Vynaxa

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para a prevenção
de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à
cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.

Comprimido 15 e 20mg

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para prevenção
de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes
adultos com fibrilação atrial não-valvular que apresente um ou mais
fatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva,
hipertensão, 75 anos de idade ou mais, diabetes mellitus,
acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
anteriores.

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para o tratamento de
trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa
profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes após trombose
venosa profunda aguda, em adultos.

Rivaroxabana (substância ativa) é indicado para o tratamento de
embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e
trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

Contraindicação do Vynaxa

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes
com hipersensibilidade à Rivaroxabana (substância ativa) ou a
qualquer outro componente do produto; em pacientes com sangramento
ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento
intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes
com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de
sangramento clinicamente relevante.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana
(substância ativa) em mulheres grávidas. Dados em animais mostram
que a Rivaroxabana (substância ativa) atravessa a barreira
placentária. Portanto, o uso de Rivaroxabana (substância ativa) é
contraindicado durante toda a gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana
(substância ativa) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam
que a Rivaroxabana (substância ativa) é secretada no leite materno.
Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado
depois que for descontinuada a amamentação.

Como usar o Vynaxa

Comprimido 10mg

Prevenção de TEV.

Uso oral.

Comprimido 15 e 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em
pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

Uso oral.

Posologia do Rivaroxabana

10mg

A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica
é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.

Duração do tratamento

A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia
ortopédica.

Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser
tratados por 5 semanas.

Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser
tratados por 2 semanas.

Método e frequência da administração

A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia,
contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o
comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã,
imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode
ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o
posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana
(substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em
uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que
deve ser lavada com água após a administração.

Doses esquecidas

Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente
deverá tomar a dose de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa)
assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o
comprimido uma vez ao dia, como antes.

Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18
anos)

A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do
paciente.

Peso corporal

Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do
paciente.

Pacientes com insuficiência hepática

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes
com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de
sangramento clinicamente relevante.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças
hepáticas.

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade
farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para
pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose se a Rivaroxabana (substância
ativa) for administrada em pacientes com insuficiência renal leve
(depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr lt;
50-30 mL/min).

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal
grave (ClCr lt; 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de
Rivaroxabana (substância ativa) aumentam significativamente nesta
população de pacientes. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa)
deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

O uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado para
pacientes com ClCr lt;15 mL/min.

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para
Rivaroxabana (substância ativa)

Em pacientes convertidos de AVKs para Rivaroxabana (substância
ativa), os valores de RNI serão falsamente elevados após
administração de Rivaroxabana (substância ativa).

A medida de RNI não é válida para medir a atividade
anticoagulante de Rivaroxabana (substância ativa) e desta forma,
não deve ser usada para este fim.

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para
antagonistas de vitamina K (AVK)

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a
transição de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK. A
anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada.

durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo.
Deve ser observado que Rivaroxabana (substância ativa) pode
contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de Rivaroxabana (substância ativa) para
AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor
de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de
conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela
dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os
pacientes receberem ambos, Rivaroxabana (substância ativa) e AVK, a
medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose
anterior, mas antes da próxima dose de Rivaroxabana (substância
ativa)). Com a descontinuação de Rivaroxabana (substância ativa), o
teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a
última dose.

Convertendo de anticoagulantes parenterais para
Rivaroxabana (substância ativa)

Para pacientes que estejam atualmente recebendo um
anticoagulante parenteral, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser
iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima
administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de
baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da
administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo,
heparina não fracionada intravenosa).

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para
anticoagulantes parenterais

Descontinue o uso de Rivaroxabana (substância ativa) e
administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento
em que a próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa) seria
administrada.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças
étnicas.

Comprimido 15 e 20mg

A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia.

Duração do tratamento

A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para
AVC e embolia sistêmica persistirem.

Método e frequência da administração

Deve ser ingerido um comprimido de 20 mg de Rivaroxabana
(substância ativa) por dia.

Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg e Rivaroxabana (substância
ativa) 15 mg devem ser ingeridos com alimentos.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o
comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã,
imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.
Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana
(substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20
mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode
ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o
posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana
(substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em
uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que
deve ser lavada com água após a administração. Após a administração
do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou
de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser
imediatamente seguida por nutrição enteral.

Doses esquecidas

Em caso de esquecimento de uma dose, o paciente deve tomar
Rivaroxabana (substância ativa) imediatamente e continuar com a
tomada uma vez ao dia, conforme recomendado, no dia seguinte.

