Diproteron Bula

Diproteron

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que
buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

Contraindicação do Diproteron

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados
na presença das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas
condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua
utilização deve ser descontinuada imediatamente.

  • Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos
    arteriais ou venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda,
    embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular
    cerebral;
  • Presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de
    trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina
    pectoris);
  • Um alto risco de trombose arterial ou venosa;
  • História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
  • Diabetes mellitus com alterações vasculares;
  • Doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática
    não retornarem ao normal;
  • Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;
  • Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou
    malignos);
  • Diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides
    sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);
  • Sangramento vaginal não-diagnosticado;
  • Suspeita ou diagnóstico de gravidez;
  • Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos
    componentes do produto.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela
primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser
descontinuada imediatamente.

Como usar o Diproteron

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Uso oral.

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada
na cartela, por 24 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o
mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido.
Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 4 dias
sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer
sangramento por privação hormonal (geralmente, em 2-3 dias após a
ingestão do último comprimido).

Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma
nova cartela.

Início do uso de drospirenona +
etinilestradiol

Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado
no mês anterior ao uso de drospirenona +
etinilestradiol

No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no
mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1° dia do ciclo
(1° dia de sangramento menstrual).

Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel
vaginal ou adesivo transdermico (contraceptivo) para drospirenona +
etinilestradiol

Se a paciente estiver mudando de um outro COC, deve começar
preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido
ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou,
no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de
comprimidos inativos (sem hormônio).

Se a paciente estiver mudando de anel vaginal ou adesivo
transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada ou,
no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Mudando de um método contraceptivo contendo somente
progestógeno (minipílula, injeção, implante ou sistema Intrauterino
com liberação de progestógeno)

Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo
contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou
sistema intra-uterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá
iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da
retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima
injeção.

Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou
sistema intra-uterino com liberação de progestógeno), recomenda-se
usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de
ingestão.

Após abortamento de primeiro trimestre

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de
drospirenona + etinilestradiol imediatamente, sem necessidade de
adotar medidas contraceptivas adicionais.

Após parto ou abortamento de segundo
trimestre

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável
iniciar o COC no período entre o 21° e o 28° dia após o
procedimento.

Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso
adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão.
Se já tiver ocorrido relação sexual, deve se certificar de que a
mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então,
aguardar a primeira menstruação.

Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido

menos de 12 horas

do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não
será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido
esquecido e continuar o restante da cartela no horário
habitual.

Se houver transcorrido

mais de 12 horas

do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode
estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas
regras básicas:

  1. A ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais
    de 4 dias;
  2. São necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos
    para conseguir supressão adequada do eixo
    hipotálamohipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte
orientação: se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a
usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido,
mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2
comprimidos.

Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual.
Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex.,
preservativo) durante os 7 dias subsequentes.

Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se
considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos
forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem
tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve
tomar imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto
signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve
continuar tomando o restante da cartela no horário habitual.

Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido,
todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções,
não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se
isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido
esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por
7 dias.

Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de
redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem
ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a
redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão
dos comprimidos.

Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a
ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer
uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo
adicional. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção
e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias
seguintes:

  1. Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que
    isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e
    continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A
    nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual,
    isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco
    provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda
    cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de
    escape.
  2. Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um
    intervalo de pausa de até 4 dias sem ingestão de comprimidos
    (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir,
    iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo
normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a
possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios
gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode
não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser
tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um
comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item
“Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu
esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s)
adicional (is) de outra cartela.

Informações adicionais para populações
especiais

Crianças e adolescentes

A drospirenona + etinilestradiol é indicado apenas para uso após
a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade de ajuste de
dose.

Pacientes idosas

Não aplicável. drospirenona + etinilestradiol não é indicado
para uso após a menopausa.

Pacientes com insuficiência hepática

A drospirenona + etinilestradiol é contraindicado em mulheres
com doença hepática grave. 

Pacientes com insuficiência renal

A drospirenona + etinilestradiol é contraindicado em mulheres
com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal
aguda. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Diproteron

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores
de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs
devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente
individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início
de sua utilização.

Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela
primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco,
a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a
continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de
COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e
trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio,
trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares
cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais
elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal.
Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o
uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou
mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um
grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este
risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros
meses.

O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais
contendo estrogênio em baixa dose (lt; 0,05 mg
de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não
usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do
que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser
fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa
profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de
qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de
trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e
artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas
em usuárias de COCs. Não há consenso sobre a associação da
ocorrência destes eventos e o uso de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP), podem
incluir:

Inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da
perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas
quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada,
descoloração ou vermelhidão da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem
incluir:

Início súbito de falta inexplicável de ar ou respiração rápida,
tosse de início abrupto que pode levar a tosse com sangue, dor
aguda no peito que pode aumentar com a respiração profunda,
ansiedade, tontura severa ou vertigem, batimento cardíaco rápido ou
irregular.

