Daunoxome Bula

Daunoxome

Contraindicação do Daunoxome

O tratamento com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é
contra-indicado em pacientes que tenham tido reação de hiper
sensibilidade em tratamentos prévios com Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) ou a qualquer um de seus constituintes.

Como usar o Daunoxome

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode ser
administrado por via intravenosa durante um período de 60 minutos,
em uma dosagem de 40 mg/m2, com repetição da dose a cada
duas semanas.

As contagens sangüíneas devem ser repetidas antes de cada dose,
e a terapia suprimida se a contagem de granulócitos absoluta
estiver abaixo de 750 células/mm3. O tratamento deve ser
reiniciado até que haja evidências de progressão da doença
(exemplo, baseado na melhor resposta encontrada: novos locais
viscerais envolvidos ou progresso da doença visceral;
desenvolvimento de 10 ou mais novas lesões cutâneas ou um aumento
de 25% no número de lesões comparadas à linha base; uma alteração
na característica de 25% ou mais, de todas as lesões achatadas
previamente encontradas; aumento na superfície do indicador de
lesões) ou outras complicações intercorrentes das doenças.

Pacientes com Insuficiência Hepática e Insuficiência
Renal

Existem estudos clínicos limitados no tratamento de pacientes
portadores de insuficiência hepática e renal com o Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa).

No entanto, baseado na experiência com a daunorrubicina
convencional, recomenda-se que a dosagem de Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) seja reduzida se a bilirrubina ou
creatinina for elevada como segue: 

Bilirrubina sérica 1,2 a 3 mg/dL, administrar 3/4 da dose
normal; bilirrubina sérica ou creatinina gt; 3 mg/dL, administrar
1/2 da dose normal.

Não misturar o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) com
outras drogas.

Preparo da solução

O Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode ser diluído
1:1 com dextrose 5% antes da administração. Cada frasco de
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém citrato de
daunorrubicina equivalente a 50 mg de daunorrubicina base em uma
concentração de 2 mg/mL. A concentração recomendada após a diluição
é de 1 mg de daunorrubicina por mL de solução.

Utilizar técnica asséptica

A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada em todos os
manuseios, uma vez que o Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) e os materiais recomendados para diluição não contêm
preservantes ou bacteriostáticos.

Retirar o volume calculado de Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) do frasco em uma seringa estéril e transferir
para uma bolsa de infusão estéril contendo dextrose 5%. Administrar
o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) imediatamente. Se não
for utilizado imediatamente, a infusão de Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) pode ser estocada sob refrigeração entre 2 – 8°C
durante um período máximo de 6 horas.

Cuidado:

O único fluido que pode ser misturado com o Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) é a dextrose 5%; o Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) não deve ser misturado com salina,
agentes bacteriostático como Álcool benzilico ou qualquer outra
solução.

Não utilizar um filtro em linha para a infusão intravenosa de
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).

Todos os medicamentos de uso parenteral devem se inspecionados
quanto à presença de material particulado e descoloração antes da
administração, quando a solução e o frasco permitirem.

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é uma dispersão
transparente de liposomas que dispersam a luz em alguma proporção.
Não utilizar o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) se o
mesmo parecer opaco ou contiver precipitado ou material estranho
presente.

Devem ser adotados procedimentos adequados para o manuseio de
descarte de drogas anticancerígenas (1-7).

Precauções do Daunoxome

Interações de Drogas

Na população de pacientes estudados, Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) tem sido administrado a pacientes tratados com
vários medicamentos concomitantes (por exemplo, agentes
anti-retrovirais, agentes antivirais, agentes antiinfecciosos).

Embora as interações de Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) com outras drogas não tenham sido observados, nenhum estudo
sistemático de interações foi realizado.

Carciogênes, mutagênes e diminuição da
fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar a carcinogênese,
mutagênese e diminuição da fertilidade com Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa).

Carcinogênese

Foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade
com a daunorrubicina, o componente ativo do Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa). Uma alta incidência de tumores
mamários foram observados cerca de 120 dias após uma única dose
intravenosa de 12,5 mg/kg de daunorrubicina em ratos (cerca de 2
vezes a dose em seres humanos em uma base de mg/m2.