Não deve ser tomada dose em dobro para compensar uma dose
esquecida dentro do mesmo dia.

Dose diária máxima

A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

Pacientes com insuficiência hepática

Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes
com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child
Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min).

Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de
creatinina (ClCr): lt; 50-30 mL/min) ou grave (depuração de
creatinina (ClCr): lt; 30-15 mL/min) a dose recomendada é de 15 mg
uma vez ao dia.

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal
grave (ClCr: lt; 30-15 mL/min) indicam que as concentrações
plasmáticas da Rivaroxabana (substância ativa) são
significativamente aumentadas, portanto, Rivaroxabana (substância
ativa) deve ser utilizado com precaução nestes pacientes.

O uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em
pacientes com ClCr lt; 15 mL/min.

Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para
Rivaroxabana (substância ativa)

O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com
Rivaroxabana (substância ativa) assim que os valores de RNI forem ≤
3,0. 

Em pacientes convertidos de AVKs para Rivaroxabana (substância
ativa), os valores de RNI serão falsamente elevados após a
ingestão de Rivaroxabana (substância ativa). O RNI não é válido
para medir a atividade anticoagulante de Rivaroxabana (substância
ativa), e desta forma não deve ser usado para este fim.

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para
antagonistas de vitamina K (AVK)

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a
transição de Rivaroxabana (substância ativa) para AVK. A
anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante
qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser
observado que Rivaroxabana (substância ativa) pode contribuir para
um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de Rivaroxabana (substância ativa) para
AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor
de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de
conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela
dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI.

Enquanto os pacientes receberem ambos, Rivaroxabana (substância
ativa) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24
horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de
Rivaroxabana (substância ativa)). Com a descontinuação de
Rivaroxabana (substância ativa), o teste de RNI pode ser feito de
forma confiável 24 horas após a última dose.

Convertendo de anticoagulantes parenterais para
Rivaroxabana (substância ativa)

Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante
parenteral, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser iniciado
0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do
medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso
molecular) ou no momento da descontinuação da administração
parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não
fracionada intravenosa).

Convertendo de Rivaroxabana (substância ativa) para
anticoagulantes parenterais

Descontinue o uso de Rivaroxabana (substância ativa) e
administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento
em que a próxima dose de Rivaroxabana (substância ativa) seria
administrada.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do
paciente.

Peso corporal

Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do
paciente.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças
étnicas.

Dosagem e método de administração no tratamento de TVP e
EP

Uso oral.

A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos
é de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) duas vezes ao dia
para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg uma vez ao dia
para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP
recorrentes.

Duração do tratamento

Para TVP, a duração do tratamento deve ser individualizada após
cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de
sangramento. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser baseada
em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente,
trauma, imobilização) e durações mais longas devem ser baseadas em
fatores de risco permanentes ou TVP idiopática. A experiência com
Rivaroxabana (substância ativa) nesta indicação por mais de 12
meses é limitada.

Para EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após
cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de
sangramento. A terapia de curta duração (pelo menos 3 meses) deve
ser baseada em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia
recente, trauma, imobilização) e durações mais longas devem ser
baseadas em fatores de risco permanentes ou EP idiopática.

Método e frequência da administração

Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, Rivaroxabana
(substância ativa) 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.

Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com Rivaroxabana
(substância ativa) deve ser continuado com 20 mg uma vez ao
dia.

Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e Rivaroxabana (substância
ativa) 20 mg devem ser tomados junto com alimentos.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o
comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser triturado e
misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã,
imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.
Após a administração do comprimido triturado de Rivaroxabana
(substância ativa) 15 mg ou de Rivaroxabana (substância ativa) 20
mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de Rivaroxabana (substância ativa) triturado pode
ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o
posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Rivaroxabana
(substância ativa). O comprimido triturado deve ser administrado em
uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que
deve ser lavada com água após a administração. Após a administração
do comprimido triturado de Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg ou
de Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg, a dose deve ser
imediatamente seguida por nutrição enteral.

