Teriflunomida Medley

Contraindicação do Teriflunomida – Medley

Teriflunomida (substância ativa) está contraindicado
em

• Pacientes com insuficiência hepática grave;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à Teriflunomida
  (substância ativa), leflunomida ou a qualquer um dos componentes da
  formulação;
• Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e
  que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis,
  durante o tratamento com Teriflunomida (substância ativa) e por
  todo o tempo em que o nível plasmático esteja acima de 0,02
  mg/.

Categoria de risco na gravidez X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a
gravidez.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a
utilização de métodos contraceptivos.

Como usar o Teriflunomida – Medley

O paciente deve tomar o comprimido com líquido por via oral.

A dose recomendada de Teriflunomida (substância ativa) é de 14
mg, uma vez ao dia, administrada pela via oral. Teriflunomida
(substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de Teriflunomida (substância ativa)
administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Insuficiência hepática

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática leve e moderada.

Insuficiência renal

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Teriflunomida – Medley

Efeitos na Pressão Sanguínea

Durante o tratamento com Teriflunomida (substância ativa),
deve-se monitorar de forma apropriada a pressão
sanguínea, pois a Teriflunomida (substância ativa) pode levar
ao aumento da mesma.

Em estudos controlados com placebo, a alteração no valor da
pressão sanguínea sistólica média, do basal ao desfecho, foi de 2,7
mmHg para Teriflunomida (substância ativa) 14 mg e -0,6 mmHg para o
placebo. A alteração da pressão sanguínea diastólica basal foi de
1,9 mmHg para Teriflunomida (substância ativa) 14 mg e de -0,3 mmHg
para o placebo. Hipertensão foi reportada como uma reação adversa
em 4,3% dos pacientes tratados com 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa), comparado com 1,8% com placebo. Verifique a
pressão sanguínea antes de iniciar Teriflunomida (substância
ativa), e depois do início, verificar periodicamente.

Infecções

Nos estudos de Teriflunomida (substância ativa) controlados com
placebo, não foi observado um aumento geral no risco de infecções
sérias com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg (2,7%) comparado
com placebo (2,2%). Entretanto, um caso fatal de sepse causada por
Klebsiella pneumonia ocorreu em um paciente que estava tomando
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg por 1,7 anos. Nos estudos
clínicos com Teriflunomida (substância ativa), foi observado casos
de tuberculose e reativação de hepatite por citomegalovírus.

Baseado no efeito imunomodulatório de Teriflunomida (substância
ativa), caso o paciente desenvolva uma infecção séria, deve-se
considerar a suspensão do tratamento com Teriflunomida (substância
ativa) e reavaliar o risco/benefício antes de reiniciar o
tratamento. Devido à meia-vida prolongada de eliminação da
Teriflunomida (substância ativa), pode-se considerar a realização
do procedimento de eliminação acelerada com colestiramina ou carvão
ativado.

O médico deverá instruir os pacientes a reportarem sintomas de
infecção durante o tratamento com Teriflunomida (substância
ativa).

Pacientes com infecções agudas em atividade ou crônicas, não
devem iniciar o tratamento com Teriflunomida (substância ativa) até
a infecção ser tratada.

Teriflunomida (substância ativa) não é recomendado para
pacientes com imunodeficiência severa, doença na medula óssea, ou
infecções não controladas severas.

A segurança de Teriflunomida (substância ativa) em indivíduos
com tuberculose latente é desconhecida, pois a triagem de
tuberculose não foi realizada sistematicamente nos estudos
clínicos. Para pacientes positivos na triagem de tuberculose,
tratar com a prática médica padrão antes da terapia com
Teriflunomida (substância ativa).

Efeitos respiratórios

Doença intersticial pulmonar, incluindo pneumonite intersticial
aguda, foram relatadas com Teriflunomida (substância ativa) no
acompanhamento pós-comercialização.

Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial
pulmonar pré-existente foram relatadas durante o tratamento com
Teriflunomida (substância ativa). A doença intersticial pulmonar
pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia
com o medicamento. A doença intersticial pulmonar pode ser fatal.
Início ou agravamento dos sintomas pulmonares, tais como tosse e
dispneia, com ou sem febre associada, pode ser uma razão para a
descontinuação da terapia e para uma investigação mais aprofundada,
conforme apropriado. Caso a descontinuação do medicamento seja
necessária, considere um início de procedimento de eliminação
acelerada.

