Cloridrato De Epirrubicina Accord Farma Bula

Cloridrato de Epirrubicina Accord Farma

  • Câncer de mama;
  • Linfomas (cânceres que se originam nos linfonodos
    (gânglios));
  • Sarcomas de partes moles (câncer dos músculos, cartilagens,
    gordura, nervos e vasos sanguíneos);
  • Câncer gástrico (do estômago);
  • Câncer hepático (do fígado);
  • Câncer do pâncreas;
  • Câncer do retosigmoide (intestino);
  • Carcinoma da região cérvico-facial (cabeça e pescoço);
  • Câncer de pulmão;
  • Câncer de ovário;
  • Leucemias (câncer da medula óssea).

Cloridrato de Epirrubicina por instilação intravesical
(administração gota a gota dentro da bexiga) é indicado no
tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (câncer não
invasivos) e na profilaxia (prevenção) das recidivas (retorno do
câncer) após ressecção transuretral (cirurgia de bexiga realizada
pela uretra).

Como o Cloridrato de Epirrubicina Accord Farma
funciona?


Cloridrato de epirrubicina é um agente citotóxico (que causa
destruição celular) antraciclínico (da família das antraciclinas,
um tipo de classe de medicamentos).

Embora se saiba que as antraciclinas podem interferir em várias
funções bioquímicas e biológicas das células o mecanismo preciso
das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas (que inibem a
proliferação celular) do Cloridrato de Epirrubicina ainda não foi
completamente elucidado.

Contraindicação do Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Cloridrato de Epirrubicina é contraindicado a pacientes que
apresentam hipersensibilidade (alergia) à epirrubicina ou à
qualquer outro componente da fórmula, outras antraciclinas ou
antracenedionas.

Cloridrato de Epirrubicina também é contraindicado nas
seguintes situações:

Uso intravenoso (dentro da veia)

  • Mielossupressão (mau funcionamento da medula óssea)
    persistente;
  • Insuficiência hepática (do fígado) grave;
  • Miocardiopatia (doença do músculo do coração);
  • Arritmias (alteração no ritmo dos batimentos cardíacos)
    severas;
  • Infarto do miocárdio (infarto do coração) recente;
  • Tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de Cloridrato
    de Epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas.

Uso intravesical (dentro da bexiga)

  • Infecções no trato urinário (uretra, bexiga, ureter e
    rins);
  • Inflamação da bexiga;
  • Hematúria (sangue na urina).

Como usar o Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Este produto é de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados, com emprego específico em várias
neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As
informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente,
conforme necessário.

O Cloridrato de Epirrubicina é um medicamento citotóxico
normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a
administração intravesical (dentro da bexiga urinária) mostrou-se
benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na
profilaxia de recidiva (retorno) de tumor após ressecção
transuretral.

Cloridrato de Epirrubicina não é ativa quando administrada por
via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou
intratecal.

Posologia do Cloridrato de Epirrubicina Accord
Farma


Administração intravenosa (IV)

A dose total de Cloridrato de Epirrubicina por ciclo a ser
administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema
de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente
único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo
com a indicação terapêutica.

Cloridrato de Epirrubicina deve ser administrado através de
cateter de infusão intravenosa correndo livremente (solução
fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco
de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão
usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da
solução de infusão.

Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de
extravasamento, o qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno
adequado de sangue mediante aspiração com a agulha.

Regime de Dose Inicial Padrão

Como agente único a dose inicial padrão recomendada de
Cloridrato de Epirrubicina, em adultos, por ciclo é 60 a 120
mg/m2 da área de superfície corpórea. A dose inicial
padrão recomendada de Cloridrato de Epirrubicina quando usada como
componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama
linfonodo positivo (com comprometimento dos gânglios da axila) é
100 a 120 mg/m2.

A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como
dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Após recuperação
das toxicidades induzidas pelo medicamento (particularmente
depressão da medula óssea e estomatite), os ciclos podem ser
repetidos a cada 3 a 4 semanas.

Caso o Cloridrato de Epirrubicina seja utilizado em combinação
com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente
somatória, a dose recomendada por ciclo deve ser reduzida.

Regime de Altas Doses Iniciais

Elevadas doses de Cloridrato de Epirrubicina podem ser
utilizadas no tratamento do câncer de mama e de pulmão.

Como agente único à dose recomendada por ciclo em adultos é de
até 135 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia ou
em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na
terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até 120
mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia, a cada 3
ou 4 semanas.

Modificação da Dose

Disfunção Renal:

Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser
feita com base nos limitados dados disponíveis de pacientes com
insuficiência renal (diminuição da função renal), doses iniciais
mais baixas devem ser consideradas em pacientes com insuficiência
renal grave (creatinina sérica gt; 5 mg/dL).

Disfunção Hepática:

Redução de dose é recomendada nos pacientes com os
seguintes valores bioquímicos:

Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO
2 a 4 vezes o limite superior da normalidade

Metade da dose inicial recomendada

Bilirrubina gt; 3 mg/dL ou TGO gt; 4
vezes o limite superior da normalidade

Um quarto da dose inicial
recomendada

Outras Populações Especiais:

Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem
ser considerados para pacientes intensamente pré-tratados ou para
pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea.

O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes
idosos.

Administração intravesical (dentro da bexiga
urinária)

O Cloridrato de Epirrubicina deve ser instilado (aplicação gota
a gota) usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga
por 1 hora. Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado
(virado) para garantir contato mais amplo possível da solução com a
mucosa vesical.

Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser
orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes
da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da
instilação.

A administração intravesical não é apropriada para o tratamento
de tumores invasivos que tenham invadido a camada muscular da
parede da bexiga. Desprezar o restante da solução não
utilizada.

Carcinoma Superficial da Bexiga

Instilação Única:

É recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente
após a ressecção transuretral.

Ciclo de 4 a 8 Semanas seguido por Instilação
Mensal:

Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de
solução salina) por 8 semanas após a ressecção transuretral (RTU-
retirada parcial ou total da próstata pela uretra), iniciandose 2 a
7 dias após a RTU. No caso de toxicidade local (cistite química), é
aconselhável redução da dose para 30 mg.

Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por
4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma
dose.

Incompatibilidades

Cloridrato de Epirrubicina não deve ser misturado com outros
medicamentos.

O contato com qualquer outra solução de pH alcalino (pH acima de
7) deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise (destruição)
do Cloridrato de Epirrubicina.

Cloridrato de Epirrubicina não deve ser misturado com heparina
devido à incompatibilidade química que pode resultar em
precipitação (formação de acúmulo sólido) quando os fármacos estão
em determinada proporção.

Cloridrato de Epirrubicina pode ser utilizado em associação com
outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja
misturada com outros fármacos na mesma seringa.

Medidas de proteção

As seguintes recomendações de proteção devem ser
seguidas devido à natureza tóxica dessa substância:

  • O pessoal deve ser treinado quanto às boas práticas para
    manipulação;
  • As profissionais grávidas não devem trabalhar com esse
    medicamento;
  • O pessoal que manipula Cloridrato de Epirrubicina deve utilizar
    vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras
    descartáveis;
  • Uma área designada deve ser definida para reconstituição (de
    preferência sob um sistema de fluxo laminar). A superfície de
    trabalho deve ser protegida por papel absorvernte descartável, com
    base de plástico;
  • Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou
    limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo
    descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura
    elevada;
  • Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de
    hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por
    imersão e depois com água;
  • Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme
    indicado anteriormente;
  • O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente
    com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato
    de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escovas;
  • Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha
    levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de
    água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos. Procure,
    então, avaliação médica;
  • Sempre lave as mãos após a remoção das luvas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Cloridrato de Epirrubicina Accord Farma?


Como Cloridrato de Epirrubicina é um medicamento de uso
exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo
médico que acompanha seu caso. Caso você falte a uma sessão
programada de quimioterapia com esse medicamento, procure o seu
médico para redefinição da programação de tratamento.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Cloridrato de Epirrubicina deve ser administrado apenas sob
supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia
citotóxica.

Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas
de tratamentos anteriores, como:

  • Estomatite (inflamação da mucosa da boca);
  • Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa do
    sangue: neutrófilos) trombocitopenia (diminuição das células de
    coagulação do sangue: plaquetas);
  • Infecções generalizadas, antes de iniciar o tratamento com
    Cloridrato de Epirrubicina.

Embora o tratamento com altas doses de Cloridrato de
Epirrubicina (por exemplo, ≥ 90 mg/m² a cada 3 a 4 semanas) cause
efeitos adversos geralmente semelhantes àqueles vistos com doses
padrão (lt; 90 mg/m² a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da
neutropenia e da estomatite/mucosite (inflamação da mucosa dos
órgãos do aparelho digestivo) pode ser maior.

O tratamento com altas doses de Cloridrato de Epirrubicina
requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido
à mielossupressão (mau funcionamento da medula óssea)
acentuada.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade ao coração) durante o tratamento
com antraciclinas pode ser evidenciada através de eventos precoces
(agudos) e tardios.

Eventos precoces

Cardiotoxicidade precoce de Cloridrato de Epirrubicina consiste
principalmente em taquicardia sinusal (aceleração dos batimentos
cardíacos, originada no nó sinusal) e/ou anormalidades no
eletrocardiograma (ECG) como alterações não específicas na onda
ST-T.

Também foram relatadas taquiarritmias (tipo de arritmia),
incluindo contração prematura ventricular (da câmara do coração),
taquicardia ventricular (aceleração dos batimentos cardíacos
originada no ventrículo) e bradicardia (diminuição dos batimentos
cardíacos), assim como bloqueio atrioventricular (região do coração
responsável pela condução dos batimentos cardíacos) e
bundle-branch (defeito na condução elétrica do
coração).

Esses efeitos geralmente não predizem o desenvolvimento de
cardiotoxicidade tardia; raramente têm importância clínica e em
geral, não são considerados para descontinuação do tratamento com o
Cloridrato de Epirrubicina.

Eventos tardios

Cardiotoxicidade (toxicidade do coração) tardia, geralmente
surge no final do tratamento com Cloridrato de Epirrubicina ou 2 a
3 meses após o término do tratamento, porém, eventos tardios
(muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram
relatados.