Doses esquecidas

É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com 15 mg
duas vezes ao dia (dia 1 – 21), o paciente deve tomar Rivaroxabana
(substância ativa) imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg
por dia do medicamento. Nesse caso, dois comprimidos de 15 mg podem
ser tomados de uma só vez. O paciente deve continuar tomando a dose
regular de 15 mg duas vezes ao dia no dia seguinte, conforme
recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma
ingestão ao dia (dia 22 em diante), o paciente deve tomar
Rivaroxabana (substância ativa) imediatamente e continuar no dia
seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não
deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Dose diária máxima

A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três
semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do
tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

Precauções do Vynaxa

Comprimido 10mg

Risco de sangramento

Rivaroxabana (substância ativa), como outros
antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com
risco aumentado de sangramento, tais como:

• Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
• Hipertensão arterial grave não controlada;
• Doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
• Ulcerações gastrintestinais recentes;
• Retinopatia vascular;
• Hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
• Anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
• Cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
• Bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados
concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como
os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), os inibidores da
agregação plaquetária ou outros antitrombóticos.

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para
pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal.

Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem
explicação deve levar à investigação de um local com
sangramento.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção
espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos
para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de
desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em
paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres
epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que
afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção
epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e
sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza
das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados
déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento
urgentes.

O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao
risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou
que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso
concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) e anestesia
neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o
perfil farmacocinético de Rivaroxabana (substância ativa). A
inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é
melhor realizada quando o efeito anticoagulante de Rivaroxabana
(substância ativa) é estimado ser baixo. Um cateter epidural não
deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de
Rivaroxabana (substância ativa).

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser administrado, pelo
menos, 6 horas após a remoção do cateter. Se ocorrer punção
traumática, a administração de Rivaroxabana (substância ativa)
deverá ser adiada por 24 horas.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem
necessários, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser
interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível,
e com base no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de
sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal
intervenção.

A administração de Rivaroxabana (substância ativa) deve ser
reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo
ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do
paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido
estabelecida.

Insuficiência renal

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela
em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr lt; 50-30
mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da
concentração de Rivaroxabana (substância ativa) no plasma.

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr lt; 30 mL/min),
os níveis plasmáticos de Rivaroxabana (substância ativa) podem
elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar
a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base,
estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de
trombose.

Em virtude dos dados clínicos limitados, Rivaroxabana
(substância ativa) deve ser usado com cautela nos pacientes com
ClCr lt; 30-15 mL/min. Não há dados clínicos disponíveis para
pacientes com insuficiência renal grave (ClCr lt; 15 mL/min).
Portanto o uso de Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado
nestes pacientes.

Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal
grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem
tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou
inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente
monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas. Isto pode
ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta
da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da
hemoglobina.

Medicação concomitante

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes
recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos
azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do
HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes
inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem
aumentar as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância
ativa) até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o
que pode levar ao aumento no risco de sangramentos).

O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da
CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à
Rivaroxabana (substância ativa) e pode ser coadministrado.

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de
Rivaroxabana (substância ativa).

Informação sobre os excipientes

Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas
hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por
exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de
glicose-galactose) não devem tomar Rivaroxabana (substância
ativa).

Gravidez e lactação

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não
foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a Rivaroxabana (substância ativa) mostrou
pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias
relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo,
complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva. Não se
identificou potencial teratogênico primário. Devido ao risco
intrínseco de sangramentos e à evidência de que a Rivaroxabana
(substância ativa) atravessa a placenta, o uso de Rivaroxabana
(substância ativa) é contraindicado na gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana
(substância ativa) em lactantes. Em ratas, a Rivaroxabana
(substância ativa) é secretada no leite materno. Portanto,
Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado depois de
descontinuada a amamentação.

Mulheres em idade fértil/Contracepção

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado em mulheres
em idade fértil somente com um método contraceptivo
eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a
habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Pacientes que
apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar
máquinas.

Comprimido 15 e 20mg

Pacientes com próteses valvulares

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não
foram estudadas em pacientes com próteses de válvulas cardíacas;
portanto, não há dados para suportar que Rivaroxabana (substância
ativa) 20 mg (15 mg em pacientes com insuficiência renal moderada
ou grave) forneça anticoagulação adequada nesta população de
pacientes.

Medicação concomitante

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes
recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos
azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores das proteases do
HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes
inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem
aumentar as concentrações plasmáticas da Rivaroxabana (substância
ativa) até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o
que pode levar ao aumento do risco de sangramentos.

Entretanto, o antimicótico azólico fluconazol, um inibidor
moderado da CYP3A4, tem menor efeito na exposição à Rivaroxabana
(substância ativa) e pode ser coadministrado.

