Vori Bula

Vori

Vori deve ser administrado principalmente a pacientes com
infecções progressivas e com risco de vida.

Como Vori funciona?

Vori é um medicamento antifúngico (medicação que combate fungos)
usado para tratar uma ampla variedade de infecções fúngicas (por
fungos).

Vori age eliminando ou interrompendo o crescimento desses fungos
causadores das infecções.

O mecanismo de ação do voriconazol se dá através da inibição de
um processo dentro da célula do fungo na formação do ergosterol, um
componente da membrana celular dos fungos.

O início de ação do Vori é 1-2 horas após a dose.

Contraindicação do Vori

Vori é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação
alérgica grave) conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente
da fórmula.

Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a
outros azólicos (medicamentos antifúngicos como fluconazol,
itraconazol entre outros).

É também contraindicada a coadministração de Vori com os
medicamentos que contenham terfenadina, astemizol, cisaprida,
pimozida, quinidina, rifabutina, rifampicina, carbamazepina,
barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital), alcaloides do
ergot (ergotamina, diidroergotamina), sirolimo, ritonavir,
efavirenz e Erva de São João.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos
de idade.

Categoria D de risco de gravidez.

 

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica.

A paciente deve informar imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Vori

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados, de emprego específico e ser manipulado
apenas por pessoal treinado, o item ‘Como devo usar este
medicamento’ não consta nesta bula, uma vez que estas
informações serão fornecidas pelo médico conforme necessidade do
paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Thiopentax?

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados, de emprego específico e ser manipulado
apenas por pessoal treinado, este item não consta nesta bula, uma
vez que o controle é feito pelo hospital ou ambulatório
especializado.

Precauções do Vori

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Vori ou
vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o
tratamento.

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos
contendo ciclosporina, oxicodona, fentanila e tacrolimo, pois a
dose desses medicamentos deve ser ajustada antes, durante e após o
tratamento com Vori.

O uso de Vori com metadona pode causar problemas no ritmo
cardíaco, por isso a redução da dose de metadona pode ser
necessária.

Pode ser necessária redução da dose dos opioides de ação curta
(ex: alfentanila, sufetanila e fentanila), quando estes forem
utilizados concomitantemente ao Vori.

O uso de Vori com fenitoína deve ser evitado, a menos que o
benefício ao paciente supere o risco.

É necessário o ajuste de dose tanto de Vori como de efavirenz
quando estas duas medicações forem utilizadas
concomitantemente.

Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina
(exame de coagulação), quando a varfarina e o voriconazol forem
coadministrados.

No uso com anticoagulantes orais os pacientes recebendo
derivados cumarínicos (ex. femprocumona, acenocumarol) que forem
tratados simultaneamente com Vori, o tempo de protrombina (tempo de
coagulação do sangue) deve ser monitorado em curtos intervalos de
tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado
apropriadamente.

Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea (taxa de
açúcar no sangue) durante a coadministração de Voriconazol e
sulfonilureias (ex. tolbutamida, glipizida, gliburida).

Recomenda-se ajuste da dose da estatina (ex. lovastatina) seja
considerado, durante a coadministração de Vori e estatinas.

Recomenda-se ajuste da dose dos benzodiazepínicos (ex.
midazolam, triazolam, alprazolam) seja considerado durante a
coadministração com Vori.

Recomenda-se ajuste de dose de alcaloides da vinca (ex.
vincristina e vinblastina) seja considerado na coadministração com
Vori.

Recomenda-se frequentemente monitoramento de eventos adversos e
toxicidade relacionada aos AINES (antiinflamatórios não esteroidais
(ex. ibuprofeno e diclofenaco). O ajuste de dose do AINE pode ser
necessário.

Quando o tratamento com Vori for iniciado em pacientes que já
estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol
seja reduzida à metade.

O metabolismo de outros inibidores da bomba protônica (espécie
de protetor gástrico), também pode ser inibido pelo Vori.

Avise seu médico caso esteja em tratamento com medicamentos para
HIV (remédios que fazem parte do coquetel para o tratamento do
vírus do HIV, como
lopinavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, efavirenz,

nevirapina e etravirina.

Você deverá ser cuidadosamente monitorado por seu médico durante
o tratamento com Vori e remédios para tratamento do vírus HIV em
relação à toxicidade ou falta de eficácia do tratamento.