Cardiomiopatia (alteração no músculo do coração) tardia
manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda
(FVE – volume de sangue que sai do coração) e/ou sinais e sintomas
de insuficiência cardíaca congestiva (ICC – incapacidade do coração
de bombear a quantidade adequada de sangue) como dispneia (falta de
ar), edema pulmonar (acúmulo de líquidos nos pulmões), edema
(inchaço), cardiomegalia (aumento do coração) e hepatomegalia
(aumento do fígado), oligúria (diminuição da produção de urina),
ascite (acúmulo de líquido dentro do abdome), efusão pleural
(líquido nas pleuras), e ritmo de galope (tipo de arritmia).

ICC com risco à vida é a forma mais grave de cardiomiopatia
induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante
cumulativa do fármaco.

O risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva
aumenta rapidamente com dose cumulativa total acima de 900
mg/m2 de Cloridrato de Epirrubicina. Esta dose só deve
ser excedida com extrema cautela.

A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve
ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de
ocorrência de insuficiência cardíaca. O risco pode ser diminuído
através do monitoramento regular da FVE durante o tratamento, com a
interrupção imediata de epirrubicina no primeiro sinal de
insuficiência.

O método quantitativo apropriado para a avaliação repetida da
função cardíaca (avaliação da FVE) inclui angiografia com
radionucleotídeo (AR) ou ecocardiograma (ECO). A avaliação
cardiológica com ECG, uma varredura AR ou um ECO é recomendável,
principalmente em pacientes com fatores de risco para
cardiotoxicidade aumentado.

Determinações repetidas por AR ou ECO de FVE devem ser
realizadas, particularmente com mais altas, doses cumulativas de
antraciclina. A técnica utilizada para a avaliação deve ser
consistente ao longo do acompanhamento.

Dado o risco de cardiomiopatia, uma dose cumulativa de 900
mg/m2 de epirrubicina deve ser excedida apenas com
extrema cautela.

Os fatores de risco para cardiotoxicidade (toxicidade do
coração) incluem doença cardiovascular (do coração e dos vasos
sanguíneos) ativa ou latente, radioterapia prévia ou concomitante
da área mediastinal/pericárdica (no centro do tórax e ao redor do
coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou
antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas que podem
diminuir contratilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.:
trastuzumabe).

As antraciclinas, incluindo o Cloridrato de Epirrubicina, não
devem ser administradas em combinação com outros agentes
cardiotóxicos sem monitoramento cuidadoso da função cardíaca.
Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento
com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa
meia-vida, como o trastuzumabe, podem também aumentar o risco de
desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do
trastuzumabe é de aproximadamente 28 – 38 dias e pode persistir na
circulação por até 27 semanas. Por isso, quando possível, os
médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 27
semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe. Em caso
de utilização de antraciclinas antes deste período, recomenda-se um
cuidadoso monitoramento da função cardíaca.

O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente
rigoroso em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles
com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com
epirrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas se
fatores de risco cardíacos estão presentes ou não.

É provável que a toxicidade do Cloridrato de Epirrubicina e
outras antraciclinas ou antracenedionas é aditiva.

Toxicidade Hematológica (do sangue)

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, o
Cloridrato de Epirrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil
hematológico (exame completo do sangue) deve ser avaliado antes e
durante cada ciclo da terapia com Cloridrato de Epirrubicina,
incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos.

Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) reversível,
dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as
manifestações predominantes, constituindo a toxicidade aguda
limitante da dose mais comum.

A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com
esquemas de altas doses, alcançando um nadir (ponto mais baixo), na
maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do
medicamento. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a
normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na
maioria dos casos, até o 21° dia.

Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências
clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção,
sepse/ septicemia (infecção generalizada), choque séptico (sepse
grave), hemorragia (sangramento), hipóxia tecidual (diminuição de
oxigênio aos tecidos) ou morte.

Leucemia secundária

Leucemia secundária (causada pelo medicamento), com ou sem fase
pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com
antraciclinas, incluindo o Cloridrato de Epirrubicina.

A leucemia secundária é mais comum quando utilizados em
combinação com outros agentes antineoplásicos, em caso de pacientes
tratados previamente com citotóxicos ou quando utilizadas doses
maiores de antraciclinas. Essas leucemias possuem um período de
latência (período sem manifestação clínica) de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal

O Cloridrato de Epirrubicina é emetogênica (causa náuseas e
vômitos). A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias
para úlceras de mucosa (feridas que dão na camada que recobre
internamente o sistema digestivo, como boca e esôfago).

A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a
terceira semana de terapia.

Função Hepática

A principal via de eliminação do Cloridrato de Epirrubicina é o
sistema hepatobiliar (relacionado à bile). Os níveis de bilirrubina
sérica total (níveis de bilirrubina no sangue) e de aspartato
transaminase (TGO – enzima do fígado) devem ser avaliados antes e
durante o tratamento com Cloridrato de Epirrubicina.

Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar
clearance (excreção) mais lento do fármaco, com um aumento
da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses
pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática grave (prejuízo grave da
função do fígado) não devem receber Cloridrato de Epirrubicina.

Função Renal (dos rins)

A creatinina sérica (no sangue) deve ser avaliada antes e
durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com
creatinina sérica gt; 5 mg/dL.

Efeitos no Local de Infusão

Fleboesclerose (lesão da veia usada para administração do
medicamento) pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno
calibre ou de infusões repetidas na mesma veia.

Para minimizar o risco de flebite/tromboflebite (inflamação da
veia, com ou sem o aparecimento de um coágulo dentro dela) no local
de infusão, recomenda-se seguir os procedimentos descritos no item
‘Como devo usar o Cloridrato de Epirrubicina’.

Extravasamento

O extravasamento de Cloridrato de Epirrubicina durante a
administração IV (intravenosa) pode produzir dor local, lesões
teciduais graves (vesicação – formação de bolhas na pele, celulite
– inflamação grave da pele e do tecido abaixo da pele) e necrose
(morte dos tecidos).

Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a
administração intravenosa de Cloridrato de Epirrubicina, a infusão
do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Outros

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite
e fenômenos tromboembólicos (formação de um coágulo dentro do vaso
sanguíneo), incluindo embolia pulmonar (entupimento de um vaso
sanguíneo no pulmão por um coágulo), fatal em alguns casos, foram
coincidentemente relatados com o uso de Cloridrato de
Epirrubicina.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela
destruição das células do câncer)

Cloridrato de Epirrubicina pode induzir à hiperuricemia (aumento
do ácido úrico no sangue) devido ao extenso catabolismo (quebra)
das purinas que acompanha a rápida destruição de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral).
Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e
creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial.

Hidratação, alcalinização urinária (diminuição da acidez da
urina) e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia
podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise
tumoral.

Efeitos Imunossupressores / Aumento da Suscetibilidade a
Infecções

A administração de vacinas “vivas” ou vacinas “vivas-atenuadas”
em pacientes imunocomprometidos (com diminuição da função do
sistema de defesa do organismo) por agentes quimioterápicos (que
combatem cânceres) incluindo Cloridrato de Epirrubicina podem
resultar em infecções graves ou fatais.

A utilização de vacina “viva” deve ser evitada em pacientes
recebendo Cloridrato de Epirrubicina. Vacinas “mortas” ou
“inativadas” podem ser administradas, contudo, a resposta a estas
vacinas pode ser diminuída.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de
Administração

Via Intravesical (dentro da bexiga)

A administração de Cloridrato de Epirrubicina pode produzir
sintomas de cistite química (tais como, disúria (dificuldade e dor
para urinar), poliúria (aumento da quantidade de urina), noctúria
(aumento da freqüência urinária à noite), estrangúria (constrição
da uretra causando eliminação lenta e dolorosa da urina), hematúria
(sangue na urina), desconforto vesical (na bexiga), necrose da
parede vesical e constrição da bexiga.

É necessária atenção especial para problemas de cateterização
(quando se coloca um cateter) por ex., obstrução uretral devido a
tumores intravesicais de grande volume.

Prejuízo na Fertilidade

O Cloridrato de Epirrubicina pode induzir dano cromossômico em
espermatozóides humanos. Homens submetidos a tratamento com
Cloridrato de Epirrubicina devem utilizar métodos contraceptivos
(para evitar gravidez) efetivos.

O Cloridrato de Epirrubicina pode causar amenorréia (ausência de
menstruação) ou menopausa prematura em mulheres pré-menopáusicas
(antes da idade característica para o aparecimento da
menopausa).

Interações Medicamentosas

Cloridrato de Epirrubicina é utilizado, principalmente, em
combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode
ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos
(no sangue) e gastrintestinais (no estômago e no intestino).

O uso de Cloridrato de Epirrubicina em combinação quimioterápica
com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso
concomitante de outros compostos cardioativos (por ex.,
bloqueadores do canal de cálcio, como a nifedipina e o verapamil),
requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento.

O Cloridrato de Epirrubicina é amplamente metabolizado pelo
fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função
hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética do
cloridrato de epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a
toxicidade.

A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC: quantidade do
medicamento efetivamente disponível para atuação de acordo com o
tempo de utilização) do Cloridrato de Epirrubicina em 50% e seu uso
deve ser interrompido durante o tratamento com Cloridrato de
Epirrubicina.

Quando administrado antes do Cloridrato de Epirrubicina, o
paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas (no
sangue) do Cloridrato de Epirrubicina inalterada e de seus
metabólitos (derivados), sendo que seus metabólitos não são tóxicos
nem ativos.

A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não
alterou a farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina quando esta
foi administrada antes do taxano.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa
avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou
da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas
durante os estudos clínicos com cloridrato de epirrubicina. Também
estão incluídos dados de estudo pós-comercialização.

Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Infecção;
  • Conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o
    olho);
  • Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do
    sangue: hemácias);
  • Leucopenia (redução de células de defesa no sangue);
  • Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no
    sangue: neutrófilos);
  • Trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do
    sangue: plaquetas);
  • Queratite;
  • Ondas de calor;
  • Flebite* (inflamação da veia);
  • Náusea (enjoo);
  • Vômito;
  • Estomatite (inflamação da mucosa da boca);
  • Inflamação da mucosa;
  • Diarreia;
  • Alopecia (perda de cabelo);
  • Toxicidade da pele;
  • Amenorreia;
  • Mal estar;
  • Pirexia* (febre);
  • Transaminases (enzimas do fígado) anormais;
  • Cistite (inflamação da bexiga) química*.

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Neutropenia febril;
  • Diminuição do apetite;
  • Taquicardia ventricular;
  • Bloqueio atrioventricular;
  • Bloqueio de ramo;
  • Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos);
  • Insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração
    bombear a quantidade adequada de sangue);
  • Hemorragia* (perda excessiva de sangue);
  • Rubor* (vermelhidão);
  • Dor gastrointestinal*;
  • Erosão gastrointestinal*;
  • Úlcera gastrointestinal*;
  • Exantema (erupção cutânea);
  • Prurido (coceira);
  • Pigmentação das unhas*;
  • Distúrbio da pele;
  • Hiperpigmentação da pele*;
  • Calafrios*;
  • Redução na fração da ejeção.

Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Sepse*;
  • Pneumonia*;
  • Leucemia mieloide aguda (tipo de câncer no sangue);
  • Leucemia linfótica aguda;
  • Desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do
    organismo);
  • Embolia;
  • Embolia arterial*;
  • Tromboflebite* (inflamação da veia com formação de
    coágulos);
  • Embolia pulmonar* (entupimento de uma veia do pulmão por um
    coágulo);
  • Hemorragia gastrintestinal*;
  • Urticária* (alergia da pele);
  • Eritema (vermelhidão);
  • Astenia (fraqueza).

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir
de dados disponíveis)

  • Reação anafilática*;
  • Hiperuricemia* (aumento do ácido úrico no sangue);
  • Choque*;
  • Desconforto abdominal;
  • Pigmentação bucal*;
  • Reação de fotossensibiliade*;
  • Cromatúria (coloração anormal da urina);
  • Fenômeno de recordação* (Hipersensibilidade da pele irradiada
    por reação de recordação da radiação).

*Reações relatadas no período pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Cloridrato de Epirrubicina –
Accord Farma

Uso durante a Gravidez

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar
engravidar durante o tratamento e devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes.

Dados experimentais em animais sugerem que o Cloridrato de
Epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres
grávidas. Caso o Cloridrato de Epirrubicina seja utilizado durante
a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando
esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais
para o feto.

Não há estudos em mulheres grávidas, portanto o Cloridrato de
Epirrubicina deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os
benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o
feto.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se o Cloridrato de Epirrubicina é excretado no leite
humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras
antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à
possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pelo
Cloridrato de Epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento
antes de receber esse medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito do Cloridrato de Epirrubicina na habilidade de dirigir
e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.

Composição do Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Apresentações

Cloridrato de epirrubicina solução injetável estéril 2 mg/ml é
apresentado em embalagem contendo 1 frasco de vidro de 5 ml (10
mg), 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).

Via de administração: uso injetável por via intravenosa
ou intravesical.

Cuidado: agente citotóxico.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco de 10 mg contém

Cloridrato de epirrubicina

2 mg/mL

Excipientes*

5 mL

*Ácido clorídrico 37% (para ajuste de pH), cloreto de sódio,
água para injetáveis.

Cada frasco de 20 mg contém

Cloridrato de epirrubicina

2 mg/mL

Excipientes*

10 mL

*Ácido clorídrico 37% (para ajuste de pH), cloreto de sódio,
água para injetáveis.

Cada frasco de 50 mg contém

Cloridrato de epirrubicina

2 mg/mL

Excipientes*

25 mL

*Ácido clorídrico 37% (para ajuste de pH), cloreto de sódio,
água para injetáveis.

Superdosagem do Cloridrato de Epirrubicina – Accord Farma

Superdose aguda com Cloridrato de Epirrubicina resultará em
mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) grave
(principalmente leucopenia – redução de células de defesa no sangue
e trombocitopenia – diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente
mucosite – úlceras na mucosa dor órgãos do aparelho digestivo) e
complicações cardíacas agudas.

Pode-se esperar que doses únicas muito altas de Cloridrato de
Epirrubicina causem degeneração miocárdica (lesão das células do
coração) aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de
10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a proteção do
paciente durante este período e deve utilizar medidas como
transfusões sanguíneas e isolamento reverso.

Insuficiência cardíaca (incapacidade de o coração bombear a
quantidade adequada de sangue) tardia tem sido observada com
antraciclinas até 6 meses após a superdose.

Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam
sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os
esquemas convencionais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Epirrubicina –
Accord Farma

A epirrubicina é utilizada, principalmente, em combinação com
outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer
especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e
gastrintestinais. O uso de epirrubicina em combinação
quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos,
assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por
ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da
função cardíaca durante o tratamento.

A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer
medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também
pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e,
como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade.

A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina
em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com
epirrubicina.

Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode
causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina
inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não
são tóxicos nem ativos.

A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não
alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi
administrada antes do taxano.

Ação da Substância Cloridrato de Epirrubicina – Accord Farma

Resultados de Eficácia

Câncer de Bexiga

Estudos de Fase II de agente único por via intravenosa incluíram
o de Fossa et al que observou 5 (15%) respostas em 33 pacientes
avaliáveis tratados com 90 mg/m² e o de Gad-El-Mawla et al que
tratou 31 pacientes com 120 mg/m² como terapia neoadjuvante em
tumores ressecáveis posteriormente tratados com cirurgia.

Estudos de quimioterapia em combinação por via intravenosa foram
relatados por Robert et al que observaram 9 (64%) respostas em 14
pacientes tratados com 50 mg/m² de epirrubicina, 70 mg/m² de
cisplatina, 40 mg/m²/dia (Dias 8 e 15) de metotrexato com ácido
folínico também administrado em doses de 15 mg a cada 6 h x 4 doses
a partir de 24 horas após o metotrexato.

Um estudo relatado por Rassweiler et al demonstrou uma taxa de
resposta de 72% em 58 pacientes avaliáveis. As respostas incluíram
52% de CR e a duração média das respostas ultrapassou 18
meses.

Um estudo multicêntrico de Fase II de epirrubicina foi realizado
por Jones et al em pacientes com câncer de células transicionais da
bexiga recorrente ou metastático, mensurável ou avaliável. Foi
observada uma taxa de resposta objetiva de 28% (uma remissão
completa e nove parciais) em um grupo avaliável de 36 pacientes
(intervalo de confiança de 15%- 45%). Dessa forma, a epirrubicina
demonstrou ser um agente ativo no carcinoma de células
transicionais da bexiga, com um papel como agente único para
tratamento paliativo. Também pode ser útil em regimes de combinação
para tratamento mais agressivo.

Um estudo de Fase II foi realizado por Tsavaris et al com a
aplicação de um regime que incorpora metotrexato, paclitaxel,
epirrubicina e carboplatina (M-TEC) no câncer de bexiga avançado,
essencialmente como um regime semelhante a M-VAC, pela substituição
de cisplatina por carboplatina, doxorrubicina por epirrubicina e
vimblastina por paclitaxel como tratamento de primeira linha para
carcinoma de células transicionais (TCC) e apresentou os resultados
sobre eficácia e toxicidade do regime.

Todos os pacientes foram avaliáveis quanto à resposta, com 24/40
respondedores [taxa de resposta (RR) de 60%]; 10/40 (25%) com
resposta completa (CR), 14/40 (35%) com resposta parcial (PR).
Melhora sintomática foi observada em 50% dos pacientes. A duração
mediana da resposta foi de 22 (14-32) semanas, o tempo até a
progressão (TTP) mediana foi de 33 (12-44) semanas, e a sobrevida
mediana foi de 56 (20-84) semanas. A combinação M-TEC teve uma taxa
de resposta satisfatória com toxicidade aceitável no câncer
urotelial avançado.

A instilação em dose única ou em regime de múltiplas doses de
epirrubicina na bexiga após a ressecção de tumores superficiais
resultou em taxas de recorrência semelhantes e tempo semelhante à
recorrência. Todos os pacientes haviam se submetido a uma ressecção
completa de tumor da bexiga e foram randomizados para 3 grupos
diferentes: Grupo A (n = 55) recebeu uma dose única de epirrubicina
50mg diluído em 50ml de solução salina instilada imediatamente após
a ressecção; Grupo B (n = 59) recebeu a mesma dose de epirrubicina
a partir de 1 a 2 semanas após a ressecção e recebeu instilação
semanal durante 8 semanas, seguida de 10 doses mensais. Grupo C não
recebeu nenhum tratamento (n = 54).

As taxas de recorrência foram 24%, 25%, e 52%, nos grupos A, B e
C respectivamente. As taxas de progressão foram de 5,5%, 3,4% e
9,3%, nos grupos A, B e C respectivamente. Com o acompanhamento de
16 a 49 meses, esse estudo mostrou eficácia semelhante para o
tratamento com a instilação em dose única versus a instilação de
múltiplas doses de epirrubicina.

A administração intravesical de epirrubicina 50mg por semana
durante 8 semanas ou de 50 a 80 mg por dia durante 3 dias
consecutivos foi eficaz para o tratamento do câncer superficial de
bexiga, produzindo taxas de resposta de 55% a 60%. No entanto, a
toxicidade, especialmente cistite química e bacteriana, foi
frequente e a duração da resposta foi curta (5 a 6 meses).

A administração profilática de epirrubicina intravesical (50mg
uma vez por semana durante um mês, e em seguida, uma vez por mês)
foi eficaz na redução da recorrência de tumores superficiais de
bexiga.

Câncer de Mama

Foi investigada se a adição de capecitabina a um regime
adjuvante que contém um taxano, uma antraciclina e ciclofosfamida
melhora a evolução no câncer de mama inicial.