Mutagênese

A daunorrubicina revelou-se mutagênica nos testes “in
vitro
” (ensaio de Ames, ensaio em célula V79 de ‘hamster’), e
clastogênica “in vitro” (CCRF-CEM linfoblastos humanos) e
em ensaio “in vivo” (ensaio de SCE em medula óssea de
camundongos). Diminuição da fertilidade: Doses intravenosas de
daunorrubicina de 0,25 mg/kg/dia (cerca de 8 vezes a dosagem
humana numa base de mg/m2) causaram uma atrofia
testicular em cachorros e uma total aplasia de espermatozóides nos
túbulos seminíferos.

Uso Pediátrico / Uso Geriátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e
idosos.

Populações Especiais

Não foi estabelecida a segurança em pacientes com hepatite
pré-existente ou disfunção renal.

Advertências 

A administração do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)
deve ser feita sob a supervisão de um médico no uso de agentes de
quimioterapia em câncer. A toxicidade primária do Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) é a mielosupressão, principalmente das
séries granulocíticas, que podem ser severas, com efeitos menos
marcantes nas plaquetas e séries de eritrócitos. É necessária uma
cuidadosa monitoração hematológica e uma vez que os pacientes
portadores da infecção por HIV são imuno-comprometidos, devem ser
rigorosamente observados para evidenciar infecções intercorrentes
ou oportunistas.

Uma atenção especial deve ser dada ao potencial de toxicidade
cardíaca do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa),
principalmente nos pacientes previamente tratados com antraciclinas
ou portadores de doença cardíaca pré-existente. Embora não existam
meios confiáveis de prever insuficiência cardíaca congestiva,
cardiomiopatia induzida por antraciclinas em geral está associada
com a diminuição da fração da ejeção ventricular esquerda
(LVEF).

A função cardíaca deve ser avaliada em cada paciente por
históricos e exames físicos, antes de cada ciclo de Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) e a determinação do LVEF deve ser
feita em doses cumulativas totais do Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) de 320 mg/m2, 480 mg/m2, e
cada 240 mg/m2 e assim, sucessivamente.

Uma tríade de sintomas: dores nas costas, rubor e rigidez
torácica foram relatadas em 13,8% de pacientes (16/116) tratados
com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) no ensaio clínico
padronizado e em 2,7 % do ciclo de tratamento (27/994). Esta tríade
geralmente ocorre durante os cinco primeiros minutos da infusão, e
em geral não ocorre novamente se a infusão for reiniciada a um
fluxo menor. Esta combinação de sintomas parece estar relacionada
com o componente lipídico do Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa), já que um conjunto semelhante de sinais e sintomas tem sido
observados com outros produtos liposomais que não contém
daunorrubicina.

A daunorrubicina tem sido associada com necrose tissular no
local onde ocorre vazamento da droga. Embora tal necrose tissular
não tenha sido observada com Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa), devem ser tomados os cuidados para assegurar que não haverá
vazamento da droga quando o Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) for administrado. A dosagem deve ser reduzida em pacientes
com insuficiência hepática.

Gravidez

Categoria de risco D.

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode causar danos ao
feto se administrado à mulher grávida.

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) foi administrado a
ratas do 6° até o 15° dia de gravidez, a 0,3 -1,0 ou 2,0mg/kg/dia,
(cerca de 1/20, 1/6, ou 1/3 da dosagem recomendada para seres
humanos, dose base de mg/m2 ). Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) causou uma toxicidade materna severa e
embrioletalidade a uma dosagem de 2,0 mg/kg/dia e uma toxicidade de
embriões e causou malformações fetais (anoftalmia, microftalmia,
ossificação incompleta) numa dosagem de 0,3 mg/kg/dia. A toxicidade
embrionária foi caracterizada pelo aumento da mortalidade fetal e
um menor número de ninhadas, as quais tiveram seu tamanho
reduzido.

Não existem estudos de Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) em mulheres grávidas. Se o Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) for usado durante a gestação, ou se a paciente
engravidar enquanto estiver se tratando com Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa), deverá ser avisada sobre os riscos em
potencial para o feto. As pacientes devem ser aconselhadas a evitar
a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa).

Reações Adversas do Daunoxome

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém
daunorrubicina, encapsulada dentro de um liposoma. A daunorrubicina
convencional causa mielosupressão aguda como efeito colateral
limitado à dose administrada, apresentando o maior efeito na série
granulocítica.

