Aubagio Bula

Aubagio

Como Aubagio funciona?

Aubagio ajuda a proteger o sistema nervoso central dos
ataques do sistema imune, limitando o aumento de algumas células
brancas do sangue (linfócitos). Isto limita a inflamação que leva
ao dano nervoso da EM.

Contraindicação do Aubagio

Aubagio está contraindicado em

  • Paciente com insuficiência hepática grave;
  • Paciente com hipersensibilidade (alergia ou intolerância) à
    teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes da
    formulação;
  • Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e
    que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis,
    durante o tratamento com teriflunomida.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Este medicamento causa malformação a bebê durante a
gravidez.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a
utilização de métodos contraceptivos.

Como usar o Aubagio

Você deve tomar o comprimido com líquido por via oral.

A dose recomendada de Aubagio é de 14 mg, uma vez ao dia,
administrada pela via oral.

Aubagio pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de Aubagio administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia
deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral,
conforme recomendado pelo médico.

Insuficiência hepática

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática leve e moderada.

Aubagio é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática
grave.

Insuficiência renal

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Aubagio?

Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose
esquecida. Tome a próxima dose no horário agendado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Aubagio

Em estudos clínicos, a alteração média da pressão sanguínea
sistólica, do basal ao desfecho, foi de 2,7 mmHg para Aubagio 14
mg. A alteração da pressão sanguínea diastólica basal foi de 1,9
mmHg para Aubagio 14 mg. Hipertensão arterial (pressão alta) foi
relatada como um efeito colateral em 4,3% dos pacientes tratados
com 14 mg de Aubagio. Seu médico irá verificar sua pressão
sanguínea antes de iniciar Aubagio, e depois, periodicamente.
Durante o tratamento com Aubagio, deve-se monitorar de forma
apropriada a pressão sanguínea, pois a teriflunomida pode causar
aumento na pressão sanguínea.

Nos estudos clínicos de Aubagio, não foi observado um aumento
geral no risco de infecções sérias com teriflunomida 14 mg (2,7%).
Entretanto, um caso fatal de sepse (infecção generalizada) causada
por Klebsiella pneumonia ocorreu em um paciente que estava
tomando teriflunomida 14 mg por 1,7 anos. Nos estudos clínicos com
Aubagio, foi observado casos de tuberculose e reativação de
hepatite por citomegalovírus.

Caso você desenvolva uma infecção séria, seu médico deve
considerar a suspensão do tratamento com Aubagio e reavaliar o
risco/benefício antes de reiniciar o tratamento. Se for necessário,
o médico pode considerar a realização do procedimento de eliminação
acelerada.

Você deverá informar ao seu médico caso tenha sintomas de
infecção durante o tratamento com Aubagio.

Pacientes com infecções agudas ou crônicas, não devem iniciar o
tratamento com Aubagio, até a infecção ser tratada.

Efeitos respiratórios

Em estudos de acompanhamento pós-comercialização, doença
intersticial pulmonar (doença que afeta os pulmões), incluindo
pneumonite intersticial aguda (doença que afeta o parênquima
pulmonar), foram relatadas com Aubagio. Doença intersticial
pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente
foram relatadas durante o tratamento com teriflunomida. A doença
intersticial pulmonar pode ocorrer de forma aguda a qualquer
momento durante a terapia com o medicamento. A doença intersticial
pulmonar pode ser fatal.

Início ou agravamento dos sintomas pulmonares, tais como tosse e
dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar), com ou sem febre
associada, pode ser uma razão para que o médico decida descontinuar
a terapia e para uma investigação mais aprofundada, conforme
apropriado. Caso a descontinuação do medicamento seja necessária, o
médico deve considerar um início de procedimento de eliminação
acelerada.

Aubagio não é recomendado se você tem sérios problemas de medula
óssea, ou se você tem baixo número de células vermelhas ou brancas,
ou número reduzido de plaquetas, no sangue. 

Em estudos clínicos com 14 mg de Aubagio, a diminuição média da
contagem de células brancas (células de defesa do organismo) foi
de, aproximadamente, 15% e na contagem de plaquetas (células para
coagulação do sangue) foi de, aproximadamente, 10%, comparados com
os valores basais. A diminuição média da contagem de células
brancas ocorreu durante as primeiras 6 semanas e a contagem destas
células permaneceu baixa durante o tratamento. Seu médico
solicitará um hemograma recente antes de iniciar o tratamento com
Aubagio, e posteriormente durante a terapia. Além disso, seu médico
realizará o monitoramento baseado em sinais e sintomas sugestivos
de infecção.

Dois estudos clínicos demonstraram que vacinas inativadas ou
vacinas de reforço foram seguras e eficazes durante o tratamento
com Aubagio. O uso de vacinas vivas atenuadas pode acarretar em
risco de infecção, portanto, deve ser evitada.

Nenhum caso de reação grave de pele foi reportado com a
teriflunomida nos estudos clínicos. Raros casos foram reportados
durante a pós-comercialização, incluindo a síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica ao medicamento caracterizada por
lesões avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra,
vagina e ânus) e necrólise epidérmica tóxica (reação alérgica ao
medicamento caracterizada pelo aparecimento de bolhas e
descolamento da pele).