Vori pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão,
incluindo visão embaçada, alteração ou aumento da percepção visual
e/ou aumento da sensibilidade à luz.

Devem-se evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como
dirigir ou operar máquinas, enquanto estes sintomas estiverem
presentes.

Não dirija à noite durante o tratamento com Vori.

Uma vez que Vori foi associado a reações de fotossensibilidade
cutânea (sensibilidade exagerada da pele à luz), deve-se evitar
exposição à luz solar durante o tratamento.

Em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade
(pele com sensibilidade exagerada à luz) e fatores de risco
adicionais, carcinoma de pele de células escamosas e melanoma foram
relatados durante terapias de longo prazo.

Caso ocorram reações fototóxicas (reações de pele relacionadas à
exposição a luz), deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e
o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A
descontinuação de Vori deve ser considerada.

Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma
sistemática e regular sempre que Vori for continuado apesar da
ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a
permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões
pré-malignas.

A frequência das reações de fototoxicidade é mais alta na
população pediátrica.

Uma vez que uma evolução para um carcinoma de pele de células
escamosas foi relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são
justificadas para essa população de pacientes.

Distúrbios de eletrólitos (alta ou queda dos elementos
sanguíneos que regulam o corpo), como hipocalemia (baixo nível de
potássio no sangue), hipomagnesemia (redução da concentração de
magnésio no sangue) e hipocalcemia (baixo nível de cálcio no
sangue), devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes
do início e durante a terapia com Vori.

Pacientes que estejam recebendo Vori devem ser cuidadosamente
monitorados quanto à toxicidade hepática (alteração da função do
fígado).

O acompanhamento clínico deve incluir avaliação laboratorial da
função hepática (especificamente AST e ALT-TGO/TGP) durante o
tratamento com Vori.

Este medicamento contém lactose.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Vori

  • Reação muito comum (gt; 1/10);
  • Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10);
  • Reação incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
  • Reação rara (gt; 1/10.000 e lt; 1.000);
  • Reação muito rara (lt; 1/10.000);
  • Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
    disponíveis).

Reações adversas com frequência
desconhecida

Repiratória

Apneia; laringoespasmo; broncoespasmo, soluços, espirros, tosse,
depressão respiratória.

Cardiovascular

Depressão do miocárdio, arritmias, depressão do miocárdio,
arritmia cardíaca.

Sistema nervoso central

Delírio, dor de cabeça, sonolência prolongada, amnésia,
convulsões.

Dermatológica

Exantema.

Gastrointestinal

Dor abdominal, irritação retal, diarreia, sangramento retal
(suspensão retal); cãibras.

Outras

Tromboflebite, dor no local da injeção, salivação, tremores.

Reações Raras (gt; 1/10.000 e lt; 1.000)

Imunológico

Anafiláticas têm sido relatadas, anemia hemolítica com falência
renal.

Neurológico

Achados de alterações na pressão intracraniana, neuropatia
radial.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Vori

Crianças

Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como lentigo ou
nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e acompanhamento
dermatológico mesmo após a descontinuação do tratamento.

Gravidez e amamentção

Vori não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o
benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o
feto.

As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar
um método contraceptivo (para evitar gravidez) eficaz durante o
tratamento.

A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o
tratamento com Vori.

Categoria D de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.

A paciente deve informar imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Vori

Cada comprimido revestido contém

Voriconazol 200 mg
Excipientes* 1 comprimido

*Lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica,
dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol e polissorbato 80.

Superdosagem do Vori

Se o tiopental sódico for administrado em doses elevadas
ocasionará efeitos tóxicos, caracterizados pelas reações
secundárias como: depressão respiratória, depressão do miocárdio,
arritmia cardíaca, sonolência prolongada, espirros, broncoespasmo e
laringoespasmo.

Reações anafiláticas têm sido relatadas.

Raramente tem sido relatada anemia hemolítica com falência
renal.

Tratamento

Depressão respiratória

A depressão ou inibição respiratória, devida a superdose de
tiopental é facilmente tratável, se não houver obstrução
respiratória concomitante.

Se a via respiratória estiver livre, qualquer método de
ventilação pulmonar que previna a hipóxia serve para manter as
atividades vitais.

A administração de oxigênio, sob compressão intermitente da
bolsa de gases, até o paciente recobrar a respiração espontânea é o
tratamento considerado mais eficaz.

