Abraxane Bula

Abraxane

Como o Abraxane funciona?


Abraxane contém como substância ativa, o paclitaxel, ligado à
proteína albumina humana, na forma de pequenas partículas
conhecidas por nanopartículas. O paclitaxel pertence a um grupo de
medicamentos chamados taxanos, utilizados para o tratamento do
câncer. O paclitaxel é a parte do medicamento que atinge o câncer,
interferindo na multiplicação das células cancerosas. A albumina,
por sua vez, auxilia o paclitaxel a alcançar as células cancerosas
por meio da corrente sanguínea. Abraxane também afeta as células
não cancerosas, como as células sanguíneas ou nervosas, o que pode
provocar reações indesejadas.

Contraindicação do Abraxane

Você não deve utilizar Abraxane:

  • Se tiver uma contagem baixa de glóbulos brancos (contagens de
    neutrófilos na situação de referência lt; 1.500 células/mm3 – o seu
    médico irá aconselhá-lo sobre essa situação);
  • Se tiver alergia ao paclitaxel ou à albumina humana;
  • Durante a lactação.

Como usar o Abraxane

Abraxane deve ser administrado em uma clínica ou hospital, por
enfermeiros e farmacêuticos treinados, e sob a supervisão de um
médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para o
tratamento do câncer.

O profissional da saúde saberá como preparar e administrar o
medicamento.

A dose de Abraxane será recomendada pelo seu médico, bem como em
que dias do seu ciclo de tratamento você deverá tomar o
medicamento. O seu médico poderá também decidir ajustar a sua dose
de Abraxane, com base nos resultados das suas análises de sangue e
no seu estado geral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Abraxane?


Caso uma dose programada de Abraxane seja perdida, contate o seu
médico imediatamente. Seu médico saberá quando deverá ser
aplicada a próxima dose de Abraxane.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Abraxane

NÃO SUBSTITUA ABRAXANE POR
OU COM OUTRAS FORMULAÇÕES DE PACLITAXEL.

Abraxane é uma formulação de paclitaxel que pode ter
propriedades funcionais diferentes em comparação com aquelas de
formulações de paclitaxel em solução.

Fale com o seu médico antes de utilizar Abraxane:

  • Se tiver problemas nos rins;
  • Se tiver problemas graves de fígado;
  • Se tiver problemas cardíacos.

Fale com o seu médico se apresentar alguma destas situações
enquanto estiver a ser tratado com Abraxane; ele poderá interromper
o tratamento ou reduzir a dose:

  • Se tiver, de forma anormal, manchas roxas pelo corpo ,
    sangramentos ou sinais de infecção, como dores de garganta ou
    febre;
  • Se sentir dormência, formigamentos, sensação de picadas,
    sensibilidade ao toque ou fraqueza muscular;
  • Se tiver problemas em respirar, como falta de ar ou tosse
    seca.

Antes e durante o tratamento com Abraxane, o seu médico poderá
solicitar exames de sangue regulares.

Reações Adversas do Abraxane

Como todos os medicamentos, Abraxane pode causar reações
indesejadas, mas que não se manifestam em todas as pessoas, entre
elas:

  • Redução do número de células sanguíneas. Abraxane pode causar
    uma diminuição grave do número de glóbulos brancos que combatem as
    infecções bacterianas e plaquetas (importantes para a coagulação do
    sangue e para controlar sangramentos). O seu médico fará o controle
    do seu número de células sanguíneas durante e após a interrupção do
    tratamento com Abraxane.
  • Dormência, formigamento, dor ou fraqueza nas mãos ou pés
    (neuropatia).
  • Infecção grave (sepse). Se você receber Abraxane em combinação
    com gencitabina, as infecções podem ser graves e levar à morte.
    Informe o seu médico imediatamente se você tiver febre (temperatura
    acima de 38oC) ou apresentar sinais de infecção.
  • Dificuldade para respirar e problemas no pulmão. Se você
    receber Abraxane em combinação com gencitabina, essas reações podem
    ser graves e levar à morte. Informe o seu médico imediatamente se
    você começar a ter tosse seca repentina ou falta de ar.
  • Reações alérgicas, as quais podem ser graves e levar à
    morte.