Em caso de estomatite ulcerativa (lesões orais caracterizadas
pelo surgimento de pequenas feridas arredondadas), a administração
de teriflunomida deve ser descontinuada. Caso sejam observadas
reações em cavidades do corpo (por exemplo: boca, nariz) e/ou na
pele, que possam levantar suspeitas de reações maiores na pele,
generalizadas e graves (síndrome de Stevens-Johnson, ou necrólise
epidérmica tóxica), seu médico deverá descontinuar seu tratamento e
realizará o procedimento de eliminação acelerada imediatamente.
Nestes casos, seu médico não deve retomar o tratamento com a
teriflunomida.

Casos de neuropatia periférica (alteração da função simultânea
de vários nervos periféricos do corpo, geralmente de forma
bilateral e simétrica) foram relatados em pacientes recebendo
Aubagio. A maioria dos pacientes melhorou após a descontinuação de
Aubagio. Entretanto, houve uma ampla variabilidade de resultados,
isto é, em alguns pacientes a neuropatia foi solucionada e em
outros, os sintomas persistiram. Caso você apresente neuropatia
periférica confirmada, seu médico irá considerar a
descontinuação da terapia com Aubagio e realizará o procedimento de
eliminação acelerada.

A teriflunomida é um composto derivado da leflunomida. A
coadministração da teriflunomida com a leflunomida, não é
recomendável. 

A coadministração com terapias antineoplásicas (utilizando-se
drogas isoladas ou em combinação para combater o câncer) ou
imunossupressoras (que inibem a resposta imunológica) utilizada
para o tratamento da esclerose múltipla, não foi avaliada. Estudos
de segurança, nos quais a teriflunomida foi administrada
concomitantemente com terapias imunomoduladoras por até um ano
(interferon-beta, acetato de glatirâmer), não revelaram qualquer
preocupação específica quanto à segurança. Não foi estabelecida a
segurança a longo prazo destas combinações no tratamento da
esclerose múltipla.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Gravidez e amamentação

Não há estudos adequados e bem controlados de Aubagio em
mulheres grávidas. No entanto, com base em estudos em animais,
Aubagio pode aumentar o risco de morte fetal ou efeitos
teratogênicos (que causam alterações no embrião ou feto), quando
administrado em mulheres grávidas. Teriflunomida é contraindicado
na gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar um método
contraceptivo eficiente para evitar a gravidez durante o tratamento
com Aubagio.

Caso Aubagio seja descontinuado, a mulher deve continuar com o
método contraceptivo até que a concentração no sangue de
teriflunomida seja igual ou menor que 0,02 µg/mL. Para as mulheres
que planejam engravidar ou que estão grávidas, é aconselhável
realizar o procedimento de eliminação acelerada.

Sem o procedimento de eliminação acelerada, leva-se 8 meses, em
média, para que a quantidade de Aubagio no sangue fique menor ou
igual a 0,02 µg/mL. No entanto, devido às variações individuais, a
eliminação da droga pode levar até 2 anos. O procedimento de
eliminação acelerada pode ser utilizado em qualquer momento após a
descontinuação de Aubagio.

O risco de toxicidade embriofetal (no embrião ou feto) em homens
é considerado baixo.

Estudos em animais mostraram que Aubagio é excretada no leite
materno. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno
humano. Devido a muitas drogas serem excretadas no leite humano e
devido ao potencial de efeitos colaterais sérios em lactentes, o
médico deve decidir se o aleitamento será interrompido ou se a
droga será descontinuada, considerando a importância da droga à
mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Interações medicamentosas

Potencial de outras drogas afetarem Aubagio

Medicamentos como ciclosporina, eltrombopag e gefitinibe
(inibidores da proteína de transporte BCRP) podem aumentar a
exposição à teriflunomida.

Potentes indutores das enzimas CYP (responsáveis pelo
metabolismo de muitos medicamentos) e de transportadores, como a
rifampicina, não afetam a teriflunomida.

Potencial de Aubagio afetar outras drogas

Houve aumento na concentração sanguínea de repaglinida, após
doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é
um inibidor da CYP2C8 (uma das enzimas do fígado responsáveis pelo
metabolismo de muitos medicamentos). A magnitude da interação pode
ser maior na dose recomendada de repaglinida. Portanto, seu médico
irá monitorar de perto o uso concomitante de teriflunomida com
drogas tais como, repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou
rosiglitazona (metabolizadas por CYP2C8), pois estas podem ter
maior exposição.

Varfarina é um anticoagulante utilizado para evitar a formação
de coágulos, sua atividade é monitorada através do Índice
Internacional Normalizado (INR). Quando a teriflunomida
é coadiministrada com varfarina, foi observada a redução de
25% do pico INR. Portanto, quando varfarina é coadministrada com
teriflunomida é recomendado o acompanhamento próximo do INR.

Embora haja interação da teriflunomida e contraceptivos orais,
não é esperada que a interação impacte na eficácia dos
contraceptivos orais, deve-se conversar com o médico sobre o tipo e
a dose dos contraceptivos orais utilizados com a teriflunomida.

