Certican Bula

Certican

Como o Certican funciona?


Certican pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como
imunossupressores (os imunossupressores reduzem a atividade do
sistema de defesa do seu organismo e são essenciais para ajudar na
prevenção da rejeição dos órgãos transplantados).

Contraindicação do Certican

Não tome Certican:

  • Se você é alérgico (hipersensível) ao everolimo, sirolimo ou a
    qualquer um dos componentes de Certican;
  • Os componentes contidos em cada comprimido estão listados no
    início desta bula.

Avise ao seu médico caso você suspeite que já tenha apresentado
reação alérgica a qualquer um dos componentes no passado.

Como usar o Certican

Seu médico decidirá a dose exata e quando você deverá tomar
Certican.

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente e nunca altere a
dose por você mesmo.

Não exceda a dose recomendada.

Certican deve ser usado apenas por administração oral.

Quando e como tomar de Certican

Certican pode ser tomado com ou sem alimentos, mas deve ser
sempre tomado com alimentos ou sempre sem alimentos. Não tome
Certican com toranja ou suco de toranja.

Posologia do Certican 


Transplantes do coração e rim

A dose diária recomendada geral é de 0,75 mg duas vezes ao dia,
de manhã e à noite, junto com a ciclosporina para microemulsão.

A primeira dose de Certican deve ser administrada o mais rápido
possível após o transplante.

Certican em casos de transplante de
fígado

A dose diária recomendada, em geral, é de 1 mg de Certican, duas
vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com tacrolimo.

A primeira dose de Certican deve ser administrada
aproximadamente quatro semanas após o transplante.

Sua dose poderá ser ajustada dependendo do nível de Certican no
seu sangue e sinais clínicos. Seu médico precisará realizar testes
sanguíneos regularmente para medir os níveis de Certican.

Por quanto tempo tomar Certican

O tratamento deve continuar enquanto você precisar de
imunossupressão para prevenir a rejeição ao órgão
transplantado.

Se você parar de tomar Certican

A interrupção do seu tratamento com Certican pode aumentar a
possibilidade da rejeição de seu órgão transplantado.

Não pare de tomar o medicamento a menos que seu médico o diga
para fazê-lo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Certican?


Se você esqueceu de tomar Certican®, tome-o assim que você se
lembrar e continue tomando nos horários usuais. Comunique seu
médico para orientações.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Certican

Certican somente será receitado para você por um médico com
experiência em transplante.

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem
diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Certican se você desenvolver
qualquer um dos seguintes sintomas:

  • Inchaço da face, lábios, garganta ou língua, ou repentina
    dificuldade em engolir ou respirar;
  • Persistência ou piora dos sintomas pulmonares/respiratórios,
    como tosse, respiração dificultada ou ofegante;
  • Hematomas na pele sem causa aparente;
  • Dor, hérnia, calor incomum, inchaço ou saída de líquido do
    local da cirurgia;
  • Redução brusca em sua produção de urina, especialmente se
    acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se apresentar estes sintomas, informe ao seu médico
imediatamente.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o
Certican, reduzem a capacidade do seu organismo de combater
infecções. É aconselhável consultar o seu médico ou centro de
transplante em caso de febre, mal-estar ou sintomas locais, tais
como tosse, sensação de ardor ao urinar, que são graves ou
persistentes durante vários dias.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o
Certican, aumentam o risco de desenvolvimento de câncer,
particularmente de pele e sistema linfático. Portanto, você deve
reduzir a exposição à luz solar e luz ultravioleta (UV) com o uso
de roupas protetoras apropriadas e uso frequente de protetor solar
com alto fator de proteção.

Se você já apresentou algum problema de fígado ou teve alguma
doença que possa ter afetado seu fígado, por favor, informe seu
médico, pois pode haver necessidade de alteração da dose de
Certican que você tenha que tomar.

Muitos medicamentos podem interagir com Certican. Por favor,
informe ao seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando,
especialmente se você está tomando quaisquer medicamentos que
contenham rifampicina, rifabutina, cetoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicina, telitromicina ou ritonavir. Pode ser
necessário modificar a dose de Certican.

Se você precisa receber uma vacina, peça antes orientação ao seu
médico.

Se você apresentar sintomas respiratórios (por exemplo: tosse,
respiração dificultada e ofegante), por favor, informe ao seu
médico. Seu médico decidirá se você precisa continuar com Certican
e/ou se você precisa receber outros medicamentos para resolver esta
condição.