As reações indesejadas mais comuns de Abraxane incluem: perda de
cabelo, dormência, formigamento, dor ou fraqueza nas mãos ou pés,
batimento cardíaco desregulado, cansaço, dor nas juntas e músculos,
alterações nos seus exames do fígado, inflamação da pele, anemia,
enjoo e vômitos, infecções, diarreia, desidratação e inchaço nas
mãos e nos pés.

Dados pós-comercialização indicaram a ocorrência da síndrome de
lise tumoral (SLT). A SLT é causada pelo rompimento rápido das
células cancerosas. A SLT pode causar insuficiência renal e
necessidade de diálise, ritmo cardíaco anormal, convulsão e às
vezes morte. Seu médico pode fazer exames de sangue para verificar
se você tem SLT.

Essas não são todas as reações indesejadas que Abraxane pode
causar. Se você apresentar qualquer reação indesejada, descritas ou
não nesta bula, informe imediatamente o seu médico ou entre em
contato com o Serviço de Apoio ao Cliente da Celgene.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Abraxane

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Uso na gravidez

Se você estiver grávida ou engravidar enquanto estiver recebendo
este medicamento, você será informada pelo seu médico do risco
potencial ao feto. Mulheres férteis devem realizar um teste de
gravidez antes de iniciar o tratamento com Abraxane e ser
aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo
tratamento com Abraxane, pois suspeita-se que ele cause defeitos
congênitos sérios quando administrado durante a gravidez.

Pacientes do sexo masculino tratados com Abraxane são
aconselhados a usarem um método de contracepção efetivo e evitar
engravidar sua parceira durante e até seis meses após o
tratamento.

Uso durante a amamentação

Paclitaxel e/ou seus metabólitos foram excretados no leite de
ratas prenhes. Devido ao potencial para causar reações indesejáveis
e potencialmente sérias aos bebês, a amamentação deve ser
interrompida durante o tratamento com Abraxane.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Algumas pessoas podem sentir cansaço ou tonturas durante o
tratamento com Abraxane. Se você apresentar algumas dessas reações,
não dirija veículos e nem opere máquinas.

Composição do Abraxane

Abraxane

Paclitaxel (ligado à albumina)

Apresentação

Pó liofilizado para suspensão injetável.
Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 100 mg de paclitaxel
ligado à albumina.

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

Composição

Cada frasco-ampola contém 100 mg de paclitaxel e aproximadamente
900 mg de albumina humana. Excipiente: albumina humana.

Superdosagem do Abraxane

Não há nenhum antídoto conhecido para superdose de Abraxane. As
complicações primárias previstas de superdose consistiriam de
supressão da medula óssea, neuropatia periférica e mucosite.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Abraxane

Abraxane pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam.
Também outros medicamentos podem afetar o modo como Abraxane
funciona. Dessa forma, informe o seu médico se for tomar ou tomou
recentemente outros medicamentos, incluindo àqueles obtidos sem
receita médica e à base de plantas, em particular:

  •  Medicamentos para tratar infecções (por exemplo,
    antibióticos como eritromicina e rifampicina) e infecções fúngicas
    (por exemplo cetoconazol e antifúngico imidazol).
  •  Medicamentos utilizadas para estabilizar o seu humor
    (antidepressivos como a fluoxetina).
  •  Medicamentos utilizados para tratar convulsões
    (epilepsia) (por exemplo, carbamazepina e fenitoína).
  •  Medicamentos utilizados para ajudar a baixar os níveis de
    gordura no sangue (por exemplo, genfibrozila).
  •  Medicamentos utilizados para tratar a azia ou úlceras de
    estômago (por exemplo, cimetidina).
  •  Medicamentos utilizados para tratar o HIV (por exemplo,
    ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz,
    nevirapina).
  • Medicamentos utilizados para evitar trombose (por exemplo,
    clopidogrel).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Abraxane

Resultados da eficácia

Carcinoma de ovário

Terapia de primeira linha:

A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina
em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia
prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos,
randomizados e controlados.

