Depakote Er Bula

Depakote ER

Depakote® ER é indicado para o tratamento de
episódios agudos de mania agudos ou mistos associados ao transtorno
afetivo bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em
pacientes adultos.

Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o
paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente
elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da
necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da
fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade,
prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia

Depakote® ER é indicado isoladamente ou em combinação
a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e
crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que
ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de
crises. Também é isoladamente ou em combinação a outros
medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como
terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises
de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca

Depakote® ER é indicado à prevenção da enxaqueca em
pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento
agudo de enxaquecas.

Como o Depakote ER funciona?


O divalproato de sódio é a substância ativa de
Depakote® ER. O divalproato de sódio é dissociado em íon
valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com Depakote® ER, em alguns casos, pode
produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em
outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os
efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

Contraindicação do Depakote ER

Depakote® ER é contraindicado para uso por
pacientes com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais
    componentes da fórmula;
  • Doença ou disfunção no fígado significativas;
  • Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos
    de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;
  • Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que
    pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;
  • Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da
    hemoglobina do sangue.

Depakote® ER é contraindicado na prevenção da
enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não
utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o
risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer
possível benefício da droga.

Categoria de risco: X-Este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento com Depakote® ER.

Depakote® ER é contraindicado para menores de
10 anos de idade.

Como usar o Depakote ER

Os comprimidos revestidos de Depakote® ER são de uso
oral e devem ser ingeridos uma única vez ao dia. Os comprimidos
devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, nem triturados,
nem mastigados.

Posologia do Depakote ER


Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista. O tratamento com
divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e
adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas
pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado
em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme
descrito no item ‘Contra Indicação e Precauções’. A dose diária
deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Mania

Dose inicial recomendada

25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose
deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se
atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito
clínico desejado.

Dose máxima recomendada

60 mg/kg/dia.

Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a
resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da
resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios
maníacos, não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte
aos benefícios de Depakote® ER no tratamento prolongado
(isto é, além de 3 meses).

Epilepsia 

Dose inicial recomendada

10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência–
15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10
mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada,
administrados uma vez ao dia.

Dose máxima recomendada

60 mg/kg/dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos
antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico
em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser
iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou
atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a
preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e
duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante
pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados
rigorosamente durante este período com relação a aumento da
frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária
para o seu tratamento.

Interrupção do tratamento

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade
de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do
tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que
poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da
doença para a qual este medicamento está indicado.

Prevenção da enxaqueca

Dose inicial recomendada

500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns
pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao
dia (após a primeira semana). Embora doses de Depakote®
ER diferentes de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas
em pacientes com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de
Depakote® ER comprimidos de liberação entérica varia de
500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista na prevenção da
enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos
pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Depakote ER?


Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose
do medicamento, pule a dose esquecida. Não tome dois comprimidos de
uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Precauções do Depakote ER

Gerais

Recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes
de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois,
periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e
coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas
ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são
indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

DEPAKOTE ER pode interagir com medicamentos administrados
concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/Disfunção
hepática

Houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes
recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis
meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento
for administrado em pacientes com história anterior de doença no
fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por
sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de
apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito.

Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças,
pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva
grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral
orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no
fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma
progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser
descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado
significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção
do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na
presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente
procurado.

Pancreatite (inflamação no pâncreas)

Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal,
enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de
pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico
imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida
foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam
divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do
uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de
sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença
mitocondrial

Insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes
relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com
síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da
DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de
desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser
usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante.
Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o
tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão
hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos
testes de função hepática.

Comportamento e ideação suicida

Pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser
monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos
sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou
qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida
pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos
preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante
dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado
logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os
antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o
tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco
deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial.
Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos
profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é
recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas)

A trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício
terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser
considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior
incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de
função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou
sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia
no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no
status mental durante o tratamento com DEPAKOTE ER devem ser
tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado.
Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que
apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do
normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser
descontinuado.

Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no
plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do
tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes
com distúrbios do ciclo da ureia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35ºC)

Tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio,
em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa
também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato
em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o
aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a
interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem
hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de
anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia),
confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas
importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e
irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas
ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns
casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes.
Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre
outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral
decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o
valproato em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não
exclusivamente, apresentaram febre e reações de sensibilidade na
pele, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações
associadas podem incluir aumento dos gânglios, inflamação no fígado
(hepatite), anormalidade de testes de função do fígado,
anormalidades hematológicas, coceira, inflamação dos tecidos do
rim, volume menor de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o
fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza. Como o
distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros
órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita
desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento
alternativo ser iniciado pelo médico.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico
imediatamente.

Aumento do risco de câncer

Não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações

Houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Fertilidade

A administração de divalproato de sódio pode afetar a
fertilidade em homens. Foram relatados casos que indicam que as
disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a
descontinuação do tratamento. Amenorreia (ausência de menstruação),
ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram
relatados em mulheres.

Resíduos de medicamento nas fezes

Foram raramente relatados. É recomendado que a concentração
sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam
resíduos do medicamento nas fezes.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do
sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras
substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os
pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de
que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Reações Adversas do Depakote ER

A classificação da frequência das reações adversas deve
seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas

Parâmetros

≥ 1/10 (≥ 10%)

Muito comum

gt; 1/100 e ≤ 1/10 (gt; 1% e ≤ 10%)

Comum (frequente)

gt; 1/1.000 e ≤ 1/100 (gt; 0,1% e ≤ 1%)

Incomum (infrequente)

gt; 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (gt; 0,01% e ≤ 0,1%)

Rara

≤ 1/10.000 (≤ 0,01%)

Muito rara

 

Sistemas

Frequência

Reação adversa

Alterações congênitas, hereditárias e
genéticas

Más formações congênitas e distúrbios de
desenvolvimento

Desconhecida

Porfiria aguda

Alterações do sistema sanguíneo e linfático

Incomum

Anemia, anemia hipocrômica,
leucopenia, trombocitopenia púrpura

Desconhecida

Agranulocitose, deficiência de anemia
folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula
óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose,
pancitopenia, inibição da agregação plaquetária

Investigações

Comum

Aumento de peso, perda de peso

Incomum

Aumento da alanina
aminotransferase1 , aumento do aspartato
aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de
folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase
sanguíneo1 , aumento de ureia sanguínea, aumento do
nível de droga, anormalidade de testes de função do
fígado1 , aumento de iodo ligado à proteína, diminuição
da contagem de glóbulos brancos

Desconhecida

Aumento de bilirrubina
sérica1 , diminuição de carnitina, anormalidade do teste
de função da tireoide

Alteração do sistema nervoso

Muito comum

Sonolência, tremor

Comum

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia,
cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala

Incomum

Afasia, incoordenação motora,
disartria, distonia, encefalopatia2 , hipercinesia,
hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia,
convulsão3 , estupor, discinesia tardia, alteração na
visão

Desconhecida

Asteríxis, atrofia
cerebelar4 , atrofia cerebral4 , desordem
cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção,
deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora,
habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5

Alteração do labirinto e ouvido

Comum

Zumbido no ouvido

Incomum

Surdez6 , distúrbio
auditivo, hiperacusia, vertigem

Desconhecida

Dor de ouvido

Alteração respiratória, torácica e
mediastino

Incomum

Tosse, dispneia, disfonia,
epistaxe

Desconhecido

Efusão pleural

Alteração gastrointestinal

Muito comum

Náusea7

Comum

Dor abdominal, constipação, diarreia,
dispepsia7 , flatulência, vômitos7

Incomum

Incontinência anal, alteração
anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento
gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8 ,
tenesmo retal, hipersecreção salivar