Certican pode reduzir a qualidade dos espermatozoides em homens,
reduzindo a capacidade de ter filhos. O efeito geralmente é
reversível. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos
devem discutir o tratamento com o médico.

Em função da pouca experiência clínica com agentes
imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes
de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que
informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Monitoramento durante o tratamento com
Certican

Exames regulares de sangue e urina são essenciais para o seu
médico avaliar o bom funcionamento do órgão transplantado, detectar
possíveis efeitos indesejados do medicamento e adaptar as doses de
seus medicamentos para obter o melhor tratamento.

Os exames de sangue permitem ao médico medir os níveis dos
medicamentos (everolimo, ciclosporina e tacrolimo), verificar sua
função renal e os níveis de açúcar e de colesterol em seu
sangue.

A análise das proteínas em uma amostra de urina também ajuda o
médico a avaliar a atividade dos rins.

Fertilidade

Certican pode ter um impacto na fertilidade masculina.

Informações sobre alguns dos ingredientes de
Certican

Caso você tenha diagnóstico de intolerância a determinados
açúcares (glicose, galactose, lactose), informe ao seu médico antes
de tomar Certican. Certican contém lactose.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Reações Adversas do Certican

Como todos os medicamentos, Certican apresenta reações
adversas, embora nem todas as pessoas apresentem.

Entretanto, como Certican é administrado com outros
medicamentos, as reações adversas nem sempre podem ser atribuídas
diretamente ao Certican.

Algumas reações adversas podem ser graves

Inflamação dos pulmões

Informe ao seu médico imediatamente se tiver persistência/piora
dos sintomas pulmonares/respiratórios, como tosse, respiração
dificultada ou ofegante. Isso pode indicar que você tem inflamação
pulmonar, que pode ser fatal. Seu médico poderá precisar
interromper o tratamento com Certican ou adicionar outro
medicamento para ajudar com essa reação adversa.

Infecção

Certican pode aumentar o risco de adquirir infecções (por
exemplo, infecções respiratórias, infecções urinárias, infecções
virais ou fúngicas em geral). Estas infecções podem ser graves e
até fatais. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver
aumento de temperatura, tosse, calafrios ou outros sinais de uma
infecção, pois você pode precisar de tratamento urgente. 

Angioedema

Certican pode causar angioedema que, tipicamente, aparece como
um inchaço súbito da face, lábios, língua ou garganta. Informe ao
seu médico imediatamente, pois isso pode levar a dificuldades de
deglutição e respiração, que podem ser fatais.

Microangiopatia trombótica

É uma doença pós-transplante que pode ocorrer com Certican.
Provoca uma redução brusca do número de plaquetas no sangue. As
plaquetas ajudam a parar o sangramento. Você deve informar o seu
médico imediatamente se notar hematomas espontâneos ou sangrar sem
motivo aparente.

Trombose do enxerto renal

É a obstrução repentina dos vasos sanguíneos que suprem o rim
transplantado. Normalmente, ocorre dentro do primeiro mês após o
transplante. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver uma
queda significativa na produção de urina, especialmente se
acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe
ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em
mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento)

  • Infecções (viral, bacteriana e fúngica);
  • Infecções do trato respiratório inferior, tais como infecções
    pulmonares e pneumonia;
  • Infecções do trato respiratório superior, tais como inflamação
    na faringe e resfriado comum;
  • Infecções no trato urinário;
  •  Anemia (contagem reduzida de células vermelhas no
    sangue);
  • Contagem reduzida de plaquetas no sangue, que pode levar a
    hemorragia e/ou hematomas sob a pele;
  • Níveis muito altos de algumas gorduras (lipídeos, colesterol e
    triglicérides) no sangue;
  • Níveis reduzidos de potássio no sangue;
  • Baixos níveis de glóbulos brancos (aumento do risco de
    infecções);
  • Problemas para dormir (insônia);
  • Ansiedade;
  • Dor de cabeça;
  • Acúmulo de fluido na bolsa ao redor do coração, que, quando
    grave, pode diminuir a habilidade do coração em bombear o
    sangue;
  • Trombose venosa (bloqueio de uma veia principal por um coágulo
    sanguíneo);
  • Acúmulo de fluido na cavidade pulmonar/torácica, que, quando
    grave, pode levar a falta de ar;
  • Tosse;
  • Falta de ar;
  • Diarreia;
  • Náusea;
  • Vômito;
  • Início de diabetes (nível elevado de açúcar no sangue);
  • Pressão arterial alta;
  • Dor abdominal;
  • Dor generalizada;
  • Edema (acúmulo de líquido nos tecidos);
  • Cicatrização anormal de feridas;
  • Febre.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações,
informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (ocorrem entre 1% e
10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