Drogas metabolizadas por CYP1A2 (outra enzima do fígado
responsável pelo metabolismo de muitos medicamentos),tais como,
duloxetine, alosetrona, teofilina e tizanidina, devem ser
utilizadas com cautela durante o tratamento com teriflunomida, pois
podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Embora haja interação da teriflunomida com a rosuvastatina, não
houve impacto aparente na atividade deste medicamento. Caso sejam
utilizados juntos, a dose da rosuvastatina não deve exceder 10 mg,
administrados uma vez por dia. Para outros substratos do BCRP (por
exemplo: metotrexato, topotecano, sulfassalazina, daunorubicina,
doxorubicina) e da família OATP, especialmente os inibidores da
HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina,
pravastina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina,
medicamentos que inibem uma enzima que participa da produção do
colesterol no organismo humano), em administração concomitante com
a teriflunomida, deve-se também ter cautela. Seu médico irá
monitorar de perto possíveis sinais e sintomas de exposição
excessiva e considerar a redução na dose destes medicamentos.

A teriflunomida não afetou as características da bupropiona,
midazolam, S-varfarina, omeprazol e metoprolol no organismo.

Interação com exames laboratoriais

Não há dados sobre a interferência com testes laboratoriais.

Interação com alimentos

Não é esperada a interação de Aubagio com alimentos.

Interação com álcool e nicotina

Não há dados sobre interação com álcool e nicotina.

Advertências

Foi observado um aumento dos níveis de enzimas hepáticas (do
fígado) em pacientes recebendo teriflunomida. Nos estudos clínicos,
os níveis de ALT (um tipo de enzima do fígado) que estavam três
vezes maiores do que o limite superior da normalidade ocorreram em
62/1002 (6,2%) dos pacientes com teriflunomida 14 mg, durante o
período do tratamento. Este aumento de enzimas do fígado ocorreu
principalmente nos 6 primeiros meses de tratamento. Em metade
destes casos, os níveis retornaram ao normal, sem a descontinuação
da medicação. Nos estudos clínicos, o uso da teriflunomida foi
interrompido, se o aumento das enzimas era maior que 3 vezes o
limite superior da normalidade, em 2 ocasiões. Os níveis destas
enzimas no sangue retornaram ao normal dentro de, aproximadamente,
2 meses após a descontinuação de Aubagio.

Um caso adicional de “hepatite tóxica” (lesão no fígado, causada
por medicamentos ou outras substâncias químicas) foi reportado em
uma paciente mulher de 35 anos. Apesar da causa do evento hepático
permanecer desconhecida, uma relação causal com a teriflunomida,
neste caso, é possível.

Assim, seu médico irá avaliar os níveis de transaminases séricas
(uma enzima do fígado dosada no sangue) e de bilirrubina (uma
substância amarela, originada da destruição de células vermelhas do
sangue) dentro de 6 meses antes de iniciar a terapia com Aubagio.
Os níveis de enzimas hepáticas devem ser monitorados, pelo menos
mensalmente por seis meses, após iniciar o tratamento com Aubagio.
Seu médico deverá considerar o monitoramento, quando Aubagio é
administrado com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos
(tóxicos ao fígado).

Seu médico poderá descontinuar o uso de Aubagio, caso o aumento
das transaminases séricas (maior do que três vezes o limite
superior da normalidade) seja confirmado. Seu médico irá monitorar
a transaminase sérica e a bilirrubina durante a terapia com
Aubagio, particularmente em pacientes que desenvolveram sintomas
que sugerem problemas de função hepática, tais como: náusea não
explicada, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia (falta de
apetite), icterícia (cor amarelada da pele e olhos) e/ou urina
escura.

O tratamento com Aubagio deve ser interrompido, em caso de
suspeita de dano hepático; seu médico pode iniciar o processo de
eliminação acelerada, monitorando semanalmente seus exames
hepáticos (do fígado) até a normalização. Seu médico fará a
avaliação da necessidade de interrupção do tratamento, e após a
avaliação, a retomada da terapia pode ser considerada pelo
médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Aubagio

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Diarreia, náusea, diminuição da quantidade de fios de cabelo e
aumento de alanina aminotransferase (uma enzima do fígado).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Gripe, sinusite, gastroenterite viral (inflamação estômago e
intestinos causada por vírus), neutropenia (diminuição do número de
células brancas do sangue), parestesia (sensação anormal como
ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo
aparente), hipertensão arterial (aumento da pressão do sangue), dor
na parte superior da barriga, dor de dente, vermelhidão na pele,
dor musculoesquelética, menorragia (sangramento excessivo e/ou
prolongado durante o período menstrual), aumento de
gama-glutamiltransferase (uma enzima do fígado), aumento de
aspartato aminotransferase (uma enzima do fígado), diminuição de
peso e dor pós-traumática.

Polineuropatia

Nos estudos clínicos, a neuropatia periférica, incluindo
polineuropatia e mononeuropatia (por exemplo: síndrome do túnel do
carpo), foram reportados com maior frequência nos pacientes
recebendo Aubagio do que nos pacientes recebendo placebo. A
incidência de neuropatia periférica (alterações nos nervos
periféricos), confirmada pelos estudos de condução nervosa nos
estudos clínicos, foi de 1,9% (16 pacientes) em tratamento com 14
mg de Aubagio. O tratamento foi descontinuado em 5 pacientes, sendo
que alguns deles se recuperaram após a descontinuação do
tratamento.

