Divalcon Er Bula

Divalcon ER

Divalcon é indicado para o tratamento de episódios agudos de
mania associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB), com ou sem
características psicóticas, em pacientes adultos. Os sintomas
típicos de um episódio de mania (período distinto de humor
anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável)
incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos
acelerados, aceleração do ritmo da emissão das palavras,
hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da
crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia:

Divalcon é indicado isoladamente ou combinado a outros
medicamentos, no tratamento de pacientes (adultos e crianças acima
de 10 anos) com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de
forma isolada quanto em associação com outros tipos de crises
convulsivas, e no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa. Ausência simples é definida como breve perda dos sentidos
ou perda de consciência, acompanhada por determinadas descargas
epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos
detectáveis.

Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais
também estão presentes.

Prevenção da Enxaqueca:

Divalcon é indicado à prevenção da enxaqueca em pacientes
adultos.

Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de
enxaquecas.

Como o Divalcon ER funciona?


O divalproato de sódio é a substância ativa de Divalcon. O
divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato
gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente
conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento
dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

O tratamento com Divalcon, em alguns casos, pode produzir sinais
de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é
necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos.
Seu médico dará a orientação no seu caso.

Contraindicação do Divalcon ER

Divalcon é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

Divalcon é contraindicado para uso por pacientes
com

  • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais
    componentes da fórmula;
  • Doença ou disfunção no fígado significativas;
  • Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos
    de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
  • Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que
    pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
  • Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da
    hemoglobina do sangue.

Divalcon é contraindicado na
prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade
fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o
tratamento. Quando este medicamento é utilizado para prevenção da
enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas supera
claramente qualquer possível benefício da
droga.

Categoria de risco:
X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento com Divalcon.

Como usar o Divalcon ER

Os comprimidos revestidos de Divalcon são de uso oral e devem
ser ingeridos uma única vez ao dia.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos,
nem triturados, nem mastigados.

Mania

Dose inicial recomendada:

25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser
aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose
terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito clínico
desejado.

Dose máxima recomendada:

60 mg/kg/dia.

Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a
resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da
resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios
maníacos, não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte
aos benefícios de Divalcon no tratamento prolongado (isto é, além
de 3 meses).

Epilepsia

Dose inicial recomendada:

10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência simples e
complexas – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de
5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada,
administrados uma vez ao dia.

Dose máxima recomendada:

60 mg/kg/dia.

Em caso de uso concomitante de medicamentos antiepilépticos, as
dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente
25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo
do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas
semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de
crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do
medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e
os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este
período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu
médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

Interrupção do tratamento:

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade
de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do
tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que
poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da
doença para a qual este medicamento está indicado.

Prevenção da enxaqueca

Dose inicial recomendada:

500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns
pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao
dia (após a primeira semana). Embora doses de Divalcon diferentes
de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas em pacientes
com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de divalproato de sódio
comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes
pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista na prevenção da
enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos
pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Divalcon ER?


Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose
do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose
esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Precauções do Divalcon ER

Recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes
de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois,
periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e
coagulação. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem
na hemostasia/coagulação são indicativos para a redução da dose ou
interrupção da terapia.

Divalcon pode interagir com medicamentos administrados
concomitantemente. Foram relatadas alterações nos testes da função
da tireoide associadas ao uso de valproato.

Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos
psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra
remissão significante dos sintomas. A supervisão de pacientes de
alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa
inicial.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)

Houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes
recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis
meses de tratamento. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser
precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza,
(estado de apatia), inchaço facial, falta de apetite e vômito.
Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em
pacientes com história anterior de doença no fígado.

Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças,
pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva
grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral
orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no
fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma
progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser
descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado
significativa, suspeita ou aparente.

Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da
descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o
médico deve ser imediatamente procurado.

Pancreatite (inflamação no pâncreas)

Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal,
enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de
pancreatite. Na presença destes sintomas, você deve procurar o
médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à
vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que
receberam valproato.

Alguns foram hemorrágicos, com rápida progressão dos sintomas
iniciais ao óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do
uso, e outros após vários anos de uso. O índice de casos relatados
excedeu o esperado na população em geral e houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com valproato em pacientes com
distúrbios do ciclo da ureia.

Hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do
fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de
alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue
inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental
durante o tratamento com Divalcon devem ser tratados imediatamente,
e o nível de amônia deve ser mensurado.

Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que
apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do
normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser
descontinuado.

Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no
plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do
tratamento deve ser considerada.

Comportamento e ideação suicida

Pacientes tratados com divalproato devem ser monitorados para
emergências ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos
suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.
Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos
suicidas nestes pacientes.

Este risco foi observado logo uma semana após o início do
tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante
todo o período em que o tratamento foi avaliado. Comportamentos
suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de
saúde.

Trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas)

A trombocitopenia pode estar relacionada à dose.

O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses
deverá, portanto, ser considerado pelo seu médico contra a
possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35ºC)

Tem sido relatada associada à terapia com valproato, em conjunto
e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode
ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto,
após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da
dose diária de topiramato.

Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes
que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma
variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de
apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros
sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas
ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato.

Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas
permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no
desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças
com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em
ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos
pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento dev
e ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de
sinais de atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o
valproato em adultos e crianças (tempo médio para detecção de 21
dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de
relatórios, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo
menos, uma morte foi relatada. Os sinais e os sintomas deste
distúrbio foram diversos. Os pacientes tipicamente, mas não
exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com
envolvimento de outros órgãos.

Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos
gânglios, inflamação no fígado (hepatite), anormalidade de testes
de função do fígado, anormalidades hematológicas (ex. aumento da
concentração de eosinófilos, redução do número de plaquetas e
quantidade baixa de neutrófilos no sangue), coceira, inflamação dos
tecidos do rim, volume menor de urina, síndrome hepatorrenal
(envolvendo o fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza.
Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de
outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver
suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um
tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico
imediatamente.

Carcinogênese

O significado de achados carcinogênicos para humanos não é
conhecido até o momento.

Mutagênese

Houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Fertilidade

A administração de valproato pode afetar a fertilidade em
homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e
níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Más formações congênitas

Estudos demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres
epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez
sofreram com más formações congênitas. Esse risco é maior do que na
população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação
incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de
lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos
renais e urogenitais, defeitos nos membros e múltiplas anomalias
envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento

Dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato
intraútero pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e
físico para a criança exposta. O exato período gestacional
predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco
durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças
em idade escolar, expostas ao valproato intraútero demonstraram até
30- 40% de desenvolvimento tardio, como fala e andar tardio, baixa
habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e
entendimento) e problemas de memória. O coeficiente de inteligência
(QI) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de
exposição intrauterina ao valproato foi, em média, 7- 10 pontos
abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados
disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato
intraútero têm um maior risco de apresentar transtorno do espectro
autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco
vezes) em comparação com a população geral. Dados limitados sugerem
que crianças expostas ao valproato intraútero podem estar mais
predispostas a desenvolver sintomas de transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH).

Seu médico deve garantir que tenha as informações completas
sobre os riscos bem como materiais relevantes, tais como um folheto
de informações do paciente para apoiar a sua compreensão sobre os
riscos.

Reações Adversas do Divalcon ER

A classificação da frequência das reações adversas deve
seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas

Parâmetros

gt; 1/10 (gt; 10%)

Muito comum

gt; 1/100 e ≤ 1/10 (gt; 1% e ≤ 10%)

Comum (frequente)

gt; 1/1.000 e ≤ 1/100 (gt; 0,1% e ≤ 1%)

Incomum (infrequente)

gt; 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (gt; 0,01% e ≤ 0,1%)

Rara

≤ 1/10.000 (≤ 0,01%)

Muito rara

Mania

Reações muito comuns (gt;10%):

Gerais:

Dor.

Gastrointestinais:

Dispepsia, náusea, vômito, diarreia.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sonolência, tontura.

Reações comuns (gt;1/100 e ≤1/10):

Gerais:

Lesões acidentais, fraqueza, dor nas costas, síndrome gripal,
infecção, infecção fúngica.

Cardiovasculares:

Hipertensão (pressão alta).

Gastrointestinais:

Dor abdominal, constipação, boca seca, flatulência.

Hematológicas:

Equimose (mancha de sangue embaixo da pele).

Metabólicas/Nutricionais:

Edema (inchaço) periférico.