  • Envenenamento do sangue;
  • Infecção da ferida;
  • Tumores benignos e cânceres;
  • Câncer do tecido linfático (linfoma, desordem
    linfoproliferativa pós-transplantes);
  • Batimento cardíaco acelerado;
  • Hemorragias nasais;
  • Dor nas articulações;
  • Dor muscular;
  • Dor na cavidade oral, como a garganta;
  • Acne;
  • Trombose do enxerto renal (obstrução súbita dos vasos
    sanguíneos que nutrem o rim transplantado que pode resultar em
    perda do enxerto);
  • Redução simultânea dos glóbulos brancos e vermelhos e das
    plaquetas (os sintomas podem incluir fraqueza, hematomas e
    infecções frequentes);
  • Cistos contendo líquido linfático;
  • Inchaço na face, lábios, boca, língua ou garganta geralmente
    associadas com erupção cutânea e coceira;
  • Inflamação do pâncreas (os sintomas podem incluir dor grave na
    parte superior do estômago, vômitos e perda de apetite);
  • Feridas na boca;
  • Proteína na urina;
  • Distúrbio no rim;
  • Impotência;
  • Hérnia no local da cirurgia;
  • Resultados anormais de testes no fígado;
  • Rash (erupção cutânea).

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações,
informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorrem entre
0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

  • Hemólise (destruição de glóbulos vermelhos);
  • Inflamação dos pulmões (os sintomas podem incluir tosse,
    respiração dificultada e ofegante);
  • Doença hepática geralmente com mal-estar;
  • Icterícia (amarelamento da pele e olhos com urina
    escurecida);
  • Câncer de pele;
  • Diminuição do número de espermatozoides no esperma (diminui a
    probabilidade dos homens serem capazes de ter filhos).

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações,
informe ao seu médico.

Outras reações adversas (ocorrem em um pequeno número de
pessoas, mas sua exata frequência é desconhecida)

  • Acúmulo anormal de proteínas nos pulmões (os sintomas podem
    incluir tosse seca persistente, fadiga, dificuldade em
    respirar);
  • Inflamação dos vasos sanguíneos (erupção localizada na
    pele);
  • Grave erupção cutânea com inchaço da pele.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações,
informe ao seu médico.

Além disso, podem ocorrer reações adversas inesperadas, como
resultados laboratoriais anormais, incluindo testes de função
renal. Durante o tratamento com Certican, seu médico irá solicitar
exames de sangue para monitorar qualquer alteração.

Se você perceber qualquer reação adversa que não esteja
mencionada nesta bula ou esteja relacionada com as reações
listadas, por favor, avise seu médico.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação no país
e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse
caso, informe seu médico.

População Especial do Certican

Pacientes idosos (pacientes com 65 anos ou
mais)

A experiência do uso de Certican em pacientes idosos é
limitada.

Crianças e adolescentes

A experiência do uso de Certican em crianças e adolescentes é
limitada.

Gravidez e lactação

Peça orientações para seu médico ou farmacêutico antes de tomar
qualquer medicamento.

  • Certican não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto
    quando indicado claramente como necessário pelo seu médico. Se você
    estiver grávida ou acha que pode estar grávida, consulte seu
    médico, ele analisará o risco potencial de tomar Certican durante a
    gravidez;
  • A amamentação deve ser descontinuada em pacientes tomando
    Certican.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

Você deve usar um método contraceptivo efetivo durante o
tratamento com Certican e também durante oito semanas após a
interrupção do tratamento. Se você acha que está grávida ou se está
pensando em engravidar, consulte seu médico antes de tomar
Certican.

Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos específicos dos efeitos de Certican
sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Não se espera que
Certican afete a habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas.

Composição do Certican

Apresentações

Comprimidos de 0,5 mg, 0,75 mg e 1,0 mg. Embalagens com 60
comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém:

0,5 mg, 0,75 mg ou 1,00 mg de everolimo.

Excipientes:

butil-hidroxitolueno, estearato de magnésio, lactose
monoidratada, hipromelose, crospovidona e lactose.

Superdosagem do Certican

Se você tomar mais comprimidos do que deveria ou se
acidentalmente alguém mais tomou o seu medicamento, imediatamente
avise o seu médico ou procure um hospital.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Certican

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente
qualquer outro medicamento, mesmo aqueles obtidos sem prescrição.
Alguns medicamentos podem interferir na ação de Certican.