Além disso, a daunorrubicina causou alopécia, náusea e vômitos,
em um número significativo de pacientes tratados. O extravasamento
da daunorrubicina convencional pode causar uma necrose tissular
local severa. A terapêutica crônica em um total de doses acima de
300 mg/m2) causa uma cardiomiopatia relacionada com o
acúmulo de doses, com insuficiência cardíaca congestiva.

Quando administrada como Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa), a daunorrubicina apresenta uma farmacocinética
substancialmente alterada e algumas diferenças relativas a
toxicidade. A toxicidade aguda mais importante do Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) continua sendo a mielosupressão,
principalmente das séries granulocíticas, com efeitos
consideravelmente menos marcantes nas plaquetas e séries
eritrocitárias.

Num ensaio clínico livre, padronizado, controlado realizado em
13 centros nos Estados Unidos e Canadá por sarcoma de Kaposi
relacionado com HIV em estado avançado, foram comparados dois tipos
de tratamento como terapia citotóxica de primeira escolha:
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e ABV (daunorrubicina,
bleomicina, e vincristina).

Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2
semanas. Os dados de segurança apresentados a seguir incluem todos
os efeitos adversos observados ou relatados, incluindo aqueles que
não são considerados como relacionados com a droga.

Os pacientes com o sarcoma de Kaposi relacionados com HIV
adiantado estão seriamente doentes devido à sua infecção
subjacente e estão recebendo várias medicações concomitantes
incluindo-se um antivirótico potencialmente tóxico e agentes
anti-retrovirais. Portanto a contribuição do estudo de drogas para
perfil dos efeitos adversos é difícil de ser estabelecida. O Quadro
III resume os dados de segurança importantes.

Quadro II – Resumos dos dados de segurança
importante

 

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) n=116 % de
pacientes

ABV n=111 % de pacientes

Neutropenia (lt;1000 céls/mm3)

36%

35%

Neutropenia (lt;500 céls/mm3)

15%

5%

Infecções Oportunistas / doenças, % de pacientes

40%

27%

Tempo médio para as primeiras infecções oportunistas /
Doenças

214 dias

412 dias**

Número de casos com redução absoluta na fração de ejeção de
20-25%

3

1

Número de casos com terapia suspensa devido a problemas
cardíacos*

2

0

Alopecia em todos os graus % de paciente

8%

36%***

Neuropatia em todos os graus % de pacientes

13%

41%***

* O denominador é incerto, pois existem várias falhas na
repetição das avaliações cardíacas.
** p=0,21.
*** p lt; 0,001.

A tríade de sintomas: dores nas costas, rubor e rigidez torácica
foi relatada em 13,8% dos pacientes (16/116) tratados com
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) na Fase III do teste
clínico e em 2,7% dos ciclos de tratamento (27/994). A maioria dos
episódios foi de suave a moderados em relação à severidade (12% dos
pacientes e 2,5% do ciclo de tratamento).

Foi relatada uma leve alopécia em 6% dos pacientes tratados com
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e uma alopécia moderada
em 2% dos pacientes. Náuseas brandas foram relatadas em 35% dos
pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa),
náusea moderada em 16% dos pacientes e náusea severa em 3% dos
pacientes.

Para os pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa), foram relatados vômitos suaves em 10%,
moderados em 10%, e severos em 3% dos pacientes. Embora um grau de
inflamação 3-4 tenha sido relatado em 2 pacientes tratados com
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), não foi observada
necrose tissular local com extravasamento.

O Quadro IV apresenta uma listagem de todos os eventos brandos,
moderados e severos que foram relatados em ambos os tipos de
tratamentos no Protocolo 103-09 em gt; 5% de pacientes com
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).

Quadro IV- Experiência adversas: Protocolo 103-09
inserir

Os eventos adversos a seguir foram relatados em lt; 5%
dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa), tabulados pelos sistemas do corpo humano:

Corpo Como Um Todo

Infecção no local da inflamação.

Cardiovascular

Ondas de calor, hipertensão, palpitação, síncope,
taquicardia.

Digestivo

Aumento de apetite, disfagia, hemorragia gastrointestinal,
gastrite, sangramento de gengiva, hemorróidas, hepatomegalia,
melena, boca seca, cáries dentárias.

Hemático e Linfático

Linfadenopatia, esplenomegalia.