Em um estudo do intergrupo conduzido pela Organização Europeia
de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo
Nocova, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês,
680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV
(ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de
paclitaxel 175 mg/m em um período de 3 horas seguida por cisplatina
75 mg/m (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/ m seguidos por cisplatina 75
mg/m (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15%
dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em
um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410
pacientes com Estágio III ou IV da doença (gt; 1 cm de doença
residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à
distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m num período de
24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m ou, senão ciclofosfamida
750 mg/m seguido por cisplatina 75 mg/m por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em
combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta
significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo
de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas
diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes
no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora
o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de
subgrupo (Tabelas 1 e 2).

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam
paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi
qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos
dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10
estudos clínicos.

Terapia de segunda linha:

Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um
estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes),
assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos
em um programa de tratamento de um centro de referência foram
usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram
falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de
ovário metastático.

Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose
inicial de 135 a 170 mg/ m na maioria dos pacientes (gt; 90%), que
receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de
resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30%
(lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18
parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global
nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de
7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4
meses), respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e
15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a
eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes
doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de
infusão).

A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC:
12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A
duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3
meses (faixa: 3,2-21,6 meses).

O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+-
25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa:
0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o
tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a
seguir.

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do
estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses
(135 ou 175 mg/m ), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e
os dois esquemas indepentemente da dose.

Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/ m tiveram uma taxa
de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m 18% vs.
14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de
resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o
período de 24 horas: 15% vs.17% (p=0,50).

Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m de paclitaxel tiveram
um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de
135 mg/ m de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03).
O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam
infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7
meses, respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam
dose de 175 mg/m de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que
receberam a dose de 135 mg/m (p=0,92). A sobrevida mediana foi de
11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um
período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que
receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91).

Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido
às múltiplas comparações realizadas. Paclitaxel permaneceu eficaz
em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina
(definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de
6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de
respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos
clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi
consistente com aquele observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste
estudo randomizado suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a
175 mg/m , administrados por infusão intravenosa num período de 3
horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24
horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha
poder suficiente para avaliar se uma determinada dose e esquema
produziram eficácia superior. 

Câncer de mama

Terapia Adjuvante

Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B
[CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North
Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group
[SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo
positivo para terapia adjuvante com paclitaxel ou sem quimioterapia
adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida
(AC).

Esteestudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com
linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou
mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3
x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três
níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o
efeito da adição de paclitaxel administrado após o término da
terapia (AC).

Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9,
ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600
mg/m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60
mg/m (no dia 1), 75 mg m2 (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2) ou 90 mg/ m2 (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a
cada 3 semanas por quatro ciclos e paclitaxel 175 mg m2 com infusão
de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem
quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para
receptores hormonais receberam tratamento subsequente com
tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por
mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam
tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades
relacionadas ao tratamento.

Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1
meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93%
receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de
doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos
quais incluíram os seguintes fatores: administração de paclitaxel,
dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do
tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio.

Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que
receberam tratamento AC seguido por paclitaxel e tiveram uma
redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos
pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco
[HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também
tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC
0,60- 0,92, p=0,0065).

Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de
p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da
dose de doxorrubicina acima de 60 mg/ m2 não alterou o
efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.

Análise dos subgrupos

Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância
prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de
linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores
hormonais e status da menopausa.

Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que
o achado mais seguro é o resultado do estudo global.

Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi
observada com paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença
quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com
apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais
positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR =0,92) para
sobrevida livre de doença com paclitaxel do que outros grupos.

Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados
na tabela a seguir

As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito
benéfico do paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos
receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes
receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa,
o benefício do paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).

O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam
paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na
análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel
em 10 estudos clínicos.

Após falha da quimioterapia inicial

Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e
de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram
utilizadas para sustentar o uso de paclitaxel em pacientes com
carcinoma de mama metastático.