Obstrução respiratória

A obstrução é, geralmente, acompanhada de excessiva atividade
diafragmática, retração intercostal superior e diminuição das
trocas gasosas, seguida de um aumento da frequência de pulso.

A depressão da atividade respiratória é um dos efeitos
característicos do tiopental, assim, em presença de obstrução o
esforço respiratório pode ser fraco e breve. Portanto, é importante
observar cuidadosamente a respiração no intuito de descobrir os
sinais de obstrução.

Depressão do miocárdio

O fármaco deve ser descontinuado e imediatamente estabelecer ou
manter a abertura das vias respiratórias por intubação, se
necessário.

Administrar oxigênio 100% com ventilação assistida, se
necessário.

Laringismo

A adução moderada das cordas vocais pode ser reconhecida pelo
“tom agudo” durante a inspiração.

Quando chega a produzir laringoespasmo grave o fechamento da
glote impede por completo a inspiração, podendo cessar a respiração
com o tórax em posição expiratória.

A incidência do laringoespasmo com tiopental é considerada
baixa.

Quando se evita estímulo doloroso, durante a anestesia
superficial, não ocorre.

O reconhecimento e o tratamento precoce das causas de estridor
costumam impedir ou diminuir a incidência de laringoespasmo.

É suficiente em geral a aspiração de mucosidades ou outras
substâncias que excitam as cordas vocais.

Se o espasmo for de origem reflexa deverá ser suprimido o
estímulo e aprofundada a anestesia com precaução, procurando-se,
entretanto, manter boa ventilação pulmonar e eficiente
oxigenação.

Se o espasmo for anoxêmico, será preferível não aprofundar a
anestesia até que seja eliminada a causa e corrigida a
anoxemia.

Para vencer o laringoespasmo resistente, recomenda-se atropina
intravenosa e administração de um relaxante muscular.

Se não for possível eliminar o espasmo e for impossível obter
resultado com administração de oxigênio sob pressão, deve-se
introduzir um tubo endotraqueal e proceder-se à respiração
artificial; se isto não for possível, realizar, sem perda de tempo,
traqueostomia.

Hipotensão

Administrar fluidos intravenosos e levantar as pernas do
paciente.

Se não atingir um aumento desejável da pressão arterial, usar
fármacos vasopressores e/ou inotrópicos.

Calafrios

Aquecer o paciente com cobertores, manter a temperatura da sala
a 22ºC e administrar clorpromazina ou metilfenidato.

Tromboflebite

O tratamento é sintomático e pode necessitar de repouso e
aplicação de calor.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Vori

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das
isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores
ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe
potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de
substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450.

A não ser quando especificado de outro modo, estudos de
interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios
usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com
voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são
relevantes para outras populações e vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com
medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT.
Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as
concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por
isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina,
cisaprida, pimozida), a coadministração é contraindicada.

Tabela de interação

Interações entre voriconazol e outros medicamentos são
relacionadas na tabela abaixo. A direção da seta para cada
parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de
90% da razão da média geométrica, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou
acima (↑) da faixa de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação
de duas vias. AUCτ’ AUCt e AUC0-∞ representam a área sob
a curva de um intervalo de administração, do tempo zero
até tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito,
respectivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem:
contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e
monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas
que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser
de interesse clínico neste campo terapêutico.

Medicamento [mecanismo de interação]

Interação Alterações da média geométrica
(%)

Recomendações referentes à coadministração

Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e terfenadina

[substratos da CYP3A4]

Apesar de não estudadas,
concentrações plasmáticas aumentadas destes medicamentos podem
levar ao prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de
torsades de pointes.
Contraindicado.

Carbamazepina e barbitúricos de ação longa (p.ex. fenobarbital,
mefobarbital)

[indutores potentes do CYP450]

Apesar de não estudados,
a carbamazepina e barbitúricos de ação longa podem reduzir
significativamente as concentrações plasmáticas de
voriconazol.
Contraindicado.

Efavirenz (um inibidor da transcriptase reversa
não-nucleosídico) [indutor do CYP450; inibidor e substrato da
CYP3A4]

Efavirenz 400 mg uma vez ao dia, coadministrado com voriconazol
200 mg duas vezes ao dia.