Efeitos Hematológicos

Em estudos controlados com placebo e com 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa), a diminuição na contagem das células brancas
sanguíneas média foi de, aproximadamente, 15% (principalmente em
neutrófilos e linfócitos) e na contagem de plaquetas foi de,
aproximadamente, 10%, comparados com os valores basais. A redução
na contagem média das células brancas do sangue ocorreu durante as
6 primeiras semanas e a contagem destas células permaneceu baixa
durante o tratamento. Em estudos controlados com placebo, foi
observada contagem de neutrófilos lt; 1,5 x 109/L em 16% dos
pacientes com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg comparado com
7% dos pacientes com placebo; foi observada contagem de linfócitos
lt; 0,8 x 109/L 12% dos pacientes com Teriflunomida (substância
ativa) 14 mg comparado com 6% dos pacientes com placebo.

No basal, um hemograma recente deve estar disponível antes de
iniciar o tratamento com Teriflunomida (substância ativa) e deve
ser avaliado durante a terapia. Além disso, o monitoramento deve
ser baseado em sinais e sintomas sugestivos de infecção.

Vacinação

Dois estudos clínicos demonstraram que vacinas com antígenos
inativados (na primeira vacinação), ou vacinas de reforço
(reexposição) eram seguras e eficazes durante o tratamento com
Teriflunomida (substância ativa). O uso de vacinas vivas atenuadas
pode acarretar em risco de infecção, portanto, devem ser
evitadas.

Reações cutâneas

Nenhum caso de reação cutânea grave foi reportado com a
Teriflunomida (substância ativa) nos estudos clínicos. Raros casos
foram reportados durante a pós-comercialização (incluindo a
síndrome de Stevens-Johnson, e necrólise epidérmica tóxica).

Nos pacientes tratados com leflunomida, medicamento que tem como
um dos metabólitos a Teriflunomida (substância ativa), casos muito
raros de Reações ao Medicamento com Eosinofilia e Sintomas
Sistêmicos (DRESS) também foram reportados.

Em caso de estomatite ulcerativa, a administração de
Teriflunomida (substância ativa) deve ser descontinuada. Caso sejam
observadas reações na mucosa e/ou na pele, que possam levantar
suspeitas de reações cutâneas maiores generalizadas e graves
(síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica
tóxica-síndrome de Lyell), a Teriflunomida (substância ativa) e
qualquer outro tratamento associado devem ser descontinuados, e o
procedimento de eliminação acelerada deve ser iniciado
imediatamente. Nestes casos os pacientes não devem ser reexpostos à
Teriflunomida (substância ativa).

Neuropatia Periférica

Casos de neuropatia periférica foram reportados em pacientes
recebendo Teriflunomida (substância ativa). A maioria dos pacientes
melhorou após a descontinuação de Teriflunomida (substância ativa).
Entretanto, houve uma ampla variabilidade de resultados, isto é, em
alguns pacientes a neuropatia foi solucionada e em outros os
sintomas persistiram. Caso um paciente que esteja tomando
Teriflunomida (substância ativa) desenvolva neuropatia periférica
confirmada, considerar a descontinuação da terapia com
Teriflunomida (substância ativa) e realizar o procedimento de
eliminação acelerada.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) em terapias
imunossupressoras ou imunomoduladoras

A Teriflunomida (substância ativa) é um composto derivado da
leflunomida. A coadministração da Teriflunomida (substância ativa)
com a leflunomida, não é recomendável.

A coadministração com terapias antineoplásicas ou
imunossupressoras utilizadas para o tratamento de esclerose
múltipla, não foi avaliada. Estudos de segurança, nos quais a
Teriflunomida (substância ativa) foi administrada concomitantemente
com terapias imunomoduladoras por até um ano (interferon-beta,
acetato de glatirâmer), não revelaram qualquer preocupação
específica quanto à segurança. Não foi estabelecida a segurança a
longo prazo destas combinações no tratamento de esclerose
múltipla.

Gravidez e lactação

Não há estudos adequados e bem controlados de Teriflunomida
(substância ativa) em mulheres grávidas. No entanto, com base em
estudos em animais, Teriflunomida (substância ativa) pode aumentar
o risco de morte fetal ou efeitos teratogênicos, quando
administrado em mulheres grávidas. Teriflunomida (substância ativa)
é contraindicado na gravidez.