Musculoesqueléticas:

Mialgia (dor muscular).

Neurológicas/Psiquiátricas:

Marcha anormal, hipertonia (rigidez muscular), tremor.

Respiratórias:

Rinite.

Dermatológicas:

Prurido (coceira), rash (erupção cutânea).

Sensoriais:

Conjuntivite.

Urogenitais:

Infecção do trato urinário, vaginite (inflamação na vagina).

Outras populações de pacientes:

Desordens extrapiramidais (transtornos do movimento) e
encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia (sintomas
neurológicos mesmo sem haver aumento nos níveis de amônia).

Epilepsia

Reações muito comuns (gt;10%):

Gerais:

Cefaleia, fraqueza.

Gastrointestinais:

Náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, anorexia,
dispepsia.

Hematológicas:

Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no
sangue).

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sonolência, tremor, tontura, diplopia (visão dupla),
ambliopia/visão borrada, insônia, nervosismo.

Respiratórias:

Síndrome gripal, infecção respiratória.

Reações comuns (gt;1/100 e ≤1/10):

Gerais:

Dor nas costas, dor no peito e mal estar.

Cardiovasculares:

Taquicardia, pressão alta e palpitação.

Gastrointestinais:

Aumento do apetite, flatulência, vômito com sangue, arroto,
inflamação do pâncreas e abscesso periodontal, dispepsia,
constipação.

Hematológicas:

Manchas vermelhas não salientes da pele, equimose.

Metabólicos/Nutricionais:

Eenzimas do fígado AST/TGO e ALT/TGP aumentadas, perda de peso,
ganho de peso, edema periférico.

Musculoesqueléticas:

Dor muscular, contração muscular, dor nas articulações, cãibra
na perna, fraqueza muscular.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Ansiedade, confusão, alteração na marcha, sensações cutâneas sem
estimulação, aumento da rigidez muscular, incoordenação motora,
alteração nos sonhos e transtorno de personalidade, amnésia
(esquecimento), movimentos involuntários e rápidos do globo ocular,
labilidade emocional, depressão.

Respiratórias:

Sinusite, tosse aumentada, pneumonia e sangramento nasal,
bronquite, rinite, faringite, dispneia (falta de ar).

Dermatológicas:

Vermelhidão da pele, prurido e pele seca, alopecia (queda de
cabelo).

Sensoriais:

Alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite
média.

Urogenitais:

Incontinência urinária, inflamação nos tecidos da vagina, cólica
menstrual, ausência de menstruação e aumento do volume
urinário.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as
formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o
tratamento de epilepsia ou episódios de mania com transtorno
bipolar, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados
a seguir:

Gerais:

Calafrios, calafrio com febre, aumento do nível de medicamento,
febre, dor d e cabeça, mal-estar, dor no pescoço, rigidez do
pescoço.

Cardiovasculares:

Arritmia, hipertensão, hipotensão, palpitação, hipotensão
postural.

Gastrointestinais:

Náusea, vômito e indigestão, diarreia, dor abdominal, prisão de
ventre, problemas na gengiva (principalmente, o aumento da
gengiva), falta de apetite com perda de peso, aumento do apetite
com ganho de peso, obesidade, anorexia (distúrbio alimentar),
disfagia (dificuldade de deglutição), eructação (arroto),
incontinência fecal, gastroenterite (inflamação do
estômago/intestino), glossite (inflamação da língua), sangramento
gengival, hematêmese (vômito com sangue), úlcera oral, abcesso
periodontal (ao redor do dente).

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sedação, tremor, alucinações, falta de coordenação dos
movimentos, dor de cabeça, movimentos involuntários e rápidos do
globo ocular, visão dupla, movimentos espasmódicos involuntários,
áreas sem visão dentro do campo de visão, dificuldade na
articulação das palavras, vertigem, confusão, perda ou diminuição
de sensibilidade em determinada região do organismo, vertigem,
comprometimento da memória, desordem cognitiva e desordens
extrapiramidais incluindo parkinsonismo, agitação, amnésia
(esquecimento), reação catatônica, diplopia (visão dupla),
hipocinesia, aumento dos reflexos, distúrbios do sono, discinesia
tardia, instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade,
hostilidade, hiperatividade psicomotora, agitação, distúrbio de
atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e
deterioração do comportamento.