Tratamento de TVP e EP Insuficiência
renal

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela
em pacientes com insuficiência renal que estejam recebendo
comedicações que levem ao aumento da concentração de Rivaroxabana
(substância ativa) no plasma.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia
sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular, TVP e
EP: Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr lt; 30 mL/min),
os níveis plasmáticos de Rivaroxabana (substância ativa) podem
elevar-se significativamente (1,6 vezes na média), o que pode levar
a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base,
estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de
trombose.

Em virtude dos dados clínicos limitados, Rivaroxabana
(substância ativa) deve ser utilizado com cautela nos pacientes com
ClCr lt; 30-15 mL/min.

Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com
insuficiência renal grave (ClCr lt; 15 mL/min). Portanto, o uso de
Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado nestes
pacientes.

Após o início do tratamento, os pacientes com insuficiência
renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que
recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos
azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser
cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações
hemorrágicas.

Risco de sangramento

Rivaroxabana (substância ativa), como outros
antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com
risco aumentado de sangramento, tais como:

• Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
• Hipertensão arterial grave não controlada;
• Doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
• Ulcerações gastrintestinais recentes;
• Retinopatia vascular;
• Hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
• Anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
• Cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
• Bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados
concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como
os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido
acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária ou outros
antitrombóticos.

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para
pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal. Qualquer
queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve
levar à investigação de um local com sangramento.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem
necessários, Rivaroxabana (substância ativa) deve ser interrompido
pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base
no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de
sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal
intervenção.

A administração de Rivaroxabana (substância ativa) deve ser
reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo
ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do
paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido
estabelecida.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção
espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos
para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de
desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em
paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres
epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que
afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção
epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e
sintomas de alteração neurológica (por exemplo, dormência ou
fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem
observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e
tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício potencial em relação ao
risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou
que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Não há experiência clínica com o uso de Rivaroxabana (substância
ativa) 15 mg e 20 mg nestas situações. Para reduzir o risco
potencial de sangramento associado ao uso concomitante de
Rivaroxabana (substância ativa) e anestesia neuraxial
(epidural/espinhal) ou punção espinhal, deve ser considerado o
perfil farmacocinético de Rivaroxabana (substância ativa).

A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é
melhor realizada quando o efeito anticoagulante de Rivaroxabana
(substância ativa) é estimado ser baixo. No entanto, não é
conhecido o momento exato para atingir um efeito anticoagulante
considerado suficientemente baixo em cada paciente.

Para a remoção de um cateter epidural, e com base nas
características farmacocinéticas gerais, deve-se esperar o tempo de
pelo menos 2x a meia-vida do medicamento, ou seja, pelo menos 18
horas para pacientes jovens e 26 horas para pacientes idosos, após
a última administração de Rivaroxabana (substância ativa).

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser administrado, pelo
menos, 6 horas após a remoção do cateter.

Se ocorrer punção traumática, a administração de Rivaroxabana
(substância ativa) deverá ser adiada por 24 horas.

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de
Rivaroxabana (substância ativa).

Informação sobre os excipientes

Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas
hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por
exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de
glicose-galactose) não devem tomar Rivaroxabana (substância
ativa).

Tratamento de TVP e EP: pacientes com embolia pulmonar
hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de
trombólise ou embolectomia pulmonar

Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado como uma
alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia
pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam
receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a
segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não foram
estabelecidas nestas situações clínicas.

Gravidez e lactação

A segurança e eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) não
foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a Rivaroxabana (substância ativa) mostrou
pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias
relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo,
complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva. Não se
identificou potencial teratogênico primário.

Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que
a Rivaroxabana (substância ativa) atravessa a placenta, o uso de
Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado na gravidez.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Rivaroxabana
(substância ativa) em lactantes. Em ratas, a Rivaroxabana
(substância ativa) é secretada no leite materno. Portanto,
Rivaroxabana (substância ativa) só pode ser administrado depois de
descontinuada a amamentação.

Mulheres em idade fértil/Contracepção

Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado em mulheres
em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a
habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Pacientes que
apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Vynaxa

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Rivaroxabana (substância ativa) foi avaliada em
12 (doze) estudos de fase III que incluíram 34.859 pacientes
expostos à Rivaroxabana (substância ativa), conforme listado na
tabela a seguir.

Número de pacientes estudados, dose diária total e
duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de
Rivaroxabana (substância ativa), conforme descrito
abaixo:

*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de Rivaroxabana
(substância ativa).