Efavirenz 300 mg uma vez ao dia, coadministrado com voriconazol
400 mg duas vezes ao dia*

Efavirenz Cmáx↑38%
Efavirenz AUCτ↑44%

Voriconazol Cmáx↓61%
Voriconazol AUCτ↓77%

Comparado com efavirenz 600 mg uma vez ao dia,

Efavirenz Cmáx
Efavirenz AUCτ↑17%

Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia,

Voriconazol Cmáx↑23%
Voriconazol AUCτ↓7%

Uso de doses padrão de voriconazol com efavirenz 400 mg uma vez
ao dia ou mais é contraindicado.

O voriconazol pode ser coadministrado com efavirenz se a dose de
manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg duas vezes ao
dia e a dose de efavirenz for reduzida para 300 mg uma vez ao dia.
Quando o tratamento com voriconazol for interrompido, a dose
inicial de efavirenz deve ser restaurada.

Alcaloides do ergot (p.ex. ergotamina e
diidroergotamina) [substratos da CYP3A4]

Apesar de não estudado,
voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de
alcaloides do ergot e levar ao ergotismo.
Contraindicado.
Rifabutina [indutor
potente do CYP450]

300 mg uma vez ao dia

300 mg uma vez ao dia (coadministrado com voriconazol 400 mg
duas vezes ao dia)*

Voriconazol Cmáx↓69%
Voriconazol AUCτ↓78%

Rifabutina Cmáx↑195%
Rifabutina AUCτ↑331%

Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia, Voriconazol
Cmáx↑104%
Voriconazol AUCτ↑87%

Contraindicado.
Rifampicina (600 mg uma
vez ao dia) [indutor potente do CYP450]
Voriconazol
Cmáx↓93%
Voriconazol AUCτ↓96%
Contraindicado.

Ritonavir (inibidor da protease)

[indutor potente do CYP450;
Inibidor e substrato da CYP3A4]

Dose alta (400 mg duas vezes ao dia)
Dose baixa (100 mg duas vezes ao dia)*

Ritonavir Cmáx e AUCτ ↔
Voriconazol Cmáx↓66%
Voriconazol AUCτ↓82%

Ritonavir Cmáx↓25%
Rtonavir AUCτ↓13%
Voriconazol Cmáx↓24%
Voriconazol AUCτ↓39%

A coadministração de
voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e superior, duas
vezes ao dia) é contraindicada.

A coadministração de voriconazol e baixa dose de ritonavir (100
mg duas vezes ao dia) deve ser evitada, a não ser que uma avaliação
do benefício/risco do paciente justifique o uso de voriconazol.

Erva de São João
[indutor do CYP450; indutor da P- gp]

300 mg três vezes ao dia (coadministrado voriconazol 400 mg dose
única)

Em um estudo independente publicado,

Voriconazol AUC↓59%

Contraindicado.

Everolimo

[substrato da CYP3A4, substrato da P-gP]

Apesar de não estudado,
voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações
plasmáticas de everolimo.
A coadministração de
voriconazol e everolimo não é recomendada, pois se espera que
voriconazol possa aumentar significativamente as concentrações de
everolimo.

Fluconazol (200 mg uma vez ao dia)

[inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]

Voriconazol Cmáx↑57%
Voriconazol AUCτ↑79%

Fluconazol CmáxND
Fluconazol AUCτND

A redução da dose e/ou
da frequência de voriconazol e de fluconazol que poderia eliminar
este efeito não foi estabelecida.

É recomendado monitoração de eventos adversos associados a
voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a
fluconazol.

Fenitoína
[substrato da CYP2C9 e indutor potente da CYP450]

300 mg uma vez ao dia

300 mg uma vez ao dia (coadministrado com voriconazol 400 mg
duas vezes ao dia)*

Voriconazol Cmáx↓49%
Voriconazol AUCτ↓69%

Fenitoína Cmáx↑67%
Fenitoína AUCτ↑81%

Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia,

Voriconazol Cmáx↑34%
Voriconazol AUCτ↑39%

O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado,
a não ser que o benefício supere o risco. Recomenda-se monitoração
cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína.

A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol se a dose de
manutenção de voriconazol foi aumentada para 5 mg/kg IV duas vezes
ao dia ou de 200 mg para 400 mg oral duas vezes ao dia (100 a 200
mg oral duas vezes ao dia em pacientes com menos que 40 kg).