Desconhecida

Distúrbios gengivais, hipertrofia
gengivais, aumento da glândula parótida

Alteração urinária e renal

Incomum

Hematúria, urgência em urinar,
poliúria, incontinência urinária

Desconhecida

Enurese, síndrome Fanconi9
, falência renal, nefrite do túbulointersticial

Alteração nos tecidos e pele

Comum

Alopecia10, equimose,
prurido, rash cutâneo

Incomum

Acne, dermatite esfoliativa, pele
seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha,
petéquias, seborreia

Desconhecida

Vasculite cutânea, síndrome de
hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD),
eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do leito
ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica

Alteração tecidos conectivos e muscular
esquelético

Incomum

Espasmo muscular, convulsão muscular,
fraqueza muscular

Desconhecida

Diminuição da densidade óssea, dor
óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso
sistêmico

Alteração endócrina

Desconhecida

Hiperandrogenismo11,
hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio
antidiurético

Alteração do metabolismo e nutrição

Comum

Diminuição do apetite, Aumento do
apetite

Incomum

Hipercalemia, hipernatremia,
hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia

Desconhecida

Deficiência de biotina, dislipidemia,
hiperamonemia, resistência à insulina, obesidade

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluem
cistos e pólipos)

Incomum

Hemangioma de pele

Desconhecido

Síndrome mielodisplástica

Desordens vasculares

Incomuns

Hipotensão ortostática, Pallor,
desordem vascular periferal, vasodilatação

Alterações gerais e condições de administração
local

Muito comum

Astenia

Comum

Alteração na marcha, edema
periférico

Incomum

Dor no peito, edema facial,
pirexia

Desconhecida

Hipotermia

Alteração hepatobiliar

Desconhecida

Hepatotoxicidade

Alteração na mama e sistema reprodutivo

Incomum

Amenorreia, dismenorreia, disfunção
erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia
vaginal

Desconhecida

Aumento das mamas, galactorréia,
infertilidade masculina12 , menstruação irregular,
ovário policístico

Alteração psiquiátrica

Comum

Sonhos anormais, labilidade emocional,
estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento
anormal

Incomum

Agitação, ansiedade, apatia,
catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade,
transtorno de personalidade

Desconhecido

Comportamento anormal, agressão,
angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno
psicótico

Alteração cardíaca

Incomum

Bradicardia, parada cardíaca,
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia

Alteração nos olhos

Comum

Ambliopia, diplopia

Incomum

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio
ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia,
deficiência visual

Alteração do sistema imunológico

Desconhecida

Reação anafilática,
hipersensibilidade

Infecção e infestações

Comum

Infecção

Incomum

Bronquite, furúnculo, gastroenterite,
herpes simples, gripe, rinite, sinusite

Desconhecida

Otite média, pneumonia, infecção do
trato urinário

Lesão, intoxicação e complicações
processuais

Comum

Lesão

1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade
séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco
tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem
evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos
inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a
descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com
encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com
distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência
de níveis elevados de amônia também foi observada.
3 Considerar crises graves e verificar item 5.
Advertências e Precauções.
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também
foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em
ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos
neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo
psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato
de sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia
combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente
requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo,
acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal,
diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos
espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos
espermatozoides.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Depakote ER

Uso em idosos

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou
ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está
claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de
doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes
pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para a
profilaxia da migrânea não foram estudadas em indivíduos abaixo de
18 anos. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o
tratamento de crises parciais complexas, crises de ausência simples
e complexa e crises múltiplas, que inclui crise de ausência não
foram estudadas em pacientes pediátricos abaixo de 10 anos. O uso
de divalproato de sódio de liberação estendida não é recomendado
para a prevenção de enxaqueca em crianças. Em pacientes com mais de
dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma
doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser
usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Crianças com idade
inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de
desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui
progressivamente em pacientes mais velhos.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças
congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um
alto risco de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso. 

Verificou- se que o valproato atravessa a barreira placentária
tanto em espécies animais como em humanos.