Em especial, informe seu médico caso esteja tomando
algum dos seguintes medicamentos:

  • Imunossupressores que não sejam ciclosporina para microemulsão,
    tacrolimo ou corticosteroides;
  • Antibióticos ou antifúngicos usados para tratar infecções, como
    eritromicina, claritromicina, telitromicina ou fluconazol,
    cetoconazol, itraconazol, voriconazol;
  • Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como
    rifampicina ou rifabutina;
  • Hypericum perforatum (Erva de São João) – um produto
    natural utilizado para tratar depressão e outras condições;
  • Anticonvulsivantes, como fenitoína, carbamazepina e
    fenobarbital;
  • Bloqueadores do canal de cálcio, como verapamil, nicardipino e
    diltiazem, usados para tratar problemas cardíacos ou pressão
    arterial alta;
  • Inibidores da protease, como nelfinavir, indinavir, amprenavir;
    medicamentos anti-HIV, tais como ritonavir, efavirenz e nevirapino,
    utilizados para tratar AIDS;
  • Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convulsões
    agudas ou usado como sedativo antes ou durante cirurgias ou
    procedimentos médicos;
  • Octreotide, medicamento utilizado no tratamento de acromegalia,
    um distúrbio hormonal raro que ocorre geralmente em adultos de meia
    idade.

Tomando Certican com alimentos e bebidas

Tome Certican sempre do mesmo modo, com ou sem alimentos. Não
tome Certican com toranja ou suco de toranja, pois isso pode
interferir com certas enzimas no organismo que influenciam os
efeitos do Certican.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Certican

Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e
da PgP e devem, portanto, ser evitados.

Ação da Substância Certican

Resultados da eficácia

Transplante renal

O Everolimo (substância ativa) em doses fixas de 1,5mg/dia e
3mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para
microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos
clínicos de fase III em receptores de transplante renal “de novo”
(B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de
mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos
coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda
confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de
acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do
acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo (substância ativa)
não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de
rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi
21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo (substância ativa)
1,5mg/dia, Everolimo (substância ativa) 3,0mg/dia e MMF,
respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1%
e 23,5% para grupos Everolimo (substância ativa) 1,5mg/dia,
Everolimo (substância ativa) 3mg/dia e MMF, respectivamente.

Foi observada com maior frequência redução da função do
aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando
combinação de Everolimo (substância ativa) com doses plenas de
ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com
MMF. Este efeito sugere que o Everolimo (substância ativa) aumenta
a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da
farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função
renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina
mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de
Everolimo (substância ativa) foi mantida acima de 3 ng/mL. Este
conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais
fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes
respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de Everolimo
(substância ativa) 1,5 e 3mg por dia (dose inicial; a dose
subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de
≥3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina.
Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o
comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve
braço comparativo sem Everolimo (substância ativa).

O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto,
controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal
“de novo”, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses
diferentes de Everolimo (substância ativa), em combinação com dose
reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de
sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os
pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no
pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser
administrados conforme necessários após o transplante.

As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo (substância
ativa) foram 1,5mg/d e 3mg, duas vezes ao dia, que foram,
modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos de
Everolimo (substância ativa) no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL,
respectivamente.

A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/d. As doses de
ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos
mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1. Os valores
reais medidos das concentrações sanguíneas de Everolimo
(substância ativa) e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela
2.

Embora o regime de dose mais alta com Everolimo (substância
ativa) tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a
segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não
é recomendado.

O regime recomendado é o de dose mais baixa de Everolimo
(substância ativa).

Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do nível mínimo alvo
de ciclosporina no sangue:

Tabela 2: Estudo A2309: Níveis sanguíneos mínimos
medidos de ciclosporina e Everolimo (substância
ativa):

Os valores são a média ± DP das medidas dos valores de Co =
nível, C2 = valores de 2 horas pós-dose. 

O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de
falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto,
morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na
Tabela 3.

Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual
de eficácia nos meses 6 e 12 (incidência em população
ITT):

1° = primário, 2° = secundário, IC = intervalo de
confiança, a margem de não-inferioridade foi 10%.

Desfecho composto:

rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR), perda de enxerto,
morte ou perda de acompanhamento.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da
taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD,
estão apresentadas na Tabela 4.