Casos raros:

Coma, alterações das funções do cérebro com febre, encefalopatia
hiperamonêmica ou encefalopatia na ausência de níveis elevados de
amônia e agravamento das convulsões.

Dermatológicas:

Perda temporária de cabelo, problemas relacionados aos cabelos
(como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento
dos cabelos), erupções cutâneas, fotossensibilidade, coceira
generalizada, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson,
alterações das unhas e leito ungueal, lúpus eritematoso discoide,
pele seca, eritema nodoso, furunculose, erupções maculopapulares,
seborreia, sudorese.

Casos raros:

Doença cutânea potencialmente letal na qual a camada superior da
pele desprende-se em camadas.

Respiratórias:

Bronquite, pneumonia, soluço.

Musculoesqueléticas:

Fraqueza, osteoporose (diminuição da massa óssea), osteopenia
(diminuição da densidade óssea), artralgia (dor nas articulações),
artrose, espasmos.

Hematológicas:

Redução do número de plaquetas no sangue, alteração do tempo de
sangramento, pequeno ponto vermelho no corpo, hematomas,
sangramento do nariz ou hemorragia, aumento relativo no número dos
linfócitos, aumento do tamanho das hemácias, distúrbio na
coagulação do sangue, diminuição de glóbulos brancos do sangue,
aumento da concentração de eosinófilos no sangue, anemia incluindo
macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula
óssea, diminuição das células do sangue, anemia aplásica,
agranulocitose e deficiência de enzimas, petéquias.

Hepáticas:

Pequenas elevações das enzimas transaminases (AST/TGO e ALT/TGP)
e de DHL.

Casos ocasionais:

Aumento de bilirrubina sérica, alterações de outras provas de
função hepática.

Endócrinas:

Menstruação irregular, ausência de menstruação secundária,
aumento das mamas, produção de leite fora do período pós-parto ou
de lactação e inchaço da glândula parótida, hiperandrogenismo
(hirsutismo, virilismo, acne, padrão masculino de calvície, e/ou
aumento no nível de andrógenos), testes anormais da função da
tireoide, incluindo hipotireoidismo, síndrome do ovário
policístico.

Pancreáticas:

Inflamação no pâncreas aguda, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas:

Excesso de amônia no organismo, redução do sódio no sangue,
alteração da secreção do hormônio antidiurético, distúrbio da
função excretora dos rins, diminuição das concentrações de
carnitina, elevada concentração plasmática de glicina associada a
evolução fatal, resistência à insulina, dislipidemia.

Urogenitais:

Micção noturna, insuficiência renal, nefrite túbulo-intersticial
e infecção do trato urinário.

Reprodutividade:

Infertilidade masculina incluindo azoospermia, análise do sêmen
anormal, diminuição da contagem de espermatozoides, morfologia de
espermatozoides anormal, aspermia e motilidade dos espermatozoides,
cistite, dismenorreia, disúria, distúrbio menstrual, incontinência
urinária, vaginite.

Sensoriais:

Perda auditiva (irreversível ou reversível), dor de ouvido,
ambliopia (embaçamento visual), conjuntivite, surdez, olho seco,
desordens oculares, dor ocular, fotofobia, alteração de
paladar.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas
(incluindo cistos e pólipos):

Síndrome mielodisplásica (grupo de doenças do sangue).

Respiratórias, torácicas e mediastinais:

Acúmulo excessivo de fluido na cavidade pleural.

Outras:

Reação alérgica, reação alérgica grave, inchaço de extremidades,
lupus eritematoso, rabdomiólise, deficiência de
biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia,
inflamação no ouvido, diminuição na frequência cardíaca, inflamação
da parede do vaso sanguíneo, febre e temperatura corporal menor que
a normal.

Prevenção da enxaqueca

Reações muito comuns (gt; 10%):

Gerais:

Infecção, fraqueza.

Gastrointestinais:

Náusea, dispepsia, diarreia, vômito.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sonolência, tontura.

Reações comuns (gt;1/100 e ≤1/10):

Gerais:

Dor nas costas, dor no peito, lesões acidentais, infecção viral,
calafrios, edema facial, febre, malestar.

Cardiovasculares:

Dilatação dos vasos sanguíneos.