Mulheres com câncer de mama linfonodo axilar-positivo ou
linfonodo-negativo de alto risco foram randomizadas para receber
três ciclos de docetaxel e capecitabina (TX) seguido por três
ciclos de ciclofosfamida, epirrubicina e capecitabina (CEX; n =
753), ou três ciclos de docetaxel (T) seguido por três ciclos
de ciclofosfamida, epirrubicina e fluorouracil (CEF; n = 747).

O objetivo primário era sobrevida livre de recorrência (RFS).
Durante um período de acompanhamento mediano de 59 meses, ocorreram
214 eventos de RFS (recorrências locais ou à distância ou mortes;
TX/CEX, n = 96; T/CEF, n = 118). A RFS não foi significativamente
diferente entre os grupos (razão de risco [HR], 0,79; CI de 95%,
0,60 a 1,04; P = 0,087; RFS em 5 anos, 86,6% para TX/CEX vs. 84,1%
para T/CEF).

A adição de capecitabina a um regime que contém docetaxel,
epirrubicina e ciclofosfamida não melhorou de forma significativa a
RFS em comparação com um regime semelhante sem capecitabina.

Foi constatado que a terapia primária com trastuzumabe
concomitante mais paclitaxel-fluorouracil, epirrubicina e
ciclofosfamida (FEC) para câncer de mama HER2-positivo na prática
cotidiana é altamente eficaz e segura, com resposta patológica
completa (pCR) de 61,4%.

A eficácia de radio (RT) e quimioterapia (CT) concomitantes no
contexto pré-operatório foi avaliada em um estudo de Fase II para
câncer de mama (BC) não metastático e operável, não elegível para
cirurgia conservadora da mama (BCS) inicial. De 2001 a 2003 foram
incluídas 59 mulheres. A CT consistiu em quatro ciclos de 5-FU, 500
mg/m²/d, infusão contínua (d1– d5), e vinorelbina, 25 mg/m² (d1 e
d6).

O tratamento adjuvante consistiu em uma dose de reforço de 16 Gy
no leito tumoral após BCS, FEC (quatro ciclos de fluorouracil 500
mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m² e epirrubicina 100 mg/m², d1; d21)
para pN1-3 e hormonioterapia para BC receptor hormonal
positivo.

A taxa de resposta patológica completa na mama foi de 27%. BCS
foi realizada em 41 (69%) pacientes. A sobrevida global e a
sobrevida livre de doença à distância em 5 anos foram de 88% [CI de
95%, 80– 98] e 83% [CI de 95%, 74–93], respectivamente, enquanto o
controle locorregional e o controle local foram de 90% [CI de 95%,
82–97] e 97% [CI de 95%, 92–100].

A eficácia da quimioterapia neoadjuvante com docetaxel (75 mg/m²
1x/3sem) seguido por 5-fluorouracil 500 mg/m², epirrubicina 100
mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² 1x/3sem foi avaliada em um estudo
de Fase II multicêntrico, aberto e de braço único em pacientes com
câncer de mama em estágio inicial.

Das 132 pacientes avaliáveis quanto à resposta patológica, 23%
(intervalo de confiança de 95%, 16–31%) apresentaram resposta
patológica completa e 6% (intervalo de confiança de 95%, 3–12%)
tiveram resposta patológica perto de completa (algumas células
tumorais remanescentes), resultando em uma taxa de resposta
patológica quase completa de 29% (intervalo de confiança de 95%,
21– 37%). A taxa de resposta clínica após o regime inicial com
docetaxel foi de 64%. A taxa de resposta clínica global após
conclusão da terapia com 5-fluorouracil, epirrubicina e
ciclofosfamida foi de 79%.

Foi constatado que oito ciclos de quimioterapia neoadjuvante com
docetaxel seguido por 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida
são toleráveis e resultaram em altas taxas de resposta patológica
completa e cirurgia conservadora da mama. Um estudo randomizado de
Fase III foi realizado para comparar as taxas de resposta
patológica completa (pCR) do câncer de mama inicial (EBC) após
tratamento neoadjuvante com epirrubicina – docetaxel (ED) ±
capecitabina (C), e avaliou a adição de trastuzumabe em tumores
HER2-positivo.

Pacientes com câncer de mama invasivo (exceto T4d) foram
randomizadas para receber seis ciclos de 3 semanas de ED (ambos 75
mg/m²) ± C (1000 mg/m², duas vezes ao dia, dias 1–14). Pacientes
com doença HER2-positivo foram posteriormente randomizadas para
receber trastuzumabe (8 mg/kg, em seguida 6 mg/kg a cada 3 semanas)
ou não.

Quinhentas e trinta e seis pacientes (18-70 anos) foram
randomizadas para ED (n = 266) ou EDC (n = 270); 93 pacientes foram
posteriormente randomizadas para trastuzumabe (n = 44) ou não (n =
49). A taxa de pCR aumentou significativamente com EDC (23,0%
versus 15,4% para ED, P = 0,027) e aumentou de forma não
significativa com trastuzumabe (38,6% para EDC versus 26,5% para
ED, P = 0,212). As taxas de envolvimento de linfonodo axilar
na cirurgia e de conservação da mama melhoraram com EDC versus
ED, mas não de forma significativa; a adição de trastuzumabe não
teve maior impacto. Esses achados mostraram que a adição de C a um
regime neoadjuvante à base de taxano/antraciclina foi uma opção de
tratamento viável, segura e eficaz, com a incorporação de
trastuzumabe na doença HER2-positivo.

Os autores investigaram a eficácia de trastuzumabe (T) ou
lapatinibe (L) com quimioterapia neoadjuvante (epirrubicina mais
ciclofosfamida) e biomarcadores específicos de eficácia. Pacientes
(N=102) com câncer de mama HER2-positivo em estágios I–III foram
randomizadas para receber epirrubicina (E) mais ciclofosfamida.

(C) x 4 ciclos seguido por docetaxel (D) mais T (EC-DT) ou L
(EC-DL). O objetivo primário era pCR. A idade mediana era de 48
anos, 56% estavam na pré-menopausa e 58% tinham tumores receptor de
estrogênio (ER)- positivo. A resposta patológica completa na mama
foi de 52,1% (CI de 95%: 38,0-66,2%) para EC-DT e 25,5% (CI de 95%:
13,5–37,5%) para EC-DL (p=0,0065). A resposta patológica completa
na mama e na axila foi de 47,9% para EC-DT e 23,5% para EC-DL
(p=0,011). EC-DT exibiu maior eficácia e menor toxicidade do que
EC-DL.

Câncer de Mama Avançado/Metastático

Um estudo de Fase III foi realizado em pacientes com câncer de
mama metastático (MBC) para avaliar o efeito de dobrar a
intensidade da dose de epirrubicina sobre a taxa de resposta e a
sobrevida.

Quatrocentas e cinquenta e seis pacientes foram randomizadas
para receber epirrubicina 100 mg/m² ou 50 mg/m² em combinação com
5-FU (500 mg/m²) e ciclofosfamida (500 mg/m²) (FEC 100 vs. FEC 50)
IV, a cada 21 dias, por no máximo seis ciclos (oito em caso de CR).
Das 456 pacientes, 390 foram avaliáveis quanto à eficácia. Resposta
objetiva (CR + PR) foi observada em 57% (FEC 100) vs. 41% (FEC 50)
das pacientes avaliáveis (p = 0.003).

A taxa de CR foi mais alta no braço de FEC 100 (12% vs. 7%, p =
0,07). FEC 100 proporcionou taxas de resposta significativamente
mais altas em pacientes com localização visceral (50% vs. 34%, P =
0,011) e em pacientes com mais de dois locais de órgãos
metastáticos (64% vs. 37%, p = 0,001).

O tempo até a progressão mediano (7,6 vs. 7 meses) e a sobrevida
global mediana (18 meses vs. 17 meses) foram semelhantes. Esse
estudo demonstrou que FEC com epirrubicina a 100 mg/m² podem ser
administradas por ciclos repetidos sem suporte de medula óssea com
toxicidade aumentada, embora aceitável, e com aumento significativo
do efeito antitumoral.

O tratamento sob medida com epirrubicina e paclitaxel (ET) e
epirrubicina, paclitaxel e capecitabina (TEX) ajustado quanto à
toxicidade demonstrou eficácia semelhante em termos de sobrevida
livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e resposta global
(OR).

No entanto, a adição de capecitabina a epirrubicina e paclitaxel
como tratamento de primeira linha no câncer de mama metastático não
se traduziu na melhora clinicamente relevante da evolução.

Terapia adjuvante de pacientes com câncer de mama
inicial

Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o
uso do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) na dose de 100
a 120 mg/m² em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no
tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos
axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática
(Estágio II ou III).

O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m² de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a
ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120).
Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e
peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o
esquema de CEF-120 contendo Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) ou para o esquema CMF.

O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m² de Cloridrato
de Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a
fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo
randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema
FEC-100 ou um esquema de doses mais baixas denominado FEC-50.

No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ≥
4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem
positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos
e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total
de 1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com
tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.

A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes
receberam. O desfecho primário dos estudos foi sobrevida livre de
recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local,
regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença.

As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda
malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o
câncer de mama foram ocultadas no momento da última visita antes
destes eventos.

* Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama
deveria ser administrada após o término da quimioterapia do
estudo.
** As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com
sulfametoxazol-trimetoprima-ou fluorquinolona durante o período da
quimioterapia.
*** Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o
término da quimioterapia.

No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45
anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos
envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ≥ 4 nódulos
envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos
e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca
de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos
e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As
características demográficas e do tumor foram bem balanceadas entre
os braços de tratamento de cada estudo.

Os desfechos de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e
de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos
de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção de
tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os desfechos
foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e
estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2.
Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados
na Tabela 2.

No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) (CEF-120) apresentou SLR
significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as
estimativas de 5 anos foram de 62% vs. 53%, logrank estratificado
para SLR Global p = 0,013). A redução estimada do risco de recidiva
foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) no esquema CEF-120 do que para o
esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% vs. 70%; logrank
estratificado para sobrevida global p = 0,043; logrank não
estratificado p = 0,13). A redução estimada do risco de morte foi
de 29% em 5 anos.

No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses
maiores de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (FEC-100)
tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p
= 0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p = 0,007)
significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o
esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco
de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de
morte foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10
anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente
para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 2.

Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de
subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a
favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3
nódulos como nas mulheres com gt; 4 linfonodos acometidos. No
Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em
mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com
FEC-100 comparado com FEC- 50.

Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3
de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*

 

Estudo MA-5

Estudo GFEA-05

 

CEF-120 n = 356

CMF n = 360

FEC-100 n = 276

FEC-50 n = 289

SLR em 5 anos (%)

62 53 65 52

Razão de Risco

0,76 0,68

IC 95% bi-caudal

(0,60, 0,96)

(0,52, 0,89)

SG em 5 anos (%)

77 70 76 65

Razão de Risco

0,71 0,69

Teste logrank estratificado**

(p = 0,043) (p não
estratificado = 0,13)

(p = 0,007)

SLR em 10 anos (%)

51 44 49 43

Razão de Risco

0,78 0,78

IC 95% bi-caudal

(0,63. 0,95) (0,62 0,99)

Teste logrank estratificado**

(p = 0,017) (p não
estratificado = 0,023)

(p = 0,040) (p não estratificado = 0,09)

SG em 10 anos (%)

61 57 53 50

Razão de Risco

0,82 0,75
IC 95% bi-caudal (0,65, 1,04)

(0,58, 0,96)

Teste logrank estratificado**

(p = 0,100) (p não
estratificado = 0,18)

(p = 0,023) (p não estratificado = 0,039)

* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.
** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status dos
nódulos (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos positivos), tipo de cirurgia
inicial (lumpectomia vs. mastectomia), e por status do receptor
hormonal (ER ou PR positivo (≥ 10 fmol), ambos negativos (lt; 10
fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05
foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos
positivos).
Razão de Risco: CMF: CEF-120 no MA-5, FEC-50: FEC-100
no GEA-05.

As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e
Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e
as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.

Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo
MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento
(População ITT).

Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo
GFEA-05

Epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Figura 4

Sobrevida Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.

Câncer Gastroesofágico

A eficácia da epirrubicina administrada como agente único foi
demonstrada nos estudos de Fase II abaixo no tratamento de
carcinoma gástrico. Scarffe et al observaram 4 (17%) respostas em
24 pacientes tratados com 75 mg/m² de epirrubicina. Cazap et
al
observaram 5 (22%) respostas em 23 pacientes que utilizaram
a mesma dose. Sakata et al observaram 2 (13%) respostas em 16
pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 3 dias, e 3 (20%)
respostas em 15 pacientes tratados com 40 a 60 mg/m² 1x/3sem de
epirrubicina. Kimura et al também relataram um taxa de resposta de
13% em 16 pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 2 ou 3 dias de
epirrubicina a cada 2 a 3 semanas. Kolaric et al trataram 33
pacientes avaliáveis com carcinoma esofágico com uma combinação de
radioterapia e epirrubicina.

A epirrubicina foi administrada como doses de 50 mg/m² em bolus
nos Dias 1, 2, 22 e 23 durante a radioterapia. A taxa de resposta
combinada foi de 70% e a duração mediana da resposta ultrapassou
nove meses.

A segurança e a eficácia da quimioterapia adjuvante tripla à
base de epirrubicina e radioterapia foi avaliada de forma
prospectiva no tratamento de adenocarcinoma de estômago ou junção
gastroesofágica localmente avançado e submetido à ressecção.
Noventa e sete pacientes foram incluídos.

O plano de tratamento recomendado era ressecção radical seguida
por 1–2 ciclos de quimioterapia adjuvante (ACT),
quimiorradioterapia (CRT) pós-operatória e, finalmente, 4–5 ciclos
de ACT. Os pacientes foram classificados em dois grupos, dependendo
do número de ciclos de ACT: o grupo 1 recebeu 4–6 ciclos (n = 59) e
o grupo 2 recebeu 0–3 ciclos (n = 38). Após um acompanhamento
mediano de 44 meses, a sobrevida livre de doença (DFS) e a
sobrevida global (OS) em 3 anos foram de 66,5% e 69,5% para o grupo
1 e 45,5% e 50% para o grupo 2, respectivamente. Foi constatado que
quimiorradioterapia concomitante com quimioterapia adjuvante tripla
à base de epirrubicina é viável e tolerável para pacientes com
carcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica. Os pacientes podem
se beneficiar de mais ciclos de ACT.

Quimioterapia perioperatória com epirrubicina (E), cisplatina
(C) e 5-fluorouracil (F) ECF/ECX (capecitabina) demonstrou ser um
regime eficaz para todos os pacientes com adenocarcinoma
gastroesofágico, com sobrevida mediana de 31,7 meses em uma análise
da intenção de tratar.

Câncer de Cabeça e Pescoço

A eficácia da epirrubicina como agente único foi demonstrada em
estudos de Fase II. Magee et al observaram 5 remissões parciais
(PR) em 28 pacientes avaliáveis para uma taxa de resposta de 18% em
pacientes tratados com 85 mg/m² de epirrubicina a cada 3 semanas.
Shiu et al observou 6 PR em 16 pacientes avaliáveis (taxa de
resposta de 38%) tratados com 90 mg/m² de epirrubicina a cada 3
semanas.

Paccagnella et al relataram os resultados de um estudo
randomizado de Fase III em câncer de cabeça e pescoço que testou a
combinação de epirrubicina, metotrexato e bleomicina em relação à
combinação de cisplatina, metotrexato e bleomicina. Em 32 pacientes
avaliáveis tratados com a combinação de epirrubicina, a taxa de
resposta foi de 47% (4 CR + 11 PR), e em 19 pacientes avaliáveis
tratados com a combinação de cisplatina, a taxa de resposta foi de
31% (6 PR).

Toxicidade hematológica Grau ≥ 2 foi de 51% para epirrubicina e
20% para cisplatina. Toxicidade gastrointestinal foi de 12% para
epirrubicina e 65% para cisplatina. De modo geral, as taxas de
resposta foram semelhantes, a aderência a cada tratamento foi boa e
a toxicidade de cada tratamento foi aceitável. Os autores
concluíram que a combinação de epirrubicina, metotrexato e
bleomicina foi tão eficaz quanto a de cisplatina, metotrexato e
bleomicina.

A eficácia e os resultados da quimioterapia neoadjuvante com
cisplatina e epirrubicina seguida por quimioterapia com cisplatina
concomitante com radioterapia foram avaliados em pacientes com
carcinoma nasofaríngeo localmente avançado. Remissão completa e
remissão parcial foram obtidas em 87 pacientes (79%) e 23 pacientes
(21%), respectivamente. Foi constatado que quimioterapia
neoadjuvante seguida por quimiorradioterapia concomitante é um
método de tratamento seguro e eficaz para carcinoma nasofaríngeo
localmente avançado.

Quimioterapia de indução (IC) que consiste em epirrubicina 75
mg/m² seguida por paclitaxel 175 mg/m² na forma de infusão de 3 h
no dia 1 e cisplatina 75 mg/m² no dia 2 a cada 3 semanas, seguido
por quimioterapia (CCRT) com paclitaxel 60 mg/m² semanal foi viável
e proporcionou respostas completas duradouras de 15% (que
aumentaram para 66% após a conclusão da CCRT) na maioria dos
pacientes com câncer nasofaríngeo (NPC).

O efeito da combinação de mitomicina, epirrubicina e cisplatina
mais fluorouracil e leucovorina (MEPFL) sobre a evolução do
carcinoma nasofaríngeo (NPC) locorregional avançado foi avaliado em
111 pacientes. O período de acompanhamento mediano foi de 43 meses.
A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 70% (intervalo de
confiança [IC] de 95%: 60% a 80%; n=111). Para os pacientes que
concluíram radioterapia (n = 100), a taxa de controle locorregional
em 5 anos foi de 70% (IC de 95%, 55% a 84%) e a taxa de sobrevida
livre de metástases à distância foi de 81% (IC de 95%, 73% a 89%).
A sobrevida em 5 anos de doença com metástases extensas em
linfonodos cervicais (N3) corroborou a eficácia da MEPFL de indução
no tratamento primário de NPC avançado.

Vinte pacientes com carcinoma adenoide cístico de cabeça e
pescoço avançado ou recorrente foram tratados com epirrubicina em
um regime semanal com dose baixa (30 mg/m²/semana) durante oito
semanas e, em casos de falta de resposta, um regime a cada 3
semanas com dose alta (gt; 90 mg/m²). Treze pacientes apresentavam
doença locorregional (12 recorrências), sete deles também tinham
metástases à distância, e sete apresentavam apenas metástases à
distância.

Todos tinham doença progressiva documentada, e 17 eram
sintomáticos. Duas respostas objetivas de 7,5 e 20 meses foram
observadas em pacientes com doença localmente recorrente, e dez
pacientes exibiram estabilização da doença. O tempo até a
progressão mediano foi de 16 semanas (variação de 2- 250 semanas) e
a sobrevida mediana foi de 67 semanas (variação de 13- 272+
semanas), com três pacientes ainda vivos mais de cinco anos após o
início da quimioterapia.

Câncer Hepatocelular Primário

Doses de 60 a 90 mg/m² IV a cada 3 semanas de epirrubicina em
bolus foram utilizadas nos estudos realizados por Shiu et al,
Speyer et al, Domingo et al e Burkes et al. Ao todo, 63 pacientes
foram tratados e houve 8 (12%) respostas. Nagasue et al relataram 8
(15%) respostas em 53 pacientes avaliáveis tratados com 60 a 90
mg/m² de epirrubicina administrada por via intra-arterial em 3 ou
mais intervalos mensais. Burkes et al usaram uma dose de 30
mg/m²/dia x 3 dias por infusão intraarterial e observaram 3 (19%)
respostas em 16 pacientes.

A segurança, a evolução clínica e o dano à artéria hepática após
quimioembolização arterial transcateter (TACE) com microesferas de
polímeros superabsorventes carregadas com epirrubicina (ELM-TACE)
foram avaliados em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) em
um único centro do Japão. As taxas de sobrevida global em 1 e 2
anos foram de 73,7 e 59,0%, respectivamente. ELM-TACE demonstrou
ser um tratamento seguro e eficaz para HCC irressecável e foi
associado a uma baixa frequência de síndrome pós-embolização e dano
mínimo à artéria hepática.