Anticoagulantes

Varfarina (30 mg dose única, coadministrada com 300 mg duas
vezes ao dia de voriconazol)

[substrato da CYP2C9]

Outras cumarinas orais (ex., femprocumona, acenocumarol)

[substratos da CYP2C9 e da CYP3A4]

O aumento máximo no
tempo de protrombina foi de aproximadamente 2 vezes.

Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar as
concentrações plasmáticas de cumarinas que podem causar um aumento
do tempo de protrombina.

É recomendado
monitoração cuidadosa do tempo de protrombina ou outros testes de
anticoagulação e a dose de anticoagulantes deve ser ajustada de
acordo.
Benzodiazepínicos (ex.,
midazolam, triazolam, alprazolam)

[substratos da CYP3A4]

Apesar de não estudado
clinicamente, voriconazol pode aumentar as concentrações
plasmáticas de benzodiazepínicos que são metabolizados pela CYP3A4
e levar a um efeito sedativo prolongado.
Deve-se considerar uma
redução da dose de benzodiazepínicos.
Imunossuppressores

[substratos da CYP3A4]

Sirolimo (2 mg dose única)

Ciclosporina (em receptores de transplante renal estáveis
recebendo tratamento crônico de ciclosporina) tacrolimo (0,1 mg/kg
dose única)

Em um estudo independente publicado,

Sirolimo Cmáx↑6,6 vezes
Sirolimo AUC↑11 vezes

Ciclosporina Cmáx↑13%
Ciclosporina AUCτ↑70%

Tacrolimo Cmáx ↑ 117%
Tacrolimo AUCt ↑ 221%

A coadministração de
voriconazol e sirolimo é contraindicada.

Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes
que já estejam recebendo ciclosporina, recomenda-se que a dose de
ciclosporina seja reduzida pela metade e que o nível de
ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de
ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o
voriconazol for descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser
cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a
necessidade.

Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes
que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose de
tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o
nível de tacrolimo seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados
de tacrolimo foram associados à nefrotoxicidade.
Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo
devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada,
conforme a necessidade.

Opioides de ação longa
[substratos da CYP3A4]

Oxicodona (10 mg dose única)

Em um estudo
independente publicado,

Oxicodona Cmáx↑1,7 vezes
Oxicodona AUC∞↑3,6 vezes

A redução da dose de
oxicodona e outros opioides de ação longa metabolizados pela CYP3A4
(p.ex. hidrocodona) deve ser considerada.
Pode ser necessária
adversos associados com opioides.
Metadona (32-100 mg uma
vez ao dia)

[substrato da CYP3A4]

R-metadona (ativa)
Cmáx↑31%

R-metadona (ativa) AUCτ↑47%

S-metadona Cmáx↑65%

S-metadona AUCτ↑103%

É recomendado o
monitoramento frequente de eventos adversos e toxicidade
relacionada à metadona, incluindo prolongamento do intervalo QT.
Pode ser necessária redução da dose de metadona.
Anti-inflamatórios
não-esteroidais (AINEs)

[substratos da CYP2C9]

Ibuprofeno (400 mg dose única)
Diclofenaco (50 mg dose única)

S-ibuprofeno Cmáx↑20%
S-ibuprofeno AUC↑100%

Diclofenaco Cmáx↑114%
Diclofenaco AUC↑78%

Recomenda-se frequente
monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos
AINEs. Pode ser necessária redução da dose de AINEs.
Omeprazol(40 mg uma vez
ao dia)*
[inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4]
Omeprazol
Cmáx↑116%
Omeprazol AUCτ↑280%

Voriconazol Cmáx↑15%
Voriconazol AUCτ↑41%

Outros inibidores da bomba de prótons que são substratos da
CYP2C19 também podem ser inibidos por voriconazol o que pode
resultar em aumento das concentrações plasmáticas destes
produtos.

Não é recomendado ajuste
de dose de voriconazol.

Ao iniciar voriconazol em pacientes que já estejam recebendo
omeprazol em doses de 40 mg ou mais, recomenda-se que a dose de
omeprazol seja reduzida à metade.