A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de
análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por
níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos
pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o
limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de
pacientes que receberam Everolimo (substância ativa) na categoria
subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração
mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis
mínimos de Everolimo (substância ativa) particularmente em valores
de Cmín acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas
relatadas com regime de Everolimo (substância ativa) foram
incluídas abaixo (Tabela 17). Foi relatada uma frequência menor de
infecção viral nos pacientes tratados com Everolimo (substância
ativa) resultante principalmente das menores taxas de notificação
de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK
(1,5% versus 4,8%).

Tabela 4: Estudo A2309: Função renal (TFG calculada
usando MDRD) em 12 meses (população ITT):

Valor não inserido de TFG no mês 12: perda do enxerto = 0; morte
ou perda do acompanhamento para função renal = LOCF1 (abordagem com
base na observação mais recente 1: final do tratamento (até o mês
12)).
MDRD: Modificação da dieta na doença renal.

Tabela 5: Estudo A2309: Razão proteína urinária e
creatinina:

1mg/mmol = 8,84mg/g.
TED: Final do tratamento (valor do mês 12 ou abordagem com base na
observação mais recente).

Transplante cardíaco

No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo
(substância ativa) 1,5mg/dia e Everolimo (substância ativa) 3mg/dia
em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e
corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3mg/kg/dia. O desfecho
primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT
grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico,
perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos
meses 6, 12 e 24. A incidência de rejeição aguda confirmada
por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de
1,5mg/dia, 19% para o grupo de 3mg/dia e 41,6% para o grupo de AZA,
respectivamente (p = 0,003 para 1,5mg versus controle, p lt;0,001
para 3mg versus controle).

Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria
coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as
doses de Everolimo (substância ativa) foram estatística e
significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da
vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura
máxima da íntima ≥0,5 mm em relação ao valor basal, em pelo menos
um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de
risco para perda do enxerto a longo prazo.

Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais
frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo
(substância ativa) em combinação com doses plenas de ciclosporina
para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este
resultado indica que Everolimo (substância ativa) aumenta a
nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises
adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a
redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis
sanguíneos de Everolimo (substância ativa) forem mantidos acima dos
valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente
conduzidos para investigar isso.

O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses,
comparou Everolimo (substância ativa) em combinação com doses
reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao
micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para
microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de
transplante cardíaco “de novo”. O estudo incluiu um total de 174
pacientes. A dose inicial de Everolimo (substância ativa) (N = 92)
foi de 1,5mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de
Everolimo (substância ativa) entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi
iniciada com uma dose de 1,500mg duas vezes ao dia.

As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para
atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

Tabela 6:

A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de
ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula
de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo (substância ativa): 65,4
v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo (substância ativa):
68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de
episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT
≥3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses
(Everolimo (substância ativa): 22,8% v. MMF: 29,8%). O estudo A2310
é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que
compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos Everolimo
(substância ativa)/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento
padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses.
O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo
de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos
os pacientes receberam corticosteroides.

As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo (substância
ativa) foram de 1,5mg/dia e 3mg/dia, posteriormente modificadas a
partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos
de Everolimo (substância ativa) de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL,
respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de
ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de
intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As
concentrações sanguíneas de ciclosporina e Everolimo (substância
ativa) são apresentadas na Tabela 7.

O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo
(substância ativa) no braço de dosagem superior foi interrompido
prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro
deste grupo de tratamento, causado por infecção e doenças
cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias
pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço
de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença
ou ao tipo de terapia de indução.

Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os
braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea
do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela
7.

Tabela 7: Estudo A2310: Medição dos níveis mínimos
sanguíneos de ciclosporina (CsA) e Everolimo (substância
ativa):

Os números são médias ± DP dos valores medidos com C0 = nível
mínimo. 

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de
falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes
características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia
de ISHLT ≥ grau 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com
comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante,
morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12
meses é mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incidência de desfecho
de eficácia, por grupo de tratamento (População ITT – 12 meses de
análise):

Desfechos de eficácia

Everolimo (substância ativa) 1,5mg
N = 279
n (%)

MMF
N = 271
n (%)

Primário: falha de eficácia
composta
AR associada com HDC
BPAR de ISHLT grau ≥3A
Morte
Perda de enxerto/retransplante
Perda de acompanhamento*

 

99 (35,1)
11 (3,9)
63 (22,3)
22 (7,8)
4 (1,4)
9 (3,2)

91 (33,6)
7 (2,6)
67 (24,7)
13 (4,8)
5 (1,8)
10 (3,7)

Secundário:
Perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de
acompanhamento**

Perda de acompanhamento**
Rejeição aguda tratada com anticorpos 

33 (11,7)

11 (3,9)
13 (4,6)

24 (8,9)

11 (4,1)
9 (3,3)

Falha de eficácia composta: rejeição aguda comprovada por
biópsia (BPAR) episódios de ISHLT grau ≥3A, rejeição aguda (AR)
associada com Comprometimento Hemodinâmico (HDC), perda do
enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.
* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (primário ou
secundário).