Seu médico deve assegurar que:

  • Que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam
    avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão
    para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e
    garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias
    para redução dos riscos;
  • O potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes
    do sexo feminino;
  • A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças
    congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em
    crianças expostas ao produto durante a gravidez;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um
    exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o
    tratamento, conforme necessidade;
  • A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos
    contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização
    de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
    tratamento com divalproato de sódio;
  • A paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares
    (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em
    mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
  • A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim
    que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento
    para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de
    interromper os métodos contraceptivos;
  • A paciente tenha entendido os perigos e as precauções
    necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a
    necessidade urgente de informar seu médico caso exista
    possibilidade de estar grávida;
  • A paciente tenha recebido um guia do paciente. Essas condições
    também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente
    ativas a não ser que o médico considere que existem razões
    convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino:

  • O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
    pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a
    paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela
    primeira vez (menarca);
  • O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
    pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham
    informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e
    distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a
    magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de
    sódio durante a gravidez;
  • Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar
    anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e
    considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de
    sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização
    de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas
    anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os
    pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário
    para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
    apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento com Depakote® ER.

Contracepção

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de
sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem
interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas
pacientes devem estar providas de informações completas quanto à
prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto à não utilização
de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz
e único(como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos
complementares de contracepção, incluindo um método de barreira,
deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas
em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a
escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e
aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha
amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção
eficaz.

Revisão anual do tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista.
O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o
divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O
médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido
os riscos de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em
ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez

  • Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver
    planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá
    reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar
    alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço
    necessário para fazer a transição do tratamento para uma
    alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
    métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for
    possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto
    aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a
    paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se,
    apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e
    após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos
    alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida
    poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia.
    Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz,
    dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o
    dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada
    para se evitar altos picos de concentração plasmática.
  • Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a
    paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista
    deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio
    deverá ser descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma a
    transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da
    concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico
imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções
sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas
maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco
de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a
gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado
para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou
outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com
folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo
neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a
não descontinuar o tratamento com divalproato de sódio e consultar
o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou
engravide.

Materiais educacionais

Como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os
pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott
providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para
reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará
um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os
detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do
Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade
fértil utilizando divalproato de sódio.

Para tratamento de Mania e Epilepsia: Categoria de
risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Más formações congênitas

Filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com
divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más
formações congênitas. Esse risco é maior do que na população em
geral (2- 3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos
do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato,
crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias
envolvendo vários sistemas do corpo.

A exposição no útero ao valproato também pode resultar em
deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou
nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função
auditiva.

Transtornos de desenvolvimento

A exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode
causar efeitos adversosno desenvolvimento mental e físico para a
criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses
riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação
não pode ser excluída.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados
disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de
sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar
transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população
geral. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao divalproato
de sódio durante a gestação podem estar mais predispostas a
desenvolver sintomas de transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH).

Risco em neonatos

  • Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
    em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio
    durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
    trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue),
    hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a
    diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso
    em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode
    ser fatal. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação
    devem ser investigados em neonatos.
  • Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos de mães
    que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da
    gravidez. 
  • Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de
    mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez.
  • Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
    hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade,
    tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
    recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre
    da gravidez.

Lactação

O divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma
concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos.
Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças
lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a
descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve
ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a
criança e o benefício da terapia para a paciente.

Composição do Depakote ER

Cada comprimido revestido de Depakote®
ER 250 mg contém

Divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valproico)
269,10 mg.

Excipientes:

hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício,
sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Cada comprimido revestido de Depakote® ER 500
mg contém

Divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido
valproico) 538,10 mg.

Excipientes:

hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada,
dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry
II.

Apresentação do Depakote ER


Depakote® ER (divalproato de sódio) comprimido
revestido de liberação prolongada de 250 mg. Embalagem com 6, 30 e
60 comprimidos revestidos.