Contraceptivos orais*

[Substrato da CYP3A4; inibidor da CYP2C19]
noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg uma vez ao dia)

Etinilestradiol Cmáx↑36%
Etinilestradiol AUCτ↑61%

Noretisterona Cmáx↑15%
Noretisterona AUCτ↑53%

Voriconazol Cmáx↑14%
Voriconazol AUCτ↑46%

Recomenda-se a
monitoração de eventos adversos relacionados aos contraceptivos
orais, além daqueles relacionados ao voriconazol.
Opioides de ação curta
[substratos da CYP3A4]

Alfentanila (20μg/kg dose única com naloxona concomitante)

Fentanila (5 g/kg dose única)

Em um estudo independente publicado, alfentanila
AUC↑6 vezes

Em um estudo independente publicado, Fentanila AUC∞↑1,34
vezes

A redução da dose de
alfentanil, fentanila e outros opioides de ação curta de estrutura
semelhante à alfentanila e metabolizados pela CYP3A4 (p. ex.
sufentanila), deve ser considerada. Recomenda-se monitoração
frequente e estendida da depressão respiratória e outros eventos
adversos associados com opioides.
Estatinas (p.ex.,
lovastatina)
[substratos da CYP3A4]
Apesar de não estudado
clinicamente, voriconazol pode aumentar as concentrações
plasmáticas de estatinas que são metabolizadas pela CYP3A4 e que
possam levar à rabdomiólise.
Deve-se considerar
redução da dose de estatinas.
Sulfonilureias (p.ex,
tolbutamida, glipizida, gliburida)
[substratos da CYP2C9]
Apesar de não estudado,
voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de
sulfonilureias e causar hipoglicemia.
Recomenda-se monitoração
cuidadosa da glicemia. Deve-se considerar redução das
sulfonilureias.
Alcaloides da vinca
(p.ex. vincristina e vinblastina) [substratos da CYP3A4]
Apesar de não estudado,
voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de
alcaloides da vinca e levar à neurotoxicidade.
Deve-se considerar uma
redução da dose dos alcaloides da vinca.
Outros inibidores da
protease do HIV (p.ex. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)*
[substratos e inibidores da CYP3A4]
Não estudado
clinicamente. Estudos in vitro mostraram que o voriconazol
pode inibir o metabolismo de inibidores da protease do HIV e o
metabolismo do voriconazol também pode ser inibido pelos inibidores
da protease do HIV.
Pode ser necessária
cuidadosa monitoração de qualquer ocorrência de toxicidade ao
fármaco e/ou falta de eficácia e ajustes da dose.

Outros inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
(INNTRs) (p.ex. delavirdina, nevirapina)*

[substratos, inibidores da CYP3A4 ou indutores da CYP450]

Não estudado clinicamente. Estudos in vitro mostram que
o metabolismo de voriconazol pode ser inibido por INNTRs e que o
voriconazol pode inibir o metabolismo de INNTRs.

Os achados do efeito de efavirenz sobre o voriconazol sugerem
que o metabolismo de voriconazol pode ser induzido por um
INNTR.

Podem ser necessários
cuidadosa monitoração em relação a qualquer ocorrência de
toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia e ajustes de
dose.

Cimetidina (400 mg duas vezes ao dia)

[inibidor não específico da CYP450 e eleva o pH gástrico]

Voriconazol
Cmáx↑18% Voriconazol AUCτ↑23%
Sem ajuste da dose

Digoxina (0,25 mg uma vez ao dia)
 

[substrato da P-gp]

Digoxina
Cmáx
Digoxina AUCτ ↔
Sem ajuste da dose

Indinavir (800 mg três vezes ao dia)

[inibidor e substrato da CYP3A4]

Indinavir Cmáx
Indinavir AUCτ ↔

Voriconazol Cmáx
Voriconazol AUCτ ↔

Sem ajuste da dose

Antibióticos macrolídeos

Eritromicina (1 g duas vezes ao dia) [inibidor da CYP3A4]

Azitromicina (500 mg QD)

Voriconazol
Cmáx e AUCτ ↔
Voriconazol Cmáx e AUCτ ↔

O efeito de voriconazol sobre a eritromicina ou a azitromicina é
desconhecido.