A alta taxa de fatalidade no braço Everolimo (substância ativa)
em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento
na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses,
entre os pacientes de Everolimo (substância ativa) no subgrupo do
estudo de pacientes que receberam terapia de indução com
timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de
infecções graves em pacientes que receberam Everolimo (substância
ativa) do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina
parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio
das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo
particularmente evidente entre os pacientes internados antes do
transplante e com dispositivos de assistência ventricular-L, sugere
maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de
complicações infecciosas.

Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram
realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças
pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo
durante os três primeiros meses pós-transplante) na espessura da
íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da
artéria coronária. Os resultados da medida da variação da espessura
da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença
vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na
espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na
Tabela 9.

Tabela 9: Alteração média da espessura da íntima máxima
(mm) desde o início até o Mês 12 e incidência de doença vascular do
aloenxerto cardíaco (CAV) por doença e tratamento dos doadores e
tratamento (População IVUS – 12 meses de análise):

Avaliação da IVUS foi realizada até o dia 105.
O valor p para a variação do início deve ser comparado com o nível
de significância de dois lados 0,025.
n = número de pacientes com um evento de CAV no estado de doença do
doador; M = o número total de pacientes dentro do estado de doença
do doador.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em
pacientes usando Everolimo (substância ativa) em relação aos
pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo,
presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol
sérico observado no Mês 12.

A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de
filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD,
indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5
mL/min/1,73 m2 (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o
grupo de Everolimo (substância ativa) 1,5mg no Mês 12.

Os dados sugerem que a diferença observada foi associada
principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi
reduzida para 3,6 mL/min/1,73 m2 e não estatisticamente
significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios
de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo
(substância ativa) do que em pacientes randomizados para o braço de
controle, como recomendado.

Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por
uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante,
quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade
hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal.
Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi
significativamente menor no grupo Everolimo (substância ativa) do
que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).

Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de
creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais
elevada nos pacientes tratados com Everolimo (substância ativa). Os
valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que
receberam Everolimo (substância ativa) comparados aos pacientes MMF
(8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%),
representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.

As reações adversas para o grupo de 1,5mg de Everolimo
(substância ativa) no estudo A2310 são consistentes com reações
adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa
de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com
Everolimo (substância ativa) resultando principalmente em uma menor
taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2%
versus 19,4%).

Transplante hepático

Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em
adultos, exposição reduzida à tacrolimo e Everolimo (substância
ativa) 1,0mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+
e HCV-, com dose inicial de Everolimo (substância ativa)
administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e
investigada versus exposição padrão ao tacrolimo. A dose de
Everolimo (substância ativa) foi ajustado para manter níveis
sanguíneos mínimos de Everolimo (substância ativa) entre 3-8 ng/mL
para o braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido.
Os níveis mínimos médios de Everolimo (substância ativa) estiveram
dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a
6,3 ng/mL no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo
reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas
para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses
no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido.

O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de
eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda
comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com
minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de
Everolimo (substância ativa) iniciado aproximadamente 4 semanas
após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no
mês 12.

No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do
desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi
menor no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido
(6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10).
A diferença nas estimativas entre Everolimo (substância ativa) +
tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%:
(-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos
fatais, o braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo
reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle,
indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população. Uma
taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi
observada no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo
reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela
11). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.

Tabela 10: Estudo H2304: Comparação entre os grupos de
tratamento para as taxas de incidência Kaplan-Meier (KM) de
desfechos primários de eficácia (população ITT – 12 meses de
análise):

Estatística

EVR+TAC reduzido
N = 245

Controle TAC
N = 243

Número de eficácia/falha composta
(tBPAR, perda de
enxerto ou morte) da randomização até Mês 12

16

23

KM estimado da taxa de incidência de
eficácia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte)
no Mês 12

6,7% 9,7%

Diferença nas estimativas de KM
(versus controle)

-3,0%

IC 97,5% para diferença

(-8,7%; 2,6%)

Valor P do teste Z para (TAC reduzido
– Controle = 0) (teste de não-diferença)

0,230

Valor P* do teste Z para (TAC reduzido
– Controle ≥ 0,12) (teste de não-inferioridade)

lt;0,001

1. tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os
resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir
tBPAR.
2. *Valor P do teste Z para o teste de não-inferioridade (margem de
não-inferioridade = 12%) é para um teste unilateral e foi comparado
a um nível de significância de 0,0125.
3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem
o evento é o dia de último contato.