É esperado que concentrações plasmáticas de Teriflunomida
(substância ativa) menores que 0,02 ug/mL tenham risco mínimo,
baseado em dados disponíveis de animais. Caso Teriflunomida
(substância ativa) seja descontinuado, o procedimento de eliminação
acelerada é recomendado.

Uso por mulheres grávidas ou em idade
fértil

Dados de animais sugerem riscos ao feto. Mulheres em idade
fértil devem usar um método contraceptivo eficaz para evitar a
gravidez durante o tratamento com Teriflunomida (substância
ativa).

Caso Teriflunomida (substância ativa) seja descontinuado, a
mulher deve continuar com o método contraceptivo até que a
concentração plasmática humana de Teriflunomida (substância ativa)
seja igual ou menor que 0,02 µg/mL. Mulheres, que planejam
engravidar ou que estão grávidas, devem ser aconselhadas sobre o
procedimento de eliminação acelerada, que pode ser usado para
diminuir as concentrações plasmáticas de Teriflunomida (substância
ativa) rapidamente.

Sem o procedimento de eliminação acelerada, leva-se 8 meses, em
média, para se atingir concentrações plasmáticas menores ou iguais
a 0,02 µg/mL. No entanto, devido à variação individual, o
clearance da droga pode levar até 2 anos. O procedimento
de eliminação acelerada pode ser utilizado em qualquer momento,
após a descontinuação de Teriflunomida (substância ativa).

Uso por Homens

O risco de toxicidade embriofetal em homens em tratamento com
Teriflunomida (substância ativa) é considerado baixo.

Lactação

Estudos em animais mostraram excreção de Teriflunomida
(substância ativa) no leite materno. Não se sabe se a droga é
excretada no leite materno humano. Pelo fato de que muitas drogas
são excretadas no leite humano e devido ao potencial de eventos
adversos sérios em lactentes, a decisão deve ser feita se o
aleitamento será interrompido ou se a droga será descontinuada,
considerando a importância da droga à mãe.

Categoria de risco na gravidez X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Populações especiais

Crianças

A segurança e eficácia de Teriflunomida (substância ativa) em
pacientes pediátricos com esclerose múltipla, antes dos 18 anos de
idade, não foi estabelecida.

Idosos

Estudos clínicos de Teriflunomida (substância ativa) não
incluíram pacientes acima de 65 anos de idade. Teriflunomida
(substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com
idade acima de 65 anos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Teriflunomida (substância ativa) não influencia ou influencia de
forma insignificante, a capacidade de dirigir veículos e de operar
máquinas.

Informação de Doping

Até o momento, não há informações de que Teriflunomida
(substância ativa) possa causar doping.

Atenção diabéticos: contem açúcar.

Reações Adversas do Teriflunomida – Medley

Um total de 2047 pacientes com Teriflunomida (substância ativa)
(7 ou 14 mg uma vez ao dia) e 997 com placebo constituíram a
população de segurança, na análise que reuniu os estudos
controlados com placebo em pacientes com as formas recorrentes da
esclerose múltipla (EMR).

Nos estudos clínicos, as reações adversas mais frequentes com
Teriflunomida (substância ativa) (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maior do
que no grupo placebo) nos estudos controlados com placebo foram:
cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e aumento da ALT.

A classificação utilizada na frequência dos CIOMS, quando
aplicável, foi: muito comum ≥ 10%; comum ≥ 1 e lt; 10%; incomum ≥
0,1 e lt; 1%; rara ≥ 0,01 e lt; 0,1%; muito rara lt;0,01% (não pode
ser estimado pelos dados disponíveis no momento).

Tabela 4: Reações adversas encontradas nos estudos
controlados com placebo (ocorrendo em ≥ 1% dos pacientes, e
reportados para Teriflunomida (substância ativa) 14 mg a uma taxa
≥1% mais alta do que o reportado para o placebo):

Polineuropatia

Nos estudos controlados com placebo, a neuropatia periférica,
incluindo polineuropatia e mononeuropatia (por exemplo: síndrome do
túnel do carpo), foram reportados com maior frequência nos
pacientes recebendo Teriflunomida (substância ativa) do que nos
pacientes recebendo placebo. Nos estudos pivotais, controlados com
placebo, a incidência de neuropatia periférica, confirmada pelos
estudos de condução nervosa foi de 1,4% (13 pacientes) e 1,9% (17
pacientes), com 7 mg e 14 mg de Teriflunomida (substância ativa),
respectivamente, comparados com 0,4% com placebo (4 pacientes). O
tratamento foi descontinuado em 8 pacientes com neuropatia
periférica confirmada (3 estavam utilizando Teriflunomida
(substância ativa) 7 mg e 5 estavam utilizando Teriflunomida
(substância ativa) 14 mg). Quatro deles se recuperaram após a
descontinuação do tratamento. Nem todos os casos de neuropatia
periférica foram resolvidos com o tratamento continuo.