Gastrointestinais:

Dor abdominal, aumento do apetite, dispepsia, diarreia, vômito,
alterações dentais, constipação, boca seca, flatulência,
estomatite.

Hepáticas:

Elevação das enzimas do fígado ALT/TGP e AST/TGO.

Hematológicas:

Equimose (mancha de sangue sob a pele).

Metabólicas/Nutricionais:

Edema, inchaço periférico, ganho de peso.

Musculoesqueléticas:

Cãibras nas pernas, dor muscular.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Marcha anormal, tremor, hipertonia, nervosismo, vertigem, sonhos
anormais, confusão, parestesia, desordem da fala, pensamentos
anormais, depressão.

Respiratórias:

Faringite, rinite, dispneia (falta de ar), sinusite.

Dermatológicas:

Queda de cabelo, erupção cutânea, coceira.

Sensoriais:

Zumbido.

Urogenitais:

Metrorragia (sangramento uterino anormal que não se deve à
menstruação).

Dados pós comercialização

Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia (sintomas
neurológicos mesmo sem haver aumento nos níveis de amônia).

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Divalcon ER

Uso em idosos

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou
ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está
claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de
doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes
pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças 

A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o
tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo
de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia
da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade
inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de
desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui
progressivamente em pacientes mais velhos.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

  • O medicamento não deve ser utilizado neste grupo a não ser que
    os tratamentos alternativos disponíveis sejam ineficazes ou não
    tolerados pelas pacientes, devido ao seu alto
    potencial teratogênico e o risco de transtornos no
    desenvolvimento de crianças exp ostas ao valproato em ambiente
    intrauterino;
  • Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos
    durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados
    ao uso de ácido valproico durante a gestação;
  • Se a mulher tem planos de engravidar ou já estiver grávida a
    terapia com valproato deve ser descontinuada;
  • Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a
    transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da
    concepção, se possível;
  • Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e
    estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte da
    mãe e do feto.

A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a
reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente
por um médico especialista no tratamento de epilepsia ou mania.

Quando este medicamento é utilizado no tratamento de Mania e
Epilepsia, o potencial benefício da droga em mulheres grávidas pode
ser aceitável, apesar de seus riscos potenciais. A terapia com
divalproato deve ser mantida somente após uma reavaliação dos
riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico
especialista.

Gravidez:

Categoria de risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

O médico deve assegurar que a paciente

  • Está ciente da natureza e da magnitude dos riscos da exposição
    do feto ao valproato durante a gestação, especialmente, dos riscos
    teratogênicos e de transtornos de desenvolvimento;
  • Está ciente da necessidade de uso de métodos contraceptivos
    durante o tratamento com valproato;
  • Está ciente da necessidade de revisões regulares do
    tratamento;
  • Está ciente de que deve informar ao médico sobre planos de
    engravidar ou caso exista a possibilidade de estar
    grávida. 

Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a
transição do tratamen to para uma alternativa apropriada antes da
concepção, se possível.

Risco em neonatos

  • Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
    em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a
    gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com alteração
    dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue
    não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal;
  • A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação devem
    ser investigados em neonatos;
  • Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos de mães
    que utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da
    gravidez;
  • Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de
    mães que utilizaram valproato durante a gravidez;
  • Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
    hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade,
    tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
    recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre
    da gravidez.

Lactação

O valproato é excretado no leite humano com uma concentração que
varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos
hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães
tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da
amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando
em consideração o benefício da amamentação para a criança e o
benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir depressão do
sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras
substâncias que apresentam esse mesmo efeito (por exemplo: álcool),
os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de
que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Composição do Divalcon ER

Apresentações

Divalcon (divalproato de sódio) comprimido
revestido de liberação prolongada de 250 mg:

Embalagem com 6, 30 e 60 comprimidos revestidos.

Divalcon (divalproato de sódio) comprimido revestido de
liberação prolongada de 500 mg:

Embalagem com 6, 30 e 60 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Composição

Cada comprimido revestido de Divalcon 250 mg
contém:

Divalproato de sódio 269,10 mg*.

*Equivalente a 250 mg de ácido valproico.

Excipientes:

hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício,
sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Cada comprimido revestido de Divalcon 500 mg
contém:

Divalproato de sódio 538,10 mg*.

*Equivalente a 500 mg de ácido valproico.