Tabela 11: Estudo H2304: Comparação entre grupos de
tratamento para taxas de incidência de desfechos de eficácia
secundários (população ITT – 12 meses de análise):

1. AR = Rejeição aguda; BPAR = rejeição aguda comprovada por
biópsia; tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os
resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir
BPAR e tBPAR.
2. Perda de seguimento por “perda de enxerto, morte ou perda de
seguimento” é definida como um paciente que não morreu, não
apresentou perda de enxerto e cujo último dia de contato é anterior
ao limite inferior da janela de visita do mês 12.
3. * = intervalo de confiança exato e teste de Fisher bilateral
exato utilizados para essas variáveis. Para outras, intervalo de
confiança assintomático e teste Chi-quadrado de Pearson são
usados.
4. Todos os valores P são para teste bilateral e foram comparados a
um nível de significância de 0,05.

A comparação entre os grupos de tratamento para mudança no eGFR
(MDRD4) [mL/min/1,73 m2] do tempo de randomização (dia
30) ao mês 12 para a população ITT está representada na Tabela 12.
A diferença média ajustada entre o braço de Everolimo (substância
ativa) + tacrolimo reduzido e braço tacrolimo controle no eGFR ao
mês 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m2 (P lt;0,001; IC 97,5%:
3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no
mês 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m2) em
comparação ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m2).

Tabela 12: Estudo H2304: Comparação entre grupos de
tratamento para eGFR (MDRD4) no mês 12 (população ITT – 12 meses de
análise):

1. Mínimos quadrados significam intervalos de confiança de
97,5%, valores P são de um modelo ANCOVA contendo tratamento e
estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covariável.
2. Regras de imputação de eGFR ausente no mês 12 (MDRD4)
valores:

  1. Usam o último valor disponível antes da randomização para
    pacientes com não eGFR pós-randomização;
  2. Usam o valor mínimo se o último valor é observado entre a
    randomização e o mês 6;
  3. Ou usam o mínimo valor entre mês 6 e mês 12 se o último valor é
    observado no mês 6 ou após; 
  4. Usam 15 mL/min/1,73 m2 se o paciente estava em
    diálise após a randomização.

3. Valor P (1): Teste de não-inferioridade com margem NI = -6
mL/min/1,73 m2, com nível unilateral de 0,0125. 4. Valor
P (2): Teste de superioridade com níveis bilaterais de 0,025.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo.

Código ATC: L04A A18.

Mecanismo de ação

O Everolimo (substância ativa) é um inibidor do sinal de
proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de
alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito
imunossupressor pela inibição da proliferação das células T
ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal,
controladas por interleucinas específicas de células T como
interleucina-2 e interleucina-15. O Everolimo (substância ativa)
inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à
proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses
fatores de crescimento de células T aos seus respectivos
receptores. O bloqueio deste sinal pelo Everolimo (substância
ativa) faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo
celular.

No nível molecular, o Everolimo (substância ativa) forma um
complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do
Everolimo (substância ativa), a fosforilação estimulada pelo fator
de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a
fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também
chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de
Everolimo (substância ativa)-FKBP-12 se liga e, assim, interfere
com a função da FRAP.

A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o
metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da
função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo
Everolimo (substância ativa).

Portanto, o Everolimo (substância ativa) tem um mecanismo de
ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de
alotransplantes, a combinação de Everolimo (substância ativa) e
ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.

O efeito do Everolimo (substância ativa) não se restringe às
células T. O Everolimo (substância ativa) geralmente inibe a
proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de
crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células
de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso
vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por
lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima,
desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica.
Estudos pré-clínicos com Everolimo (substância ativa) mostraram a
inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de
aorta em ratos.