Experiência pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização de Teriflunomida
(substância ativa), as seguintes reações adversas foram
identificadas

Distúrbios do Sistema Imune

Reações de hipersensibilidade (imediata ou tardia), algumas das
quais foram graves, como anafilaxia e angioedema.

Distúrbios do Tecido Subcutâneo e Pele

Reações cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica e
Síndrome de Stevens-Johnson.

Distúrbios Gastrointestinais

Estomatite (tais como: aftosa ou ulcerativa).

Pancreatite

Como estas reações são reportadas voluntariamente, a partir de
uma população de tamanho incerto, não é possível estimar
confiavelmente a sua frequência.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

Interação Medicamentosa do Teriflunomida –
Medley

A via primária de biotransformação para a Teriflunomida
(substância ativa) é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor
importância, com envolvimento limitado do citocromo P450 (CYP) ou
das enzimas flavina monoamina oxidase.

Potencial de outras drogas afetarem Teriflunomida
(substância ativa)

Baseado nos estudos in vitro, a Teriflunomida
(substância ativa) é um substrato do transportador de efluxo BCRP.
Inibidores da BCRP (tais como: ciclosporina, eltrombopag e
gefitinibe) podem aumentar a exposição à Teriflunomida (substância
ativa).

Potentes indutores da CYP e transportadores

Rifampicina não afetou a farmacocinética da Teriflunomida
(substância ativa).

Potencial de Teriflunomida (substância ativa) afetar
outras drogas

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP2C8

Houve um aumento na C_máx média e ASC da repaglinida
(respectivamente, 1,7 e 2,4 vezes), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa), sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) é um inibidor da CYP2C8 in vivo. A
magnitude da interação pode ser maior na dose recomendada de
repaglinida. Portanto, o monitoramento de pacientes em uso
concomitante de drogas metabolizadas pela CYP2C8 (tais como
repaglinida, paclitaxel, pioglitazone, ou rosiglitazone) é
recomendado, pois estes podem ter maior exposição.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) na
varfarina

Foi observada uma diminuição de 25% no pico do índice
internacional normalizado (INR), quando a Teriflunomida (substância
ativa) foi coadministrada com a varfarina, comparada com a
administração isolada da varfarina. Portanto, quando a varfarina é
coadministrada com a Teriflunomida (substância ativa), o
acompanhamento e monitoramento próximos são recomendados.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
contraceptivos orais

Houve um aumento na C_máx média e ASC0-24 de
etinilestradiol (respectivamente, 1,58 e 1,54 vezes), e de
C_máx e ASC0-24 de levonorgestrel (respectivamente, 1,33
e 1,41 vezes), após doses repetidas de Teriflunomida (substância
ativa). Não é esperada que esta interação com a Teriflunomida
(substância ativa) impacte de forma adversa na eficácia dos
contraceptivos orais, no entanto, deve-se considerar o tipo de
tratamento contraceptivo oral utilizado em combinação com a
Teriflunomida (substância ativa).

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP1A2

Doses repetidas de Teriflunomida (substância ativa) diminuíram a
C_máx média e ASC da cafeína (substrato da CYP1A2),
respectivamente em 18% e 55%, sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) in vivo é um indutor fraco da CYP1A2.
Portanto, drogas metabolizadas por CYP1A2 (tais como, duloxetina,
alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser utilizadas com
cautela durante o tratamento com Teriflunomida (substância ativa),
pois podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos do transportador de ânions orgânicos 3
(OAT3)

Houve um aumento na C_máx média e ASC do cefaclor
(1,43 e 1,54 vezes, respectivamente), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa), sugerindo que a Teriflunomida
(substância ativa) é um inibidor do OAT3 in vivo.
Portanto, quando a Teriflunomida (substância ativa) é
coadministrada com substratos da OAT3 (tais como: cefaclor,
penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno,
furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina), deve-se observar
com cautela.