Sem ajuste da dose

Ácido micofenólico (1 g dose única)

[substrato da UDP-glicuronil transferase]

Ácido micofenólico
Cmáx
Ácido micofenólico AUCt
Sem ajuste da dose
Prednisolona (60 mg dose
única) [substrato da CYP3A4]
Prednisolona
Cmáx↑11% Prednisolona AUC↑34%
Sem ajuste da dose
Ranitidina (150 mg duas
vezes ao dia)
[aumenta o pH gástrico]
Voriconazol
Cmáx e AUCτ ↔
Sem ajuste da dose

Ação da Substância Vori

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de
resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em
pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro
contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos
de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B
convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda
foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado,
em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas.
Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial
ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações
radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos
pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos
pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no
dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente
superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido
observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a
favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o
tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior
prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que
apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável,
incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular,
infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de
quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula
óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas
malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal,
pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida
Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com
anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de
candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto.
Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia
documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de
infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram
tratados com voriconazol. A população de pacientes estava
gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de
Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início
do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em
ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito
(resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da
infecção, cultura sanguínea negativa para Candida,
locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41%
dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o
final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas
após o término do tratamento foram classificados como falha no
tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as
taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do
paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o
regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol
apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por
Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas
refratárias graves por Candida (incluindo candidemia,
candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o
tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol,
foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15
respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não
albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no
tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas
completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas
completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram
baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes
patógenos fúngicos raros:

  • Scedosporium spp. – foram observadas respostas
    satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes
    (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7
    pacientes (29%) com infecções por S. prolificans.
    Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes
    com infecções causadas por mais do que um organismo.
  • Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram
    tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3
    infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além
    destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção
    causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o
    resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as
infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à
terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e
15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas
ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população
incluía 34 pacientes de 2 a lt; 12 anos de idade e 20 pacientes dos
12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram
ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com
idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol
nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes
pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica
(27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A
infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose
(43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo
QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose
única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios
foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os
aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a
partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de
voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0
ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no
intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos
voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de
prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal
modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de
14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa
essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de
14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda
de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável
pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que
voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450
fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450
de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração
plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os
estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL)
e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL),
respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a
concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a
eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios
clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações
plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função
hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica
de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo
cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas
resistentes de C. glabrata e C. albicans)
e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus
testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida
in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o
Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam
sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp.
incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.
nidulans
; contra Candida spp., incluindo C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis
, e um número limitado de C. dubliniensis, C.
inconspicua e C. guilliermondii
; e contra Scedosporium
spp
., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e
Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta
completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala
spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis
e Trichosporon
spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi
observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris
spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum
, sendo a
maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que
variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes
patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida:
Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais
relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da
terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A
terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e
outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez
que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia
anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções
humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata e C. krusei
, todas as quais geralmente exibem
concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para
voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra
espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para
C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados
resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que
aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem
envidados todos os esforços para identificar a espécie de
Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica,
os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios
de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European
Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing
(EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de
voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis
somente a testes realizados pelo método de referência de diluição
de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias
mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

Espécies de Candida

CIM do
breakpoint (mg/L)
≤S (Suscetível) gt;R (Resistente)
Candida
albicans1
0,125 0,125
Candida
tropicalis1
0,125 0,125
Candida
parapsilosis1
0,125 0,125
Candida
glabrata2
Evidência
insuficiente
Candida
krusei3
Evidência
insuficiente
Outra Candida
spp.4
Evidência
insuficiente

1 Cepas com valores de CIM acima do limite de
suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de
identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo
devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve
ser enviado a um laboratório de referência.
2 Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em
comparação com C albicans, C. parapsilosis e C.
tropicalis
. Entretanto, esta resposta reduzida não estava
correlacionada com CIMs elevadas.
3 Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans,
C. parapsilosis e C. tropicalis
. Entretanto, como existem
somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem
evidências insuficientes para estabelecer limites de
suscetibilidade clínicos para C. krusei.
4 EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não
relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints)
estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos
filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies
de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de
Candida se aplicam somente a testes realizados usando o
método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and
Laboratory Standards Institute
(CLSI) lidos após 48 horas ou o
método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona
lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações
inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma
estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a
agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se
procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são
baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação
padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os
valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios
fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro
também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de
espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos
procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de
inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a
suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios
interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a
seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao
voriconazol:

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra
espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando
uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está
envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM
de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria
S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos
pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes
antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no
local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica
que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada
apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão
fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma
alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são
inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com
o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o
isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o
uso de organismos de controle de qualidade para controlar os
aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de
voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de
valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para
cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas
relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética
dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle
microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para
voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de
Suscetibilidade:

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos
para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua
extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de
qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture
Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos
sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de
infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300
mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de
aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do
tecido linfático ou hematopoiético), as características
farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente,
acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com
aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à
saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento
proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose.
Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada
12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de
2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose oral de manutenção de 200 mg
(ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma
exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso
inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg
IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque
intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras
24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre
durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as
concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio
sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a
administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima
(Cmáx) em 1-2 horas após a administração. A
biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é
estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são
administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de
Cmáx e AUCτ são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente,
quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do
voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio
é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos
tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido
cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações
detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é
metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre
indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a
CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do
voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo,
espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas
apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e
negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de
metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios
caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos
níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais
elevados de exposição ao voriconazol (AUCτ) quando comparados aos
indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa.
Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do
voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de
exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam
metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que
representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma.
Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui
para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo
que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma
inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado,
aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após
administração múltipla intravenosa e 83% após administração
múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (gt; 94%) é
excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou
intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de
aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à
farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser
utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do
voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes
Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de
Cmáx e AUCτ para mulheres jovens sadias foram,
respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens
sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo
estudo, não foram observadas diferenças significativas na
Cmáx e na AUCτ entre homens idosos sadios e mulheres
idosas sadias ( ≥ 65 anos). A Cmín do voriconazol no
estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens
recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em
função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações
plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram
semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com
base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a Cmáx e a AUCτ
em homens idosos sadios ( ≥65 anos) foram, respectivamente, 61% e
86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não
foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na
AUCτ entre mulheres idosas sadias ( ≥ 65 anos) e mulheres jovens
sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com
base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações
plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do
voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto,
não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos
dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose
única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas
intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas
de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com
duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a
farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de
manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que
os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na
população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos
em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de
eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a
massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições
comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção
intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes
pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a
cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional
não é necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a
idade em pacientes com idade variando de 2 a lt; 12 anos.

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na
análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que
examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12
horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta
e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquelas
obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12
horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg
de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.

Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa
biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta
biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em
adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é
necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em
pacientes com idade entre 2 e lt; 12 anos no regime de dose de 200
mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque
para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no
entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e
peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a
administração de voriconazol intravenoso.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função
renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance
de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de
creatinina lt; 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do
voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência
renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi
similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência
renal.

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior
em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A
e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de
indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do
voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCτ de pacientes com
cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam
doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de
pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada
12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose
hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão
disponíveis. Para informações sobre dosagem.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol
revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros
agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições
plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser
humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu
alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança
farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não
revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico
em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas
iguais as obtidas no ser humano após administração de doses
terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos
para exposições inferiores as obtidas no ser humano com
administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a
duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com
consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência
perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são
provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos,
envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com
aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum
comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em
exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses
terapêuticas.

Cuidados de Armazenamento do Vori

O tiopental sódico pó para solução injetável, deve ser
conservado à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da
luz, e a solução reconstituída em refrigerador (entre 2°C a 8°C)
por 24 horas.

Seu prazo de validade antes da reconstituição é de 24 meses,
sendo que após este prazo o medicamento não deve ser utilizado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O tiopental sódico é um pó cristalino, higroscópico, com odor
desagradável de coloração branca a amarelo esverdeado.

Após reconstituição a solução é límpida e livre de material não
dissolvido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Vori

Nº lote, data de fabricação e validade: vide
rótulo/caixa.

Registro MS nº 1.0298.0094

Farm. Resp.:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):

0800-7011918

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos
Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51

Vori, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Compartilhe esta página!

Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Autor
    Posts
  • #14241
    Anônimo
    Convidado

    Vori Bula

    Compartilhe suas experiências sobre este medicamento com outros usuários.
      • Utilizou este Remédio para?
      • Efeitos colaterais.
      • Resultados.
      • Indicações, sugestões e dicas!
    Acessar a Bula do medicamento.
    Vori Bula Completa extraída da Anvisa
Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Você deve fazer login para responder a este tópico.
Scroll to top