Experiência pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização de Aubagio, as
seguintes reações adversas foram identificadas

Distúrbios do Sistema Imune

Reações de hipersensibilidade (alergia) imediata ou tardia,
algumas das quais foram graves, como: anafilaxia (reação alérgica
grave) e angioedema (inchaço da pele e mucosas, mais frequentemente
em extremidades, na área genital e na face, especialmente ao redor
dos olhos e nos lábios).

Distúrbios do Tecido Subcutâneo e Pele

Reações na pele graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson
(reação alérgica ao medicamento caracterizada por lesões
avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra, vagina e
ânus) e necrólise epidérmica tóxica (reação alérgica ao medicamento
caracterizada pelo aparecimento de bolhas e descolamento da
pele).

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (espaço
existente entre os dois pulmões, no centro do tórax)

Doenças Pulmonares Intersticiais (DPI).

Distúrbios Gastrointestinais

Estomatite (inflamação da boca), pancreatite (inflamação do
pâncreas).

Como estas reações são reportadas voluntariamente, a partir de
uma população de tamanho incerto, não é possível estimar
confiavelmente a sua frequência. 

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Aubagio

Crianças

A segurança e eficácia de Aubagio em pacientes pediátricos com
esclerose múltipla, antes dos 18 anos de idade, não foi
estabelecida.

Idosos

Estudos clínicos de Aubagio não incluíram pacientes acima de 65
anos de idade. Aubagio deve ser utilizado com cautela em pacientes
com idade acima de 65 anos.

Informação de Doping

Até o momento, não há informação de que Aubagio possa causar
doping.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Aubagio não influencia ou influencia de forma insignificante na
capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Composição do Aubagio

Cada comprimido revestido contém:

14 mg de teriflunomida.

Excipientes: Lactose monoidratada, amido,
hiprolose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e
estearato de magnésio O revestimento do comprimido é composto de
hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e azul de
indigotina, laca de alumínio.

Superdosagem do Aubagio

Não há experiência quanto à superdose ou intoxicação de
teriflunomida em humanos. Doses diárias de 70 mg de teriflunomida
por até 14 dias foram bem toleradas, em indivíduos saudáveis.

Em caso de superdose ou intoxicação relevante, recomenda-se o
uso de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a
eliminação.

Procedimento de eliminação acelerada – colestiramina e
carvão ativado

A teriflunomida é eliminada lentamente do sangue. Sem o
procedimento de eliminação acelerada, o tempo para que a quantidade
de Aubagio no sangue fique menor que 0,25 mg/L é de 6 meses, em
média. Por causa das variações individuais, a eliminação da droga
no sangue pode demorar até 2 anos. O procedimento de eliminação
acelerada pode ser utilizado a qualquer momento, após a
descontinuação de Aubagio.

A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes
processo

  • Administração de 8 g de colestiramina a cada 8 horas, por 11
    dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não são bem
    tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser
    usados;
  • Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas,
    por 11 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como
proceder.

Interação Medicamentosa do Aubagio

A via primária de biotransformação para a Teriflunomida
(substância ativa) é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor
importância, com envolvimento limitado do citocromo P450 (CYP) ou
das enzimas flavina monoamina oxidase.

Potencial de outras drogas afetarem Teriflunomida
(substância ativa)

Baseado nos estudos in vitro, a Teriflunomida
(substância ativa) é um substrato do transportador de efluxo BCRP.
Inibidores da BCRP (tais como: ciclosporina, eltrombopag e
gefitinibe) podem aumentar a exposição à Teriflunomida (substância
ativa).

Potentes indutores da CYP e transportadores

Rifampicina não afetou a farmacocinética da Teriflunomida
(substância ativa).

Potencial de Teriflunomida (substância ativa) afetar
outras drogas

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP2C8

Houve um aumento na Cmáx média e ASC da repaglinida
(respectivamente, 1,7 e 2,4 vezes), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa), sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) é um inibidor da CYP2C8 in vivo. A
magnitude da interação pode ser maior na dose recomendada de
repaglinida. Portanto, o monitoramento de pacientes em uso
concomitante de drogas metabolizadas pela CYP2C8 (tais como
repaglinida, paclitaxel, pioglitazone, ou rosiglitazone) é
recomendado, pois estes podem ter maior exposição.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) na
varfarina

Foi observada uma diminuição de 25% no pico do índice
internacional normalizado (INR), quando a Teriflunomida (substância
ativa) foi coadministrada com a varfarina, comparada com a
administração isolada da varfarina. Portanto, quando a varfarina é
coadministrada com a Teriflunomida (substância ativa), o
acompanhamento e monitoramento próximos são recomendados.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
contraceptivos orais

Houve um aumento na Cmáx média e ASC0-24 de
etinilestradiol (respectivamente, 1,58 e 1,54 vezes), e de
Cmáx e ASC0-24 de levonorgestrel (respectivamente, 1,33
e 1,41 vezes), após doses repetidas de Teriflunomida (substância
ativa). Não é esperada que esta interação com a Teriflunomida
(substância ativa) impacte de forma adversa na eficácia dos
contraceptivos orais, no entanto, deve-se considerar o tipo de
tratamento contraceptivo oral utilizado em combinação com a
Teriflunomida (substância ativa).