No total, cerca de 65% dos pacientes expostos a pelo menos uma
dose de Rivaroxabana (substância ativa) apresentaram reações
adversas emergentes do tratamento. Cerca de 21% dos pacientes
apresentaram reações adversas consideradas relacionadas ao
tratamento conforme avaliado pelos investigadores.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes
expostos a Rivaroxabana (substância ativa) nos estudos de fase III
concluídos:

Em razão do modo de ação farmacológica, Rivaroxabana (substância
ativa) pode ser associado a um risco aumentado de sangramento
oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar
em anemia pós-hemorrágica.

O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de
pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave
não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a
hemostasia. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho
fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão
do sangramento e/ou anemia.

Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza,
palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque
inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram
observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou
angina pectoris.

Foram relatadas para Rivaroxabana (substância ativa)
complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como
síndrome compartimental e insuficiência renal devido à
hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de
hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente
anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas

As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com
Rivaroxabana (substância ativa) estão resumidas na tabela abaixo.
As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de
gravidade dentro de cada grupo de frequência.

As frequências estão definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000).

Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento
emergentes ao tratamento relatadas em pacientes nos estudos de fase
III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS e
EINSTEIN (TVP/ EP/ Extensão))

^A Observado após cirurgia ortopédica de grande
porte dos membros inferiores.
^B Observado no tratamento de TEV como muito comum em
mulheres lt; 55 anos.
^C Observado como incomum na terapia de prevenção de SCA
(após intervenção percutânea).

Observações pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de
pós-comercialização em associação temporal ao uso de Rivaroxabana
(substância ativa). A frequência dessas reações adversas relatadas
na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico

Angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos
Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a lt;
1/100)).

Distúrbios hepatobiliares

Colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados
agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥
1/10.000 a lt; 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes
eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a lt; 1/100)).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova concentração e
nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Vynaxa

Interações farmacocinéticas

A Rivaroxabana (substância ativa) é eliminada principalmente
pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4,
CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo
sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de
resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP

A Rivaroxabana (substância ativa) não inibe a CYP3A4 nem
qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP

A Rivaroxabana (substância ativa) não induz a CYP3A4 nem
qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na Rivaroxabana (substância ativa)

O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com
inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à
redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento
significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com
cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um
potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6
vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) no estado de
equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da C_máx média da
Rivaroxabana (substância ativa), com elevações significativas de
seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com o
inibidor da protease do HIV ritonavir (600 mg duas vezes ao dia),
um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5
vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e a um
aumento de 1,6 vezes da C_máx média de Rivaroxabana
(substância ativa), com elevações significativas de seus efeitos
farmacodinâmicos.

Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em
pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante
com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV.

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias
de eliminação da Rivaroxabana (substância ativa), seja CYP3A4 ou
gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de
Rivaroxabana (substância ativa) seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um
potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao
aumento de 1,5 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância
ativa) e de 1,4 vezes da C_máx. Este aumento, que está
próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e
C_máx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe
moderadamente a CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da
AUC e da C_máx média da Rivaroxabana (substância ativa).
Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da
AUC e C_máx e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg
três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de
Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,6 vezes da C_máx
quando comparado a indivíduos com função renal normal sem
comedicação.

Em indivíduos com insuficiência renal moderada, eritromicina
levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de Rivaroxabana
(substância ativa) e de 1,6 vezes da C_máx quando
comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação.

O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor
moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da
Rivaroxabana (substância ativa) e 1,3 vezes da C_máx.
Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da
AUC e C_máx e é considerado como clinicamente
irrelevante.

Em função de dados clínicos limitados disponíveis com
dronedarona, a coadministração deve ser evitada.

A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com
rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma
diminuição aproximada de 50% da AUC média da Rivaroxabana
(substância ativa), com diminuições paralelas em seus efeitos
farmacodinâmicos.

O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com outros
indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar
a uma diminuição da concentração plasmática de Rivaroxabana
(substância ativa).

Indutores potentes da CYP3A4 devem ser coadministrados com
cautela.

Interações farmacodinâmicas

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose
única) com Rivaroxabana (substância ativa) (10 mg em dose única),
foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem
qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa).
A enoxaparina não afetou a farmacocinética da Rivaroxabana
(substância ativa).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de
dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com
Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg), mas foi observado um
aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de
pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação
plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor de
GPIIb/IIIa.

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo
de sangramento após administração concomitante de Rivaroxabana
(substância ativa) (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode
haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada.