A eficácia da quimioembolização arterial transcateter (TACE) com
diversos medicamentos anticâncer (epirrubicina, cisplatina,
mitomicina C, e 5-furuorouracil: grupo Multi) foi comparada à TACE
com epirrubicina (grupo EP) para carcinoma hepatocelular (HCC).
Nenhuma diferença significativa no perfil de pacientes com HCC foi
constatada entre os grupos. Resposta radiográfica, PFS e sobrevida
global em 1 e 2 anos dos grupos Multi vs. EP foram 54% vs. 48%, 6,1
meses vs. 8,7 meses, e 95% e 65% vs. 85% e 76%,
respectivamente, sem nenhuma diferença significativa.

TACE com diversos medicamentos anticâncer foi tolerável, mas
pareceu não contribuir para um aumento da resposta tumoral global
ou da PFS, e induziu anormalidade na artéria hepática
estatisticamente significativa em comparação à TACE com
epirrubicina. A infusão arterial transcateter ultrasseletiva (UTI)
de epirrubicina utilizando uma emulsão W/O/W para pacientes com
carcinoma hepatocelular (HCC) resultou em uma taxa de resposta
completa de 100%, com exceção de um paciente que foi submetido a
uma hepatectomia após UTI .

As taxas de controle local entre miriplatina e epirrubicina
foram comparadas na quimioembolização transarterial (TACE) à base
de lipiodol para carcinoma hepatocelular (HCC). Pacientes que foram
submetidos à TACE direcionada com miriplatina (47 pacientes, 66
lesões) ou epirrubicina (64 pacientes, 79 lesões) como única
terapia foram incluídos. No grupo de epirrubicina, a taxa de
controle local foi significativamente mais alta do que no grupo de
miriplatina (P = 0,001). As taxas de controle local em 6 meses e 1
ano foram de 70,7% e 44,8% para o grupo de miriplatina e 83,4% e
69,2% para o grupo de epirrubicina, respectivamente. A TACE
direcionada à base de lipiodol com miriplatina apresentou taxas de
controle local inferiores em comparação com epirrubicina em
pacientes com HCC.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

Rossel relatou em 1987 que 23 pacientes avaliáveis foram
tratados com 60 mg/m² de cisplatina, 50 mg/m² de epirrubicina e 150
mg/m² de VP-16, e 21 pacientes avaliáveis foram tratados com o
mesmo regime, exceto pelo fato de que 40 mg/m² de doxorrubicina
foram administrados no lugar de epirrubicina. A taxa de resposta
foi de 18% para o grupo com epirrubicina e 5% para o grupo com
doxorrubicina. A sobrevida global mediana foi de 20 semanas para
epirrubicina e 24 semanas para doxorrubicina.

A eficácia e a segurança da combinação de paclitaxel e
epirrubicina foram avaliadas em pacientes com NSCLC metastático.
Trinta e dois pacientes receberam epirrubicina 90 mg/m², seguido
por paclitaxel 175 mg/m² por infusão de 3 horas no Dia 1. O
tratamento foi repetido a cada 3 semanas. No total foram
administrados 116 ciclos de tratamento. Houve 16 respostas parciais
e nenhuma resposta completa, dando origem a uma taxa de reposta
global de 50%. A combinação de paclitaxel e epirrubicina demonstrou
ser eficaz e bem tolerada em pacientes com NSCLC metastático
virgens de tratamento com quimioterapia.

A resposta e a toxicidade da quimioterapia com tamoxifeno,
ifosfamida, epirrubicina e cisplatina (TIEP) foram avaliadas em um
estudo de Fase II em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas
células (NSCLC) que não responderam à quimioterapia anterior. Doze
dos 25 pacientes (48%) tinham sido tratados anteriormente com
quimioterapia de combinação à base de cisplatina. O tempo mediano
até a progressão da doença foi de 4,9 meses e a sobrevida mediana
foi de 7,7 meses. TIEP pareceu ser um regime de combinação ativo
com perfil de toxicidade aceitável em pacientes com NSCLC que não
responderam à quimioterapia anterior.

A combinação de epirrubicina (EPI) em dose alta com gencitabina
(G) demonstrou ser eficaz no tratamento do câncer de pulmão de não
pequenas células (NSCLC) avançado e pode ser facilmente
administrada como regime ambulatorial. Cisplatina (CP)/epirrubicina
em dose alta (HDEPI) durante 3 ciclos seguido por vinorelbina (VNR)
semanal foi considerada uma estratégia eficaz, com taxa de resposta
global de 40% em pacientes com NSCLC localmente avançado ou
metastático. Foi constatado que cisplatina e epirrubicina em dose
alta acelerada com suporte de G-CSF é um regime viável e
promissor,com resposta parcial de 33% em pacientes com NSCLC
recidivante.

A eficácia da combinação de paclitaxel com a dose convencional
de epirrubicina foi avaliada em um estudo de Fase II em pacientes
com NSCLC inoperável. A resposta tumoral foi avaliada a cada dois
ciclos. Trinta e oito pacientes receberam 185 ciclos no total
(mediana de 6 ciclos). Dezessete pacientes responderam ao
tratamento (taxa de resposta de 44,7%). Vinte e seis (68%)
pacientes receberam quimioterapia de segunda linha. Todos os
pacientes foram acompanhados até a morte. A sobrevida mediana foi
de 11,9 meses. Foi determinado que a dose convencional de
epirrubicina mais paclitaxel é eficaz como tratamento de primeira
linha para pacientes com NSCLCinoperável.

Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Banham et al observaram uma taxa de resposta de 46% (7
de 15 pacientes) quando uma dose de 120 mg/m² de epirrubicina foi
utilizada. Lelli et al relataram uma taxa de resposta de 63% (8 de
15 pacientes) utilizando 60 mg/m² de epirrubicina, 50 mg/m² de
cisplatina, 800 mg/m² de ciclofosfamida e 120 mg/m²/dia de
etoposido nos Dias 21 ~ 23 em pacientes não tratados
anteriormente.

Dois estudos foram realizados para avaliar a atividade da
epirrubicina como agente único no tratamento de pacientes com
câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) não tratados. Um desses
estudos usou epirrubicina a uma dose de 110 mg/m² (idosos) e o
outro utilizou epirrubicina em dose alta (ciclo 1, 100 mg/m²,
ciclos 2-6, 140 mg/m²). Foi constatado que a taxa de resposta era
de 57% e 45%, respectivamente. Nos dois estudos, a epirrubicina
demonstrou ser ativa no tratamento de SCLC.

Outro estudo comprovou a atividade da epirrubicina em dose alta
(120 mg/m² IV em intervalos de 21 dias por no máximo seis ciclos),
com taxa de resposta global de 57% no câncer de pulmão de pequenas
células não tratado e com pior prognóstico.

Um estudo randomizado foi realizado para comparar o regime de
tratamento de quimioterapia alternada com cisplatina + etoposideo
seguido por ciclofosfamida + epirrubicina com quimioterapia
convencional com ciclofosfamida + epirrubicina + vincristina, em um
total de 113 pacientes. Os pacientes que receberam o regime
alternado de medicamentos demonstraram certo aumento nas taxas de
remissão objetiva e, sobretudo, aumento no tempo médio de sobrevida
(297 dias versus 232).

A atividade da quimioterapia com carboplatina (300 mg/m² no dia
1), epirrubicina (50 mg/m² no dia 1) e VP- 16 (100 mg/m² IV nos
dias 1-3 a cada 4 semanas) (CEV) foi avaliada no tratamento de
SCLC. Dos 72 pacientes, 23 apresentavam doença limitada e 49
apresentavam doença extensa. Na doença limitada e na extensa foram
obtidos 96,5% e 83,6% de respostas objetivas, respectivamente. O
regime quimioterápico com CEV demonstrou alta atividade.

A combinação de epirrubicina e ifosfamida foi avaliada em
pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivante ou
refratário. Setenta pacientes com SCLC recidivante ou refratário
tinham recebido uma combinação de ifosfamidaepirrubicina como
regime de segunda ou terceira linha. Foi constatado que a taxa de
resposta global era de 21,4%, incluindo uma resposta completa, e a
sobrevida global mediana era de 3,9 meses. A combinação de EI
demonstrou ser um regime ativo no SCLC recidivante ou
refratário.

Leucemia Aguda

Epirrubicina em combinação com citosina arabinosídeo como
terapia de indução foi avaliada no tratamento de leucemia
não linfocítica aguda de novo na infância. O tratamento
consistiu em epirrubicina 20 mg/m²/dia por 3 dias e citosina
arabinosídeo 100 mg/m²/dia por 7 dias. O tratamento podia ser
repetido a cada 3 semanas. Foi constatado que a taxa de indução de
remissão era de 80%. A epirrubicina demonstrou ser aceitável e
eficaz na terapia de indução para leucemia não linfocítica aguda de
novo na infância.

A quimioterapia com epirrubicina e vincristina em infusão
continua demonstrou ser eficaz, com uma taxa de remissão de 52% em
pacientes com leucemia aguda recidivante e refratária. A eficácia
da epirrubicina foi avaliada em 41 pacientes com leucemia aguda em
um estudo de Fase II. A epirrubicina foi administrada a 25
pacientes que foram tratados anteriormente com quimioterapia de
combinação intensiva, dos quais 22 já tinham recebido
antraciclinas. O regime de dose mais alta foi de 24-60 mg/m²
durante 3 a 5 dias consecutivos e o regime de dose mais baixa
consistiu em 11 a 20 mg/m² durante 5 a 7 dias. Remissão foi obtida
em 7 pacientes, dos quais 2 apresentaram remissão completa e 5
remissão parcial.

Foi constatado que a epirrubicina é eficaz no tratamento de
leucemia aguda. Foi comprovado em um estudo randomizado que a
epirrubicina foi tão eficaz quanto a doxorrubicina no tratamento de
leucemia linfoblástica aguda. A sobrevida global em cinco anos (30%
vs. 30%, P=0,98) e a sobrevida livre de doença (40% vs. 39%, P =
0,92) no acompanhamento mediano de 68 meses também foram
semelhantes nos dois grupos.