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP1A2

Doses repetidas de Teriflunomida (substância ativa) diminuíram a
Cmáx média e ASC da cafeína (substrato da CYP1A2),
respectivamente em 18% e 55%, sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) in vivo é um indutor fraco da CYP1A2.
Portanto, drogas metabolizadas por CYP1A2 (tais como, duloxetina,
alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser utilizadas com
cautela durante o tratamento com Teriflunomida (substância ativa),
pois podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos do transportador de ânions orgânicos 3
(OAT3)

Houve um aumento na Cmáx média e ASC do cefaclor
(1,43 e 1,54 vezes, respectivamente), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa), sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) é um inibidor do OAT3 in vivo.
Portanto, quando a Teriflunomida (substância ativa) é
coadministrada com substratos da OAT3 (tais como: cefaclor,
penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno,
furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina), deve-se observar
com cautela.

Efeitos da Teriflunomida (substância ativa) no BCRP e/ou
substratos do polipeptídico transportador de ânions orgânicos B1 e
B3

Houve um aumento na Cmáx média e ASC da rosuvastatina
(2,65 e 2,51 vezes, respectivamente), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa). Entretanto, não houve impacto
aparente deste aumento na exposição plasmática da rosuvastatina na
atividade da HMG-CoA redutase. Caso sejam utilizados juntos, a dose
da rosuvastatina não deve exceder 10 mg, administrados uma vez ao
dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo: metotrexato,
topotecano, sulfassalazina, daunorubicina, doxorubicina) e da
família OATP, especialmente inibidores da HMG-CoA redutase (por
exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastina, metotrexato,
nateglinida, repaglinida, rifampicina), em administração
concomitante com a Teriflunomida (substância ativa), também se deve
ter cautela. Monitorar os pacientes de perto para sinais e sintomas
de exposição excessiva e considerar a redução na dose destes
medicamentos.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6

A Teriflunomida (substância ativa) não afetou a farmacocinética
da brupopiona (um substrato da CYP2B6), midazolam (um substrato da
CYP3A), S-varfarina (um substrato da CYP2C9), omeprazol (um
substrato CYP2C19) e metoprolol (um substrato da CYP2D6).

Interação com exames laboratoriais

Não há dados sobre interferência com testes laboratoriais.

Interação Alimentícia do Aubagio

Não é esperada a interação de teriflunamida com alimentos, pois
os mesmos não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética
da Teriflunomida (substância ativa).

Interação com álcool e nicotina

Não há dados sobre a interação de álcool e nicotina.

Ação da Substância Aubagio

Resultados de eficácia

A eficácia de Teriflunomida (substância ativa) foi demonstrada
em dois estudos fase 3, controlados com placebo, em pacientes com
as formas recorrentes da esclerose múltipla, e um estudo fase 3,
controlado com placebo, em pacientes com esclerose múltipla recente
(isto é, com o primeiro episódio clínico).

O estudo 1 (EFC6049/TEMSO), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg, em pacientes com formas recorrentes da esclerose
múltipla (EMR) durante 108 semanas. Todos os pacientes apresentavam
o diagnóstico definitivo de esclerose múltipla (EM), exibindo um
curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos
uma recidiva no ano anterior ao estudo ou, pelo menos duas
recidivas nos dois anos anteriores ao estudo.

Os indivíduos não tinham recebido interferon-beta por pelo menos
4 meses, ou qualquer outra medicação para EM por pelo menos 6 meses
antes de entrar no estudo, nem foi permitido o uso destes
medicamentos durante o estudo. Avaliações neurológicas foram
realizadas na triagem, a cada 12 semanas até a semana 108 e em
visitas não agendadas por suspeita de recidiva. Ressonância
magnética de imagem (MRI) foi realizada na triagem, e nas semanas
24, 48, 72 e 108. O desfecho primário foi a taxa anual de recidivas
(ARR).

Um total de 1088 pacientes com EMR foram randomizados para
receber 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=259) de Teriflunomida (substância
ativa) ou placebo (n=363). Na inclusão, os pacientes tinham uma
pontuação ≤ 5,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade
(EDSS). A idade média da população do estudo foi de 37,9 anos, a
duração média da doença foi de 5,33 anos, e a média do EDSS basal
foi de 2,68. Um total de 91,4% apresentava EM recorrente-remitente
(EMRR) e 8,6% tinham a forma de EM progressiva com recidivas. O
tempo médio com placebo foi de 631 dias, com 7 mg de Teriflunomida
(substância ativa) foi de 635 dias, e com 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa) foi de 627 dias.

A ARR foi significativamente reduzida em pacientes tratados com
14 mg de Teriflunomida (substância ativa), comparado com os
pacientes que receberam placebo (Tabela 1). Houve uma redução
consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo,
idade, terapia anterior da EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas
(conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS
basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal
gt; 5,5) foi estatisticamente menor apenas no grupo da
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg comparado com o placebo
(Tabela 1 e Figura 1).

O efeito da Teriflunomida (substância ativa) em diversas
variáveis de imagem na Ressonância Magnética (MRI) foi avaliado,
incluindo o volume total de lesões T2 e lesões T1 hipointensas. A
mudança no volume total das lesões comparado com o basal foi
significativamente menor no grupo 14 mg do que no grupo placebo.
Pacientes tratados com Teriflunomida (substância ativa) tiveram,
significativamente menos lesões realçadas por gadolínio por imagem
ponderada T1 do que aqueles no grupo placebo (Tabela 1).