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para
Rivaroxabana (substância ativa) (20 mg) ou de Rivaroxabana
(substância ativa) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um
aumento do tempo de protrombina (TP)/RNI (Neoplastin) mais que
aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de
até 12), enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade
do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de
Rivaroxabana (substância ativa) durante o período de conversão, a
atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest podem ser usados como
testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina. A
partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes
(incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP)
refletiram apenas o efeito do Rivaroxabana (substância ativa).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina
durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser
utilizada na Cmin da Rivaroxabana (substância ativa) (24 horas após
a ingestão anterior da Rivaroxabana (substância ativa)), uma vez
que este teste é minimamente afetado pela Rivaroxabana (substância
ativa) neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina
e Rivaroxabana (substância ativa).

Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a
possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de
sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido
ao seu efeito relatado sobre as plaquetas.

Quando usado concomitantemente no programa clínico de
Rivaroxabana (substância ativa), foram observadas taxas
numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não
importante clinicamente relevante em todos os grupos de
tratamento.

Interações cuja existência não foi
demonstrada

Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre Rivaroxabana
(substância ativa) e midazolam (substrato da CYP3A4), digoxina
(substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato da
CYP3A4 e gp-P).

A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do
antagonista do receptor H₂ ranitidina, do antiácido
hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel
ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética
da Rivaroxabana (substância ativa).

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou
farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Rivaroxabana
(substância ativa) foi coadministrado com 500 mg de ácido
acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais

Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest) são
afetados como esperado pelo modo de ação de Rivaroxabana
(substância ativa).

Exclusivo Comprimido 10mg

Interações com tabaco e álcool

Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou
ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista.
Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool
pelos pacientes. Durante a fase ambulatorial, era permitido o
consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era
permitido fumar durante o ensaio. Nos estudos de fase III (RECORD
1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco.

O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os
estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais
nos ensaios. Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da
rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos
estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de
álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais
durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação
adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

Interação Alimentícia do Vynaxa

Comprimido 10mg

Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg pode ser administrado
com ou sem alimentos.

Comprimido 15 e 20mg

Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser
administrados com alimentos.

Ação da Substância Vynaxa

Resultados da Eficácia

Comprimido 10mg

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos
(TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros
inferiores.

O programa clínico da Rivaroxabana (substância ativa) foi
elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância
ativa) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV),
por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e
embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica
de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes
(7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em
cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em
estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos,
randomizados, programa RECORD.

Rivaroxabana (substância ativa), em dose de 10 mg uma vez ao
dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40
mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da
cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a Rivaroxabana
(substância ativa) reduziu significativamente a taxa de TEV total
(qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP
não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e
morte relacionada ao TEV), os desfechos finais
(“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior
pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de
TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a
um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana
(substância ativa), em comparação aos pacientes tratados com
enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante,
mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de
Rivaroxabana (substância ativa), em comparação a 40 mg de
enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos
clínicos de fase III

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase
III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes
à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs
sintomáticos com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez
ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Comprimido 15 e 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia
sistêmica em pacientes com fibrilação atrial
não-valvular

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi
desenhado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância
ativa) na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com
fibrilação atrial não-valvular (FA).

No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes
receberam 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) via oral uma vez
ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com
insuficiência renal moderada (ClCr: lt;50-30 mL/min)) ou varfarina
titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0).
O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do
tratamento foi de até 41 meses.

34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e
11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.

Em relação à varfarina, Rivaroxabana (substância ativa) reduziu
significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia
sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários
importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia
sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC,
embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e
morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja
Tabela 1).

As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal
(eventos de sangramento importante e não importante clinicamente
relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja
Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III
ROCKET AF

^a) População de segurança, em tratamento.
* Estatisticamente superior.
** Nominalmente significativo.

Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase
III ROCKET AF

^a) População de segurança, em tratamento.
** Nominalmente significativo.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia
pumonar (EP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e
embolia pulmonar (EP) recorrentes

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi
desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento
inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e
embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP
recorrentes.

Mais de 9.400 pacientes foram estudados em três ensaios clínicos
de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP e
EINSTEIN Extensão) e adicionalmente uma análise predefinida dos
estudos Einstein TVP e Einstein EP agrupados foi conduzida (veja
Tabela 5). A duração total do tratamento combinado em todos os
estudos foi de até 21 meses.