Linfoma Não-Hodgkin

Al-Ismail et al relataram os resultados de dois estudos
clínicos de Fase III em linfoma não-Hodgkin. No primeiro estudo,
tipos histológicos de alto grau foram tratados com uma de duas
combinações de medicamentos. Um grupo de 24 pacientes avaliáveis
foi tratado com 750 mg/m² de ciclofosfamida IV no Dia 1, 50 mg/m²
de doxorrubicina IV no Dia 1, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1,
e 60 mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1- 5. O segundo grupo de
26 pacientes avaliáveis foi tratado com as mesmas doses e regime de
quimioterapia, com exceção da doxorrubicina, que foi substituída
por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1.

A taxa de resposta foi de 71% para o braço com doxorrubicina e
84% para o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas
foram de 46% no braço com doxorrubicina e 61% no braço com
epirrubicina. Na segunda parte desse mesmo ensaio (Al-Ismail et al,
1987), 26 pacientes avaliáveis com várias histologias de baixo grau
foram tratados com a combinação de 400 mg/m²/dia de ciclofosfamida
VO nos Dias 1-5, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1 e 60
mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1-5, e 21 pacientes foram
tratados com a mesma combinação exceto pela substituição de
ciclofosfamida por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1. As taxas
de resposta foram de 88% para o braço com ciclofosfamida e 81% para
o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas foram de
58% para o braço com ciclofosfamida e 52% para o braço com
epirrubicina.

A conclusão deste relatório indicou que a epirrubicina foi tão
eficaz quanto e menos tóxica do que o medicamento alternativo usado
na terapia padrão para linfomas não-Hodgkin. DeLena et al relataram
31 pacientes avaliáveis com linfoma não-Hodgkin de grau
intermediário ou alto tratados com CHOPB em comparação com 29
pacientes avaliáveis tratados com CEOP-B, quando 50-60 mg/m² de
epirrubicina IV no Dia 1 foi utilizada no lugar de 50 mg/m² de
doxorrubicina.

As taxas de resposta foram de 87% (20 CR + 10 PR) para CHOP-B e
97% (18 CR + 7 PR) para CEOP-B. As taxas de respostas completas
foram de 62% para CHOP-B e 65% para CEOP-B. A duração mediana das
respostas completas foi de 16 meses (CHOP-B) e 19 meses (CEOP-B). A
sobrevida em cinco anos foi de 62% nos dois grupos. A
ocorrência de leucopenia de Grau ≥ 2 foi de 26% para CHOP-B e 20%
para CEOP-B. Concluiu-se que os dois tratamentos tiveram a mesma
eficácia e que houve menos mielossupressão no grupo com
epirrubicina (CEOP-B).

Um estudo prospectivo foi realizado para comparar epirrubicina,
ciclofosfamida, vimblastina, prednisona e rituximabe (R-miniCEOP)
com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e
rituximabe (R-CHOP) para o tratamento de pacientes idosos “aptos”
com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Os pacientes foram
randomizados para receber seis ciclos de R-miniCEOP (n = 114) ou
R-CHOP (n = 110). No geral, a taxa de remissão completa foi de 70%
(p = 0,466). De modo geral, R-CHOP e R-miniCEOP são igualmente
eficazes para pacientes idosos “aptos” com DLBCL.

A eficácia do regime de ciclofosfamida,
doxorrubicina/epirrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) ou
rituximabe mais CHOP (R-CHOP) no acompanhamento de 10 anos foi
avaliada em pacientes chineses como tratamento inicial para linfoma
difuso de grandes células B (DLBCL). Ao todo foram analisados 437
pacientes. Em todos os pacientes, houve diferenças significativas
entre RCHOP e CHOP no que se refere à sobrevida global (OS)
(acompanhamento mediano de 86 meses, 84,1% vs. 70,2%, p=0,018) e à
sobrevida livre de progressão (PFS) (81,5% vs. 66,7%, p=0,015),
enquanto os pacientes mais velhos (gt; 60 anos de idade) tiveram OS
maior (acompanhamento mediano de 66 meses, 80,7% vs. 53,0%,
p=0,011). Porém, nos pacientes mais novos (≤ 60 anos de idade), os
tratamentos com rituximabe não demonstraram um efeito significativo
sobre a OS. Os resultados indicaram que R-CHOP proporcionou maior
benefício de sobrevida no tratamento inicial de DLBCL.

Linfoma de Hodgkin

Garay et al observaram uma taxa de resposta de 90% (19
de 21 pacientes com linfoma de Hodgkin), inclusive resposta
completa (CR de 67%) em 14 de 21, com o programa de tratamento de
60 mg/m² de epirrubicina, 100 mg/m² de VM-26, 50 mg/m² de
metotrexato IV, e 100 mg/m² de CCNU VO. A CR em cada paciente
continuou por períodos acima de 12 meses nos pacientes que não
responderam à quimioterapia anterior.

A eficácia da quimioterapia de combinação com EBVD seguida por
radioterapia (RT) de campo envolvido (IF) de baixa dose (LD) foi
avaliada em pacientes com doença de Hodgkin (HD) em estágio clínico
(CS) I-IIA. Ao todo foram tratados 148 pacientes. EBVD consistiu em
epirrubicina 40 mg/m², bleomicina 10 mg/m², vimblastina 6 mg/m² e
dacarbazina 300 mg. Todos os medicamentos foram administrados por
via IV nos dias 1 e 15, a cada 4 semanas, em um total de 4-6
ciclos. Em 10 anos, a sobrevida global foi de 95%.

Foi constatado que EBVD seguido por RT IFLD é um regime
altamente eficaz para pacientes com HD CS I-IIA. Cento e sete
pacientes (61 com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e
46 com doença de Hodgkin) em recidiva ou após terapia primária
receberam ifosfamida 3 g/m² IV ao dia por 3 dias em combinação com
epirrubicina 50 mg/m² IV no dia 1 e etoposido 200 mg/m² IV nos dias
1-3. Dos 46 pacientes com doença de Hodgkin, 85% apresentaram
resposta ao tratamento, dos quais 17 obtiveram remissão completa e
11 boa remissão parcial. A sobrevida global mediana de todos os
pacientes neste grupo foi de 36 meses. Nos pacientes com linfoma
não-Hodgkin, 15 obtiveram apenas remissões parciais (PR) e 26
desenvolveram recidiva após o tratamento primário. A taxa de
resposta global foi de 43%.

Rinaldi et al relataram 28 pacientes avaliáveis tratadas com CEP
(ciclofosfamida, epirrubicina e cisplatina) e 32 pacientes
avaliáveis tratadas com CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina e
cisplatina). As taxas de resposta na série de Rinaldi foram de 78%
para CEP e 75% para CAP. Não ocorreu cardiotoxicidade no grupo de
CEP e houve 14% de toxicidade cardíaca no grupo de CAP. Um estudo
realizado por Hernadi et al comparou três terapias de combinação de
medicamentos no carcinoma de ovário (CP, CAP e CEP).

As taxas de resposta foram de 63% (5 CR + 5 PR em 16 pacientes)
para o grupo de CP, 88% (9 CR + 5 PR em 16 pacientes) para o grupo
de CAP, e 88% (8 CR + 6 PR em 16 pacientes) para o grupo de CEP. Os
tempos até a progressão foram de 3,5 meses (CP), 12,5 meses (CAP) e
11 meses (CEP). As sobrevidas medianas foram de 12,5 meses (CP),
26,5 meses (CAP) e 14 meses (CEP). Houve dois casos de toxicidade
cardíaca no braço de CAP, e nenhuma paciente desenvolveu
insuficiência cardíaca congestiva. A toxicidade foi menor no braço
de CEP. O ensaio concluiu que não houve nenhuma diferença entre CAP
e CEP.

Um estudo investigou a eficácia e a segurança de um regime de
oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida para o tratamento de
câncer epitelial de ovário recorrente e resistente a medicamentos.
Das 73 pacientes com câncer de ovário recorrente e resistente a
medicamentos, 38 casos receberam regimes de oxaliplatina (130
mg/m²) + epirrubicina (50-60 mg/m²) + ifosfamida (3-4 g/m²) (grupo
de IAP) e 35 pacientes receberam regimes quimioterápicos sem
oxaliplatina (grupo de controle).

Os efeitos terapêuticos e os efeitos colaterais do regime de
oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida foram analisados e
resumidos. Das 38 pacientes no grupo de IAP, 14 (36,84%) obtiveram
remissão completa, 12 (31,58%) obtiveram remissão parcial, 2
(5,26%) apresentaram doença estável e 10 (26,32%) desenvolveram
doença progressiva. A taxa de eficácia global (remissão completa ou
parcial) do regime de IAP foi de 68,42%. Ao passo que, das 35
pacientes no grupo de controle, 12 (34,29%) obtiveram remissão
completa, 3 (8,57%) obtiveram remissão parcial, 5 (14,29%)
apresentaram doença estável e 15 (42,86%) desenvolveram doença
progressiva.

A taxa de eficácia global foi de 42,86%, mais baixa do que a do
grupo de IAP (P = 0,035, χ(2) = 4,836). A sobrevida livre de
progressão foi de 9,5 meses (0- 64 meses) no grupo de IAP vs. 3
meses (0-74 meses) no grupo sem oxaliplatina (P = 0,014 pelas
curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,260; CI de 95%:
1,117-4,573; P = 0,023 pela regressão de riscos proporcionais de
Cox). A sobrevida global mediana foi de 46 meses (9-124 meses) no
grupo de IAP vs. 35 meses (9-108 meses) no grupo sem oxaliplatina
(P = 0,018 pelas curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,272;
CI de 95%: 1,123-4,598; P = 0,022 pela regressão de riscos
proporcionais de Cox). Concluindo, o regime de IAP à base de
oxaliplatina demonstrou ser potencialmente eficaz como
quimioterapia de resgate em pacientes com câncer de ovário
recorrente e resistente a medicamentos, com melhor efeito
terapêutico e efeitos colaterais toleráveis.