Alguns destes sintomas (por exemplo, falta de ar, tosse) não são
específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos
mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato
respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular
cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM).

Sintomas de um acidente vascular cerebral podem
incluir:

Diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de
forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do
corpo, confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;
dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos;
súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou
de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem
causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem
convulsão.

Outros sinais de oclusão vascular podem
incluir:

Dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.
Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso,
sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do
esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula,
garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de
asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza extrema,
ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou
irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a
vida da paciente ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve
ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores
de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave.
Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo
de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação
risco-beneficio negativa.

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos
arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta
com:

  • Idade;
  • Obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);
  • História familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou
    arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em
    idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de
    predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um
    especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;
  • Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer
    intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso.
    Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de
    cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não
    reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;
  • Tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade,
    o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade
    superior a 35 anos);
  • Dislipoproteinemia;
  • Hipertensão;
  • Enxaqueca;
  • Valvopatia;
  • Fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas
e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo
venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no
puerpério.

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos
eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus,
lupus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia
intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite
ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante
o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo,
dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento
vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição
hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem:
resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia,
deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S,
anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina,
anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve
considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode
reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à
gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de
baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a
infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por
período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas
continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta
ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses),
por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento
sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que
existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de
mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs.

Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à
suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em
mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de
diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de
COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama.
Estes estudos não fornecem evidências de causalidade.

O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao
diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos
efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de
câncer de mama diagnosticados em usuárias de primeira vez de COCs
tendem a ser clinicamente menosavançados do que os diagnosticados
em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e,
mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados,
estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco
para a vida da paciente.

A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no
diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor
intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais
de hemorragia intra-abdominal.

Outras condições

A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em
pacientes com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão
de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica
de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou
moderada.

Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes
com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do
início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade
e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de
potássio.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da
mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite
durante o uso de COC. Embora tenham sido relatados discretos
aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos
de relevância clínica são raros.

O efeito antimineralocorticóide da drospirenona pode neutralizar
o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol,
observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs.

Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de
hipertensão clinicamente significativa, é prudente que o médico
descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for
considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os
níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia
anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes
condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no
entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é
inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;
formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso
sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes
gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos
podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os
distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a
descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função
hepática retornem aos valores normais.

A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela
primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de
esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência
periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há
qualquer evidência da necessidade de alteração do regime
terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05mg de
etinilestradiol) que sejam diabéticas.

Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas
pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e a colite
ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com
história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao
desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à
radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter
história clínica detalhada e realizar exame clínico completo; estes
acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de
COCs.

A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as
contraindicações (p.ex., um episódio isquêmico transitório, etc.)
ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial
ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do
COC.

A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas
nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas
devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial,
mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais
não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras
doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento
de tomada dos comprimidos, distúrbios gastrointestinais ou
tratamento concomitante com outros medicamentos.

Redução do controle de ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular
(gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os
primeiros meses de uso.

Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente
será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três
ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos
anteriormente regulares, devem ser consideradas causas
não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos
diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.
Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por
privação durante o intervalo de pausa. Se a usuária ingeriu os
comprimidos segundo as instruções descritas no item “Posologia e
modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida.

Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em
que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer
sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se
excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização
do COC.

Gravidez e lactação

A drospirenona + etinilestradiol é contraindicado durante a
gravidez. Caso a paciente engravide durante o uso de drospirenona +
etinilestradiol, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto,
estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado
de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que
tenham utilizado COC antes da gestação.

Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes
da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de drospirenona +
etinilestradiol durante a gravidez são muito limitados para extrair
conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do
feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos
relevantes.

Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o
fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco
para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a
paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a
quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em
geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha
suspendido completamente a amamentação do seu filho.

Pequenas quantidades dos esteróides contraceptivos e/ou de seus
metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de
dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos
sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em
usuárias de COCs.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a
gravidez.

Reações Adversas do Diproteron

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas relatadas mais frequentemente com
drospirenona + etinilestradiol quando usado como contraceptivo oral
ou no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam
adicionalmente proteção contraceptiva são náuseas, dor nas mamas,
sangramento uterino inesperado e sangramento não especifico do
trato genital.

Estas reações ocorrem em 3% ou mais das usuárias.

As reações adversas mais graves são tromboembolismo venoso e
arterial.