Metabólico e Nutricional

Desidratação, sede.

Nervoso

Amnésia, ansiedade, ataxia, confusão, convulsões, labilidade
emocional, andar anormal, alucinação, hipercinesia, hipertonia,
meningite, sonolência, pensamento/raciocínio anormal, tremor.

Respiratório

Hemoptise, infiltração pulmonar, salivação aumentada.

Pele

Foliculite, seborréia, pele seca.

Sensores especiais

Conjuntivite, surdez, dores nos ouvidos, dores nos olhos,
alteração na gustação, tinitus.

Urogenital

Diurese, enurese, poliúria.

Ação da Substância Daunoxome

Resultados de Eficácia

Em um estudo clínico padronizado livre controlado em 13 centros
nos Estados Unidos e no Canadá, em sarcoma de Kaposi relacionados
com HIV em estado avançado (25 ou mais lesões mucocutâneas; o
desenvolvimento de 10 ou mais lesões durante um mês; envolvimento
sintomático visceral ou edema associado a tumor) dois tipos de
tratamento foram comparados como terapia citotóxica de primeira
linha: Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) 40
mg/m2 e ABV (doxorubicina 10 mg/m2,
bleomicina 15 U e vincristina 1,0 mg).

Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2
semanas. As respostas foram avaliadas de acordo com o critério da
AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee of the National
Institute of Alergy and Infectious Diseases (ACTG)
(uma
resposta positiva necessitou de pelo menos um dos seguintes
parâmetros por pelo menos durante 28 dias).

  • a – gt; 50% de redução no número;
  • b – 50% de redução na soma dos produtos dos maiores diâmetros
    perpendiculares de medidas bidimensionais das lesões controle
    ou;
  • c – achatamento completo de gt; 50% de todas as lesões
    previamente avaliadas.

Quadro II: Dados de Eficácia Terapia Citotóxica de
Primeira Linha para Sarcoma de Kaposi Avançado

 

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)
n=116

ABV n=111

Taxa de Resposta

23 %1 *

30 %

Duração de Resposta (Média)

110 dias2 **

113 dias

Tempo de Progressão (Média)

92 dias3 ***

105 dias

Sobrevida

342 dias4 ****

291 dias

* Intervalo de confiança de 95% a diferença nos níveis de
resposta (ABV – Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ) foi
[-5%,18% ].
** A proporção de risco (ABV/ Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) ) para duração da resposta foi de 0,80 e os intervalos de
confiança de 95% foram (0,44, 1,46).
*** A proporção de risco (ABV / Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) ) por tempo para a progressão foi de 0,78, e os
intervalos confiáveis de 95% foram de (0,57, 1,07).
**** A proporção de risco de mortalidade (ABV / Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) ) foi de 1,29, e os intervalos
confiáveis de 95% foram de (0,92, 1,79).

Vinte dos 33 pacientes tratados com ABV, responderam à terapia,
por um critério mais restrito que achatamento das lesões (i.e.,
retração das lesões e/ou redução no número de lesões). Onze dos 27
pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)
responderam à terapia por outros critérios que o achatamento das
lesões. Evidências fotográficas da resposta tumoral ao
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e ABV foi comparável ao
longo de todos os locais anatômicos (e.g., faces, cavidade oral,
tronco, pernas e pés).

Características Farmacológicas

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é um produto
estéril, apirogênico, isento de preservativos acondicionado em
frasco de dose única para infusão intravenosa.

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém uma solução
aquosa do sal citrato de daunorrubicina encapsulada em vesículas
lipídicas (liposomas) compostos por uma camada dupla de
distearoilfosfatidilcolina e colesterol (2:1 molar), com um
diâmetro médio de cerca de 45 nm. A porção de lipídios da droga é
18,7:1 (lipídio total: daunorrubicina base), equivalente a uma
porção molar de distearoilfosfatidilcolina: colesterol:
daunorrubicina.

A daunorrubicina é um antibiótico antraciclínico com atividade
neoplásica, originalmente obtido do Streptomyces peucetius. A
daunorrubicina tem um núcleo antraciclínico de 4 anéis ligados por
uma ligação glicosídica à daunosamina, um aminoaçúcar. A
daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces
coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química: cloridrato de
(8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7
alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi
]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-
naftacenodiona.