Efeitos da Teriflunomida (substância ativa) no BCRP e/ou
substratos do polipeptídico transportador de ânions orgânicos B1 e
B3

Houve um aumento na C_máx média e ASC da rosuvastatina
(2,65 e 2,51 vezes, respectivamente), após doses repetidas de
Teriflunomida (substância ativa). Entretanto, não houve impacto
aparente deste aumento na exposição plasmática da rosuvastatina na
atividade da HMG-CoA redutase. Caso sejam utilizados juntos, a dose
da rosuvastatina não deve exceder 10 mg, administrados uma vez ao
dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo: metotrexato,
topotecano, sulfassalazina, daunorubicina, doxorubicina) e da
família OATP, especialmente inibidores da HMG-CoA redutase (por
exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastina, metotrexato,
nateglinida, repaglinida, rifampicina), em administração
concomitante com a Teriflunomida (substância ativa), também se deve
ter cautela. Monitorar os pacientes de perto para sinais e sintomas
de exposição excessiva e considerar a redução na dose destes
medicamentos.

Efeito da Teriflunomida (substância ativa) nos
substratos da CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6

A Teriflunomida (substância ativa) não afetou a farmacocinética
da brupopiona (um substrato da CYP2B6), midazolam (um substrato da
CYP3A), S-varfarina (um substrato da CYP2C9), omeprazol (um
substrato CYP2C19) e metoprolol (um substrato da CYP2D6).

Interação com exames laboratoriais

Não há dados sobre interferência com testes laboratoriais.

Interação Alimentícia do Teriflunomida – Medley

Não é esperada a interação de teriflunamida com alimentos, pois
os mesmos não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética
da Teriflunomida (substância ativa).

Interação com álcool e nicotina

Não há dados sobre a interação de álcool e nicotina.

Ação da Substância Teriflunomida – Medley

Resultados de eficácia

A eficácia de Teriflunomida (substância ativa) foi demonstrada
em dois estudos fase 3, controlados com placebo, em pacientes com
as formas recorrentes da esclerose múltipla, e um estudo fase 3,
controlado com placebo, em pacientes com esclerose múltipla recente
(isto é, com o primeiro episódio clínico).

O estudo 1 (EFC6049/TEMSO), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg, em pacientes com formas recorrentes da esclerose
múltipla (EMR) durante 108 semanas. Todos os pacientes apresentavam
o diagnóstico definitivo de esclerose múltipla (EM), exibindo um
curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos
uma recidiva no ano anterior ao estudo ou, pelo menos duas
recidivas nos dois anos anteriores ao estudo.

Os indivíduos não tinham recebido interferon-beta por pelo menos
4 meses, ou qualquer outra medicação para EM por pelo menos 6 meses
antes de entrar no estudo, nem foi permitido o uso destes
medicamentos durante o estudo. Avaliações neurológicas foram
realizadas na triagem, a cada 12 semanas até a semana 108 e em
visitas não agendadas por suspeita de recidiva. Ressonância
magnética de imagem (MRI) foi realizada na triagem, e nas semanas
24, 48, 72 e 108. O desfecho primário foi a taxa anual de recidivas
(ARR).

Um total de 1088 pacientes com EMR foram randomizados para
receber 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=259) de Teriflunomida (substância
ativa) ou placebo (n=363). Na inclusão, os pacientes tinham uma
pontuação ≤ 5,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade
(EDSS). A idade média da população do estudo foi de 37,9 anos, a
duração média da doença foi de 5,33 anos, e a média do EDSS basal
foi de 2,68. Um total de 91,4% apresentava EM recorrente-remitente
(EMRR) e 8,6% tinham a forma de EM progressiva com recidivas. O
tempo médio com placebo foi de 631 dias, com 7 mg de Teriflunomida
(substância ativa) foi de 635 dias, e com 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa) foi de 627 dias.

A ARR foi significativamente reduzida em pacientes tratados com
14 mg de Teriflunomida (substância ativa), comparado com os
pacientes que receberam placebo (Tabela 1). Houve uma redução
consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo,
idade, terapia anterior da EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas
(conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS
basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal
gt; 5,5) foi estatisticamente menor apenas no grupo da
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg comparado com o placebo
(Tabela 1 e Figura 1).

O efeito da Teriflunomida (substância ativa) em diversas
variáveis de imagem na Ressonância Magnética (MRI) foi avaliado,
incluindo o volume total de lesões T2 e lesões T1 hipointensas. A
mudança no volume total das lesões comparado com o basal foi
significativamente menor no grupo 14 mg do que no grupo placebo.
Pacientes tratados com Teriflunomida (substância ativa) tiveram,
significativamente menos lesões realçadas por gadolínio por imagem
ponderada T1 do que aqueles no grupo placebo (Tabela 1).