Estudos FASE II abertos:

Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente
tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. O
paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de
24 horas com doses iniciais de 250 mg m2 (com suporte G-CSF)
ou 200 mg/ m2.

As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95%
IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi
conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram
falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que
tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o
tratamento de doença metastática. A dose de paclitaxel foi de 200
mg/m2 com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30
pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de
resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).

Estudo FASE III randomizado:

Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente
tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram
randomizados para receber paclitaxel na dose de 175
mg/m2 ou 135 mg/m2 administrados num
período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na
pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de
desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo
(performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase
visceral.

Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior
tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática
(39%) ou a ambos (31%). Sessenta e seis por cento dos pacientes
apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das
antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da
doença à esta classe de agentes.

A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi
de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99
respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o
primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses).
No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5
meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7
meses (faixa: 0-18,9 meses).

As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de
progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela
a seguir

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas
paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil
observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10
estudos clínicos.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou
metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes
com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado
por imuno-histoquímica

Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a
combinação de trastuzumabe e paclitaxel na terapia de primeira
linha da doença metastática resulta de uma contribuição
significativa tanto do trastuzumabe quanto do paclitaxel.

Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com
câncer de mama metastático com super expressão de HER2. Isso é
demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em
comparação ao paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o
agente isolado trastuzumabe.

Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se
beneficiar do tratamento com a associação do trastuzumabe em termos
de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença.
Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de super expressão
de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore
de 2+.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão
(CNPCP)

Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG,
599 pacientes foram randomizados com paclitaxel (T) na dosagem de
135 mg/m2 com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m2, com paclitaxel (T) na dosagem de 250
mg/m2 com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m2 com suporte G-CSF, ou
cisplatina (c) 75 mg/m2 no dia 1, seguido por etoposídeo
(VP) 100 mg/m2 nos dias 1, 2, e 3 (controle).

As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a
sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos
na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados
para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente
significativas a favor de cada um dos braços de paclitaxel +
cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da
doença.

Não houve diferenças estatisticamente significativas na
sobrevida entre o braço paclitaxel + cisplatina e o braço
cisplatina + etoposídeo.

No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia
de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub- escalas que mediram a
avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos
sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço
paclitaxel 135 mg/m2 (24 horas) + cisplatina, comparado
ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não
houve diferença entre os grupos de tratamento.

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam
paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados apenas com paclitaxel, em 10 estudos clínicos
realizados.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de
paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com
sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85
pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia
sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%), DaunoXome (31%),
DOXIL(2%) e quimioterapia com doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 %
haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e
cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não
toleraram a terapia sistêmica prévia.

No estudo CA 139-174, os pacientes receberam paclitaxel 135
mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas
(intensidade da dose pretendida 45 mg/m /semana). Os pacientes
receberam 155 mg/m2 e 175 mg/m2 em ciclos
subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse
observada.

Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados
inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam
paclitaxel 100 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 2
semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/m /semana). Neste
estudo os pacientes poderiam receber suporte hematopoiético antes
de iniciar a terapia com paclitaxel, ou este suporte poderia ser
iniciado como indicado; a dose de paclitaxel não foi aumentada. A
intensidade da dose de paclitaxel utilizado nesta população foi
menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores
sólidos.

Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo
risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes
submetidos à terapia sistêmica prévia, 93 % eram de baixo risco em
relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4
lt;200 células/mm3 (I1) e considerando respectivas doenças
sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).

Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status
do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA
139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho
Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.

TABELA 7 – Extensão da Doença no Início do Estudo
-Percentual de Pacientes

Visceral ±edema ± oral ± cutâneo Terapia Sistêmica Prévia (n= 59)
42
Edema ou linfonodo ± oral ±
cutâneo
41
Oral ± cutâneo 10
Somente Cutâneo 7

Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha
sido ligeiramente diferente (45 mg/m2/semana no estudo
CA 139-174 e 50 mg/m2/semana no estudo CA 139-281), a
intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m2/
semana em ambos estudos, com uma variação similar (20-24 a
51-61).