Depakote® ER (divalproato de sódio) comprimido
revestido de liberação prolongada de 500 mg. Embalagem com 6, 30 e
60 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Superdosagem do Depakote ER

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses de Depakote® ER acima do recomendado podem
resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e
colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o
paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados
médicos.

A presença de teor de sódio na formulação de
Depakote® ER pode resultar em excesso de sódio no sangue
quando administrada em dose acima do recomendado.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do
medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar
de acordo com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem
ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo
urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os
efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o
sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode,
teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de
sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Depakote ER

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem
alterar sua depuração

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou
primidona)

Aumentam a depuração do valproato.

Antidepressivos

Pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação
quando usados junto ao valproato, levando a alterações das
concentrações do valproato no sangue

Ácido acetilsalicílico

A concentração de valproato no sangue pode aumentar.

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e
meropenem)

Pode levar a redução significante de valproato no sangue.

Contraceptivos hormonais contendo
estrogênio

Pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das
crises epiléticas.

Felbamato

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Rifampicina

Pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e
outros)

Podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Colestiramina

Pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no
sangue.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância

Antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol,
paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina,
rufinamida.

Medicamentos com outras interações

Amitriptilina/nortriptilina

O uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina
raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da
dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E)

Níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do
divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode
levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de
crises convulsivas.

Diazepam

A administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a
fração livre de diazepam.

Etossuximida

O divalproato de sódio inibe o metabolismo de
etossuximida.

Lamotrigina

Sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com
divalproato de sódio.

Fenobarbital

O divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital.
Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com
barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à
toxicidade neurológica.

Fenitoína

Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de
divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica.

Primidona

É metabolizada em barbiturato e, portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com
fenobarbital.

Propofol

Pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e
propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol.
Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio,
a dose de propofol deve ser reduzida.

Nimodipino

Tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a
concentração sanguínea de nimodipino até 50%.

Tolbutamida

Aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de
sódio.

Topiramato e/ou acetazolamida

Administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada
a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou
encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além de
hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os
sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente
alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva
ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado
podem requerer maior atenção.

Varfarina

O divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no
sangue.

Zidovudina

Em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da
zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de
sódio.

Quetiapina

A em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de
neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou
leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal

Administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma
elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial
pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Depakote ER

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Ação da Substância Depakote ER

Resultados da eficácia

Transtorno Afetivo Bipolar

A eficácia de divalproato de sódio para o tratamento de mania
aguda foi demonstrada em dois estudos placebo-controlados de 3
semanas.

Estudo 1:

O primeiro estudo incluiu pacientes adultos que preencheram os
critérios do DSM-III-R para transtorno bipolar e que foram
hospitalizados por mania aguda.

Além disso, os pacientes tinham histórico de não responder ou
não tolerar o tratamento com carbonato de lítio. O divalproato de
sódio foi iniciado com doses de 250 mg três vezes ao dia e ajustado
para atingir concentrações séricas de valproato em um intervalo de
50 a 100 mcg/mL por 7 dias.

As doses médias de divalproato de sódio para os que completaram
este estudo foram 1,118; 1,525 e 2,402 mg/kg/dia no 7o, 14o e 21o
dias, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania de
Young (YMRS; pontuação varia de 0 a 60), Brief Psychiatric Rating
Scale aumentada (BPRS-A), e a Escala de Avaliação Global (GAS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação/reporte) foram os seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Estudo 2:

O segundo estudo envolveu pacientes adultos que se encaixavam
nos critérios estabelecidos (Research Diagnostic Criteria) para o
transtorno maníaco e que foram hospitalizadas por mania aguda.
Divalproato de sódio foi iniciada com uma dose de 250 mg três vezes
ao dia e ajustado dentro de um intervalo de doses de 750 a 2500
mg/dia, ajustado para atingir concentrações séricas de valproato em
um intervalo de 40 a 150 mcg/mL. As doses médias de divalproato de
sódio para os que completaram este estudo foram 1,116, 1,683 e
2,006 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