¹ Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1
hipointensas, volume em mL.
² Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos
dados para volume total de lesões.

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier do tempo de progressão da
incapacidade sustentada por 12 semanas – população intenção de
tratar:

O estudo 2 (EFC10531/TOWER), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg em pacientes com as formas recorrentes da esclerose
múltipla (EMR), com duração média do tratamento de,
aproximadamente, 18 meses. Todos os pacientes tinham o diagnóstico
definitivo de EM, exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem
progressão, com pelo menos uma recidiva durante o ano anterior ao
estudo, ou pelo menos 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ao
estudo. Os indivíduos não haviam recebido interferon-beta, ou
qualquer outro medicamento para EM, nos últimos 3 meses anteriores
à inclusão no estudo, e nenhum destes medicamentos foi permitido
durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na
triagem, a cada 12 semanas até o final do estudo, e em visitas não
agendadas por suspeita de recidiva. O desfecho primário era a taxa
anual de recidivas (ARR).

Um total de 1169 pacientes foram randomizados para receber 7 mg
(n=408) ou 14 mg (n=372) de Teriflunomida (substância ativa) ou
placebo (n=389). A idade média foi de 37,9 anos, a duração média da
doença foi de 5,16 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,7
(mediana do EDSS basal foi 2,50). A maioria dos pacientes
apresentava EM recorrente-remitente (97,5%). O tempo médio com
placebo foi de 571 dias, com Teriflunomida (substância ativa) 7 mg
foi de 552 dias, e com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg foi
de 567 dias.

A ARR foi reduzida significativamente em pacientes tratados com
14 mg de Teriflunomida (substância ativa), comparado com os
pacientes que receberam placebo (Tabela 2). Houve uma redução
consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo,
idade, terapia anterior de EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas
(conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS
basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal
gt; 5,5) foi significantemente menor apenas no grupo de
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg comparado com placebo
(Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2: Resultados clínicos do Estudo
EFC10531/TOWER:

Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a
progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas –
população com intenção de tratar:

O Estudo 3 (EFC6260/TOPIC), duplo cego, controlado com placebo,
avaliou doses únicas diárias de Teriflunomida (substância ativa) 7
mg e 14 mg por até 108 semanas em pacientes com EM recente (isto é,
com o primeiro episódio clínico). Os pacientes apresentaram o
primeiro evento neurológico num período de 90 dias da randomização,
com 2 ou mais lesões T2, com pelo menos 3 mm de diâmetro que são
característicos de EM. O desfecho primário foi o tempo para o
segundo episódio clínico (recidiva).

Um total de 618 pacientes foram randomizados para receber 7 mg
(n=205) ou 14 mg (n=216) de Teriflunomida (substância ativa) ou
placebo (n=197). A idade média da população do estudo foi de 32,1
anos e o tempo médio desde o primeiro evento neurológico foi de
1,85 meses, 59,1% dos pacientes entraram no estudo com um episódio
monofocal, e 40,9% com um episódio multifocal. O tempo médio com
placebo foi de 464 dias, com Teriflunomida (substância ativa) 7 mg
foi de 464 dias, e com Teriflunomida (substância ativa) 14 mg foi
de 493 dias.

O risco do segundo episódio clínico foi reduzido de forma
estatisticamente significativa no grupo de 14 mg de Teriflunomida
(substância ativa), comparado com o placebo (Tabela 3 e Figura
3).

O risco do segundo episódio clínico, ou uma nova lesão na MRI
(uma nova lesão T1 ou T2 realçada por gadolínio), foi reduzida de
forma estatística e significante no grupo de Teriflunomida
(substância ativa) 14 mg, comparados com placebo (Tabela 3 e Figura
3).

Tabela 3: Resultados clínicos e de MRI do
EFC6260/TOPIC:

¹ Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1
hipointensas, volume em mL.
² Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos
dados para volume total de lesões.