 

Teriflunomida (substância ativa) 14 mg
(N=358)

Placebo (N= 363)

Desfechos Clínicos

Taxa Anual de Recidivas (desfecho
primário)

0,369 (p=0,0005)

0,539

Redução do risco relativo

31%

Porcentagem de pacientes que
permaneceram sem recidivas na semana 108

56,5% (p=0,0030)

45,6%

Porcentagem de progressão da
incapacidade na semana 108

20,2% (p=0,028)

27,3%

Razão de azar

0,70

Redução do risco relativo

30%

Desfecho MRI

Alteração média do volume total de
lesões1 basal (mL) na semana 108

0,345
(p=0,0003)2

1,127

Porcentagem de alteração relativa ao
placebo

69%

Número médio de lesões T1 realçadas
por gadolínio por imagem

0,261 (plt;0,0001)

1,331

Redução relativa

80%

1 Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1
hipointensas, volume em mL.
2 Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos
dados para volume total de lesões.

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier do tempo de progressão da
incapacidade sustentada por 12 semanas – população intenção de
tratar:

O estudo 2 (EFC10531/TOWER), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg em pacientes com as formas recorrentes da esclerose
múltipla (EMR), com duração média do tratamento de,
aproximadamente, 18 meses. Todos os pacientes tinham o diagnóstico
definitivo de EM, exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem
progressão, com pelo menos uma recidiva durante o ano anterior ao
estudo, ou pelo menos 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ao
estudo. Os indivíduos não haviam recebido interferon-beta, ou
qualquer outro medicamento para EM, nos últimos 3 meses anteriores
à inclusão no estudo, e nenhum destes medicamentos foi permitido
durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na
triagem, a cada 12 semanas até o final do estudo, e em visitas não
agendadas por suspeita de recidiva. O desfecho primário era a taxa
anual de recidivas (ARR).

Um total de 1169 pacientes foram randomizados para receber 7 mg
(n=408) ou 14 mg (n=372) de Teriflunomida (substância ativa) ou
placebo (n=389). A idade média foi de 37,9 anos, a duração média da
doença foi de 5,16 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,7
(mediana do EDSS basal foi 2,50). A maioria dos pacientes
apresentava EM recorrente-remitente (97,5%). O tempo médio com
placebo foi de 571 dias, com Teriflunomida (substância ativa) 7 mg
foi de 552 dias, e com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg foi
de 567 dias.

A ARR foi reduzida significativamente em pacientes tratados com
14 mg de Teriflunomida (substância ativa), comparado com os
pacientes que receberam placebo (Tabela 2). Houve uma redução
consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo,
idade, terapia anterior de EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas
(conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS
basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal
gt; 5,5) foi significantemente menor apenas no grupo de
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg comparado com placebo
(Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2: Resultados clínicos do Estudo
EFC10531/TOWER:

 

Teriflunomida (substância ativa) 14 mg
(N=370)

Placebo (N= 388)

Desfechos Clínicos

Taxa anual de recidivas (desfecho
primário)

0,319 (p=0,0001)

0,501

Redução do risco relativo

36,3%

Porcentagem de pacientes que
permaneceram sem recidivas na semana 108

57,1% (plt;0,0001)

46,8%

Porcentagem da progressão da
incapacidade na semana 108

15,8% (p=0,044)

19,7%

Razão de azar

0,69

Redução do risco relativo

31%

Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a
progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas –
população com intenção de tratar:

O Estudo 3 (EFC6260/TOPIC), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg por até 108 semanas em pacientes com EM recente (isto é,
com o primeiro episódio clínico). Os pacientes apresentaram o
primeiro evento neurológico num período de 90 dias da randomização,
com 2 ou mais lesões T2, com pelo menos 3 mm de diâmetro que são
característicos de EM. O desfecho primário foi o tempo para o
segundo episódio clínico (recidiva).

Um total de 618 pacientes foram randomizados para receber 7 mg
(n=205) ou 14 mg (n=216) de Teriflunomida (substância ativa) ou
placebo (n=197). A idade média da população do estudo foi de 32,1
anos e o tempo médio desde o primeiro evento neurológico foi de
1,85 meses, 59,1% dos pacientes entraram no estudo com um episódio
monofocal, e 40,9% com um episódio multifocal. O tempo médio com
placebo foi de 464 dias, com Teriflunomida (substância ativa) 7 mg
foi de 464 dias, e com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg foi
de 493 dias.

O risco do segundo episódio clínico foi reduzido de forma
estatisticamente significativa no grupo de 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa), comparado com o placebo (Tabela 3 e Figura
3).

O risco do segundo episódio clínico, ou uma nova lesão na MRI
(uma nova lesão T1 ou T2 realçada por gadolínio), foi reduzida de
forma estatística e significante no grupo de Teriflunomida
(substância ativa) 14 mg, comparados com placebo (Tabela 3 e Figura
3).