No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram
estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP
recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo
do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma
dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada
duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de
Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram
estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP
recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo
do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de
Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia
por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de
Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de
tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo
menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até
que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O
tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose
ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa
terapêutica de 2,0 a 3,0.

No estudo EINSTEIN Extensão, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram
estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do
tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do
investigador. Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia
foi comparado com placebo.

Todos os três estudos de fase III EINSTEIN usaram os mesmos
desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O
desfecho primário de eficácia foi TVP sintomática recorrente,
definido como um composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não
fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como um
composto de TVP recorrente, EP não fatal e todas as causas de
mortalidade.

No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), Rivaroxabana (substância
ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o
desfecho primário.

O benefício clínico global (NCB – Net Clinical Benefit)
pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de
sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% =
0,47 – 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da Rivaroxabana
(substância ativa).

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança
(eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente
relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos
de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos
de tratamento.

No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) Rivaroxabana (substância
ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o
desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard
ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário
de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com
um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p=
0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado
dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5).

No estudo EINSTEIN Extensão (veja Tabela 6), Rivaroxabana
(substância ativa) foi superior ao placebo para os desfechos
primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de
segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de
incidência mais alta, numericamente não significativa, para
pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma
vez ao dia comparado com placebo.

O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento
importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou
taxas mais altas para pacientes tratados com Rivaroxabana
(substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo
de fase III EINSTEIN TVP

*P: lt; 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR:
0,68 (0,44 – 1,04).

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo
de fase III EINSTEIN EP

*P: lt; 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 –
1,68).

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos
de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

*P: lt; 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19).

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo
de fase III EINSTEIN Extensão

* P: lt; 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 –
0,39).

Características Farmacológicas

Comprimido 10mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente
seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias
intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da
coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em
trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta
reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das
plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais
de 1.000 moléculas de trombina devido á natureza amplificadora da
cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase
aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma
descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos
de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de
trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e
globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa). Foi
observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em
humanos.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa
em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana
(substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação
estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a
0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina
liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização
deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A
leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação
Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para
cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro
anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de
grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin) 2-4 horas
depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito
máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest
também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são
recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana
(substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada
pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão
para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação
durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância
ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida,
atingindo concentrações máximas (C_máx) 2 a 4 horas após
a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase
completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de
2,5 mg e 10 mg, independente das condições de
jejum/alimentação.

A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a C_máx da
Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de
10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem
alimento.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância
ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a
40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do
local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi
relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e C_máx
quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no
intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A
exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado
no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar
a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao
estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao
princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e C_máx) foi comparável
entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por
via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou
suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma
refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil
farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e
dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo
são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de
Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta,
aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal
componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo
V_ss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana
(substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo
eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da
dose administrada são diretamente excretados pelos rins como
fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal
ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de
CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação
oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida
são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana
(substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras
gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de
mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto
mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos
maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana
(substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa
depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do
plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em
indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em
idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais
altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC
aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução
(aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética
entre pacientes homens e mulheres.

Peso corporal

Pesos corpóreos extremos (lt;50 kg vs gt;120 kg) tiveram apenas
pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana
(substância ativa) (menos de 25%).

Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2
e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco
de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre
pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou
chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da
Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos
categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um
procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito
original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da
doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o
aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de
fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é
considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas
que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de
sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com
esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com
anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da
classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é
contraindicado em pacientes com doença hepática associada à
coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente
relevante.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve
(classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas
alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa)
(aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu
respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas
propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada
(classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana
(substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes
comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência
na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença
hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes.
Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator
de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP
foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de
coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de
coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais
sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma
relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre
concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa)
inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como
avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50
mL/min), moderada (ClCr lt; 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr lt; 30-15
mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância
ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente,
comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos
efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a
inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator
de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com
voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente
aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há
dados em pacientes com ClCr lt; 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina
lt; 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado
com cautela em pacientes com insuficiência renal grave
(depuração de creatinina 15-30 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave
apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da
CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana
(substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da
isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de
aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância
ativa), com reduções paralelas em seus efeitos
farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose
adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) adaptada (30 mg duas
vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por
20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para
TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente
indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O
regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e
farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados
para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de
tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração
concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos
convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade
de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade,
carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram
riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade
órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta
dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram
afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na
motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis
de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda
em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de
doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em
cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde
estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos
efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho
de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um
efeito farmacológico exagerado do composto.