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para o segundo
episódio clínico – população com intenção de tratar
(EFC6260/TOPIC):

O efeito da Teriflunomida (substância ativa) na atividade MRI
também foi demonstrada em um quarto estudo, randomizado, duplo
cego, controlado com placebo, com pacientes com EM com recidivas.
Um total de 179 pacientes foi tratado com o dobro da dose usual na
primeira semana e, depois, recebeu 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de
Teriflunomida (substância ativa) ou placebo (n=61) para o restante
do período de 36 semanas de tratamento. O desfecho primário foi o
número médio de lesões únicas ativas/MRI durante o tratamento.

O exame RMI foi realizado no início, semana 6, semana 12, semana
18, semana 24, semana 30 e semana 36. O resultado demográfico basal
foi consistente em todos os grupos de tratamento. O número médio de
lesões ativas únicas por MRI do cérebro, durante o período das 36
semanas de tratamento, foi menor nos pacientes tratados com
Teriflunomida (substância ativa) 14 mg (0,98) e 7 mg (1,06) quando
comparado com placebo (2,69), sendo que a diferença foi
estatisticamente significante para ambos (p=0,0052 e p=0,0234,
respectivamente).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Teriflunomida (substância ativa) é um agente imunomodulador
com propriedades anti-inflamatórias que inibe de forma seletiva e
reversível a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase
(DHO-DH), necessária para a síntese de novo de pirimidina. Como
consequência, a Teriflunomida (substância ativa) bloqueia a
proliferação dos linfócitos estimulados que necessitam da síntese
de novo de pirimidina para expandir. O mecanismo exato pelo qual a
Teriflunomida (substância ativa) exerce o seu efeito terapêutico na
esclerose múltipla, não é totalmente conhecido, porém, pode incluir
a redução do número de linfócitos ativados no sistema nervoso
central. É provável que a Teriflunomida (substância ativa) diminua
na periferia o número de linfócitos ativados disponíveis para
migrarem para o sistema nervoso central.

Potencial para prolongar o intervalo QT

No estudo realizado com pacientes sadios controlados com placebo
através de QT, a Teriflunomida (substância ativa), em concentrações
médias do estado de equilíbrio, não demonstrou qualquer potencial
para prolongamento do intervalo QTcF comparado com o placebo: o
maior tempo de diferença média pareado entre a Teriflunomida
(substância ativa) e o placebo foi de 3,45 ms, com limite superior
de IC 90% sendo 6,45 ms. Adicionalmente, nenhum valor de QTcF foi ≥
480 ms e nenhuma alteração da linha basal foi gt; 60 ms.

Sistema imune

Efeito no número de células imunes no sangue – nos estudos
controlados com placebo, 14 mg de Teriflunomida (substância ativa)
uma vez ao dia levou à uma leve redução na contagem média de
linfócitos, de menos de 0,3 x 109/L, que ocorreu durante os três
primeiros meses de tratamento, sendo que os níveis foram mantidos
até o final do tratamento.

Em um estudo clínico, pacientes tratados com Teriflunomida
(substância ativa), apresentaram resposta imune apropriada à
vacinação de gripe sazonal, consistente com a preservação de uma
resposta à vacina de reforço. Pacientes dos grupos tratados com
Teriflunomida (substância ativa) 7 mg e 14 mg atingiram títulos de
anticorpos pós-vacinação consistentes com soroproteção: mais de 90%
dos pacientes atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação ≥ 40
para H1N1 e cepas B, em ambos os grupos de tratamento com
Teriflunomida (substância ativa). Para a cepa H3N2, títulos ≥ 40
foram atingidos em gt; 90% dos pacientes no grupo com 7 mg, e em
77% dos pacientes no grupo de 14 mg.

Em um segundo estudo de farmacodinâmica, a resposta imune à
vacina inativada contra a raiva, neo antígeno, foi avaliada em um
estudo duplo cego, randomizado, controlado com placebo, em
indivíduos saudáveis. A média geométrica dos títulos para a vacina
contra a raiva foi menor no grupo Teriflunomida (substância ativa)
do que no grupo placebo, atingindo uma razão de tratamento
pós-vacinação de Teriflunomida (substância ativa) versus
placebo [IC 90%] de 0,53 [0,53; 0,81] no final da vacinação.
Entretanto, após a vacinação, os níveis de anticorpos anti-raiva
estavam acima de 0,5 UI/mL em todos os indivíduos, o limite para
soroproteção. Neste mesmo estudo, a capacidade para montar uma
reação de hipersensibilidade tipo tardia na pele para antígenos
antigos como: Candida albicans, Trichophyton ou a
Proteína Purificada Derivada da Tuberculina, em indivíduos
recebendo Teriflunomida (substância ativa), não diferiram do
placebo.