O estudo 2 também incluiu um grupo tratado com lítio nos quais
as doses de lítio para os que completaram este estudo foram 1,312,
1,869 e 1,984 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania
(MRS; pontuação varia 11 a 63), e as medidas de resultados
primários foram a pontuação total da MRS, e escores de duas
subescalas da MRS, ou seja, a Escala de Síndrome de Mania (MSS) e a
Escala de Comportamento e Ideação (BIS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação registrada – LOCF) foram os
seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Uma análise exploratória para efeito da idade e sexo no
resultado não sugerem qualquer resposta diferencial com base na
idade ou sexo.

Uma comparação entre a percentagem de pacientes que apresentam
redução de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base em cada
grupo de tratamento, separadas por estudo, é mostrado na Figura 1
abaixo:

Figura1: Percentagem de pacientes que apresentam redução
de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base

*p lt; 0,05

PBO

= placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato desódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs
durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia
com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar
as concentrações plasmáticas no ‘intervalo terapêutico’, foram
randomizados para receber, em adição às suas medicações
antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo.

Pacientes foram randomizados para prosseguir os estudos para um
total de 16 semanas. A Tabela 3 descreve os achados.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um
tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo.
O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram
um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi
consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por
exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaramplacebo.

Figura 2

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os
pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente
se:

  1. Apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um
    período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
    de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
    primidona); 
  2. Pacientes quepassarampor uma transição de duas semanas bem
    sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos.

Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de
sódio, a média total das concentrações de valproato durante a
monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose
alta, respectivamente. A Tabela 4 apresenta os achados para todos
os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação
pós-randomização.

A Figura 3 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do
estudo monoterápico.

Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja,
redução na frequência das crises), enquanto que uma redução
percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que
demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que
a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando
administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo,
quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de
divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram
nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial
complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses
mais baixas de divalproato de sódio.

Migrânea

Os resultados de dois estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo-cego e placebo-controlados, demonstraram a
eficácia do divalproato de sódio comprimidos revestidos na
profilaxia da enxaqueca. Ambos os estudos empregaram projetos
idênticos essenciais e recrutaram pacientes com histórico de crises
de enxaqueca, com ou sem aura (com pelo menos seis meses de
duração) com pelo menos duas enxaquecas por mês durante os três
meses anteriores à inscrição. Pacientes com cefaleia em crises
foram excluídos dos estudos. Mulheres em idade fértil foram
excluídas de um estudo, mas foram incluídas no outro estudo, desde
que comprovassem o uso de um método contraceptivo. Em cada estudo
após um período cego com placebo simples-cego de 4 semanas, os
pacientes foram randomizados em condições duplo-cego, para
divalproato de sódio ou placebo por 12 semanas de tratamento,
composta de 4 semanas de titulação da dose seguido de 8 semanas de
manutenção da dose. Os resultados do tratamento foram avaliados com
base nas taxas de dor de cabeça das 4 semanas durante o tratamento.
No primeiro estudo, um total de 107 pacientes (24H, 83M), com
idades variando de 26 a 71 anos foram escolhidos ao acaso para a
administração de divalproato de sódio ou de placebo, na proporção
2:1. Noventa pacientes completaram os período de manutenção de 8
semanas. A titulação da dose do medicamento, utilizando comprimidos
de 250mg, foi individualizada a critério do investigador. Os
ajustes foram guiados pelo total de valproato sanguíneo
real/simulada a fim de manter o estudo cego. Em pacientes tratados
com divalproato de sódio, as doses variaram de 500 a 2500 mg por
dia. As doses superiores a 500 mg foram divididas para serem
administradas três vezes ao dia. A dose média, durante a fase de
tratamento foi de 1,087 mg/dia resultando em uma concentração de
valproato total médio de 72,5 mcg/mL, com uma variação de 31-133
mcg/mL.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento
foi de 5,7 no grupo de placebo, em comparação com 3,5 no grupo de
divalproato de sódio (ver Figura 4). Estas taxas foram
significativamente diferentes.