Farmacocinética

Absorção

O pico da concentração de Everolimo (substância ativa) ocorre 1
a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações
sanguíneas do Everolimo (substância ativa) em pacientes receptores
de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose
de 0,25mg a 15mg. Efeito da alimentação: quando a forma
farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em
lipídeos, a Cmáx e a ASC de Everolimo (substância ativa)
são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a
variabilidade, Everolimo (substância ativa) deve ser administrado
sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.

Distribuição

A proporção sangue-plasma de Everolimo (substância ativa), que é
dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL,
varia de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de
aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com
insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado
com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante
renal em manutenção é de 342 ± 107 L.

Biotransformação/metabolismo

O Everolimo (substância ativa) é um substrato do CYP3A4 e
glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal
componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais
de Everolimo (substância ativa) foram detectados no sangue humano,
incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos
hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de
Everolimo (substância ativa). Estes metabólitos foram também
identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos
de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade
do que o próprio Everolimo (substância ativa). Assim, a substância
mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total
do Everolimo (substância ativa).

Excreção

Após a administração de dose única de Everolimo (substância
ativa) radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo
ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas
fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina.
Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de
transplante renal e cardíaco recebendo Everolimo (substância ativa)
duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para
microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4o dia com
acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a
exposição após a primeira dose. O tmáx ocorre de 1 a 2
horas após a administração da dose. Com 0,75mg e 1,5mg duas vezes
ao dia, as Cmáx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e
20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31
e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente. Com 0,75mg e 1,5mg duas vezes
ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose
(Cmín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL,
respectivamente.

A exposição ao Everolimo (substância ativa) permanece estável
com o tempo no primeiro ano após o transplante. A Cmín
está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um
coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na
análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral
(CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de
distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação
interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea
é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.

Insuficiência hepática

Em relação à ASC de Everolimo (substância ativa) em indivíduos
com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com
insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes
maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9
pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe
B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes
com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média
foi 3,6 vezes maior.

Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na
insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas
prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos
níveis sanguíneos de Everolimo (substância ativa).

Insuficiência renal

Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance
(depuração) de creatinina, 11 – 107 mL/min) não afetou a
farmacocinética do Everolimo (substância ativa).

Pediatria

O CL/F do Everolimo (substância ativa) aumentou de modo linear
com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea
(0,49-1,92 m2) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado
de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m2 e a
meia-vida de eliminação foi de 30 ± 11 h.

Idosos

Uma redução limitada do clearance (depuração) oral do Everolimo
(substância ativa) de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa
de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é
considerado necessário.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, o
clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior
em pacientes negros receptores de transplante.

Relação exposição-resposta

A média da concentração mínima de Everolimo (substância ativa)
nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência
de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em
pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela
13). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis
mínimos de Everolimo (substância ativa) e eventos clínicos não é
bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão
relacionadas com aumento de eventos adversos.

Tabela 13: Relação exposição-resposta para Everolimo
(substância ativa) em pacientes transplantados:

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico do Everolimo (substância
ativa) foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e
coelhos.

Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores
femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem
reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas
espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos
alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular
anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos
(exacerbação de lipofuscina idade-dependente no epitélio tubular) e
em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há
indicações de toxicidade renal em macacos ou mini porcos.

O Everolimo (substância ativa) parece exacerbar a ocorrência
espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos,
infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em
macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em
mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos
foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa
terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em
ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta
distribuição tecidual.

A ciclosporina em combinação com Everolimo (substância ativa)
causou maior exposição sistêmica ao Everolimo (substância ativa) e
aumentou a toxicidade. Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos
apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia
testicular foi afetada com ≥0,5mg/kg; e a motilidade dos
espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de
testosterona plasmática foram diminuídos com 5mg/kg, que está
dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da
fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. A
fertilidade das fêmeas não foi afetada, porém o Everolimo
(substância ativa) cruzou a placenta e foi tóxico para o embrião.
Em ratos, o Everolimo (substância ativa) causou
embrio/fetotoxicidade, com exposição sistêmica abaixo da faixa
terapêutica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal
reduzido. A incidência de variações esqueléticas e malformações com
0,3 e 0,9mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em
coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsorção
tardia.

Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os
desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade
clastogênica ou mutagênica. A administração de Everolimo
(substância ativa) durante 2 anos para camundongos e ratos não
indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses
correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição
clínica estimada.

Cuidados de Armazenamento do Certican

Você deve guardar os comprimidos de Certican em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Certican é um comprimido redondo, branco a levemente
amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Certican

MS – 1.0068.0959

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Venda sob prescrição médica.

Certican, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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