus tipo selvagem. As
substituições duplas rtL180M e rtM204I/V conferiram uma
susceptibilidade reduzida em 3,4 vezes ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V, e rtM250V associadas com resistência ao
entecavir demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre
0,6 a 6,9 vezes a do vírus tipo selvagem. Uma cepa VHB expressando
rtL180M, rtT184G, rtS202I e rtM204V reunidos apresentou uma redução
de 6,9 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtA181V e/ou rtN236T
associadas com resistência ao adefovir demonstraram reduções na
susceptibilidade ao tenofovir variando entre 2,9 a 10 vezes a do
vírus tipo selvagem.

Cepas contendo a substituição rtA181T apresentaram
susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,9 a 1,5 vezes a do
vírus tipo selvagem.

Farmacologia clínica

Farmacocinética

A farmacocinética do Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) foi avaliada em voluntários saudáveis e em
indivíduos infectados com o HIV-1, sendo semelhante nas duas
populações.

Absorção

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é uma
pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A
biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir contido no Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é de aproximadamente
25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg a
pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas
máximas (Cmáx) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os
valores da Cmáx e da AUC são de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29
± 0,69 μg·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose de Fumarato
de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) administrada entre 75 e
600 mg, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral: A administração de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) após uma
refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de
gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da
AUC0-∞ do tenofovir de aproximadamente 40% e da Cmáx de
aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com uma refeição leve não
teve um efeito significante na farmacocinética do tenofovir quando
comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos
retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a Cmáx
do fármaco. Os valores da Cmáx e da AUC do tenofovir são
de 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla
administração pós-prandial de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da
refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas
ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente,
no intervalo de concentração de 0,01 a 25 μg/mL. O volume de
distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ±
0,4 L/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg
de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação: Estudos in vitro indicam que
nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as
enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose
são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72
horas. Após a administração oral da dose única de Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a meia vida de eliminação
final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a
administração oral múltipla (pós-prandial) de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da
dose administrada são recuperados na urina no período de 24
horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também
são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela
eliminação.

Populações especiais

Etnia:

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e
étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de
potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações.

Sexo:

A farmacocinética do tenofovir é idêntica nos sexos masculino e
feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos:

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em crianças (lt;18
anos) ou em idosos (gt;65 anos).

Pacientes com insuficiência hepática:

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi estudada
em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a
grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do
tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com
pacientes normais. Não houve necessidade de alteração da dose de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) nos pacientes
com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com
insuficiência renal (Vide Advertências e Precauções). Em pacientes
com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou com doença
renal terminal que requer diálise, a Cmáx e a AUC 0-∞ do
tenofovir foram aumentadas (Tabela 6). Recomenda-se que o intervalo
de doses do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)
seja modificado em pacientes com clearance de creatinina
lt;50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem
diálise.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP) do
tenofovira em pacientes com graus variáveis de insuficiência
renal

a300 mg dose única de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa).

O tenofovir é eficientemente removido por hemodiálise, com um
coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Depois de uma dose
única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa), uma sessão de hemodiálise de quatro horas removeu
aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Avaliação das interações medicamentosas

Em concentrações substancialmente superiores (~300 vezes) às
observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in
vitro
o metabolismo de vários fármacos, mediado por qualquer
das seguintes isoformas humanas do complexo CYP: CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9 ou CYP2E1. Contudo, observou-se uma redução pequena mas
estatisticamente significativa (6%) no metabolismo do substrato do
CYP1A. Com base nos resultados dos experimentos in vitro e
na via de eliminação conhecida do tenofovir, o potencial de
interações mediadas pelo CYP, entre o tenofovir e outros
medicamentos é reduzido.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi
avaliado em voluntários saudáveis, em associação com abacavir,
atazanavir, didanosina, efavirenz, entricitabina, entecavir,
indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir,
contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e
tacrolimus. As tabelas 7 e 8 resumem os efeitos farmacocinéticos do
produto coadministrado sobre a farmacocinética do tenofovir e os
efeitos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) na
farmacocinética da droga coadministrada.

Tabela 7. Interações medicamentosas: Alterações nos
parâmetros farmacocinéticos do tenofovira na presença do fármaco
coadministrado

aOs pacientes receberam Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia.
bElevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔; NC = Não
calculado.
catazanavir – Informação de bula.

Após múltiplas doses para pacientes HIV- e HBV- negativos
recebendo tanto terapia prolongada com metadona ou contraceptivos
orais, ou doses únicas de ribavirina, a farmacocinética do
tenofovir em estado de equilíbrio foi similar àquela observada em
estudos prévios, indicando não haver interações medicamentosas
significantes entre estes agentes e o Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa).

Tabela 8. Interações medicamentosas: Alterações nos
parâmetros farmacocinéticos para droga coadministrada na presença
de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa)

aAumento = ↑; Redução = ↓; Sem Efeito = ⇔ ; NA = Não
Aplicável.
bInformações de bula atazanavir.
cEm pacientes infectados por HIV, a adição de tenofovir
DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em
valores AUC e Cmín de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes
maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de
atazanavir administrados isoladamente.
dExposições a metadona R-(ativa), S- e total foram
equivalentes quando administrada isoladamente ou com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
eIndivíduos foram mantidos com suas doses individuais de
metadona estável. Nenhuma alteração farmacodinâmica (toxicidade a
opiáceos ou sinais ou sintomas de retirada) foi relatada.
fExposições a retini-estradiol e 17-deacetil
norgestimato (metabólito farmacologicamente ativo) foram
equivalentes quando administrados isoladamente ou com Fumarato de
Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
gNão era esperado que aumentos em AUC e
Cmín fossem clinicamente relevantes; portanto,
nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e
saquinavir reforçado com ritonavir foram coadministrados.

A tabela 9 resume a interação entre Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa) e a didanosina. A administração
concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância
ativa) com didanosina deve ser feita com cautela. (Vide Interações
Medicamentosas). Quando administrada com múltiplas doses de
Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a
Cmáx e a AUC de 400 mg de didanosina aumentam
significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. A
administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila
(substância ativa) com cápsulas de 250 mg de didanosina com
revestimento entérico fez com que as exposições sistêmicas à
didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400
mg com revestimento entérico administradas isoladamente, em
jejum.

Tabela 9. Interações medicamentosas: Parâmetros
farmacocinéticos da didanosina na presença de Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (substância ativa)

aOs alimentos administrados constituíam uma refeição
leve (~ 373 kcal, 20% de gorduras).
bElevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔.
cInclui 4 indivíduos que pesavam lt;60 kg e receberam
250 mg de ddI.

Cuidados de Armazenamento do Fumarato De Tenofovir
Desoproxila – Cristália

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não
mantenha seu medicamento em locais muito quentes ou frios.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação
impressa na embalagem.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem
original. Não use este medicamento se o selo de segurança estiver
violado.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Ao
descartá-los certifique-se que não serão achados por
crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Características físicas

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é um comprimido revestido,
oblongo, liso, medindo 20 x 8,5 mm de cor azul.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do
medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o
médico ou o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Fumarato De Tenofovir Desoproxila –
Cristália

Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide
caixa.

Reg. MS nº 1.0298.0388

Farmacêutico Responsável:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor):

0800 7011918

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos
Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
CNPJ:44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento.

Fumarato-De-Tenofovir-Desoproxila-Cristalia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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