Excipientes:

hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada,
dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry
II.

Superdosagem do Divalcon ER

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses de Divalcon acima do recomendado podem resultar em
sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque
circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser
encaminhado imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio na formulação de Divalcon pode
resultar em excesso de sódio no sangue quando administrada em dose
acima do recomendado.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do
medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar
de acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular
atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de
naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de
doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso
central, entretanto, como a naloxona pode, teoricam ente reverter
os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada
com precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Divalcon ER

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do
valproato:

Aumento na depuração de valproato:

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou
primidona).

Pouco efeito na depuração do valproato:

Antidepressivos.

Devido a essas alterações em sua depuração, a monitorização de
suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser
intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem
introduzidos ou retirados.

Medicamentos com importante potencial de
interação:

Ácido acetilsalicílico:

Valproato aumenta na presença de ácido acetilsalicílico.

Antibióticos carbapenêmicos:

Redução significante de valproato em pacientes recebendo
antibióticos carbapenêmicos (ex., ertapenem, imipenem e
meropenem).

Contraceptivos hormonais contendo
estrogênio:

Pode haver diminuição de valproato e aumento das crises
epiléticas quando coadministrado com contraceptivos hormonais
contendo estrogênio.

Felbamato:

Aumento de valproato quando coadministrado com felbamato.

Rifampicina:

Aumento de valproato quando coadministrado com rifampicina.

Inibidores da protease:

Inibidores da protease como lopinavir e ritonavir diminuem os
níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Colestiramina:

Colestiramina pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos
de valproato quando coadministrados.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica:

Antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol,
paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina,
rufinamida.

Medicamentos com importante potencial de
interação:

Amitriptilina/nortriptilina:

O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi
associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de
amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E):

Níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em
pacientes epilépticos.

Clonazepam:

O uso concomitante de valproato e de clonazepam pode induzir
estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises
convulsivas.

Diazepam:

A coadministração de valproato aumentou a fração livre de
diazepam.

Etossuximida:

O valproato inibe o metabolismo de etossuximida.

Lamotrigina:

A dose de lamotrigina deverá ser reduzida quando administrada em
conjunto com valproato.

Fenobarbital:

O valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os
pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem
ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.

Fenitoína:

Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de
valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário,
deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação
clínica.

Primidona:

É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do valproato com
fenobarbital.

Propofol:

Pode ocorrer interação clinicamente significante entre valproato
e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol.
Portanto, quando admistrado concomitantemente ao valproato, a dose
de propofol deve ser reduzida.

Nimodipino:

Tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode
aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.

Tolbutamida:

Aumento de tolbutamida em pacientes tratados com valproato.

Topiramato e acetazolamida:

Administração concomitante de valproato e topiramato ou
acetazolamida foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro),
além de hipotermia.

Varfarina:

Valproato aumentou a fração de varfarina.

Zidovudina:

Em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da
zidovudina diminuiu após a administração de valproato.

Quetiapina:

A coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o
risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue)
ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso
concomitante de topiramato:

A administração concomitante de topiramato e de ácido valproico
foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia
(alterações das funções do cérebro), nos pacientes que toleraram
uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos de
encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações
agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, com
letargia ou vômito.

Queda de temperatura do corpo abaixo do normal também pode ser
uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os
sintomas e sinais são diminuídos com descontinuidade de uma ou
outra droga. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está
associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade
mitocondrial do fígado reduzida podem apresentar risco aumentado
para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada,
a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos
existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.
Pacientes e responsáveis devem solicitar avaliação médica se sinais
e sintomas associados à encefalopatia hiperamonêmica, requerendo
ocorrerem.

Exame laboratorial:

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metaból
ito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados
do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal:

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Divalcon ER

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Ação da Substância Divalcon ER

Resultados da eficácia

Transtorno Afetivo Bipolar

A eficácia de divalproato de sódio para o tratamento de mania
aguda foi demonstrada em dois estudos placebo-controlados de 3
semanas.

Estudo 1:

O primeiro estudo incluiu pacientes adultos que preencheram os
critérios do DSM-III-R para transtorno bipolar e que foram
hospitalizados por mania aguda.