Tabela 3: Resultados clínicos e de MRI do
EFC6260/TOPIC:

 

Teriflunomida (substância ativa) 14 mg
(N=214)

Placebo (N= 197)

Desfechos Clínicos

Porcentagem de pacientes que
permaneceram sem um segundo episódio clínico na semana 108
(desfecho primário)

76,0% (p=0,0087)

64,1%

Razão de azar

0,574

Porcentagem de pacientes que
permaneceram sem um segundo episódio clínico e sem nova lesão MRI
na semana 108

28,5% (p=0,0003)

13,0%

Razão de azar

0,651

Desfecho MRI

Alteração média do volume total de
lesões1 basal (mL) na semana 108

0,227
(p=0,0374)2

0,202

Número médio de lesões T1 realçadas
por gadolínio por imagem

0,395 (p=0,0008)

0,953

1 Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1
hipointensas, volume em mL.
2 Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos
dados para volume total de lesões.

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para o segundo
episódio clínico – população com intenção de tratar
(EFC6260/TOPIC):

O efeito da Teriflunomida (substância ativa) na atividade MRI
também foi demonstrada em um quarto estudo, randomizado, duplo
cego, controlado com placebo, com pacientes com EM com recidivas.
Um total de 179 pacientes foi tratado com o dobro da dose usual na
primeira semana e, depois, recebeu 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de
Teriflunomida (substância ativa) ou placebo (n=61) para o restante
do período de 36 semanas de tratamento. O desfecho primário foi o
número médio de lesões únicas ativas/MRI durante o tratamento.

O exame RMI foi realizado no início, semana 6, semana 12, semana
18, semana 24, semana 30 e semana 36. O resultado demográfico basal
foi consistente em todos os grupos de tratamento. O número médio de
lesões ativas únicas por MRI do cérebro, durante o período das 36
semanas de tratamento, foi menor nos pacientes tratados com
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg (0,98) e 7 mg (1,06) quando
comparado com placebo (2,69), sendo que a diferença foi
estatisticamente significante para ambos (p=0,0052 e p=0,0234,
respectivamente).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Teriflunomida (substância ativa) é um agente imunomodulador
com propriedades anti-inflamatórias que inibe de forma seletiva e
reversível a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase
(DHO-DH), necessária para a síntese de novo de pirimidina. Como
consequência, a Teriflunomida (substância ativa) bloqueia a
proliferação dos linfócitos estimulados que necessitam da síntese
de novo de pirimidina para expandir. O mecanismo exato pelo qual a
Teriflunomida (substância ativa) exerce o seu efeito terapêutico na
esclerose múltipla, não é totalmente conhecido, porém, pode incluir
a redução do número de linfócitos ativados no sistema nervoso
central. É provável que a Teriflunomida (substância ativa) diminua
na periferia o número de linfócitos ativados disponíveis para
migrarem para o sistema nervoso central.

Potencial para prolongar o intervalo QT

No estudo realizado com pacientes sadios controlados com placebo
através de QT, a Teriflunomida (substância ativa), em concentrações
médias do estado de equilíbrio, não demonstrou qualquer potencial
para prolongamento do intervalo QTcF comparado com o placebo: o
maior tempo de diferença média pareado entre a Teriflunomida
(substância ativa) e o placebo foi de 3,45 ms, com limite superior
de IC 90% sendo 6,45 ms. Adicionalmente, nenhum valor de QTcF foi ≥
480 ms e nenhuma alteração da linha basal foi gt; 60 ms.

Sistema imune

Efeito no número de células imunes no sangue – nos estudos
controlados com placebo, 14 mg de Teriflunomida (substância ativa)
uma vez ao dia levou à uma leve redução na contagem média de
linfócitos, de menos de 0,3 x 109/L, que ocorreu durante os três
primeiros meses de tratamento, sendo que os níveis foram mantidos
até o final do tratamento.

Em um estudo clínico, pacientes tratados com Teriflunomida
(substância ativa), apresentaram resposta imune apropriada à
vacinação de gripe sazonal, consistente com a preservação de uma
resposta à vacina de reforço. Pacientes dos grupos tratados com
Teriflunomida (substância ativa) 7 mg e 14 mg atingiram títulos de
anticorpos pós-vacinação consistentes com soroproteção: mais de 90%
dos pacientes atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação ≥ 40
para H1N1 e cepas B, em ambos os grupos de tratamento com
Teriflunomida (substância ativa). Para a cepa H3N2, títulos ≥ 40
foram atingidos em gt; 90% dos pacientes no grupo com 7 mg, e em
77% dos pacientes no grupo de 14 mg.

Em um segundo estudo de farmacodinâmica, a resposta imune à
vacina inativada contra a raiva, neo antígeno, foi avaliada em um
estudo duplo cego, randomizado, controlado com placebo, em
indivíduos saudáveis. A média geométrica dos títulos para a vacina
contra a raiva foi menor no grupo Teriflunomida (substância ativa)
do que no grupo placebo, atingindo uma razão de tratamento
pós-vacinação de Teriflunomida (substância ativa) versus
placebo [IC 90%] de 0,53 [0,53; 0,81] no final da vacinação.
Entretanto, após a vacinação, os níveis de anticorpos anti-raiva
estavam acima de 0,5 UI/mL em todos os indivíduos, o limite para
soroproteção. Neste mesmo estudo, a capacidade para montar uma
reação de hipersensibilidade tipo tardia na pele para antígenos
antigos como: Candida albicans, Trichophyton ou a
Proteína Purificada Derivada da Tuberculina, em indivíduos
recebendo Teriflunomida (substância ativa), não diferiram do
placebo.