O citrato de daunorrubicina apresenta a seguinte fórmula
estrutural:

A DSPC (distearoilfosfatidilcolina) tem a seguinte
estrutura química:

A figura a seguir representa uma idéia da morfologia
esférica de um liposoma:

Nota:

O encapsulamento liposomal pode afetar substancialmente as
propriedades funcionais da droga, se comparadas às drogas não
encapsuladas. Além disso, produtos diferentes de drogas liposomais
podem variar de um para o outro em composição química e forma
física dos liposomas. Tais diferenças podem afetar substancialmente
as propriedades funcionais das drogas liposomais.

Mecanismo de Ação

Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é um preparado
liposomal de daunorrubicina formulado para maximizar a seletividade
da daunorrubicina em tumores sólidos ‘in situ’. Ao mesmo tempo que
na circulação, Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) protege
a daunorrubicina encapsulada da degradação química e enzimática,
diminui as ligações protéicas, e em geral diminui a absorção pelos
tecidos normais, (sistema não reticular-endotelial).

O mecanismo específico pelo qual o Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) é capaz de liberar a daunorrubicina em tumores
sólidos ‘in situ’, não é conhecido. Contudo, acredita-se que seja
uma função de uma crescente permeabilidade da neovasculatura do
tumor para algumas partículas de dimensão semelhante ao
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).

Em estudos com animais, a daunorrubicina acumulou-se em tumores
numa extensão maior quando administrada como Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) do que quando administrada como
daunorrubicina. Uma vez dentro do ambiente tumoral, a
daunorrubicina é liberada aos poucos, permitindo exercer sua
atividade antineoplásica.

Farmacocinética

Após injeção intravenosa do Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa), o ‘clearance’ plasmático da daunorrubicina apresenta um
declínio monoexponencial. Os valores dos parâmetros
farmacocinéticos para a daunorrubicina total, após uma dose única
de 40 mg/m2 de Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) administrado durante um período de 30 – 60 minutos a
pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS e, seguido por
dose única, rápida, intravenosa, de 80 mg/m2 da
daunorrubicina convencional, a pacientes com malignidades sólidas
disseminadas são apresentados no Quadro I.

Quadro I: Parâmetros Farmacocinéticos do Daunorrubicina
Liposomal (substância ativa) em Pacientes com AIDS com Sarcoma de
Kaposi e Parâmetros Relatados para a daunorrubicina
Convencional

Parâmetro (Unidades)

(a) Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa)

b) Daunorrubicina convencional

Clearence Plasmático (mL/min)

17.3(±)6.1

(c) 236(±)171

Volume de Distribuição (L)

6.4(±)1.5

1006(±)622

Meia-vida Distribuição (h)

4.41(±)2.33

0.77(±)0.3

Meia-vida Eliminação (h)

55.4(±)13.7

a) N= 30.
b) N= 4.
c) Calculado.

A farmacocinética plasmática do Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) difere significativamente dos resultados
relatados do cloridrato de daunorrubicina convencional.
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) tem um volume de
distribuição estável de 6.4 L, (provavelmente porque está confinado
ao volume do fluído vascular), e um ‘clearance‘ de 17
mL/min. Estas diferenças no volume de distribuição e
clearance‘ resultam numa exposição de daunorrubicina (em
termos de plasma maior AUC) do Daunorrubicina Liposomal (substância
ativa) que o cloridrato de daunorrubicina convencional.

A aparente meiavida de eliminação do Daunorrubicina Liposomal
(substância ativa) é 4.4 horas, muito menor que a da
daunorrubicina, e provavelmente representa a meia-vida de
distribuição. Embora dados pré-clínicos da biodistribuição em
animais sugerem que o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)
atravessa a barreira sangüínea encefálica normal, não se sabe se o
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) atravessa a barreira
sangüínea encefálica em seres humanos.

Metabolismo

O daunorubicol, o maior metabólito ativo da daunorrubicina, foi
detectado em níveis baixos no plasma após a administração
intravenosa do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa). Não
foram feitas avaliações formais da farmacocinética de interações
droga-droga entre o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)e
outros agentes.

Populações Especiais

A farmacocinética do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)
não foi avaliada em mulheres, em grupos étnicos diferentes, ou em
pessoas com insuficiências renal e hepática.

Daunoxome, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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