Efeito nas funções renais tubulares

Nos estudos controlados com placebo, observou-se uma redução
média do ácido úrico sérico de 20 a 30% em pacientes tratados com
Teriflunomida (substância ativa) comparada com o placebo. A redução
média de fósforo sérico foi de 10 a 15% no grupo de Teriflunomida
(substância ativa) comparado com o placebo. Estes efeitos são
considerados como relacionados ao aumento na excreção renal tubular
e não são relacionadas às alterações nas funções glomerulares.

Farmacocinética

Baseado em uma análise farmacocinética populacional com
Teriflunomida (substância ativa) utilizando dados de indivíduos
saudáveis e pacientes com EM, t1⁄2 média, foi de aproximadamente 19
dias após doses repetidas de 14 mg. Leva-se aproximadamente 3 meses
para atingir as concentrações de equilíbrio. A razão área sob a
curva (ASC) estimada de acúmulo é de aproximadamente 30, após doses
repetidas de 14 mg.

Absorção

O tempo mediano para se atingir a concentração plasmática máxima
ocorre entre 1 a 4 horas após a dose, seguido de administrações
orais repetidas de Teriflunomida (substância ativa), com alta
biodisponibilidade (~100%).

Os alimentos não possuem efeito clínico relevante na
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa).

A exposição sistêmica aumenta de forma proporcional à dose, após
a administração oral de 7 a 14 mg.

Distribuição

A Teriflunomida (substância ativa) se liga de forma extensiva à
proteína plasmática (gt; 99%), e se distribui principalmente no
plasma. O volume de distribuição é de 11 L após a administração
intravenosa (IV) única.

Metabolismo

A Teriflunomida (substância ativa) é moderadamente metabolizada
e grande parte circulante é detectada no plasma. A via primária de
biotransformação para os metabólitos menores da Teriflunomida
(substância ativa) é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor
importância. O caminho secundário envolve a oxidação, N-acetilação
e conjugação com sulfato.

Eliminação

A Teriflunomida (substância ativa) é excretada no trato
gastrintestinal principalmente através da bile, como droga
inalterada, e possivelmente por secreção direta. Durante 21 dias,
60,1% da dose administrada são excretadas pelas fezes (37,5%) e
urina (22,6%). Após o procedimento de eliminação acelerada com
colestiramina, foram recuperadas 23,1% adicionais (principalmente
nas fezes). Após a administração de dose única IV, o
clearance corpóreo total da Teriflunomida (substância
ativa) é de 30,5 mL/h.

Procedimento de eliminação acelerada – colestiramina e
carvão ativado

A Teriflunomida (substância ativa) é eliminada do plasma
lentamente. Sem o procedimento de eliminação acelerada, o tempo
médio para a concentração plasmática atingir valores menores que
0,25 mg/L é de 6 meses. Devido às variações individuais no
clearance do medicamento, este pode demorar até 2 anos. O
procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer
momento após a descontinuação de Teriflunomida (substância ativa).
A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

• Administração de 8 g de colestiramina, a cada 8 horas, por 11
  dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não são bem
  tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser
  usados;
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas,
  por 11 dias. 

Se ambos os procedimentos de eliminação são pouco tolerados, os
dias de tratamento não precisam ser consecutivos, a menos que seja
necessário diminuir a concentração plasmática de Teriflunomida
(substância ativa) rapidamente.

Ao final dos 11 dias, ambos esquemas aceleram a eliminação de
Teriflunomida (substância ativa) com sucesso, levando à diminuição
das concentrações plasmáticas de Teriflunomida (substância ativa)
em mais de 98%.

O uso do procedimento de eliminação acelerada pode,
potencialmente, resultar no retorno da atividade da doença, caso o
paciente estiver respondendo ao tratamento com Teriflunomida
(substância ativa).

Populações especiais

Sexo, idosos e crianças

Foram identificadas diversas fontes de variabilidade intrínseca
em indivíduos saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla,
baseada na análise de farmacocinética populacional: idade, peso
corpóreo, sexo, raça e níveis de albumina e de bilirrubina. No
entanto, o impacto permanece limitado (≤ 31%).

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve e moderada não teve impacto na
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa). A
farmacocinética da Teriflunomida (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática severa, não foi avaliada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal grave não teve impacto na farmacocinética
da Teriflunomida (substância ativa).

Teriflunomida-Medley, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.