Efeito nas funções renais tubulares

Nos estudos controlados com placebo, observou-se uma redução
média do ácido úrico sérico de 20 a 30% em pacientes tratados com
Teriflunomida (substância ativa) comparada com o placebo. A redução
média de fósforo sérico foi de 10 a 15% no grupo de Teriflunomida
(substância ativa) comparado com o placebo. Estes efeitos são
considerados como relacionados ao aumento na excreção renal tubular
e não são relacionadas às alterações nas funções glomerulares.

Farmacocinética

Baseado em uma análise farmacocinética populacional com
Teriflunomida (substância ativa) utilizando dados de indivíduos
saudáveis e pacientes com EM, t1⁄2 média, foi de aproximadamente 19
dias após doses repetidas de 14 mg. Leva-se aproximadamente 3 meses
para atingir as concentrações de equilíbrio. A razão área sob a
curva (ASC) estimada de acúmulo é de aproximadamente 30, após doses
repetidas de 14 mg.

Absorção

O tempo mediano para se atingir a concentração plasmática máxima
ocorre entre 1 a 4 horas após a dose, seguido de administrações
orais repetidas de Teriflunomida (substância ativa), com alta
biodisponibilidade (~100%).

Os alimentos não possuem efeito clínico relevante na
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa).

A exposição sistêmica aumenta de forma proporcional à dose, após
a administração oral de 7 a 14 mg.

Distribuição

A Teriflunomida (substância ativa) se liga de forma extensiva à
proteína plasmática (gt; 99%), e se distribui principalmente no
plasma. O volume de distribuição é de 11 L após a administração
intravenosa (IV) única.

Metabolismo

A Teriflunomida (substância ativa) é moderadamente metabolizada
e grande parte circulante é detectada no plasma. A via primária de
biotransformação para os metabólitos menores da Teriflunomida
(substância ativa) é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor
importância. O caminho secundário envolve a oxidação, N-acetilação
e conjugação com sulfato.

Eliminação

A Teriflunomida (substância ativa) é excretada no trato
gastrintestinal principalmente através da bile, como droga
inalterada, e possivelmente por secreção direta. Durante 21 dias,
60,1% da dose administrada são excretadas pelas fezes (37,5%) e
urina (22,6%). Após o procedimento de eliminação acelerada com
colestiramina, foram recuperadas 23,1% adicionais (principalmente
nas fezes). Após a administração de dose única IV, o
clearance corpóreo total da Teriflunomida (substância
ativa) é de 30,5 mL/h.

Procedimento de eliminação acelerada – colestiramina e
carvão ativado

A Teriflunomida (substância ativa) é eliminada do plasma
lentamente. Sem o procedimento de eliminação acelerada, o tempo
médio para a concentração plasmática atingir valores menores que
0,25 mg/L é de 6 meses. Devido às variações individuais no
clearance do medicamento, este pode demorar até 2 anos. O
procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer
momento após a descontinuação de Teriflunomida (substância ativa).
A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

  • Administração de 8 g de colestiramina, a cada 8 horas, por 11
    dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não são bem
    tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser
    usados;
  • Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas,
    por 11 dias. 

Se ambos os procedimentos de eliminação são pouco tolerados, os
dias de tratamento não precisam ser consecutivos, a menos que seja
necessário diminuir a concentração plasmática de Teriflunomida
(substância ativa) rapidamente.

Ao final dos 11 dias, ambos esquemas aceleram a eliminação de
Teriflunomida (substância ativa) com sucesso, levando à diminuição
das concentrações plasmáticas de Teriflunomida (substância ativa)
em mais de 98%.

O uso do procedimento de eliminação acelerada pode,
potencialmente, resultar no retorno da atividade da doença, caso o
paciente estiver respondendo ao tratamento com Teriflunomida
(substância ativa).

Populações especiais

Sexo, idosos e crianças

Foram identificadas diversas fontes de variabilidade intrínseca
em indivíduos saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla,
baseada na análise de farmacocinética populacional: idade, peso
corpóreo, sexo, raça e níveis de albumina e de bilirrubina. No
entanto, o impacto permanece limitado (≤ 31%).

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve e moderada não teve impacto na
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa). A
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática severa, não foi avaliada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal grave não teve impacto na farmacocinética
da Teriflunomida (substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Aubagio

Aubagio deve ser mantido em sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características físicas e organolépticas

Aubagio 14 mg está disponível na forma de comprimido revestido
com formato pentagonal, na coloração azul clara a azul pastel, com
a concentração de 14 mg gravada em um dos lados do comprimido e no
outro lado o logotipo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo e você observe alguma mudança no aspecto,
consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Aubagio

Venda sob prescrição médica com retenção de
receita.

MS 1.2543.0026.002-1.

Farm. Resp.:
Bruna Belga Cathala
CRF-SP 42.670.

Fabricado por:
Sanofi Winthrop Industrie
56 route de Choisy au Bac 60205 Compiegne
França

Registrado, importado e comercializado por:
Genzyme do Brasil LTDA
Rua Padre Chico, 224
Perdizes, São Paulo – SP
CEP 05008-010
CNPJ: 68.132.950/0001-03.

Indústria Brasileira.

Aubagio, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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