Eficácia

A eficácia do paclitaxel foi avaliada através da resposta
tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e
também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos
pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem
comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Resposta tumoral cutânea

O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%)
(35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As
respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento
de mais de 50% das lesões previamente levantadas.

TABELA 8 – Melhor Resposta Global (Critério da Emenda
ACTG) -Percentual de Pacientes

Resposta Completa Terapia Sistêmica Prévia (n= 59)
3
Resposta Parcial 56
Doença estável 29
Progressão 8
Morte precoce / Toxicidade 3

O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração
mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de
10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que
previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de
progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).

Benefícios Clínicos Adicionais

A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada
retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos
nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e
fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes,
incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com
comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de
úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com
Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em
pacientes com SK na face, extremidades e genitália.

Segurança

O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com
AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS que receberam paclitaxel foi, em geral, semelhante ao
observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores
sólidos.

Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma
menor intensidade de dose de paclitaxel e terapia de apoio,
incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com
neutropenia grave. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em
pacientes com tumores sólidos.

Características Farmacológicas

O paclitaxel possui atividade antitumoral.

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a
agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele
estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização,
resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede
de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel
também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos
durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante
a mitose.

Farmacocinética

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de
doses, até 300 mg/m2, e esquemas de infusão, variando de
3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento
desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima
(Cmáx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose,
acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do
clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um
declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido
inicial representa a distribuição para os compartimentos
periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em
parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do
compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e
175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a
meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance
corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m . O volume médio de
distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m ,
indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do
paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada
pela AUC(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é
mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando
administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas;
a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina
não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e
pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado
fundamentalmente ao 6α-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450
isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o
3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3′-p-diidroxipaclitaxel pelo
CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a
6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da
disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi
estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275
mg/m2 de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os
valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga
inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um
clearance não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes
que receberam doses radio marcadas de 225 ou 250 mg/m2
de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi
recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A
recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O
paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada
nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o
6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática

A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel
foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática.
Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição
plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina
sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da
normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m2, foi
aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade
da toxicidade.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior
que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não
significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida
(110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição
plasmática.

Cuidados de Armazenamento do Abraxane

Abraxane deve ser conservado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 300C). Manter o frasco-ampola dentro de sua
embalagem original para protegê-lo da luz.

Abraxane deve ser preparado e administrado somente sob a
supervisão de um profissional de saúde com experiência no uso de
agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer. O profissional
de saúde saberá como armazenar a suspensão reconstituída no
frasco-ampola e a suspensão reconstituída na bolsa de infusão.

Estabilidade da suspensão reconstituída no
frasco-ampola

Abraxane reconstituído deve ser usado imediatamente, mas pode
ser armazenado por até 24 horas a 25°C, se necessário. Se não usado
imediatamente, cada frasco-ampola da suspensão reconstituída deve
ser recolocado na embalagem original para protegê-lo da luz.
Descartar qualquer porção não utilizada.

Estabilidade da suspensão reconstituída na bolsa de
infusão

A suspensão para infusão preparada em uma bolsa de infusão,
conforme recomendado, deve ser usada imediatamente, mas pode ser
armazenada por até 12 horas a 25°C e em condições de
luminosidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original.

Abraxane apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco a
amarelo e a suspensão reconstituída deve ser leitosa e homogênea
sem partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Abraxane

MS – 1.9614.0001
Farm. Resp.: Erika Mayumi Matsumoto – CRF-SP no 27.346 Fabricado
por: Abraxis BioScience, LLC, Phoenix, EUA

Importado por: Celgene Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda. Rua
Trindade, 125 – Blocos 5 e 6, Vargem Grande Paulista/SP CNPJ:
17.625.281/0002-51

Comercializado por: United Medical Ltda., Av. dos Imarés, 401,
São Paulo/SP SAC 0800 235 4363

USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 02/08/2018.

Abraxane, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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