Câncer Pancreático

Dois estudos de Fase II com agente único de 75 mg/m² IV a cada 3
semanas resultaram em 5 (11%) respostas em 45 pacientes com
carcinoma pancreático (120,121). Wils et al relataram 8 (27%)
respostas em 30 pacientes avaliáveis tratados com 90- 120 mg/m² de
epirrubicina e com duração da resposta mediana de 7 meses.

Foram avaliadas a tolerabilidade, a atividade e o padrão de
falha de uma estratégia que inclui quimioterapia de indução com um
regime de quatro medicamentos seguido por quimiorradioterapia em
pacientes com adenocarcinoma pancreático em estágio III. Pacientes
com adenocarcinoma pancreático irressecável em estágio III virgens
de tratamento foram tratados com um regime de PEFG/PEXG
(cisplatina, epirrubicina, 5-Fluorouracil (F)/capecitabina (X),
gencitabina (G)) ou PDXG (docetaxel substituindo epirrubicina)
durante 6 meses, seguido por radioterapia (50–60 Gy) com F ou X ou
G concomitante.

Noventa e um pacientes foram incluídos. Quarenta e três
pacientes (47%) apresentaram remissão parcial e 38 (42%)
apresentaram doença estável. Treze pacientes (14%) foram submetidos
à ressecção radical que resultou em uma remissão patológica
completa. A sobrevida (OS) mediana foi de 16,2 meses. A sobrevida
livre de progressão mediana foi de 9,9 meses. A quimioterapia de
combinação com regime de quatro medicamentos seguido por
quimiorradioterapia foi uma estratégia viável que apresentou
resultados relevantes no adenocarcinoma pancreático em estágio
III.

Câncer de Reto

Labianca et al relataram os resultados de um estudo randomizado
em carcinoma colorretal que comparou 400 mg/m²/dia de 5-FU IV x 5
dias, 50 mg/m² de epirrubicina IV e 100 mg/m² de CCNU VO no Dia 5
com a mesma combinação e regime, exceto pela exclusão da
epirrubicina.

As taxas de resposta foram de 28% para a combinação de três
medicamentos contendo epirrubicina e 25% para a combinação de dois
medicamentos sem epirrubicina. Kolaric et al relataram os
resultados do tratamento de carcinoma colorretal com as comparações
da terapia padrão de 12 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias com o braço
de quimioterapia de combinação com 10 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias
mais 40 mg/m²/dia de epirrubicina IV x 2 dias. A taxa de resposta
em 26 pacientes avaliáveis tratados com 5-FU foi de 19% (2 CR + 3
PR), enquanto a taxa de resposta em 27 pacientes avaliáveis
tratados com 5-FU mais epirrubicina foi de 22% (2 CR + 4 PR).

Sarcoma de Tecidos Moles

A epirrubicina e doxorrubicina, cada uma em dose de 75 mg/m² a
cada 3 semanas, produziram taxas de resposta comparáveis (18% e
25%, respectivamente) em pacientes com sarcoma de tecidos moles
localmente avançado e/ou metastático. Nenhum paciente nesse estudo
tinha recebido quimioterapia anterior. As durações da resposta
foram de 77 semanas e 45 semanas, respectivamente, uma diferença
não significativa. A sobrevida mediana foi de 41 semanas para
doxorrubicina e 48 semanas para epirrubicina. Os autores concluíram
que, embora não houvesse diferença terapêutica entre os dois
tratamentos, a epirrubicina foi mais bem tolerada.

A terapia de combinação com epirrubicina 90 mg/m² por via
intravenosa e dacarbazina por via intravenosa (250 mg/m² durante 5
dias consecutivos), cada uma administrada a cada 3 semanas, foi
associada a uma taxa de resposta de 48% em 52 pacientes avaliáveis
(17% de resposta completa) com sarcoma de tecidos moles avançado. A
terapia de combinação com epirrubicina e cisplatina produziu um
número significativamente maior de respostas completas (CR) e
parciais (PR) (p lt; 0,025) e maior duração da resposta (p=0,0006)
em comparação com a epirrubicina isolada. Este estudo foi realizado
em pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado virgens de
tratamento com quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para
receber injeções em bolus de epirrubicina 60 mg/m²/dia nos dias 1,
2 e 3 ou o mesmo regime de epirrubicina mais cisplatina 30
mg/m²/dia nos dias 2, 3, 4 e 5. Os pacientes receberam até 8 ciclos
repetidos em intervalos de 4 a 5 semanas.

Cruzamento de epirrubicina isolada para terapia de combinação
ocorreu em 5 pacientes. Respostas objetivas (CR + PR) foram obtidas
em 54% dos pacientes que receberam a terapia de combinação em
comparação com 29% dos pacientes que receberam epirrubicina
isolada. A CR em um paciente que recebeu epirrubicina teve duração
de 6 meses, ao passo que 6 pacientes com CR estavam vivos e livres
de doença no acompanhamento mediano de 38 meses após receberem
a terapia de combinação. A terapia de combinação resultou em
respostas mais prolongadas, e a toxicidade foi aceitável.

A sobrevida global (OS) mediana e a sobrevida livre de doença
(DFS) mediana aumentaram significativamente em pacientes com
sarcomas de células fusiformes de extremidades ou tronco de grau
3/4 que receberam epirrubicina e ifosfamida (n=53) em comparação
com pacientes não tratados (n=51). Após um acompanhamento mediano
de 59 meses, a OS mediana foi de 75 meses no grupo de pacientes
tratados e 46 meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,03); a
DFS mediana foi de 48 meses no grupo de pacientes tratados e 16
meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,04).

Os pacientes foram randomizados para receber terapia adjuvante
ou nenhum tratamento após tratamento local de cirurgia radical,
ressecção ampla seguida por radioterapia pós-operatória, ou
radioterapia pré-operatória seguida por ressecção com ou sem dose
de reforço pós ou intra-operatório. A quimioterapia consistiu em 5
ciclos de epirrubicina (60 mg/m²/dia nos dias 1 e 2) e ifosfamida
(1,8 g/m²/dia nos dias 1 a 5) repetidos a cada 3 semanas. A mesma
foi administrada a 20% da dose de ifosfamida antes e 4 e 8 horas
depois da ifosfamida. Antieméticos e filgrastim foram administrados
rotineiramente. Os autores concluíram que esse regime pode
proporcionar um atraso significativo no desfecho fatal com curta
duração do tratamento e toxicidade aceitável em pacientes de alto
risco com sarcoma de tecidos moles de extremidades e tronco.

Outros Resultados

Função Cardíaca

Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes,
principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a
probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca
Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas do
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (Figura 5).

O risco estimado das pacientes tratadas com Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) desenvolverem ICC clinicamente
evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m², 1,6% com
700 mg/m², e 3,3% com 900 mg/m².

No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa
máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m². O risco de
desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco
cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900
mg/m² de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) .

Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)

Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer
de mama metastático ou precoce tratadas com Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) , o risco relatado de ICC foi
comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000
pacientes.

Leucemia secundária

Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante
com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)  nos estudos
clínicos controlados como um componente de esquemas
poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um
risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome
mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado,
0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5
anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos.

O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o
aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a
Figura 6.

As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) por ciclo, e por acúmulo de dose.
Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses
intensivas de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (120
mg/m²), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos
adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos
6-10) do período de acompanhamento.

A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou
ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do
que a dose cumulativa máxima recomendada de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) (720 mg/m²) ou ciclofosfamida
(6.300 mg/m²), conforme demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação
às doses cumulativas de Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) e ciclofosfamida

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmica

A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se
saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções
bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo
preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da
epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.

Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o DNA
por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases
nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos
nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, essa
intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela
topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura
terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A
epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a
separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na
replicação e transcrição.

A epirrubicina também está envolvida nas reações de
oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A
atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode
resultar em qualquer um dos mecanismos mencionados e ainda podem
existir outros.

In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma
variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e
de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a
epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos
e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores
de mama.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m² e o
clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo
esquema de administração.

Distribuição

Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente
distribuída nos tecidos. A taxa de ligação da epirrubicina às
proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de
77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina
também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no
sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no
plasma.

Metabolismo

A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado
além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as
hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas
principais:

  1. Redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado
    13(S)-diidro, epirrubicinol;
  2. Conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol
    com ácido glicurônico;
  3. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo
    hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e
    doxorrubicinol; e
  4. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com
    a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona
    7-desoxi-doxorrubicinol.

O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica
in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do
epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é
improvável que eles atinjam concentrações in vivo
suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade
significativa foi relatada para os outros metabólitos. 3) Excreção:
a epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por
meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção
urinária.

Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de
60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes
dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução
extrahepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20%
da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou
de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente,
em 4 dias após o tratamento.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Hepática

A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como
por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com
disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática,
os pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n = 22) apresentaram níveis de TGO acima do
limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos
de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 90 mg/m².
As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos
tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7
mg/dL) e foram tratadas com uma dose de Cloridrato de Epirrubicina
(substância ativa) de 25 mg/m² (n = 8).

Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com
valores séricos normais de TGO e bilirrubina, que receberam doses
de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 120
mg/m². A mediana do clearance plasmático do Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) foi diminuída em comparação com a
de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para
pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes
com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas.

Insuficiência Renal

Não foram observadas alterações significativas na
farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) ou
de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com
creatinina sérica lt; 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do
clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ≥ 5
mg/dL. Pacientes submetidos a diálise não foram estudados.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em
animais.

Cuidados de Armazenamento do Cloridrato de Epirrubicina
– Accord Farma

O cloridrato de epirrubicina deve ser conservado sob
refrigeração (entre 2 e 8ºC). Descartar devidamente qualquer
solução não utilizada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Solução vermelha límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Epirrubicina – Accord
Farma

Reg. MS – 1.5537.0015

Farm. Resp.:

Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina
CRF-SP nº 74.264

Fabricado por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457, 458 – Matoda 382 210, Dist.
Ahmedabad – Índia

Importado por:

Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro
São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)

0800 723 9777

Cloridrato-De-Epirrubicina-Accord-Farma, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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