Resumo tabulado das reações adversas

A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos
com medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3
mg ou etinilestradiol 0,02 mg, drospirenona 3 mg e levomefolato de
cálcio 0,451 mg quando usados como contraceptivos orais e
medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg
no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam
adicionalmente proteção contraceptiva (N=3.565) está resumida na
tabela abaixo.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescentes de
gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências
são definidas como:

  • Comum (≥1/100 a lt;1/10);
  • Rara (≥1/10.000 a lt;1/1.000).

Reações adversas adicionais identificadas somente após a
comercialização, e para as quais, portanto não se pode estimar uma
frequência, estão descritas na coluna frequência desconhecida:

 

As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram
descritas utilizado termo MedDRA (versão 12,1). Diferentes termos
MedDRA que representam o mesmo fenômeno foram agrupados como uma
única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro
efeito.

  • Frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos
    envolvendo um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A
    frequência foi limítrofe a muito rara;
  • – ‘Eventos tromboembólicos artérias e venosos” resumem
    as seguintes entidades médicas:

    oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar
    vascular oclusiva, trombose, embolia e infarto do miocárdio,
    infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado como
    hemorrágico.

Descrição das reações adversas selecionadas

As reações adversas com baixa frequência ou com inicio tardio
dos sintomas relatadas no grupo de usuárias de contraceptivo oral
combinado estão listadas abaixo.

Tumores

  • A frequência de diagnostico de câncer de mama é ligeiramente
    maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres
    abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco
    geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é
    desconhecida;
  • Tumores no fígado (benignos e malignos).

Outras condições

  • Eritema nodoso;
  • Mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de
    pancreatite em usuárias de COCs);
  • Hipertensão;
  • Ocorrencia ou piora de condições para as quais a associação com
    o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à
    colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus
    eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, Coreia de
    Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionado à perda de
    audição;
  • Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos
    podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;
  • Distúrbios das funções hepáticas;
  • Alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a
    resistência periférica a insulina;
  • Doença de Crohn, colite ulcerativa;
  • Cloasma;
  • Hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash,
    urticária).

Interações

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do
contraceptivo oral podem ser resultado de interações medicamentosas
entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores
enzimáticos).

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma
nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. 

Interação Medicamentosa do Diproteron

Efeitos de outros produtos medicinais sobre drospirenona
+ etinilestradiol

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos
indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento
da depuração dos hormônio sexuais e pode produzir sangramento de
escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma dessas substâncias
devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo
de barreira ou escolher um outro método contraceptivo.

O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim
como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade
de utilização do método de barreira estender-se além do final da
cartela do COC, a paciente deverá iniciar a cartela seguinte
imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao
intervalo de pausa habitual.

Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia
dos COCs diminuída por indução enzimática), por
exemplo

Fenitoínas, barbuituricos, primidona, carbamazepina, rifampicina
e também possivelmente com oxcarbamazepina, topiramato, felbamato,
griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs,
por exemplo

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV
proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa
aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou
progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes
em alguns casos.

Substâncias que diminuem a eficácia dos COCs
(antibióticos e indutores enzimáticos)

Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como
antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol,
fluconazol), verapamil, macrolídeos (como por exemplo,
claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja
(grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do
estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de
drospirenona (3 mg/dia)/etinilestradiol (0,02 mg/dia),
coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por
10 dias, resultou em um aumento da ASC (0-24h) de 2,68 vezes
(90%IC: 2,44-2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC:
1,31-1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado aumento
na concentração plasmática de etinilestradiol de 1,4-1,6 vezes,
respectivamente, quando administrado concomitantemente com um
contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035mg de
etinilestradiol.

Efeitos dos contraceptivos sobre outros produtos
medicinais

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos;
consequentemente, as concentrações plasmáticas e tecidual podem
aumentar (p.ex, ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca a
moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e
CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em
voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam
como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação
clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3mg, com o
metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível
do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no
mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a
administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol
não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das
concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo,
midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos
do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou
moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Outras Interações

Potássio sérico

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em
usuárias de drospirenona + etinilestradiol que estejam tomando
outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de
potássio.

Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de
angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas
da aldosterona.

Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona
(combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de
angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou
estatisticamente significativa nas concentrações séricas de
potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do
medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar
interações em potencial.

Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteróides presentes nos contraceptivos pode
influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo
parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e
renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por
exemplo, globulina de ligação a corticosteróides e frações
lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos
e parâmetros da coagulação e fibrinólise.

As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo
laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na
aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática,
induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticóide.

Interação Alimentícia do Diproteron

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância Diproteron

Resultados da eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para
prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha
é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar
quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes
são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômitos dentro de
3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa,
bem como na vigência de interações medicamentosas.


Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O efeito contraceptivo dos contraceptivos orais combinados
(COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os
mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção
cervical.

Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou
que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso)
varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com
baixa dose de estrogênio (lt; 0,05 mg de etinilestradiol). Dados
mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de
aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de
COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000
mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao
componente estrogênico.

Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito
modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV.
Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao
uso de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3mg ao risco do uso
de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de
sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco.

Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para
etinilestradiol 0,03 mg /drospirenona 3mg. Em um deles, estudo
prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de
TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que
usaram etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3mg, esta na mesma
faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de
outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e
controlado, comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg /
drospirenona 3mg a usuárias de outros COCS, também confirmou
incidência similar de TEV entre todas as coortes.

Além da ação contraceptiva, as combinações
estrogênio/progestógeno apresentam diversas propriedades positivas.
O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se
frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que,
neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de
deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras
propriedades: atividade antimineralocorticoide, que pode prevenir o
ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido;
neutraliza a retenção de sódio relacionada ao estrogênio,
proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na
síndrome pré-menstrual. Em combinação com o etinilestradiol, a
drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo
aumento do HDL. Sua atividade antiandrogênica produz efeito
positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção
sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das
globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo
etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos
andrógenos endógenos.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica,
estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em
conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e
antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico
muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há
evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio
e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de
etinilestradiol) também diminuem a incidência de tumores
fibrocísticos de mama, cistos ovarianos, doença inflamatória
pélvica e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que
isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais
baixa.

Farmacocinética

Drospirenona

Absorção:

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando
administrada por via oral.

Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 37
ng/ml, são alcançados 1 a 2 horas após a ingestão de uma dose
única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85% e
não sofre influência da ingestão concomitante de alimentos.

Distribuição:

A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de
ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora
de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas
totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres,
sendo que 95 a 97% encontram-se ligadas à albumina de forma
inespecífica. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não
afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. O volume
aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 a 4,2 l/kg.

Metabolismo:

A drospirenona é totalmente metabolizada após a administração
oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da
drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona e o
4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e
subsequente sulfatação. A drospirenona está também sujeita ao
metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP3A4. A taxa de depuração
sérica da drospirenona é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos da drospirenona diminuem em duas fases. A fase
de disposição terminal é caracterizada por uma meia-vida de
aproximadamente 31 horas. A drospirenona não é eliminada na forma
inalterada. Seus metabólitos são eliminados pelas vias biliar e
urinária em uma proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida
de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 1,7
dias.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética da drospirenona não é influenciada pelos
níveis de SHBG. Durante a ingestão diária, os níveis séricos do
fármaco aumentam cerca de 2 a 3 vezes, atingindo o estado de
equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização.

Populações especiais:

Efeito na alteração renal:

Os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em
mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50
a 80 ml/min), foram comparáveis àquelas mulheres com função renal
normal (CLcr, gt; 80 ml/min). Os níveis séricos da drospirenona
foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal
moderada (CLcr, 30 a 50 ml/min) comparado àquelas mulheres com
função renal normal. O tratamento com drospirenona foi bem tolerado
em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente
significativo na concentração sérica de potássio.

Efeito na alteração hepática:

Em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os
perfis de tempo da concentração sérica média da drospirenona foram
comparáveis àquelas mulheres com função hepática normal, durante as
fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmax. A
meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas
voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias
com função hepática normal. Uma diminuição de aproximadamente 50%
na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias
com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função
hepática normal. A diminuição observada na depuração da
drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada,
comparada às voluntárias normais, não foi traduzido em qualquer
diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os
dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e
tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem
predispor a uma usuária a hipercalemia), não foi observado aumento
nas concentrações séricas de potássio, acima do limite permitido da
variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada
em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh
B).

Grupos étnicos:

O impacto de fatores étnicos na farmacocinética da
drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração
de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis,
caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças
étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram
influência clinicamente relevante na farmacocinética da
drospirenona e do etinilestradiol.

Etinilestradiol

Absorção:

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e
completamente absorvido. Os níveis séricos máximos de 54 a 100
pg/ml são alcançados em 1 a 2 horas. Durante a absorção e
metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado
extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de
aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de
20 a 65%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a
biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos
indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos
outros indivíduos.

Distribuição:

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina
sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações
séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição
de cerca de 2,8 a 8,6 l/kg.

Metabolismo:

O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de
primeira passagem no intestino e fígado. O etinilestradiol e seus
metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com
glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do
etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 ml/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de
disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10
a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na
forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de
aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6
(bile).

Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a
segunda metade de um ciclo de utilização, quando os níveis séricos
de etinilestradiol elevam-se em 40 a 110%, quando comparados com
dose única.

Dados de segurança pré-clínica:

Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais
de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há
risco especialmente relevante para humanos.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem
estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores
dependentes de hormônio.

Diproteron, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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