Além disso, os pacientes tinham histórico de não responder ou
não tolerar o tratamento com carbonato de lítio. O divalproato de
sódio foi iniciado com doses de 250 mg três vezes ao dia e ajustado
para atingir concentrações séricas de valproato em um intervalo de
50 a 100 mcg/mL por 7 dias.

As doses médias de divalproato de sódio para os que completaram
este estudo foram 1,118; 1,525 e 2,402 mg/kg/dia no 7o, 14o e 21o
dias, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania de
Young (YMRS; pontuação varia de 0 a 60), Brief Psychiatric Rating
Scale aumentada (BPRS-A), e a Escala de Avaliação Global (GAS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação/reporte) foram os seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Estudo 2:

O segundo estudo envolveu pacientes adultos que se encaixavam
nos critérios estabelecidos (Research Diagnostic Criteria) para o
transtorno maníaco e que foram hospitalizadas por mania aguda.
Divalproato de sódio foi iniciada com uma dose de 250 mg três vezes
ao dia e ajustado dentro de um intervalo de doses de 750 a 2500
mg/dia, ajustado para atingir concentrações séricas de valproato em
um intervalo de 40 a 150 mcg/mL. As doses médias de divalproato de
sódio para os que completaram este estudo foram 1,116, 1,683 e
2,006 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

O estudo 2 também incluiu um grupo tratado com lítio nos quais
as doses de lítio para os que completaram este estudo foram 1,312,
1,869 e 1,984 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania
(MRS; pontuação varia 11 a 63), e as medidas de resultados
primários foram a pontuação total da MRS, e escores de duas
subescalas da MRS, ou seja, a Escala de Síndrome de Mania (MSS) e a
Escala de Comportamento e Ideação (BIS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação registrada – LOCF) foram os
seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Uma análise exploratória para efeito da idade e sexo no
resultado não sugerem qualquer resposta diferencial com base na
idade ou sexo.

Uma comparação entre a percentagem de pacientes que apresentam
redução de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base em cada
grupo de tratamento, separadas por estudo, é mostrado na Figura 1
abaixo:

Figura1: Percentagem de pacientes que apresentam redução
de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base

*p lt; 0,05

PBO

= placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato desódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs
durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia
com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar
as concentrações plasmáticas no ‘intervalo terapêutico’, foram
randomizados para receber, em adição às suas medicações
antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo.

Pacientes foram randomizados para prosseguir os estudos para um
total de 16 semanas. A Tabela 3 descreve os achados.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um
tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo.
O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram
um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi
consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por
exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaramplacebo.

Figura 2

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os
pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente
se:

  1. Apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um
    período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
    de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
    primidona); 
  2. Pacientes quepassarampor uma transição de duas semanas bem
    sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos.

Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de
sódio, a média total das concentrações de valproato durante a
monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose
alta, respectivamente. A Tabela 4 apresenta os achados para todos
os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação
pós-randomização.

A Figura 3 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do
estudo monoterápico.

Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja,
redução na frequência das crises), enquanto que uma redução
percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que
demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que
a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando
administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo,
quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de
divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram
nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial
complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses
mais baixas de divalproato de sódio.

Migrânea

Os resultados de dois estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo-cego e placebo-controlados, demonstraram a
eficácia do divalproato de sódio comprimidos revestidos na
profilaxia da enxaqueca. Ambos os estudos empregaram projetos
idênticos essenciais e recrutaram pacientes com histórico de crises
de enxaqueca, com ou sem aura (com pelo menos seis meses de
duração) com pelo menos duas enxaquecas por mês durante os três
meses anteriores à inscrição. Pacientes com cefaleia em crises
foram excluídos dos estudos. Mulheres em idade fértil foram
excluídas de um estudo, mas foram incluídas no outro estudo, desde
que comprovassem o uso de um método contraceptivo. Em cada estudo
após um período cego com placebo simples-cego de 4 semanas, os
pacientes foram randomizados em condições duplo-cego, para
divalproato de sódio ou placebo por 12 semanas de tratamento,
composta de 4 semanas de titulação da dose seguido de 8 semanas de
manutenção da dose. Os resultados do tratamento foram avaliados com
base nas taxas de dor de cabeça das 4 semanas durante o tratamento.
No primeiro estudo, um total de 107 pacientes (24H, 83M), com
idades variando de 26 a 71 anos foram escolhidos ao acaso para a
administração de divalproato de sódio ou de placebo, na proporção
2:1. Noventa pacientes completaram os período de manutenção de 8
semanas. A titulação da dose do medicamento, utilizando comprimidos
de 250mg, foi individualizada a critério do investigador. Os
ajustes foram guiados pelo total de valproato sanguíneo
real/simulada a fim de manter o estudo cego. Em pacientes tratados
com divalproato de sódio, as doses variaram de 500 a 2500 mg por
dia. As doses superiores a 500 mg foram divididas para serem
administradas três vezes ao dia. A dose média, durante a fase de
tratamento foi de 1,087 mg/dia resultando em uma concentração de
valproato total médio de 72,5 mcg/mL, com uma variação de 31-133
mcg/mL.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento
foi de 5,7 no grupo de placebo, em comparação com 3,5 no grupo de
divalproato de sódio (ver Figura 4). Estas taxas foram
significativamente diferentes.