No segundo estudo, um total de 176 pacientes (19 H e 157 M), com
idades variando de 17 a 76 anos foram randomizados para um de três
grupos de dose de divalproato de sódio (500, 1000, ou 1500 mg/dia)
ou placebo.

Os tratamentos foram administrados em duas doses diárias. Cento
e trinta e sete pacientes completaram o período de manutenção de 8
semanas. A eficácia foi determinada pela comparação entre a taxa de
enxaqueca na 4-semana do grupo 1000/1500 mg/dia e grupo
placebo.

A dose inicial foi de 250 mg por dia. O regime foi avançado por
250 mg a cada quatro dias (oito dias para 500 mg/dia), até que a
dose aleatória foi alcançado. A dose média até a maior dose durante
a fase de tratamento foram de 39,6, 62,5 e 72,5 mcg/ml nos grupos
de divalproato de sódio 500, 1000 e 1500 mg/dia,
respectivamente.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento,
ajustada pelas diferenças nas taxas de referência, foram de 4,5 no
grupo placebo, em comparação com 3,3, 3,0 e 3,3 nos grupos de
divalproato de sódio de 500, 1.000 e 1.500 mg/dia, respectivamente,
com base na intenção de tratar resultados (ver Figura 4). Taxas de
enxaqueca no grupo combinade divalproato de sódio 1000/1500 mg
foram significativamente menores do que no grupo placebo.

Figura 4: Taxa de enxaqueca média nas 4
semanas

PBO

= Placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Características Farmacológicas

O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de
sódio e ácido valproico em uma relação molar de 1:1 e formado
durante a neutralização parcial do ácido valproico com 0,5
equivalente de hidróxido de sódio.

Farmacodinâmica

O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato
gastrointestinal.

O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico
não está bem estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na
epilepsia está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais
de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade:

Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de
acordo com a formulação administrada, as condições de uso (jejum ou
pós-prandial) e métodos de administração, estas diferenças poderão
ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de
equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No
entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de
valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no
início do tratamento. Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com
alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de
divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam
problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No
entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou
descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser
habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado
clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição:

Ligação às proteínas:

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130
mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC:

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo:

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-
oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose.

Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros
mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é
excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e
concentração total de valproato não é linear, a concentração não
aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão
menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação:

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretada na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73
m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a
monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a
administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas
aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo
medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas
hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos
antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e
fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a
essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das
concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre
que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos:

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças:

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos:

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero:

Não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se
ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ±
0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2, respectivamente).

Etnia:

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas:

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais:

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos:

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, a monitoração do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5%
em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia:

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Mania:

Em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes
receberam doses que resultaram em resposta clínica com
concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/mL.

Cuidados de Armazenamento do Depakote ER

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem
externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Depakote® ER 250 mg

Comprimidos ovaloides de coloração branco a quase branco.

Depakote® ER 500 mg

Comprimidos ovaloides de coloração cinza.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Depakote ER

MS: 1.0553.0203

Farm. Resp.:

Graziela Fiorini Soares
CRF-RJ nº 7475

Registrado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735 São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

Fabricado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira 

Abbott Center 

Central de Relacionamento com o Cliente
0800 703 1050

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Depakote-Er, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Compartilhe esta página!

Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Depakote Er Bula

Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Autor
    Posts
  • #4605
    Anônimo
    Convidado

    Depakote Er Bula

    Compartilhe suas experiências sobre este medicamento com outros usuários.
      • Utilizou este Remédio para?
      • Efeitos colaterais.
      • Resultados.
      • Indicações, sugestões e dicas!
    Acessar a Bula do medicamento.
    Depakote Er Bula Completa extraída da Anvisa
Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Você deve fazer login para responder a este tópico.
Scroll to top