Em cães com exposições muito altas, foram observados
sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos
adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em
ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia,
atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos
(camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres
humanos.

A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial
carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de
toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14
vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição
terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza
principalmente por toxicidade materna causada por efeitos
farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se
identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana
(substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em
nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de
concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea
materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24),
alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas
mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o
que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a
fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa)
por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em
dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana
(substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes
apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a
quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de
2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a
administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética
em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para
aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do
micronúcleo.

Comprimido 15 e 20mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente
seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias
intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da
coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em
trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta
reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das
plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais
de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da
cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase
aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma
descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos
de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de
trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e
globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa
em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana
(substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação
estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a
0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina
liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização
deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A
leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação
Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para
cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro
anticoagulante.

Em pacientes recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para
tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os
valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin)
2-4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de
efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes
ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia,
respectivamente.

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo
Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de AVC e embolia
sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 1-4 horas após
a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo)
variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma
vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência
renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest
também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são
recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana
(substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada
pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão
para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação
durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância
ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida,
atingindo concentrações máximas (C_máx) 2 a 4 horas após
a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase
completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para a dose
de 10 mg, independentemente das condições de jejum/alimentação. A
ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a C_máx da
Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de
10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem
alimento.

Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral
de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de
jejum.

Quando Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg comprimidos é
tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de
39% foram observados quando comparados a ingestão sob
condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada
biodisponibilidade oral. Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20
mg devem ser tomados com alimentos.

Sob condições de alimentação, Rivaroxabana (substância ativa) 10
mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de
dose.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância
ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a
40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do
local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi
relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e C_máx
quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no
intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A
exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado
no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar
a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao
estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao
princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e C_máx) foi comparável
entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por
via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou
suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma
refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil
farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e
dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo
são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de
Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta,
aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal
componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo
V_ss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana
(substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo
eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da
dose administrada são diretamente excretados pelos rins como
fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal
ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de
CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação
oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida
são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana
(substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras
gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de
mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto
mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos
maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana
(substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa
depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do
plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em
indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em
idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais
altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC
aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução
(aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética
entre pacientes homens e mulheres.

Peso Corporal

Pesos corpóreos extremos (lt;50 kg vs gt;120 kg) tiveram apenas
pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana
(substância ativa) (menos de 25%).

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre
pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou
chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da
Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos
categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um
procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito
original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da
doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o
aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de
fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é
considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas
que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de
sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com
esta classificação.

A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser,
portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.
Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com
doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child
Pugh B e C.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve
(classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas
alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa)
(aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu
respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas
propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada
(classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana
(substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes
comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência
na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença
hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes.
Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator
de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP
foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de
coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de
coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais
sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma
relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre
concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa)
inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como
avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50
mL/min), moderada (ClCr lt; 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr lt; 30-15
mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância
ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente,
comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos
efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a
inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator
de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente quando comparada com voluntários
sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um
fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes
com ClCr lt; 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina
lt; 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado
com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração
de creatinina lt; 30-15 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave
apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da
CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana
(substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da
isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de
aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância
ativa), com reduções paralelas em seus efeitos
farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação farmacocinética/farmacodinâmica
de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa)
(30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento,
seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes
tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados
com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou
fenitoína).

O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição
e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados
para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de
tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração
concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos
convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade
de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade,
carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram
riscos especiais para humanos.

Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana
(substância ativa) até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram
afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na
motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis
de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda
em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de
doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em
cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde
estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos
efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho
de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um
efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições
muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos.
Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após
exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia,
atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos
(camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres
humanos. A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial
carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de
toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14
vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição
terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza
principalmente por toxicidade materna causada por efeitos
farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se
identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana
(substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em
nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de
concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea
materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 – 24),
alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas
mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o
que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a
fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa)
por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em
dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana
(substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes
apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a
quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de
2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a
administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética
em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para
aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do
micronúcleo.

Vynaxa, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.