No segundo estudo, um total de 176 pacientes (19 H e 157 M), com
idades variando de 17 a 76 anos foram randomizados para um de três
grupos de dose de divalproato de sódio (500, 1000, ou 1500 mg/dia)
ou placebo.

Os tratamentos foram administrados em duas doses diárias. Cento
e trinta e sete pacientes completaram o período de manutenção de 8
semanas. A eficácia foi determinada pela comparação entre a taxa de
enxaqueca na 4-semana do grupo 1000/1500 mg/dia e grupo
placebo.

A dose inicial foi de 250 mg por dia. O regime foi avançado por
250 mg a cada quatro dias (oito dias para 500 mg/dia), até que a
dose aleatória foi alcançado. A dose média até a maior dose durante
a fase de tratamento foram de 39,6, 62,5 e 72,5 mcg/ml nos grupos
de divalproato de sódio 500, 1000 e 1500 mg/dia,
respectivamente.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento,
ajustada pelas diferenças nas taxas de referência, foram de 4,5 no
grupo placebo, em comparação com 3,3, 3,0 e 3,3 nos grupos de
divalproato de sódio de 500, 1.000 e 1.500 mg/dia, respectivamente,
com base na intenção de tratar resultados (ver Figura 4). Taxas de
enxaqueca no grupo combinade divalproato de sódio 1000/1500 mg
foram significativamente menores do que no grupo placebo.

Figura 4: Taxa de enxaqueca média nas 4
semanas

PBO

= Placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Características Farmacológicas

O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de
sódio e ácido valproico em uma relação molar de 1:1 e formado
durante a neutralização parcial do ácido valproico com 0,5
equivalente de hidróxido de sódio.

Farmacodinâmica

O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato
gastrointestinal.

O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico
não está bem estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na
epilepsia está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais
de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade:

Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de
acordo com a formulação administrada, as condições de uso (jejum ou
pós-prandial) e métodos de administração, estas diferenças poderão
ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de
equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No
entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de
valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no
início do tratamento. Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com
alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de
divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam
problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No
entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou
descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser
habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado
clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição:

Ligação às proteínas:

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130
mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC:

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo:

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-
oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose.

Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros
mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é
excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e
concentração total de valproato não é linear, a concentração não
aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão
menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação:

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretada na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73
m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a
monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a
administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas
aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo
medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas
hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos
antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e
fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a
essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das
concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre
que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos:

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças:

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos:

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero:

Não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se
ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ±
0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2, respectivamente).

Etnia:

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas:

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais:

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos:

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, a monitoração do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5%
em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia:

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Mania:

Em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes
receberam doses que resultaram em resposta clínica com
concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/mL.

Cuidados de Armazenamento do Divalcon ER

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (15- 30ºC). Proteger da luz.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem
externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Divalcon 250 mg:

Comprimidos ovaloides de coloração branco a quase branco.

Divalcon 500 mg:

Comprimidos ovaloides de coloração cinza.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Divalcon ER

MS: 1.0553.0373.

Farm. Resp.:

Ana Paula Antunes Azevedo.
CRF-RJ nº 6572.

Registrado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735.
São Paulo – SP.
CNPJ 56.998.701/0001-16.

Fabricado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ.
Indústria brasileira.

Divalcon-Er, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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